SI21064A2 - Amidni derivat amlodipina - Google Patents
Amidni derivat amlodipina Download PDFInfo
- Publication number
- SI21064A2 SI21064A2 SI200100245A SI200100245A SI21064A2 SI 21064 A2 SI21064 A2 SI 21064A2 SI 200100245 A SI200100245 A SI 200100245A SI 200100245 A SI200100245 A SI 200100245A SI 21064 A2 SI21064 A2 SI 21064A2
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- compound
- amlodipine
- salt
- formula
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- -1 Amide derivative of amlodipine Chemical class 0.000 title claims description 28
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 claims abstract description 42
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical class CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 41
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 65
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 49
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 34
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- TZNOWAJJWCGILX-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;3-o-ethyl 5-o-methyl 2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl TZNOWAJJWCGILX-BTJKTKAUSA-N 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical group OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 7
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001068 Prinzmetal angina Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 229940085304 dihydropyridine derivative selective calcium channel blockers with mainly vascular effects Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- HTIQEAQVCYTUBX-KRWDZBQOSA-N (S)-amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- NCQQYEAGTDFDQX-KTKRTIGZSA-N (z)-4-[2-[[4-(2-chlorophenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-2-yl]methoxy]ethylamino]-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCNC(=O)\C=C/C(O)=O)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl NCQQYEAGTDFDQX-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- BSSNZUFKXJJCBG-UPHRSURJSA-N (z)-but-2-enediamide Chemical compound NC(=O)\C=C/C(N)=O BSSNZUFKXJJCBG-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical group C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHHPZGUFLGCZCF-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 5-o-methyl 4-(2-chlorophenyl)-2-[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)ethoxymethyl]-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl AHHPZGUFLGCZCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000009325 Variant Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004005 amlodipine besylate Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000008061 calcium-channel-blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940036132 norvasc Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Derivat amlodipina, ki ima naslednjo formulo, je uporaben kot farmacevtik v zdravljenju angine in hipertenzije bodisi sam ali v kombinaciji z amlodipinom.ŕ
Description
BioOrganics B.V.
Amidni derivat amlodipina
Predloženi izum se nanaša na novo spojino, na postopke za njeno pripravo in na njeno uporabo pri zdravljenju medicinskih motenj. Še zlasti se predloženi izum nanaša na nove derivate amlodipina.
Blokatorji kalcijevih kanalov (kalcijevi antagonisti) so koristni pri zdravljenju srčnih stanj, vključno angine in/ali hipertenzije. Za dikarboksilat-dihidropiridinske derivate je splošno znano, da imajo aktivnost blokiranja kalcijevih kanalov. Npr., v EP 089 167 in ustreznem US 4,572,909 je opisan razred 2-amino skupina,3,5-dikarboksilat dihidropiridinskih derivatov, kot koristnih blokatorjev kalcijevih kanalov. V teh dveh patentih je identificirano, da je ena od najbolj prednostnih spojin 2-[(2aminoetoksi)metil]-4-(2-klorofenil)-3-etoksikarboml-5-metoksikarbonil-6-metil-l,4dihidropiridin. Ta spojina, ki je sedaj splošno znana kot amlodipin, ima naslednjo formulo:
Amlodipin kaže dobro bio-razpoložljivost in ima dolg razpolovni čas v telesu. V teh patentih je opisano, da so primerne številne kislinske adicijske soli, vendar je kot najbolj prednostna kislinska adicijska sol identificirana maleatna sol. Vendar pa tržni produkt amlodipina (NORVASC od Pfizerja) uporablja amlodipin bezilat (benzen sulfonat) in ne amlodipin maleata. Dejansko je v kasnejših patentih, EP 244 944 in ustreznem US 4,879,303 navedeno, da ima bezilatna sol določene prednosti v primerjavi z znanimi solmi, vključno dobre lastnosti formuliranja. Očitno so bile pomanjkljivosti amlodipin maleata problemi s tabletiranjem in stabilnostjo, kar je med razvojem povzročilo preskok na bezilatno sol. (Glej Review of Original NDA za NDA # 19-787, 10.10.1990, razpoložljiv pri FDA po zakonu o svobodi informacij (Freedom of Information Act)). Vprašanja/razlogi stabilnosti in tabletiranja niso javno objavljeni v informaciji, kije dostopna pri FDA.
Predloženi izum se nanaša na odkritje novega derivata amlodipina, na njegovo uporabo in na postopke za njegovo pripravo. Specifično predloženi izum zagotavlja spojino z naslednjo formulo (1).
h3c. h3co^ o
ali njeno farmacevtsko sprejemljivo sol.
Spojina s formulo (1) je koristna kot blokator kalcijevih kanalov in tako se nadaljnji vidiki nanašajo na farmacevtski sestavek, ki obsega učinkovito količino spojine s formulo (1) ali njene farmacevtsko sprejemljive soli in farmacevtsko sprejemljiv ekscipient, kakor tudi na postopek za zdravljenje angine ali hipertenzije z dajanjem učinkovite količine spojine s formulo (1) ali njene farmacevtsko sprejemljive soli pacientu, ki to zdravljenje potrebuje. Nadalje lahko predloženi izum uporabimo v kombinaciji z amlodipinom kot sestavek farmacevtsko aktivne sestavine. Spojino s formulo (1) lahko pripravimo s postopkom, ki obsega presnovo amlodipina ali njegove soli s spojino karbonilno-aktivirano maleinsko kislino.
Sl. 1 prikazuje 1 H-NMR spekter za material primera 1.
Spojino s formulo (1) lahko opišemo kot (Z)-4-[(2-{[4-(2-klorofenil)-3(etoksikarbonil)-5-(metoksikarbonil)-6-metil-l,4-dihidro-2-piridinil]metoksi}etil)amino]-4-okso-2-butenojsko kislino. Razumljivo je, da lahko spojina, predstavljena s formulo (1), obstaja v obliki proste kisline ali v ustrezni obliki amfotermnega iona, in medtem ko sta znotraj pomena strukturne formule vključeni obe obliki, je zaradi enostavnosti prikazana le oblika proste kisline. Nadalje, čeprav se spojina s formulo (1) nanaša na ednino, gre razumeti, da lahko spojina obstoji kot eden od dveh izomerov, povzročenih s kiralnim centrom na 1,4-dihidropiridinskem obroču ali kot zmes izomerov; vsi so zajeti z ednino spojina”.
Spojina s formulo (1) je lahko v obliki soli in je značilno farmacevtsko sprejemljiva sol. Soli vključujejo tiste, tvorjene s kovinskim kationom, kot alkalijskim kationom; tiste, tvorjene z amoniakom ali aminsko spojino, vključno z mono-, di- ali trialkilaminskimi spojinami ali obročnimi aminskimi spojinami, ali s kislino. Bolj specifično kovinske soli vključujejo natrijeve, kalijeve in litijeve soli spojine s formulo (1). Amoniakalne in aminske soli vključujejo soli, izdelane z amoniakom, metilaminom, dimetilaminom, trietilaminom, piridinom in amlodipinom. Ustrezne kislinske soli vključujejo anorganske in organske kisline, kot je klorovodikova, žveplova, fosforjeva, ocetna, propionska, maleinska, fumarna, vinska, benzojska, metansulfonska in benzensulfonska kislina. Soli lahko tvorimo tudi z ambivalentnimi spojinami kot so amino kisline, npr. glicin ali alanin. Prednostne soli vključujejo soli, pripravljene s farmacevtsko sprejemljivo kislino, še zlasti maleinsko kislino. Še ena prednostna sol je sol, ki se tvori z amlodipinom in spojino s formulo (1), še zlasti v molskem razmerju 1:1 spojine s formulo (1) glede na amlodipin.
Spojine s formulo (1) in njene soli so običajno trdne pri sobni temperaturi in so lahko kristalne ali amorfne. Kristalne oblike vključujejo brezvodne oblike, hidratizirane oblike in solvatne oblike. Spojino lahko izoliramo in to z relativno visoko čistoto, značilno nad 50 mas. % čisto, prednostno nad 75 mas.% čisto, bolj prednostno nad 95 mas.% čisto. Vendar pa so vključene tudi relativno nečiste oblike, kot so raztopljene oblike.
Spojino s formulo (1) lahko pripravimo s presnovo amlodipina ali njegove soli s spojino karbonilno aktivirano maleinsko kislino. Reakcija je v bistvu amidacijska reakcija in jo tako favorizira prisotnost kislinskega katalizatorja, povišana temperatura ipd. in takšni drugi amidacijski pogoji, kot so dobro znani strokovnjakom. Spojina karbonilno-aktivirana maleinska kislina pomeni maleinsko kislino ali njen derivat, ki ima dovolj aktivirano karbonilno skupino, da olajša amidacijsko reakcijo z amlodipinom. V nekaterih izvedbah dosežemo karbonilno aktivacijo s prisotnostjo kislinskega katalizatorja, značilno Lewisove kisline kot je aluminijev klorid ali fosforna kislina. Vendar pa je prednostna izvedba uporaba maleinskega kislinskega anhidrida, ki zagotavlja aktivirano karbonilno skupino, ne da bi bil potreben katalizator. Maleinska kislina kot taka, in v odsotnosti katalizatorja ali aktivatorja, ni spojina karbonilno-aktivirana maleinska kislina in ne bo zlahka tvorila spojine s formulo (1), tudi če jo namestimo v prisotnost amlodipina. Reakcija z maleinskim kislinskim anhidridom je podana spodaj.
Na splošno lahko reakcijo tvorbe spojine s formulo (1) izvedemo tako, da amlodipinsko prosto bazo ali njeno sol privedemo v tesen medsebojni stik s spojino aktivirano-karbonilno maleinsko kislino. Prednostno reakcijo izvedemo pri povišani temperaturi, kot je 25-100 °C, bolj tipično 35-50 °C in v ustreznem topilu. Med topili, ustreznimi za adicijsko reakcijo, so aprotična topila, npr. N,N-dimetilformamid, alkoholi, kot je etanol in izopropanol, estri, kot je etilacetat in ogljikovodiki, kot je toluen. Amlodipin in spojino karbonilno aktivirano maleinsko kislino običajno združimo v ustreznih stehiometrijskih razmerjih, namreč 0,9:1 do 1:0,9. Vendar pa lahko koristno uporabimo prebitni amlodipin v primeru, kjer želimo amlodipinsko sol spojine s formulo (1). Torej, v primerih, kadar želimo zmes amlodipina in spojine s formulo (1), kot je natančneje opisano tu spodaj, lahko uporabimo velik molski prebitek amlodipina glede na spojino aktivirano-karbonilno maleinsko kislino, npr. do 50:1, bolj tipično do 20:1 in splošno 2:1 do 10:1 amlodipina glede na spojino karbonilno-aktivirano maleinsko kislino na molski osnovi. Tudi v tej izvedbi lahko neaktivirano-karbonilno maleinsko kislino zagotovimo hkrati s spojino aktiviranokarbonilno maleinsko kislino, da se tvori zmes amlodipin maleatne soli in spojine s formulo (1).
Amlodipinsko prosto bazo lahko pripravimo po postopkih, ki so splošno prikazani v patentu št. U.S. 4,572,909. Druga uporabna sintezna shema za pripravo amlodipina ali njegovih soli z dobrimi dobitki in čistoto preko ftalimidoamlodipinskega intermediata je opisana v provizorični prijavi serijska št. 60/258,613, vloženi 29. decembra 2000, v skupni lasti, celotna vsebina katere je tukaj vključena kot referenca, in v ZDA patentni prijavi serijska št. 09/809,351, vloženi 16. marca 2001, kije istočasno v postopku in je v skupni lasti, z naslovom Postopek za pripravo amlodipina, njegovi derivati in njegovi prekurzorji, celotna vsebina katere je tukaj vključena kot referenca. Maleinska kislina in njen anhidrid, kot tudi kislinski katalizatorji, so tržno dostopni.
Spojino (1) lahko izoliramo iz reakcijskega medija s konvencionalnimi metodami kot je uparjanje ali obarjanje, in jo lahko očistimo s kristalizacijo, npr. pri temperaturi refluksa v ustreznem topilu, npr. estru, kot je etilacetat, alkoholu, kot je propan-2-ol, ali ketonu, kot je aceton. Stereoizomere lahko ločimo s kristalizacijo ali kromatografijo, po izbiri v obliki soli, npr. kot sol z optično aktivno bazo ali kislino s postopki, ki so splošno znani v stroki.
Obdelava spojine (1) z ekvivalentno količino kisline, kot je maleinska kislina, čemur po izbiri sledi stopnja izolacije, kot je obarjanje, uparjanje ali liofilizacija, proizvede kislinsko adicijsko sol spojine s formulo (1) s kislino. Druge soli spojine (1) lahko tvorimo z reakcijo z ekvivalentno količino baze, kot je npr. natrijev hidroksid, da se tvori natrijeva sol spojine s formulo (1).
Spojina s formulo (1) in njene farmacevtsko sprejemljive soli so koristni blokatorji kalcijevih kanalov in jih tako lahko uporabimo za zdravljenje kakršnegakoli srčnega stanja, ki bi imelo korist od dajanja blokatorja kalcijevih kanalov. Poleg tega se lahko spojina s formulo (1) pretvori v amlodipin s hidrolizo amidne vezi. Hidroliza amidne vezi se lahko pojavi in vivo, npr. z metabolizacijo v telesu po dajanju. Torej lahko spojino s formulo (1) in njene farmacevtsko sprejemljive soli uporabimo kot predzdravilo za amlodipin in jih tako lahko uporabimo na enak način in so uporabne v zdravljenju enakih srčnih stanj kot amlodipin.
Še zlasti lahko spojino s formulo (1) in njene farmacevtsko sprejemljive soli uporabimo za zdravljenje ali preprečevanje hipertenzije ali angine z dajanjem učinkovite količine pacientu, ki to zdravljenje potrebuje. Specifična oblika angine ni posebno omejena in specifično vključuje kronično stabilno, angino pectoris in vazospastično angino (Prinzmetalovo angino). Spojino lahko dajemo po katerikoli ustrezni poti, vključno oralno ali parenteralno. Pacienti ki jih nameramo zdraviti, vključujejo ljudi in živali, še zlasti živalske sesalce.
Spojino običajno dajemo kot del farmacevtskega sestavka. Torej je nadaljnji vidik izuma farmacevtski sestavek za zdravljenje ali preprečevanje hipertenzije ali angine, ki obsega učinkovito količino spojine s formulo (1) ali njene farmacevtsko sprejemljive soli in farmacevtsko sprejemljiv ekscipient. Ekscipienti vključujejo kakršenkoli inerten ali neaktiven material, uporabljan v izdelavi farmacevtske dozirne oblike. Npr., tabletni ekscipienti vključujejo, toda nanje niso omejeni, kalcijev fosfat, celulozo, škrob ali laktozo. Kapsule, kot so tiste, izdelane iz želatine, lahko vsebujejo ali nosijo spojino s formulo (1) ali njeno farmacevtsko sprejemljivo sol samo ali v zmesi z drugimi ekscipienti. Vključene so tudi druge tekoče oblike, kot so oralne tekočine v obliki zdravilnih tekočin ali suspenzij, kot tudi injektibilne raztopine. Farmacevtski sestavek lahko formuliramo za transdermalno dajanje v obliki obliža. Vsi zgoraj opisani farmacevtski sestavki lahko po izbiri vsebujejo enega ali več izmed naslednjih ekscipientov: nosilce, razredčila, barvila, aromatizima sredstva, maziva, solubilizima sredstva, dezintegrante, veziva in konzervanse.
Farmacevtski sestavek je običajno zagotovljen v enotski dozi. Enotsko dozo se značilno daje enkrat ali dvakrat dnevno, bolj značilno enkrat dnevno. V primeru transdermalnega obliža se enotska doza (en obliž) splošno daje vsaj enkrat mesečno, bolj običajno vsaj enkrat na dva tedna in značilno enkrat tedensko. Učinkovita količina spojine s formulo (1) ali njene farmacevtsko sprejemljive soli v enotski dozi za zdravljenje ali preprečevanje hipertenzije ali angine je splošno znotraj območja 1 do 100 mg, značilno 1 do 50 mg, bolj značilno 1 do 20 mg. V trdnih oralnih dozirnih oblikah (tabletah, kapsulah itd.), farmacevtski sestavek značilno vsebuje okoli 1, 2,5, 5,0 ali 10 mg spojine s formulo (1) ali njene farmacevtsko sprejemljive soli. Zaradi enostavnosti se vse količine nanašajo na ustrezno količino proste baze, ki je zagotovljena na sestavek.
Se ena izvedba izuma se nanaša na uporabo zmesi spojine s formulo (1) ali njene farmacevtsko sprejemljive soli z amlodipinom ali njegovo farmacevtsko sprejemljivo soljo. Kombinacija teh dveh farmacevtsko aktivnih sredstev lahko tvori uporaben sestavek farmacevtsko aktivne sestavine. Splošno sestavek farmacevtsko aktivne sestavine obsega (a) 100 masnih delov amlodipina ali njegove farmacevtsko sprejemljive soli in (b) okoli 0,1 do okoli 1000 masnih delov, običajno 0,5 do 500 masnih delov, bolj značilno 2 do 100 masnih delov spojine s formulo (1) ali njene farmacevtsko sprejemljive soli. Amlodipin je prednostno v obliki kislinske adicijske soli, še zlasti maleatne soli. Spojina s formulo (1) je prednostno kislinska adicijska sol, še zlasti maleatna sol ali amlodipinska sol ali njuna zmes. Mešanico lahko dobimo neposredno z nadzorovanjem razmerja spojine karbonilno-aktivirane maleinske kisline glede na ne-karbonilno-aktivirano maleinsko kislino in/ali glede na količino amlodipina. Alternativno lahko sestavek farmacevtsko aktivne sestavine tvorimo z mešanjem amlodipnske spojine s spojino s formulo (1) (ali njenimi ustreznimi oblikami soli itd.) v želenem razmerju.
Za tvorbo farmacevtskega sestavka za zdravljenje hipertenzije ali angine lahko sestavek farmacevtsko aktivne sestavine uporabimo na enak način kot spojino s formulo (1). Specifično takšen farmacevtski sestavek obsega učinkovito količino sestavka farmacevtsko aktivne sestavine in farmacevtsko sprejemljiv ekscipient, kot je opisan predhodno. Podobno vsebuje enotska doza med 1 in 100 mg, značilno 1 do 50 mg, bolj značilno 1 do 20 mg, in specifično trdne oralne dozirne oblike (tablete, kapsule itd.) značilno vsebujejo okoli 1, 2,5, 5,0 ali 10 mg sestavka farmacevtsko aktivne sestavine. Zaradi enostavnosti se navedene količine nanašajo na težo, ki ustreza vsoti proste baze amlodipina in spojine s formulo (1).
Sestavek farmacevtske aktivne sestavine sam zase ali v obliki farmacevtskega sestavka lahko uporabimo za zdravljenje ali preprečevanje hipertenzije ali angine z dajanjem učinkovite količine pacientu, ki to zdravljenje potrebuje.
Vse zgoraj opisane farmacevtske sestavke lahko izdelamo po znanih metodah in tehnikah. Npr., tablete lahko izdelamo s suhim granuliranjem/neposrednim stiskanjem ali s klasično metodo mokre granulacije. Podobno lahko kapsule izdelamo z mešanjem sestavin in polnjenjem v kapsule. Ustrezen farmacevtski sestavek za zgoraj opisan sestavek farmacevtsko aktivne sestavine, ki ima dobro stabilnost, lahko dobimo z izbiro ekscipientov tako, da imajo pH manjši od 7,0, kadar merimo kot 20 mas.% vodno suspenzijo, kot je bolj popolno opisano v ZDA patentni prijavi serijska št. 09/809,346, vloženi 16. marca 2001, kije istočasno v postopku in je v skupni lasti, in ima naslov Farmacevtski sestavki, ki vsebujejo amlodipin maleat, celotna vsebina katere je tu vključena kot referenca.
Se ena uporaba amlodipin maleamida s formulo (1) je referenčni standard ali referenčni marker za ovrednotenje čisto te amlodipin maleata in farmacevtskih sestavkov, ki obsegajo amlodipin maleat, kot je bolj popolno opisano v ZDA patentni prijavi serijska št. 09/809,347, vloženi 16. marca 2001, kije v skupni lasti in ima naslov Referenčni standard za določevanje čistote ali stabilnosti amlodipin maleata in postopek zanj, celotna vsebina katere je tu vključena kot referenca.
Naslednji primeri ponazarjajo izum.
Primer 1 - priprava spojine s formulo (1) g amlodina raztopimo v 50 ml etil acetata in segrejemo do 60 °C. K tej zmesi dodamo 1,15 g maleinskega anhidrida in zmes stresamo, dokler raztopina ni bistra.
Zmes ohladimo do sobne temperature in pustimo preko noči. Zmes uparimo do suhega in nato sušimo v peči z visokim vakuumom pri 25 °C 3 ure, pri čemer dobimo rumeno trdno snov.
Dobitek: 6,1 g (99 %)
Tal.: 83 °C - 86 °C
Čistota: večja od 95 % (HPLC) ^-NMR spekter:
^-NMR spekter smo izmerili pri 303 K na Bruker Avance-400 v devteriziranem dimetilsulfoksidu pri 400 MHz. Spekter je prikazan na sl. 1.
δ določitev
1.12 (t, 3H, Jii,i2=7,0 Hz, 12-H3)
2.31 (s, 3H, 15-H3)
3,44 (bq, ~2H, 9-H2)
3,52 (s, ~3H, 14-H3)
3,58 (bt, 2H, 8-H2)
3,99 (m, ~2H, 11-H2)
4,62 (AB q, 2H, 7-H2)
5.32 (s, IH, 4-H)
6.27 (d, ~1H, J4».5'-12,4 Hz, 4”-H)
6,43 (d, ~1H, J4»,5-=12,4 Hz, 5-H)
7.13 (dt, IH, J3.4^4-,5-7,7 Hz, J4.,6-=l,6 Hz, 4'-H)
7.23 (dt, IH, J4-,5'=J5',6-7,7 Hz, J3.5-=l,0 Hz, 5’-H)
7.28 (dd, IH, J3';4'=7,7 Hz, J3;5^=l,0 Hz, 3'-H)
7,34 (dd, IH, J4-,6-=l,6 Hz, J5·,6-=7,7 Hz, 6'-H)
8,49 (s, ~1H, 1-H)
9.24 (bt, ~1H, 9’-NH)
-1010
Primer 2 - Priprava zmesi amlodipin maleata in amlodipin amida.
g amlodipina raztopimo v 50 ml etil aceta pri 60 °C. K raztopini dodamo 1,28 g maleinske kisline in 0,12 g anhidrida maleinske kisline in zmes stresamo, dokler ni bistra. Zmes počasi ohladimo do sobne temperature, medtem pa se obori trdna snov. Trdno snov odfiltriramo in speremo z 10 ml etil acetata. Po sušenju v vakuumski peči pri 35 °C 18 ur dobimo 5,55 g trdne snovi.
Po HPLC analizi je vsebnost spojine s formulo (1) glede na amlodipin maleat 1,8 %.
Za izum, ki je opisan, bo strokovnjakom s področja zlahka očitno, da se nadaljnje spremembe in modifikacije aktualnega izvajanja konceptov in izvedb, opisanih tukaj, naredijo zlahka ali se jih da naučiti s prakticiranjem izuma, ne da bi zapustili duh in obseg izuma, kot je definiran z naslednjimi zahtevki.
Claims (15)
- PATENTNI ZAHTEVKISpojina s formulo (1) h3coHCOOHOOCl (1) ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol.
- 2. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da je navedena spojina alkalijska sol, aminska sol ali kislinska adicijska sol.
- 3. Spojina po zahtevkih 1 ali 2, označena s tem, daje navedena spojina aminska sol.
- 4. Spojina po zahtevku 3, označena s tem, daje navedena aminska sol amlodipinska sol navedene spojine.
- 5. Spojina po zahtevkih 1 ali 2, označena s tem, daje navedena spojina maleatna sol.
- 6. Farmacevtski sestavek za zdravljenje angine ali hipertenzije, ki je označen s tem, da obsega učinkovito količino spojine s formulo (1)-1212 ali njene farmacevtsko sprejemljive soli in farmacevtsko sprejemljiv ekscipient.
- 7. Farmacevtski sestavek po zahtevku 6, označen s tem, da je navedena spojina s formulo (1) v obliki farmacevtsko sprejemljive soli in je navedeni sestavek v enotski dozirni obliki.
- 8. Farmacevtski sestavek po zahtevkih 6 ali 7, označen s tem, da je farmacevtsko sprejemljiva sol maleatna sol in je navedena spojina s formulo (1) vsebovana v količini, ki usreza 1 do 100 mg.
- 9. Sestavek farmacevtsko aktivne sestavine, ki obsega amlodipin ali njegovo farmacevtsko sprejemljivo sol in spojino s formulo (1) ali njeno farmacevtsko sprejemljivo sol.
- 10. Sestavek po zahtevku 9, označen s tem, da navedeni sestavek obsega 100 masnih delov navedenega amlodipina in 0,1 do 1000 masnih delov navedene spojine s formulo (1).-1313
- 11. Sestavek po zahtevkih 9-10, označen s tem, da navedeni sestavek obsega navedeno spojino s formulo (1) v količini 0,5 do 500 masnih delov.
- 12. Sestavek po kateremkoli od zahtevkov 9-11, označen s tem, da navedeni sestavek obsega 100 delov amlodipin maleata in 2 do 100 delov maleatne soli, amlodipinske soli ali obeh oblik soli navedene spojine s formulo (1).
- 13. Farmacevtski sestavek za zdravljenje ali preprečevanje angine ali hipertenzije, označen s tem, da obsega učinkovito količino sestavka farmacevtsko aktivne učinkovine po kateremkoli od zahtevkov 9-11, in farmacevtsko sprejemljiv ekscipient.
- 14. Farmacevtski sestavek po zahtevku 13, označen s tem, da je navedeni farmacevtski sestavek v enotski dozirni obliki.
- 15. Farmacevtski sestavek po zahtevku 14, označen s tem, daje navedena učinkovita količina navedenega sestavka farmacevtsko učinkovite količine znotraj območja 1 do 20 mg.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI200100245A SI21064A2 (sl) | 2001-09-28 | 2001-09-28 | Amidni derivat amlodipina |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI200100245A SI21064A2 (sl) | 2001-09-28 | 2001-09-28 | Amidni derivat amlodipina |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SI21064A2 true SI21064A2 (sl) | 2003-04-30 |
Family
ID=20432985
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI200100245A SI21064A2 (sl) | 2001-09-28 | 2001-09-28 | Amidni derivat amlodipina |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| SI (1) | SI21064A2 (sl) |
-
2001
- 2001-09-28 SI SI200100245A patent/SI21064A2/sl not_active IP Right Cessation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS53403A (sr) | Postupak za dobijanje amlodipin maleata | |
| EP0579681B1 (en) | Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use | |
| US6518288B2 (en) | Amlodipine fumarate | |
| IE58330B1 (en) | Flavone derivatives | |
| CA2772499A1 (en) | Polymorphic forms of manidipine | |
| US6479525B2 (en) | Aspartate derivative of amlodipine | |
| CA2433193C (en) | Amide derivative of amlodipine | |
| EP2269999A1 (en) | Method for preparing crystalline s-omeprazole strontium hydrate | |
| US6538012B2 (en) | Amlodipine hemimaleate | |
| FR2528431A1 (fr) | Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| US7199247B2 (en) | Amide derivative of amlodipine | |
| SI21064A2 (sl) | Amidni derivat amlodipina | |
| AU2001100439A4 (en) | Amide derivative of amlodipine | |
| EP0424901A1 (en) | Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| AU2001100438A4 (en) | Aspartate derivative of amlodipine | |
| EP0176053B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| AU2001100436A4 (en) | Amlodipine hemimaleate | |
| SI21066A2 (sl) | Amlodipin fumarat | |
| SI21067A2 (sl) | Amlodipin hemimaleat | |
| NL1018757C1 (nl) | Amidederivaat van amlodipine. | |
| SI21065A2 (sl) | Aspartatni derivat amlodipina | |
| KR20030066782A (ko) | 암로디핀 말레에이트를 제조하는 방법 | |
| CZ12565U1 (cs) | Dikarboxy-dihydropyridinové deriváty a farmaceutický prostředek | |
| SI21068A2 (sl) | Amlodipin maleat ali njegova kislinska adicijska sol | |
| CZ12613U1 (cs) | Chemická sloučenina amlodipinaspartát a farmaceutický prostředek |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF | Valid on the prs date | ||
| KO00 | Lapse of patent |
Effective date: 20080515 |