CZ153293A3 - Salts of 4-amino-acylquinoline derivative - Google Patents

Description

Dosavadní stav techniky

Jsou známé chinolinové deriváty, schopné způsobit inhibici sekrece, žaludeční kyseliny. Například EP 330 485 popisuje řadu 4-amino-3-acylchinolinových derivátů, v nichž, je chinolin substituován v poloze 8 například hydroxyalkylovými a hydroxyalkoxylovými skupinami.

Bylo prokázáno, že sloučeniny, popsané v uvedeném patentovém spisu se špatné rozpouštějí ve voda a v důsledku toho je potenciálně malá biologická dostupnost těchto látek in vivo a tím také nízká a nesnadno reprodukovatelná úroveň léčebného účinku.

Nyní bylo zjištěno, že problém malé rozpustnosti je. možno překonat tak, že. se tyto sloučeniny užijí ve formě solí určitého typu. Mimoto je při volbě těchto látek k léčebnému účelu důležité brát v úvahu různé další faktory kromě fyzikálních vlastností, jako je dobrá rozpustnost, například je nutno užít sloučeniny s požadovanou úrovní účinnosti a dostatečnou délkou účinku. Bylo prokázáno, že jedna za sloučenin, které byly popsány v evropském patentovém spisu č. 330 485 má ve formě svých určitých solí nejen požadované fyzikální vlastnosti, například dostatečnou ^'· ^ť. ·τ ί-—~. ' - 'Μ- ' · ' » 'ΐ. . . ’

Í ·· ' ‘ rozpustnost, nýbrž taká dostatečná silný účinek a dostateč-y na dlouhou dobu trvání tohotoúčinku. Uvedené soli je tedy ssg^ýs ^MTiM/'?1P2ho£sýyýhbdouýužít k léčebným účelům.

--WJ 7* 7 ''·’·/' * '-- ΐ·- ‘ λ;^· \'- ·».“ ..w í ·. ..>·> . „

W·'Podstata'', vynálezu--' 'τ.~·_: .,·· ' ' ' *.'' ?, ^£··.'&ί&«· 7 z., <;· - ' *

- 6 Podstatu- vynálezu tvoří soli 4-amino-3-acylchinolinového derivátu vzorce I

'(CH₂)₂CH₃ ¢1) tyto soli je možno vytvořit reakcí sloučeniny vzorce I V se si 1 nou kyselinou. )

Pod pojmem silná kyselina se v průběhu přihlášky rozumí kyselina s pXa nižším než 4,0. Povaha takových kyselin je odborníkům zřejmá, jde například o některé anorganické kyseliny, například o kyselinu chlorovodíkovou a o sulfonové kyseliny, například alkylsulfonové kyseliny, jako kyselinu methansulfonovou.

Zvláště .výhodné soli. podle.vynálezu jsou ty, které

rid a mesylát mají výjimečně rychlou rychlost rozpouštění ve srovnání c rczccuštěním volné...baze ..vzorce I- Z-tohoto důvodu tam,kde volná baze má vzhledem k pomalé rychlosti rozpouštění in vivo nereprodukovatelnou biologickou dostupnosti a tím i nižší léčebné účinky je možno předpokládat, že soli podle vynálezu budou mít vzhledem ke své rychlé rozpustnosti reprodukovatelnou biologickou dostupnost a tím i vyšší účinek v dané dávce, takže budou vhodné k léčebnému použití u člověka.

Popsané soli je možno použít k léčení onemocnění žaludeční a střevní soustavy u savců, zejména u. člověka. Použití je možné například v případě žaludečních a dvanáctníkových vředůu aspiračního zánětu plic a u Zollingerova-Ellisonova- syndromu. Mimoto je uvedené soli možno použít i k léčení dalších poruch tam, kde je výhodné potlačit sekreci žaludeční kyseliny, například u nemocných s anamnésou alkoholismu a u nemocných s gastroesofageálním ref luxem (GERD)..

Při léčebném použití je možno tyto soli podávat ve formě standardních farmaceutických prostředků, které obsahují uvedené soli a farmaceuticky přijatelný nosič. Podstatu vynálezu tedy tvoří také farmaceutické prostředky, které jako svou účinnou složku obsahují svrchu uvedené soli spolu s farmaceutickým nosičem a které jsou určeny k léčení svrchu uvedených onemocnění.

ho, podkožního.nebo nítrosvalového podání v rozmezí 0,1 až 100, s výhodou 0,1 až 25 mg, přičemž se soli podávají ve formě jednotlivých-dávek 1 až 4x denně.

Soli je také možno podávat společně s dalšími účinnými složkami, jako jsou anacida, například uhličitan hořečnatý, hydroxid hořečnatý nebo hydroxid hlinitý, s nesteroidními protizánětlivými látkami, se steroidními látkami, s látkami, které jsou schopné vázat dusitany nebo s dalšími látkami, užívanými pro léčení žaludečních vředů, jako.jsou například prostanoidy nebo látky, antagonisující H^-receptory, například cimetidin.

Příprava solí podle vynálezu bude osvětlena v následujících příkladech.

- 5 .' ýit^sr— :-.-.1. í ří.řS-ísííí-'» y&BŘŤt*' ý?

77'·’Τ

•. · 'Τ'~' 'Τ.**?*·- ϊ ^ir\ťr?-7·' ν'⁵- _.

>.,W^:

Příklady provedení vynálezu „► _ζ· .,-% * -y. , , * '·* ' ·: t^.'<- ·#-*»_?- *.· ·'.’’ Pr íklad? .¾. Č--- $»^r

evropském·'patentovém spisu č. EP 330' 435.

Příprava 3-butyryl-4-(2-methylfenylamino)-3- ( 2-hydroxyetnoxy)chinolinhydrochlorid

F>

g 3-butyryl-4-( 2-methylf enylamino)-8-(2-hydroxyethoxy)chinolinu se uvede do suspenze ve 100 ml methanolu při teplotě místnosti a pak se pomalu přidává koncentrovaná kyselina chlorovodíková až do vzniku čirého roztoku, načež se rozpouštědlo odpaří. Vzniklý odparek se dvakrát rozpustí ve 2-propanolu a znovu sa odpaří a pak se nechá překrystalovat ze směsi 2-propanolu a etheru, čímž se získá 9,7 g výsledné soli s teplotou tání 214 až 215 °C.

Analýza pro ^C22^H24^N2°3 ‘ ^HCl * θ'^{2 H}2° vypočteno C. 65,32, H 6,33, N 6,93 % nalezeno C 65,50, H 6,21, N 6,88 %.

) Přiklad 2

Příprava 3-butyryl-4- { 2-methylf enylamino )-8-( 2-hydroxyethoxy)chinolinmesylátu g 3-butyryl-4-{2-methylfenylamino )-8-( 2-hydroxy ethoxy)chinolinu se uvede do suspenze ve 400 ml ethylacetátu, suspenze- se zahřeje na teplotu 50 °C a pak sa za energického míchání přidá 16,3 g kyseliny., methansul-

srasaBjffiBíeífflen^antřss'·'^ -..··?·;>*>····

Claims (6)

1. Oř. MKA KCREJ2OVÁ

   ΈΐΛΛ Ά· i. -· ,.

   WzííW

   1 Λ-^ΑΪ ři CJe-Á:

   .Hrsw \ ΗΉ ’»*?·' '-/'. .' \ ···.—rt\VT «W’ βι ;0-!·'**ί··ί . ι Μ¹

   Y \

   (CH₂)₂CH₃

   O(CH₂)₂OH' £ 6 nrs:.

   •f-5 v_; · 7 . . .-* v· * Λ ziskatelne reakcí sloučeniny vzorce I se silnou kyselinou.
2. 2. Sůl podle nároku 1, 3-butyryl-4-(2-methylfenylamino) -8- (2-hydroxy ethoxy) chinolinhydrochlorid.
3. 3. Sůl podle nároku 1, 3-butyryl-4-(2-methylfenylanino)-8-{2-hydroxyethoxy)chinolinmesylát.
4. 4. Způsob výroby solí podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce I uvede do reakce se silnou kyselinou.
5. 5. Farmaceutický prostředek pro léčení žaludečních vředů a pro inhibici sekrece žaludeční kyseliny, vyzná _{lé£abný;;l ÚJalto} ''' -'? '
6. 8. 1“^^utyryl-4-(2-methylfenylam_ino)-8-í2-hydrox_y• hoxy)=hxnolinhydrochl₀rid pro použití _{k ltó}._taí» _účalůn.

   ^s: X,··”'