SI21065A2 - Aspartatni derivat amlodipina - Google Patents

Abstract

Amlodipinski derivat z naslednjo formulo je koristen bodisi sam ali v kombinaciji z amlodipinom kot farmacevtik pri zdravljenju angine in hipertenzije.ŕ

Description

Aspartatni derivat amlodipina

Predloženi izum se nanaša na novo spojino, na postopke za njeno pripravo in njeno uporabo pri zdravljenju medicinskih motenj. Zlasti se predloženi izum nanaša na nov derivat amlodipina.

Blokatorji kalcijevih kanalov (kalcijevi antagonisti) so koristni pri zdravljenju srčnih stanj, vključno angine in/ali hipertenzije. Za dikarboksilat-dihidropiridinske derivate je na splošno znano, da imajo aktivnost blokiranja kalcijevih kanalov. Npr. v EP 089 167 in v ustreznem US 4,572,909 je opisan razred 2-amino skupina-3,5-dikarboksilat dihidropiridinskih derivatov kot koristnih blokatorjev kalcijevih kanalov. V teh patentih je identificirano, da je ena od najbolj prednostnih spojin 2-[(2aminoetoksi)metil]-4-(2-klorofenil)-3-etoksikarbonil-5-metoksikarbonil-6-metil-l,4dihidropiridin. Ta spojina, ki je sedaj na splošno znana kot amlodipin, ima naslednjo formulo:

Amlodipin ima dobro biorazpoložljivost in dolg razpolovni čas v telesu. V teh patentih je opisano, da so primerne številne kislinske adicijske soli, vendar je kot najbolj prednostna kislinska adicijska sol navedena maleatna sol. Vendar tržni produkt amlodipina (NORVASC od Pfizerja) uporablja amlodipin bezilat (benzen sulfonat) in ne amlodipin maleata. Dejansko jev sledečem patentu EP 244 944 in ustreznem US 4,879,303 navedeno, da ima bezilatna sol določene prednosti v primerjavi z znanimi solmi, vključno dobre lastnosti formuliranja. Očitno so bile pomanjkljivosti amlodipin maleata problemi s tabletiranjem in stabilnostjo, tako da je to povzročilo preskok med razvojem v bezilatno sol. (Glej Review of Original NDA za NDA# 19-787 z dne 10.10.1990, ki se da dobiti od FDA po zakonu o svobodi informacij (Freedom of Information Act)). Vprašanj a/vzroki stabilnosti in tabletiranja niso javno objavljeni v informaciji, kije dostopna pri FDA.

Predloženi izum se nanaša na odkritje novega derivata amlodipina, na njegovo uporabo in na postopke za njegovo pripravo. Specifično gre pri predloženem izumu za spojino z naslednjo formulo (1)

ali njeno farmacevtsko sprejemljivo sol.

Spojina s formulo (1) je koristna kot blokator kalcijevih kanalov in tako se nadaljnji vidiki izuma nanašajo na farmacevtski sestavek, ki obega učinkovito količino spojine s formulo (1) ali njene farmacevtsko sprejemljive soli in farmacevtsko sprejemljiv ekscipient, kot tudi na postopek za zdravljenje angine ali hipertenzije s tem, da pacientu, ki zdravljenje potrebuje, dajemo učinkovito količino spojine s formulo (1) ali njene farmacevtsko sprejemljive soli. Nadalje lahko predloženi izum uporabimo v kombinaciji z amlodipinom kot sestavkom farmacevtsko aktivne sestavine.

Sl. 1 prikazuje ^-NMR spojine, pripravljene v primeru 1.

3

Sl. 2 prikazuje C-NMR spojine, pripravljene v primeru 1.

Spojino s formulo (1) lahko opišemo kot N-(2-{[4-(2-klorofenil)-3-(etoksikarbonil)-5(metoksikarbonil)-6-metil-l,4-dihidro-2-piridinil]metoksi}etil)aspartinsko kislino. Razume se, da lahko spojina s formulo (1) obstoji kot oblika proste kisline ali kot oblika ustreznega amfotermnega iona, zaradi enostavnosti pa je prikazana le oblika proste kisline, čeprav sta obe obliki vključeni v pomen strukturne formule. Nadalje čeprav navajamo spojino s formulo (1) v ednini, je treba razumeti da lahko spojina obstoji kot eden od številnih enantiomerov zaradi prisotnosti dveh kiralnih centrov; eden na 1,4-dihidropiridinskem obroču in drugi pri amino dušikovem substituentu. Posamezni enantiomeri kakor tudi njihove zmesi so vsi zajeti z ednino spojina.

Spojina s formulo (1) je lahko v obliki soli in je tipično farmacevtsko sprejemljiva sol. Soli vključujejo tiste, dobljene s kovinskim kationom, kot alkalijskim kationom; tiste, dobljene z amoniakom ali aminsko spojino, vključno mono-, di- ali trialkilaminskimi spojinami in obročnimi aminskimi spojinami, ali s kislino. Natančneje vključujejo kovinske soli natrijeve, kalijeve in litijeve soli spojine s formulo (1). Amoniakove in aminske soli so soli, pripravljene z amonijem, metilaminom, dimetilaminom, trietilaminom, piridinom in amlodipinom. Primerne kislinske soli so soli anorganskih in organskih kislin, kot klorovodikove, žveplove, fosforjeve, ocetne, propionske, maleinske, fumame, vinske, benzojske, metansulfonske in benzensulfonske kisline. Soli lahko tudi tvorimo z ambivalentnimi spojinami, kot so amino kisline, npr. glicin ali alanin. Sol spojine s formulo (1) je lahko mono-sol, di-sol ali mešana sol. Prednostne soli so soli, pripravljene s farmacevtsko sprejemljivo kislino, zlasti maleinsko kislino.

Spojina s formulo (1) in njene soli so normalno trdne pri sobni temperaturi in so lahko kristalne ali amorfne. Kristalne oblike so brezvodne oblike, hidratizirane oblike in solvatne oblike. Spojino lahko izoliramo, in to z relativno visoko čistoto, tipično nad 50 mas.% čisto, prednostno nad 75 mas.% čisto, bolj prednostno nad 90 mas.% čisto. Vendar so relativno nečiste oblike tudi vključene kot so tudi raztopljene oblike.

Spojino s formulo (1) lahko pripravimo s presnovo amlodipina ali njegove soli z maleinsko kislino. Reakcija je prikazana spodaj.

Na splošno lahko reakcijo priprave spojine s formulo (1) izvedemo s tem, da spravimo amlodipinsko prosto bazo ali njeno sol in maleinsko kislino v tesen stik druga z drugo. Vendar so lahko posledica le kontaktiranja amlodipina in maleinske kisline ob blagih pogojih, kot so dobri pogoji za nastanek kislinske adicijske soli, nizke hitrosti konverzije in zelo nizki dobitki. Npr. ni tvorbe zaradi kratkih kontaktnih časov. Reakcija je v bistvu Michaelova adicija in jo tako pospešimo z uporabo pogojev višjega pH, višje temperature in daljšega reakcijskega ali kontaktnega časa. Reakcijo prednostno izvedemo v fazi taline ali v raztopini. Faza taline pomeni, da se amlodipin stali vsaj trenutno, ko je v prisotnosti maleinske kisline. Če jo izvajamo v raztopini, je temperatura prednostno vsaj 60 °C, bolj prednostno vsaj 80 °C in tipično v območju od 85 °C do 110 °C. Med topili, primernimi za adicijsko reakcijo, so polama aprotična topila, npr. Ν,Ν-dimetilformamid, alkoholi, kot etanol in izopropanol, estri, kot etil acetat, in ogljikovodiki, kot toluen.

Amlodipin in maleinsko kislino običajno združimo v približno stehiometričnih razmerjih, namreč 0,9:1 do 1:0,9. Ugoden postopek za izvedbo reakcije je, da amlodipin maleat stalimo. Medtem ko je maleinska kislina dejansko predhodno združena z amlodipinom, se to specifično smatra, da je v obsegu predloženega izuma. Po drugi strani lahko amlodipinsko prosto bazo in amlodipin maleat združimo v topilu ali suho mešamo in talimo itd. za izvedbo reakcije.

Pri določenih izvedbah je zaželeno, da uporabimo prebiten amlodipin, kot v primeru, kadar je želena zmes amlodipina in spojine s formulo (1). Kot obravnavamo bolj temeljito v nadaljevanju, lahko uporabimo velik molski prebitek amlodipina glede na maleinsko kislino, npr. do 50:1, bolj tipično do 20:1 in na splošno 2:1 do 10:1 amlodipina proti maleinski kislini na molski osnovi, da dobimo želeno zmes.

Amlodipinsko prosto bazo lahko pripravimo po postopkih, ki so na splošno prikazani v US 4,572,909. Druga koristna sintezna shema za pripravo amlodipina ali njegovih soli z dobrimi dobitki in čistoto preko ftalimidoamlodipinskega intermediata je opisana v provizorični prijavi št. 60/258,613, vloženi 29. 12. 2000, v skupni lasti, njena celotna vsebina paje tukaj vključena kot referenca, in v ZDA patentni prijavi št. 09/809,351, vloženi 16 marca 2001, ki je istočasno v postopku in je v skupni lasti, z naslovom Postopek za pripravo amlodipina, njegovi derivati in njegovi prekurzorji, njena celotna vsebina pa je tukaj vključena kot referenca. Maleinska kislina je tržno dostopna.

Spojino (1) lahko izoliramo iz reakcijskega medija z običajnimi metodami, kot uparjanjem, obarjanjem, ali z ekstrakcijo ali kristalizacijo. Podobno lahko spojino s formulo (1) čistimo s prekristalizacijo iz raztopine ali vroče suspenzije, npr. pri temperaturi refluksa v primernem topilu, npr. estru, kot etilacetatu, alkoholu, kot etanolu, propan-2-olu ali butan-2-olu, ali ketonu, kot acetonu. Enantiomere lahko ločimo s kristalizacijo ali kromatografijo, po izbiri v obliki soli, npr. kot sol z optično aktivno bazo ali kislino, po postopkih, ki so na splošno znani v stroki.

Z obdelavo spojine (1) z ekvivalentno količino kisline, kot maleinske kisline, ki ji po izbiri sledi izolacijska stopnja, kot obarjanje, uparjanje ali liofilizacija, dobimo kislinsko adicijsko sol spojine s formulo (1) s kislino. Druge soli spojine (1) lahko pripravimo z reakcijo z ekvivalentno količino baze, kot npr. natrijevega hidroksida, da dobimo natrijevo ali dinatrijevo sol spojine s formulo (1).

Spojina s formulo (1) in njene farmacevtsko sprejemljive soli so koristni blokatorji kalcijevih kanalov in jih lahko tako uporabimo za zdravljenje kateregakoli srčnega stanja, ki bi mu koristilo dajanje blokatorja kalcijevih kanalov.

Aktivnost blokiranja kalcijevih kanalov spojine v smislu izuma (sposobnost inhibiranja gibanja kalcija v celico) je bila prikazana z merjenjem stopnje zmanjšanja kontrakcije izoliranega srčnega tkiva, inducirane z dodatkom kalcijevih ionov in vitro.

Zlasti lahko spojino s formulo (1) in njene farmacevtsko sprejemljive soli uporabimo za zdravljenje ali preprečevanje hipertenzije ali angine z dajanjem učinkovite količine pacientu, ki zdravljenje potrebuje. Specifična oblika angine ni posebej omejena in specifično vključuje kronično stabilno angino pektoris in vazospastično angino (Prinzmetalovo angino). Spojino lahko dajemo na katerikoli primeren način, vključno oralno ali parenteralno. Pacienti, ki naj bi jih nameravali zdraviti, so ljudje in nehumane živali, zlasti ne-humani sesalci.

Spojino običajno dajemo kot del farmacevtskega sestavka. Torej je nadaljnji vidik izuma farmacevtski sestavek za zdravljenje ali preprečevanje hipertenzije ali angine, ki obsega učinkovito količino spojine s formulo (I) ali njene farmacevtsko sprejemljive soli in farmacevtsko sprejemljiv ekscipient. Ekscipienti so katerikoli inerten ali neaktiven material, uporabljen pri pripravi farmacevtske dozirne oblike. Npr. ekscipienti za tablete, vključujejo, vendar niso nanje omejeni, kalcijev fosfat, celulozo, škrob ali laktozo. Kapsule, kot tiste iz želatine, lahko vsebujejo ali nosijo spojino s formulo (1) ali njeno farmacevtsko sprejemljivo sol samo ali v zmesi z drugimi ekscipienti. Tekoče dozirne oblike so tudi vključene, kot oralne tekočine v obliki gošč ali suspenzij, kot tudi injekcijske raztopine. Farmacevtski sestavek lahko formuliramo za transdermalno dajanje v obliki obliža. Vsi od zgoraj opisanih farmacevtskih sestavkov lahko po izbiri vsebujejo enega ali več od vsakega od naslednjih ekscipientov, kot so: nosilci, razredčila, barvila, arome, maziva, solubilizima sredstva, razpadna sredstva, veziva in konzervima sredstva.

Farmacevtski sestavek je običajno v enotski dozi. Enotsko dozo dajemo tipično enkrat ali dvakrat dnevno, bolj tipično enkrat dnevno. V primeru transdermalnega obliža enotsko dozo (en obliž) na splošno apliciramo vsaj enkrat mesečno, bolj običajno vsaj enkrat dvotedensko in tipično enkrat tedensko. Učikovita količina spojine s formulo (1) ali njene farmacevtsko sprejemljive soli v enotski dozi za zdravljenje ali preprečevanje hipertenzije ali angine je na splošno v območju od 0,1 do 100 mg, tipično 1 do 100, bolj tipično 1 do 50 mg, normalno 1 do 20 mg. V trdnih oralnih dozirnih oblikah (tablete, kapsule, itd.) farmacevtski sestavek tipično vsebuje okoli 1, 2,5, 5,0 ali 10 mg spojine s formulo (1) ali njene farmacevtsko sprejemljive soli. Zaradi enostavnosti se vse količine nanašajo na ustrezno količino proste baze, predvidene za sestavek.

Druga izvedba izuma se nanaša na uporabo zmesi s formulo (1) ali njene farmacevtsko sprejemljive soli z amlodipinom ali njegovo farmacevtsko sprejemljivo soljo. Kombinacija teh dveh farmacevtsko aktivnih sredstev lahko tvori koristen sestavek farmacevtsko aktivnih sestavin. Na splošno sestavek farmacevtsko aktivnih sestavin obsega (a) 100 mas. delov amlodipina ali njegove farmacevtsko sprejemljive soli in (b) okoli 0,1 do okoli 1000 mas. delov, običajno 0,5 do 500 mas. delov, bolj tipično 2 do 100 mas. delov spojine s formulo (1) ali njene farmacevtsko sprejemljive soli. Amlodipin je prednostno v obliki kislinske adicijske soli, zlasti maleatne soli. Spojina s formulo (1) je prednostno prosta baza ali kislinska adicijska sol, zlasti maleatna sol. Zmes lahko dobimo direktno s kontroliranjem reakcijskih pogojev in trajanja pri tvorbi spojine s formulo (1); npr. z uporabo povišanih temperatur, podaljšanega kontakta, primernih razmerij maleinske kisline proti amlodipinu itd. Po drugi strani lahko sestavek farmacevtsko aktivnih sestavin tvorimo z mešanjem amlodipinske spojine s spojino s formulo (1) ali njenimi zadevnimi solnimi oblikami itd.) v želenem razmerju.

Sestavek farmacevtskih aktivnih sestavin lahko uporabimo na podoben način kot spojino s formulo (1) za tvorbo farmacevtskega sestavka za zdravljenje hipertenzije ali angine. Specifičen tak farmacevtski sestavek obsega učinkovito količino sestavka farmacevtsko aktivnih sestavin in farmacevtsko sprejemljiv ekscipient, kot je preje opisano. Podobno vsebuje enotska doza med 0,1 in 100 mg, tipično 1 do 100, bolj tipično 1 do 50 mg, kot 1 do 20 mg, in specifično vsebujejo trdne oralne dozirne oblike (tablete, kapsule, itd.) tipično 1, 2,5, 5,0 ali 10 mg sestavka farmacevtsko aktivnih sestavin. Zaradi enostavnosti se navedene količine nanašajo na maso, ki ustreza vsoti proste baze amlodipina in spojine s formulo (1).

Sestavek farmacevtsko aktivnih sestavin sam zase ali v obliki farmacevtskega sestavka lahko uporabimo za zdravljenje ali preprečevanje hipertenzije ali angine z dajanjem učinkovite količine pacientu, ki tako zdravljenje potrebuje.

Vse farmacevtske sestavke, opisane zgoraj, lahko pripravimo po znanih postopkih in tehnikah. Npr. tablete lahko pripravimo s suho granulacij o/direktno kompresijo ali s klasičnim mokrim granulacij skim postopkom. Podobno lahko kapsule pripravimo z mešanjem sestavin in polnjenjem kapsule. Primeren farmacevtski sestavek za zgoraj opisan sestavek farmacevtsko aktivnih sestavin z dobro stabilnostjo lahko dobimo s tako izbiro ekscipientov, da imamo pH pod 7,0, kadar ga merimo kot 20 mas.% vodno suspenzijo, kot je bolj natančno opisano v patentni prijavi ZDA št. 09/809,346, vloženi 16.3.2001, kije istočasno v postopku in je v skupni lasti, z naslovom Farmacevtski sestavki, ki obsegajo amlodipin maleat, njena celotna vsebina pa je vključena tukaj kot referenca.

Druga uporaba amlodipin aspartata s formulo (1) je kot referenčni standard ali referenčni marker za ovrednotenje čistote amlodipin maleata in farmacevtskih sestavkov, ki obsegajo amlodipin maleat, kot je bolj natančno opisano v patentni prijavi ZDA št. 09/809,347, vloženi 16.3.2001, ki je v skupni lasti, z naslovom Referenčni standard za določitev čistote ali stabilnosti amlodipin maleata in postopki zanj, njena celotna vsebina pa je vključena tukaj kot referenca.

Naslednji primeri ilustrirajo izum.

Primer 1 g amlodipina in 12 g amlodipin maleata stalimo v 300 ml buči. Staljeno snov ohladimo na sobno temperaturo in raztopimo v 300 ml diklorometana. Zmes ekstrahiramo s 300 ml 1 M NaOH raztopine. Organski sloj zavržemo in vodni sloj nakisamo s 55 ml 6 M HCI raztopine. Zmes ekstrahiramo s 300 ml diklorometana. Sloje ločimo in organski sloj sušimo nad Na₂SO₄. Zmes uparimo do suhega in dobljeno voskasto trdno snov prekristaliziramo iz etanola. Dobljeno lepljivo trdno snov sušimo v vakuumski peči pri 40 °C, pri čemer dobimo 4,7 g umazano belega produkta.

Dobitek: 4,7 g (39 %)

Tal.: 178 °C-183 °C (razp.) Čistota: nad 90 % 'H-NMR spekter:

'H-NMR spekter merimo pri 303,2 K na Bruker Avance-400 v devteriranem dimetilsulfoksidu pri 400 MHz. Predstavljen je na sl. 1.

δ dodelitev

1.12 (t, 3H, J₁₁₎₁₂=7,0 Hz, 3xH-12);

2.36 (s, 3H, 3xH-15);

2,87 (m, ~2H, 2xH-3);

3,24 (m, ~2H, 2xH-9);

3,52 (s, ~3H, 3xH-14);

3,76 (bs, 2H, 2xH-8);

4,00 (m, 3H, 2xH-l 1 + H-2);

4,65 (m, 2H, 2xH-7);

5,33 (s, IH, H-4);

7.13 (dt, IH, J₃',4'=J₄',5'=7,6 Hz, J₄,₆.=l,8 Hz, H-4');

7,26 (m, 2H, H-3' + H-5');

7.37 (d, IH, J₅,6-=7,8 Hz, H-6');

8,61 (s, IH, NH).

¹³C-NMR spekter

-1010

Ο

C-NMR spekter merimo pri 303,2 K na Bruker Avance-400 v devteriranem dimetilsulfoksidu pri 100,6 MHz. Predstavljen je na sl. 2.

δ	Dodelitev	δ	Dodelitev
14,18	(C-12);	66,64, 66,69	(C-7, C-8);
18,33	(C-15);	101,92, 102,40	(C-3, C-5);
35,77	(C-3);	127,54	(C-5-);
36,85	(C-4);	127,88	(C-41);
45,63, 45,74	(C-9);	129,07	(C-21);
50,58	(C-14);	131,11	(C-61);
56,42	(C-2);	166,43	(C-10);
59,50	(C-ll);	167,28 170,55, 171,49	(C-13); (C-l, C-4).

Primer 2

Zmes amlodipin maleata in spojine s formulo (1)

2,00 g amlodipin maleata raztopimo v 80 ml 2-propanola pri 92 °C. Bistro rahlo rumeno obarvano raztopino refluktiramo 10 minut in nato pustimo ohladiti na sobno temperaturo brez mešanja. Tvori se trdna snov in suspenzijo pustimo ohladiti na 4 °C. Trdno snov odfiltriramo, speremo s 5 ml hladnega 2-propanola in sušimo v vakumu 1 uro pri sobni temperaturi.

Dobitek: 1,86 g zmesi, ki obsega 1 % spojine s formulo (1) in 99 % amlodipin maleata.

Primer 3

Farmacevtski sestavki (tablete), ki vsebujejo spojino s formulo (1)

-1111

	na 5 mg tableto	na 10 mg tableto
spojina s formulo (1) (amlodipin aspartat)	5,0 mg	10,0 mg
brezvodni kalcijev hidrogen fosfat	63,0 mg	126,0 mg
magnezijev oksid	4,0 mg	8,0 mg
mikrokristalna celuloza	126,0 mg	252,0 mg
natrijev škrobni glikolat	4,0 mg	8,0 mg
magnezijev stearat	2,0 mg	4,0 mg
skupaj	204,0 mg	408,0 mg

Postopek priprave:

Amlodipin aspartat sejemo skozi 500 pm sito.

Brezvodni kalcijev hidrogen fosfat, magnezijev oksid, mikrokristalno celulozo, natrijev škrobni glikolat in magnezijev stearat sejemo skozi 850 pm sito. Amlodipin aspartat, magnezijev oksid in okoli 30 % količine mikrokristalne celuloze (MCC) mešamo v mešalniku s prostim padom 10 minut pri okoli 25 obr./min.

Dodamo preostalo količino MCC, brezvodni kalcijev hidrogen fosfat in natrijev škrobni glikolat in zmes mešamo 15 minut pri okoli 25 obr./min.

Dodamo magnezijev stearat in praškasto zmes mešamo še 5 minut pri okoli 25 obr./min.

Tablete amlodipin aspartata komprimiramo.

Primer 4

Farmacevtski sestavki (tablete), ki vsebujejo spojino s formulo (1)

na 5 mg tableto

na 10 mg tableto

-1212

spojina s formulo (1) (amlodipin aspartat)	5,0 mg	10,0 mg
brezvodni kalcijev hidrogen fosfat	63,0 mg	126,0 mg
mikrokristalna celuloza	126,0 mg	252,0 mg
natrijev škrobni glikolat	4,0 mg	8,0 mg
magnezijev stearat	2,0 mg	4,0 mg
skupaj	200,0 mg	400,0 mg

Postopek priprave:

Amlodipin aspartat sejemo skozi 500 pm sito.

Brezvodni kalcijev hidrogen fosfat, magnezijev oksid, mikrokristalno celulozo, natrijev škrobni glikolat in magnezijev stearat sejemo skozi 850 pm sito. Amlodipin aspartat, mikrokristalno celulozo, brezvodni kalcijev hidrogen fosfat in natrijev škrobni glikolat prenesemo v mešalnik s prostim padom ter zmes mešamo 15 minut pri okoli 25 obr./min.

Dodamo magnezijev stearat in praškasto zmes mešamo še 5 minut pri okoli 25 obr./min.

Tablete amplodipin aspartata komprimiramo.

Strokovnjakom bo zlahka očitno, da lahko pri opisanem izumu zlahka naredijo nadaljnje spremembe in modifikacije pri dejanskem izvajanju tukaj opisanih konceptov ali izvedb ali se jih lahko naučijo s prakticiranjem izuma, ne da bi se oddaljili od duha in obsega izuma, kot je definiran z naslednjimi zahtevki.

Claims (16)

1. PATENTNI ZAHTEVKI

   1. Spojina s formulo (1) ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol.
2. 2. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, daje alkalijska sol, aminska sol ali kislinska adicijska sol.
3. 3. Spojina po zahtevku 1 ali 2, označena s tem, daje spojina aminska sol.
4. 4. Spojina po zahtevku 3, označena s tem, daje aminska sol amlodipinska sol spojine.
5. 5. Spojina po zahtevku 1 ali 2, označena s tem, daje spojina maleatna sol.
6. 6. Farmacevtski sestavek za zdravljenje angine ali hipertenzije, označen s tem, da obsega učinkovito količino spojine s formulo (1) ali njene farmacevtsko sprejemljive soli in farmacevtsko sprejemljiv ekscipient.
7. 7. Farmacevtski sestavek po zahtevku 6, označen s tem, daje spojina s formulo (1) v obliki farmacevtsko sprejemljive soli in je sestavek v enotski dozirni obliki.

   -1414
8. 8. Farmacevtski sestavek po zahtevku 6 ali 7, označen s tem, da je farmacevtsko sprejemljiva sol maleatna sol in da vsebuje spojino s formulo (1) v količini, ki ustreza 0,1 do 100 mg.
9. 9. Farmacevtski sestavek po kateremkoli od zahtevkov 6-8, označen s tem, da je sestavek v enotski dozirni obliki in da vsebuje spojino s formulo (1) v količini, ki ustreza 1,0 do 100 mg.
10. 10. Sestavek farmacevtsko aktivnih sestavin, označen s tem, da obsega zmes amlodipina ali njegove farmacevtsko sprejemljive soli in spojine s formulo (1) ali njene farmacevtsko sprejemljive soli.
11. 11. Sestavek po zahtevku 10, označen s tem, da obsega 100 mas. delov amlodipina in 0,1 do 1000 mas. delov spojine s formulo (1).
12. 12. Sestavek po zahtevku 10 ali 11, označen s tem, da sestavek obsega spojino s formulo (1) v količini 0,5 do 500 mas. delov.
13. 13. Sestavek po kateremkoli od zahtevkov 10 do 12, označen s tem, da sestavek obsega 100 delov amlodipin maleata in 2 do 100 delov spojine s formulo (1) ali njene maleatne soli.
14. 14. Farmacevtski sestavek za zdravljenje ali preprečevanje angine ali hipertenzije, označen s tem, da obsega učinkovito količino sestavka farmacevtsko aktivnih sestavin po kateremkoli od zahtevkov od 10 do 13 in farmacevtsko sprejemljiv ekscipient.

    -1515
15. 15. Farmacevtski sestavek po zahtevku 14, označen s tem, daje farmacevtski sestavek v enotski dozirni obliki.
16. 16. Farmacevtski sestavek po zahtevku 15, označen s tem, da je učinkovita količina sestavka farmacevtsko aktivnih sestavin v območju od 1 do 20 mg.