CZ12566U1 - Amlodipinhemimaleát a farmaceutický prostředek - Google Patents

Description

Oblast techniky

Předkládané technické řešení se zabývá novou chemickou sloučeninou, postupy její přípravy a možnostmi jejího využití k léčení nemocí. Konkrétněji se předkládané technické řešení zabývá novou směsnou solí amlodipinu s kyselinou.

Dosavadní stav techniky

Farmaceutické prostředky, které jsou využitelné k léčení angíny a vysokého krevního tlaku, jsou popsány v patentu US 4 572 909 a v patentu US 4 879 303. Tyto patenty uvádějí jako jednu z nejdůležitějších sloučenin 2-[(2-aminoethoxy)methyl]^l-(2chlorofenyl)-3-ethoxy-karbonylio 5-methoxycarbonyl-6-methyl~l,4-dihydropyridin. Tato sloučenina, v současnosti běžně známá jako amlodipin, má následující strukturní vzorec:

Tato chemická sloučenina je využívána k přípravě léků vyznačujících se schopností blokovat vápníkové kanály, které jsou užitečné k léčeni vysokého krevního tlaku a angíny pectoris. Pro použití v lidské medicíně jsou zvláště vhodné maleátová a benzensulfonatová sůl amlodipinu. Příklady 9, 11, 12 a 22 v patentu US 4 572 909 a v časopise J.Med.Chem. 29, 1698 (1986) popisují přípravu amlodipin maleátu (vyznačující se molámím poměrem obou složek 1:1) rozpuštěním reakční směsi obsahující in šitu připravenou surovou bázi amlodipinu v ethylacetátu nebo v ethanolu a přidáním maleinové kyseliny v pevné formě, které vede k tvorbě sraženiny maleátové soli. Tato sůl je poté oddělena filtrací a rekrystalizována z ethylacetatu nebo ze směsi aceton/ethylacetát 1:1. Předcházející technika popisuje přípravu amlodipin maleátu jako chemické sloučeniny vyznačující se molámím poměrem mezi amlodipinem a kyselinou maleinovou 1:1. Tato sloučenina by měla být přesněji nazývána amlodipinhydrogen maleát.

Podstata technického řešení

Předkládané technické řešení se zabývá objevem nové soli amlodipinu využitelné k přípravě léků obsahujících amlodipin, která tak představuje vhodnou alternativu ke zmíněnému amlodipinbenzensulfonatu. Konkrétněji se předkládané technické řešení týká amlodipinhemimaleátu, vzorce 1.

-1 CZ 12566 Ul

Další aspekt předkládaného technického řešení tvoří proces, který zahrnuje kontakt volné báze amlodipinu nebo jeho soli s kyselinou maleinovou nebo její amonnou solí za přítomnosti rozpouštědla vedoucí k tvorbě amlodipinhemimaleátu.

Jiný aspekt předkládaného technického řešení tvoří způsob léčby nebo prevence angíny nebo vysokého krevního tlaku, který zahrnuje podávání účinného množství amlodipinhemimaleátu příslušnému pacientovi, stejně tak jako farmaceutický prostředek využitelný k léčení a/nebo prevenci angíny nebo vysokého krevního tlaku obsahující účinné množství amlodipinhemimaleátu společně s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou.

Předkládané technické řešeni je založen na objevu nové formy maleátové soli amlodipinu, konkrétně amlodipinhemimaleátu. Hemimaleát je charakterizován molámím poměrem mezi amlodipinem a kyselinou maleinovou 2:1. Chemická sloučenina odpovídající vzorci 1 je využitelná k léčení různých kardiovaskulárních poruch, například vysokého krevního tlaku a angíny.

Chemická sloučenina odpovídající vzorci 1 obsahuje chirální centrum na 1,4-dihydropyridino15 vém řetězci a může tedy existovat ve dvou opticky aktivních fomách. Tyto formy mohou být rozděleny pomocí krystalizace nebo chromatografie volné báze, případně soli, s opticky aktivní kyselinou a převedeny na odpovídající hemimaleátovou sůl. Jednotlivé izomery (ajejich směsi) chemické sloučeniny odpovídající vzorci 1 jsou označovány jednotným termínem ”amlodipinhemimaleát”.

Předkládané technické řešení dále poskytuje způsob přípravy látky odpovídající vzorci 1, která zahrnuje kontakt amlodipinu nebo jeho soli s kyselinou maleinovou vedoucí k tvorbě amlodipinhemimaleátu. Po tomto kroku je preferováno vysrážení amlodipinhemimaleátu z vzniklého roztoku. Ke srážení může dojít spontánně za teploty smísení, ale může být také podpořeno ochlazením získaného roztoku nebo přidáním kontrarozpouštědla, to jest tekutiny mísitelné s rozpouštědlem, ve které je hemimaleát méně rozpustný. Podle jednoho postupu z předkládaného technického řešení jsou ve vhodném rozpouštědle smíseny dva molámí ekvivalenty amlodipinu nebo jeho soli sjedním ekvivalentem kyseliny maleinové nebo její amonné soli, následované vysrážením sloučeniny amlodipinhemimaleátu z roztoku. Teplota může kolísat mezi teplotou tání rozpouštědla, častěji mezi laboratorní teplotou, až teplotou varu rozpouštědla.

K tvorbě amlodipinhemimaleátu může ale také dojít při kontaktu jednoho ekvivalentu amlodipinu nebo jeho soli sjedním ekvivalentem kyseliny maleinové, například rozpuštěním 1:1 molámích množství báze amlodipinu a kyseliny maleinové ve velice zředěném vodném prostředí (alespoň 200 ml vody na 1 gram amlodipinu) za laboratorní teploty, odkud po uplynutí určité doby hemimaleát spontánně krystalizuje.

Volná báze amlodipinu může být připravena podle postupů zaznamenaných v patentu US 4 572 909. Kyselina maleinová je komerčně dostupná.

Vhodná rozpouštědla zahrnují vodu, alkoholy jako je methanol nebo ethanol, ketony jako je aceton nebo methylisobutylketon, estery jako je ethylacetat, étery jako je diethyléter nebo tetrahydrofuran, nitrily jako je acetonitril, dipolámí aprotická rozpouštědla jako je dimethyl40 sulfoxid nebo dimethylformamid, uhlovodíky j ako j e hexan nebo toluen nebo j ej ich směsi.

Aby se během přípravy soli vyhnulo vzniku nečistot, je žádoucí aby k reakci amlodipinu s kyselinou maleinovou došlo v kyselém prostředí.

Vysrážený amlodipinhemimaleát může být izolován v pevném stavu pomocí běžných metod jako je filtrace nebo centrifúgace, které může následovat promývání a/nebo sušení a může být přečištěn pomocí krystalizace, například za zvýšené teploty z vhodného rozpouštědla jako je voda, alkohol jako je methanol nebo keton jako je aceton. Takové metody umožňují přípravu této sloučeniny v krystalickém stavu.

Amlodipinhemimaleát může být získán také v amorfním stavu, například pomocí mrazového vysoušení jeho roztoku ve vhodném rozpouštědle, například ve vodě. Takové amorfní stavy

-2CZ 12566 Ul mohou být ve srovnání se stavem krystalickým výhodnější, jelikož lze látku získat ve formě velmi j emného prášku vyznačuj ícího se dobrou rozpustností.

Amlodipinhemimaleát může existovat v bezrozpouštědlové formě, nebo může být izolován jako hydrát nebo jako solvát. Po standardní izolaci produktu získaného krystalizací nebo srážením amlodipinmhemimaleátu z vodného roztoku, to jest po filtraci, promývání a vakuovém sušení za laboratorní teploty je získán hydrát amlodipinhemimaleátu. Produkt obsahuje proměnlivé množství vody (až 7 %) a po dlouhodobém vakuovém sušení za mírně zvýšené teploty dochází ke snížení obsahu vody na přibližně 1,9 až 2,0 %, což odpovídá monohydrátu. Na druhé straně, po ponechání bezvodého amlodipinhemimaleátu po delší dobu při zvýšené vlhkosti mohou být ío izolovány hydráty obsahující 2,5, 4 a 5 molámích ekvivalentů vody. Tyto hydráty amlodipinhemimaleátu, především monohydrát, tvoří zvláštní aspekt technického řešení ajsou všechny zahrnuty ve výše uvedeném vzorci 1, stejně tak jako v jednotném označení „amlodipinhemimaleát“.

Sušením za zvýšené teploty může být podíl vody z hydrátu odstraněn, což vede k tvorbě bezvodé formy. Bezvodá forma amlodipinhemimaleátu je vždy metastabilní (hygroskopická) a v přítomnosti mírné vlhkosti, převážně však zvýšené vlhkosti pomalu pohlcuje vodu a mění se na hydrátovou formu. Dehydratační a rehydratační kroky mohou být s výhodou využity při zlepšování/ovlivňování velikosti krystalů hydrátu amlodipinhemimaleátu. To je užitečné pro praktické využití hemimaleátu jako farmaceutických dávek ve formách tablet nebo kapsulí, kde může být důležitá velikost částic aktivní složky.

Methanolový solvát amlodipinhemimaleátu může být připraven srážením amlodipinhemimaleátu z roztoku v methanolu, filtrací a vakuovým sušením získané pevné látky za laboratorní teploty. Menthanolový solvát obsahuje přibližně 6 % methanolu, ačkoliv množství methanolu může kolísat. Dlouhodobým vakuovým sušením za zvýšené teploty dochází ke vzniku amlodipinhemi25 maleátu neobsahujícího rozpouštědlo, který je shodný s výše popsaným anhydrátem.

Není vyloučeno, že amlodipinhemimaleát tvoří solváty také s jinými rozpouštědly, které jsou využitelné při přípravě nebo purifikaci této sloučeniny, takové solváty jsou v předkládaném technického řešení také zahrnuty.

Amlodipinhemimaleát může být charakterizován řadou fyzikálních charakteristik. Sloučenina poskytuje IR spektrum zřetelně odlišné od spektra amlodipinmaleátu. Pokud je amlodipinhemimaleát získán v hydrátované nebo solvatované formě, nemá definovanou teplotu tání. DCS aTGA analýzy dokazují že současně stáním sloučeniny dochází kuvolňování vázaného rozpouštědla v teplotním rozmezí 85 až 100 °C.

Struktura produktu a poměr amlodipin/kyselina maleinová mohou být určeny změřením NMR spektra a srovnáním se spektrem amlodipinmaleátu připraveného podle metody uvedené v dřívějších technikách.

Amlodipinhemimaleát je in vivo přeměnitelný na amlodipin a v zásadě tedy sdílí farmaceutickou aktivitu amlodipinu. Amlodipinhemimaleát je proto využitelný jako blokátor vápníkových kanálů a může být tedy používán k léčení jakékoliv srdeční nemoci, kde může být prospěšné podávání blokátora vápníkových kanálů. Amlodipinhemimaleát může být užíván zejména k léčení nebo prevenci vysokého krevního tlaku nebo angíny podáváním efektivního množství této látky příslušnému pacientovi. Specifický druh angíny není blíže omezen a konkrétně zahrnuje chronickou angínu pectoris a vasospastickou angínu (Prinzmetalova angína). Sloučenina může být podávána jakoukoliv vhodnou cestou včetně cesty orálního a parenterálního podávání.

“Pacienti” pro které je léčení určeno zahrnují člověka a zvířata, především savce.

Sloučenina je obvykle podávána jako součást farmaceutického prostředku. Dalším aspektem technického řešení je tedy farmaceutický prostředek k léčení nebo prevenci vysokého krevního tlaku a angíny, který obsahuje účinné množství amlodipinhemimaleátu a farmaceuticky přijatelné pomocné látky. Pomocné látky zahrnují jakékoliv inertní nebo neaktivní materiály použité k přípravě farmaceutické dávky. Například pomocné látky do tablet zahrnují mimo jiné

-3CZ 12566 Ul fosforečnan vápenatý, celulosu, škrob nebo laktosu. Kapsule, tvořené třeba želatinou, mohou obsahovat amlodipinfumarat samotný nebo ve směsi s dalšími pomocnými látkami. Dávky v tekuté formě jsou zde také zahrnuty jako tekutiny k orálnímu podávání ve formě likérů nebo suspenzí, stejně jako injektovatelné roztoky. Farmaceutický prostředek může být zpracován pro transdermální použití ve formě náplasti. Všechny výše popsané farmaceutické prostředky mohou případně obsahovat jednu nebo více následujících pomocných látek: nosiče, ředidla, barviva, dochucovadla, lubrikanty, rozpouštědla, rozkladače, pojivá a ochranné látky.

Farmaceutický prostředek je běžně připravován v jednotkové dávce. Jednotková dávka je buď podávána jednou nebo dvakrát denně, častěji jednou denně. V případě transdermální náplasti je jednotková dávka (jedna náplast) obecně aplikována minimálně jednou měsíčně, častěji alespoň dvakrát měsíčně, nejčastěji jedenkrát týdně. Účinné množství amlodipinhemimaleátu v jednotkové dávce určené k léčení nebo prevenci vysokého krevního tlaku nebo angíny je obecně v rozmezí 1 až 100 mg, častěji 1 až 50 mg, nejčastěji 1 až 20 mg. V pevných formách pro orální podávání obsahuje farmaceutický prostředek obvykle okolo 1, 2,5, 5 nebo 10 mg amlodipin15 hemimaleátu. Pro zjednodušení jsou všechna množství vztažena k odpovídajícímu množství volné báze amlodipinu ve farmaceutickém prostředku. Počáteční dávka amlodipinu určená k orálnímu podávání člověku k léčení vysokého krevního tlaku a angíny je obvykle 5 mg jedenkrát denně, maximálně 10 mg jedenkrát denně. Dávka pro velmi mladé, oslabené nebo starší jedince, nebo pacienty s jatemí nedostatečností může začínat na 2,5 mg jedenkrát denně a tato dávka může být také použita jako doplněk k jinému způsobu léčby vysokého krevního tlaku. Specifické příklady farmaceutických prostředků zahrnují příklady popsané v patentů EP 244 944, kde byl jako aktivní složka použit amlodipinhemimaleát. Preferované farmaceutické prostředky mají hodnotu pH v rozmezí přibližně 5,5 až 7,0, měřeno v 20 % (hmotn.) vodné suspenzi. Tyto prostředky obvykle vykazují dobrou nebo zvýšenou stabilitu.

Všechny výše popsané farmaceutické prostředky mohou být připraveny použitím známých metod a technik. Tablety mohou být například vyrobeny suchou granulací následovanou přímou kompresí nebo klasickou, mokrou granulační metodou. Tablety jsou obvykle Vyráběny smícháním, plněním a následnou kompresí. Krok smíchání může zahrnovat mokrou granulací nebo suchou granulací. Podobně mohou být smícháním ingredientů a plněním připraveny kapsule.

Přehled obrázků na výkresech

Obr. 1 znázorňuje IR spektrum látky z příkladu 1.

Obr. 2 znázorňuje IR spektrum látky z příkladu 2.

Příklady provedení technického řešení

Příklad 1 - Amlodipinhemimaleát

K 1250 ml vody je při teplotě 50 °C přidáno 50 g volné báze amlodipinu a 7,1 g kyseliny maleinové. Reakční směs je zahřáta na 80 °C a míchána po dobu 10 minut. Vzniklá suspenze je ponechána ochladnout na laboratorní teplotu a za laboratorní teploty je míchána po dobu 10 hodin. Vytvořená pevná látka je odfiltrována, promyta 2 x 50 ml vody a vysušena ve vakuové sušárně při 30 °C.

Výtěžek: 55,7 g (98 % výtěžek vzhledem ke kyselině maleinové).

Teplota tání: 89,7 °C až 94,7 °C (5 °C/min) nekorigováno.

Hmotové spektrum: FAB+: 933,2.

NMR spektrum:

-4CZ 12566 Ul ’Η-NMR spektrum je změřeno při teplotě 30,05 °C deuterovaném dimethylsulfoxidu při 400 MHz.

na přístroji Bruker Advance-400 v

δ přiřazení

1,13 (t, 3H, Ji_U2=7,0Hz, H-12);

2.33 (s, 3H, H-15);

k2,95 (bdd, 2H, H-9);

3,53 (s, 3H, H-14);

3,59 (bt, 2H, H-8);

4,00 (m, 2H, H-ll);

4,65 (ABq, 2H, H-7);

5.34 (s, 1H, H-4);

6,07 (s, lH,H-2); *

7,15 (dt, 1H,J3'_>4'=J4',5'=7,8Hz, J^-l,5Hz, H-4');

7,25 (bt, 1H, H-5');

7,28 (dd, 1H, J₃',4=7,8Hz, J₃;₅'=l,0Hz,H-3');

7,37 (dd, 1H, J₅·,₆=7,6Hz, J₄,₆-=l,5Hz, H-6');

¹³C-NMR spektrum:

^I3C-NMR spektrum bylo změřeno při teplotě 30,05 °C na přístroji Bruker Advance-400 v deuterovaném dimethylsulfoxidu při 100,6 MHz.

δ	přiřazení
13,97	(C-12);
18,07	(C-15);
36,76	(C-4);
39,58	(C-9);
50,37	(C-14);
59,23	(C-ll);
66,59	(C-7);
69,52	(C-8);
101,85,101,88	(C-3,C-5);
127,27	(C-5');
127,65	(C-41);
128,90	(C-31);
130,92	(C-6');
131,10	(C-2');
136,01	(2xC-2);

-5CZ 12566 Ul

145,16, 145,22

145,72

166,25

167,10, 167,21 (C-2,C-6);

(C-Γ);

(C-10);

(2xC-l,C13).

IR spektrum (KBr): viz obr. 1.

Příklad 2 - Monohydrát amlodipinhemimaleátu g amlodipinu jsou přidány k roztoku 284 mg kyseliny maleinové v 50 ml vody. Suspenze je během 10 minut zahřáta na 80 °C, což vede k téměř kompletnímu rozpuštění. Reakční směs je poté ponechána ochladnout na laboratorní teplotu. Po míchání za laboratorní teploty jednu noc je ío pevná látka odfiltrována a sušena ve vakuové sušárně při 30 °C po dobu 2 hodin.

Obsah vody (TGA): 2,9 % vody;

po delším vakuovém sušení po dobu 2 dní při 30 °C se obsah vody snížil na 2,0 %.

DSC: endotermické tavení 83,1 až 92,1 °C.

IR spektrum: viz obr. 2.

Příklad 3 - Hydrát amlodipinhemimaleátu

285 mg kyseliny maleinové je rozpuštěno v 500 ml vody. Reakční směs je zahřáta na vodní lázni na 80 °C ajsou přidány 2g amlodipinu. Reakční směs je poté míchána po dobu 15 minut a výsledná suspenze je přefiltrována. Filtrát je ponechán ochladnout na laboratorní teplotu. Vytvořená pevná látka je odfiltrována. Pevná látka má vzhled malých lesklých plátků (krystalů).

Produkt se suší přes noc ve vakuové sušárně při 25 °C.

DSC: endotermické tavení 93,9 až 100,0 °C.

TGA: obsah vody 3,1 %.

Čistota (HPLC): 98,9 %.

Příklad 4 - Amlodipinhemimaleát - příprava z reakční směsi vyznačující se molámím poměrem složek 1:1

0,57 g kyseliny maleinové je rozpuštěno v 1000 ml vody. Za míchání jsou přidány 2 g amlodipinu (molámí ekvivalent). Reakční směs je ponechána stát v temnu za laboratorní teploty po dobu 2 dní, poté je pevná látka odfiltrována a vysušena ve vakuové sušárně při 30 °C.

DSC: endotermické tavení 76,4 až 88,8 °C.

Čistota (HPLC): 99+ %.

Příklad 5 - Hydrát amlodipinhemimaleátu - příprava z reakční směsi vyznačující se molámím poměrem složek 1:1

K roztoku 0,57 g kyseliny maleinové v 500 ml vody jsou přidány 2 g amlodipinu. Amlodipin se rozpustí a dochází k tvorbě nové pevné látky. Po 2 dnech stání v temnu při laboratorní teplotě je . suspenze dekantována. Mokrá pevná látka je sušena ve vakuu při 30 °C po dobu 2 hodin.

TGA: endotermické tavení 92,0 až 100,9 °C, obsah vody 6,5 %.

Čistota (HPLC): 99+ %.

-6CZ 12566 Ul

Příklad 6 - Methanolový solvát amlodipinhemimaleátu g báze amlodipinu jsou rozpuštěny v 10 ml methanolu. 285 mg kyseliny maleinové je rozpuštěno v 10 ml methanolu. Tento roztok je přidán k methanolovému roztoku amlodipinu a směs ponechána při -20 °C. Po 5 dnech je vytvořená pevná látka odfiltrována a vysušena za vakua při laboratorní teplotě.

Obsah methanolu: 6,5 %.

DSC: endotermické tavení 92,5 až 96,5 °C.

V rámci zde popsaného předkládaného technického řešení bude zkušeným osobám jistě zřejmé, že při konkrétní realizaci jednotlivých konceptů a postupů zde popsaných mohou být snadno ío odvozeny nebo provedeny jisté úpravy a změny, aniž by došlo k odchýlení se od ducha a oblasti technického řešení, která je definovaná následujícími nároky.

Claims (6)

1. NÁROKY

   NA OCHRANU

   1. Amlodipinhemimaleát vzorce 1.

   15
2. 2. Amlodipinhemimaleát v krystalickém stavu.
3. 3. Amlodipinhemimaleát monohydrát.
4. 4. Farmaceutický prostředek využitelný k léčení a/nebo prevenci anginy nebo vysokého krevního tlaku, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství chemické sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 a farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku.

   20
5. 5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že je ve formě jednotkové dávky určené k orálnímu podávání a účinné množství je v rozmezí 1 až 20 mg, vztaženo na hmotnost volné báze amlodipinu.
6. 6. Farmaceutický prostředek podle nároku 4 nebo 5, vyznačující se tím, že jednotková dávka je ve formě tablety nebo kapsle.

   25 7. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, 5 nebo 6, vyznačující se tím, že účinné množství je 2,5, 5 nebo 10 mg, vztaženo na hmotnost volné báze amlodipinu.