KR100543614B1 - 4-페닐피페리딘 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 다음 화학식 1을 갖는 화합물, 및 제약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
화학식 1
Figure 112002017258582-pct00020
여기서,
R은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기 또는 알키닐기, 또는 C1-4 알킬, 알킬티오, 알콕시, 할로겐, 니트로, 아실아미노, 메틸술포닐 또는 메틸렌디옥시기로 임의로 치환된 페닐기를 나타내거나, 또는 테트라히드로나프틸기를 나타내고;
R1은 수소, 트리플루오로 (C1-4) 알킬기, 알킬기 또는 알키닐기를 나타내고;
X는 수소, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 알콕시기, 트리플루오로알킬기, 히드록시기, 할로겐기, 메틸티오기 또는 아랄콕시기를 나타내고;
R2는
C1-C10 알킬기;
다음의 기:
C1-C10 알킬기, 할로겐기, 니트로기, 히드록시기 및/또는 알콕시기 중에서 하나 이상의 기로 임의로 치환된 페닐기를 나타낸다.

Description

4-페닐피페리딘 화합물{4-PHENYLPIPERIDINE COMPOUNDS}
본 발명은 삼치환 4-페닐피페리딘, 상기 화합물을 제조하기 위한 방법, 상기 화합물로 이루어지는 의약, 및 상기 의약 제조를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
다음의 화학식을 갖는, 화합물 패록세틴(paroxetine), 즉 트랜스-4-(4'-플루오로페닐)-3-(3',4'-메틸렌 디옥시페녹시메틸)피페리딘은 여러 질병 중에서 특히 우울증을 치료하는 의약으로 알려져 있으며, 사용되어 왔었다.
Figure 111999016721580-pct00001
패록세틴은 제약학적으로 허용가능한 산과의 염의 형태로 치료제로서 사용되어 왔었다. 첫 임상 실험은 아세트산염으로 실시되었다.
패록세틴의 알려진 유용한 염은 염산염이다. 이 염은, 예를 들면 팩실(Paxil) 또는 세록샛(Seroxat)과 같은 몇 개의 시판되고 있는 제약 제품에서 활성 물질로 여겨진다. 패록세틴 염산염의 다수의 형태는 다음과 같은 간행물에 기재되어 있다.
-여러 결정 변형에서 무수 형태 (PCT 출원 WO 96/24595);
-수화물 형태 - 반수화물(hemihydrate)(EP 223403)과 용매화물의 형태.
패록세틴 염산염은 무수물과 수화물간의 성질의 비교는 Intl. Journal of pharmaceutics 42호 135-143 페이지에 기재되어 있다.
EP 223403에는 패록세틴 염산염의 반수화물과 그것에 기초한 제약 조성물이 기재되어 있다.
공지된 이들 패록세틴염들의 대부분은 이들의 생산 및 최종 형태로 제형화하는 도중 안전하고 효과적인 취급을 보장해주는 이화학적 특성들이 부적합한데, 그 이유는 상기 패록세틴염들이 불안정하고(아세트산염, 말레산염), 바람직하지 않은 흡습성을 갖고 있기 때문이다.
또한, 결정화에 의한 수용성 또는 비수용성 용매들로부터 이들의 형성은, 이들이 제거하기 어려운 결합용매의 한정되지 않고, 예측되지 않은 양을 함유하므로, 일반적으로 수율을 낮추고, 다루기 힘든 것이다.
결정성 패록세틴 염산염 반수화물은 이러한 문제에 접근하고는 있으나, WO 95/16448에 기재되어 있듯이, 한정된 그의 광안정성은 종래의 습식 타정 과정 동안 바람직하지 않은 착색을 야기한다.
게다가, 결정성 패록세틴 염산염 반수화물은 물에서 한정된 용해도만 나타낸다.
수성 용해도가 낮은 경우, 예를 들면 3mg/ml미만인 경우에는 인 비보(in vivo) 투여에서 용해율은 흡수과정에서 레이트 리미팅(rate-limiting)될 수 있다. 실온에서 패록세틴 반수화물의 수성 용해도는 비교적 작은 폭으로 이 한계치를 초과한다.
본 발명의 목적은 개선된 특성을 갖는 화합물을 제공하는 것이다.
제 1면에 의해서, 본 발명은 다음 화학식 1의 화합물, 및 제약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진다.
Figure 111999016721580-pct00002
여기서,
- R은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기 또는 알키닐기, 또는 C1-4 알킬, 알킬티오, 알콕시, 할로겐기, 니트로, 아실아미노, 메틸술포닐 또는 메틸렌디옥시로 임의로 치환된 페닐기를 나타내거나, 또는 테트라히드로나프틸기를 나타내고,
- R1은 수소, 트리플루오로 (C1-4) 알킬기, 알킬기 또는 알키닐기를 나타내고,
- X는 수소, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 알콕시기, 트리플루오로알킬기, 히드록시기, 할로겐, 메틸티오기 또는 아랄콕시기를 나타내고,
-R2는
- C1-C10 알킬기,
- 다음의 기:
- C1-C10 알킬기,
- 할로겐기,
- 니트로기,
- 히드록시기,
- 및/또는 알콕시기 중에서 하나 이상의 기로 임의로 치환된 페닐기를 나타낸다.
본 발명자들은 이러한 화합물들이 양호한 안정성과 매우 높은 용해도를 갖는것을 발견하였다. 이것은 상기 화합물의 고농도가 작은 부피에서도 얻어질 수 있는 잇점을 갖게한다.
R기는 다음 식의 3,4-메틸렌디옥시페닐기인 것이 바람직하다.
Figure 111999016721580-pct00003
X기는 페닐 고리의 4번 위치에 붙어 있는 플루오로기인 것이 바람직하다.
최적의 용해도를 제공하기 위해, R2기는 바람직하게는 C1-C4 알킬기를 나타내고, 가장 바람직하게는 C1-C2 알킬기를 나타낸다.
이 화합물은 약 20℃에서 적어도 약 10mg/ml 물의 용해도를 가질 수 있고, 바람직하게는 물에서 적어도 100mg/ml, 예를 들면 500mg/ml, 가장 바람직하게는 적어도 1000mg/ml의 용해도를 가질 수 있다.
본 발명의 제 2면에 의해서, 상기의 화합물을 제조하기 위한 방법을 제공하며, 이 방법은 다음 화학식 2를 갖는 4-페닐 피페리딘 화합물, 그의 염, 및/또는 그의 염기를
Figure 111999016721580-pct00004
(여기서,
- R은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기 또는 알키닐기, 또는 C1-4 알킬, 알킬티오, 알콕시, 할로겐, 니트로, 아실아미노, 메틸술포닐 또는 메틸렌디옥시로 임의로 치환된 페닐기를 나타내거나, 또는 테트라히드로나프틸기를 나타내고,
- R1은 수소, 트리플루오로 (C1-4) 알킬기, 알킬기 또는 알키닐기를 나타내고,
- X는 수소, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 알콕시기, 트리플루오로알킬기, 히드록시기, 할로겐기, 메틸티오기 또는 아랄콕시기를 나타낸다)
하기 일반식
R2-SO3H
(여기서, R2는
- C1-C10 알킬기,
- 다음의 기:
- C1-C10 알킬기,
- 할로겐기,
- 니트로기,
- 히드록시기, 및/또는
- 알콕시기 중 하나 이상의 기로 임의로 치환된 페닐기를 나타낸다)
의 술폰산과 혼합해서 용액을 형성하고, 이어서 이 용액으로부터 형성된 화합물을 분리하는 공정으로 이루어진다.
본 발명의 화합물은, 목적하는 산 부가 염의 용액을 형성하기 위해, 화학식 2를 갖는, 바람직하게는 패록세틴인 4-페닐피페리딘의 유리 염기로부터 제조될 수 있으며, 이 것은 적당한 용매 중에서 상기 술폰산으로 처리해서 제조될 수 있으며, 그 후에 상기 화합물은 용액으로부터 석출된다.
패록세틴 유리 염기와 술폰산의 반응식은 다음과 같다 :
Figure 111999016721580-pct00005
용액의 형성은 약 0℃ 내지 용매의 비등점의 온도에서 진행시키는 것이 바람직하다.
임의로, 용액은 활성탄, 실리카 겔, 규조토 혹은 기타 적합한 물질로 처리하여 정제할 수 있다.
다른 방법으로, 본 발명의 염의 용액은 화학식 2를 갖는 4-페닐 피페리딘의 염을 유기 술폰산으로 용해시켜 형성시킬 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 화합물은, 다음과 같이 카르복실산염 용액에 대응하는 유기 술폰산을 첨가하는 것에 의하여, 패록세틴 C1-C5 카르복실산염, 예를 들면 아세트산염으로부터 제조될 수 있다.
Figure 111999016721580-pct00006
본 발명의 제 3면에 의해서, 상기 방법에 의해 얻어지는 화합물을 제공한다.
본 발명의 제 4면에 의해서, 의약으로서 사용하기 위한 상기 화합물을 제공하고, 제 5면에 의해서, 울병, 강박 반응성 장해, 불안장해, 식욕항진, 식욕부진, 통증, 비만증, 노인성 치매, 편두통, 대인 기피증, 월경전 긴장에서 생기는 울병을 치료하는 상기의 화합물로 이루어지는 의약 및 그의 용도를 제공한다.
본 발명의 제 6면에 의해서, 추가적인 합성에서 시약으로서 본 발명의 화합물의 사용을 제공한다. 더욱 구체적으로는, 본 발명의 화합물은, 적합한 시약, 예를 들면 대응하는 산과 반응시켜 추가의 산 부가 염을 형성하는, 예를 들면 추가적인 패록세틴 산 부가 염을 제공하기 위한 원료 시약으로서 사용될 수 있다. 예를 들면, 본 발명에 의한 패록세틴 말레산염의 형성은 다음 반응식에 의해 진행되며,
Figure 111999016721580-pct00007
패록세틴 아세트산염의 형성은 다음과 같이 진행된다:
Figure 111999016721580-pct00008
이 방법은 유리한 경로인데, 그 이유는 본 발명에 의하여, 원료 시약으로서 실질적으로 순수한 술폰산을 사용함으로써, 상기와 같은 추가 염의 제조가 순도가 높은 추가염을 생성하기 때문이다. 본 발명자들은 이러한 염들이 놀랍게도 고순도를 갖는 것을 발견했다.
이와 마찬가지로, 본 발명의 화합물은 무기 염기 및/또는 유기 염기 등의 염기와 반응시켜서 대응하는 화합물의 유리 염기를 형성(유리)할 수 있다. 패록세틴에서 예시된 것처럼, 반응은 다음과 같은 반응식에 의해 진행된다.
Figure 111999016721580-pct00009
본 발명의 화합물에서 유리된 유리 염기는 놀랍게도 공지방법으로 제조된 것들보다 높은 순도를 갖는데, 이 것은 특히 약제 생산의 경우에 중요하다.
따라서, 본 발명의 제 1면의 새로운 화합물은 대응하는 반응 파트너, 예를 들면, 물 및/또는 용매와의 접촉을 통해 수화물 및/또는 용매화물을 형성할 수 있다. 이러한 추가적인 염, 수화물 및 용매화물의 예, 예를 들면 패록세틴의 예들은 다음과 같다:
염산염 옥살산염 이수화물
취화수소산염 숙신산염 삼수화물
요오드화수소산염 타르타르산염 육수화물
아세트산염 시트르산염 메탄올레이트
프로피온산염 엠본산염 에탄올레이트
말레산염 반수화물
푸마르산염 수화물
본 발명자들은 이러한 염들이 놀랍게도 고순도를 갖는다는 것을 발견했다.
유리 염기를 제조하기 위해 사용되는 염기로는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 칼슘, 수산화 암모늄, 탄산 나트륨, 메틸아민, 디메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘과 같은 것들이 있다.
본 발명에 따른 화합물들은 높은 용해도를 나타내므로, 이러한 화합물들은 고농도의 적은 부피의 용액으로 투약, 예를 들면 주사를 통해 투약될 수 있으며, 이러한 투약은 약을 먹지 않으려 하거나 먹을 수 없는 조울병 등의 환자들에게 있어서 특히 유용하다.
본 발명의 화합물은 인간과 동물의 치료를 위한 다양한 유형의 제약 조성물로 제형화할 수 있다. 본 발명에 따른 제약 조성물은 본 발명에 의한 화합물 단독 또는 제약학적으로 허용가능한 담체나 희석제와 함께 이루어진다. 바람직한 제형은 경구 투여의 것들(정제, 캡슐)이지만, 비경구 또는 국소 투여용 제형도 본 발명의 범위 내에 있다. 본 발명에 의한 화합물의 물에 대한 높은 용해도는, 인 비트로(in vitro)에서 방출되는 동안, 얻어지는 본 발명의 화합물에 기초한 고형 제형에서 용해율을 높혀주고, 또한 인 비보(in vivo)에서 경구투여 후 양호한 생체이용율을 제공한다.
본 발명의 화합물을 함유하고 있는 정제는 물이 존재하는 타정 방법(예를 들면, 수성 과립화) 또는 물이 존재하지 않는 타정 방법(직접 압축, 건조 과립화)을 통해 만들어지며, 적합한 코팅 방법에 의해서 코팅될 수 있다.
이제 본 발명을 다음의 실시예와 결과를 통해 더욱 설명할 것이다.
패록세틴 메탄 술폰산염의 종정(seeding crystal)을 다음과 같이 만들었다.
패록세틴 2.7g (8.2mmol)을 뜨거운 에탄올 15ml 중에 용해하였다. 이 용액에 에탄올 15ml 중의 메탄술폰산 1.0g (10.4mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물의 온도가 실온에 도달했을 때, 혼합물을 -20℃의 냉각기에 하룻밤 동안 놓아 두었다. 결정성 화합물은 얻어지지 않았다.
삭제
혼합물을 증발 건조시켜서 오일을 남겨두었다.
실온에서 한달이 지난 후, 납과 같은(waxy) 고형물이 얻어졌다. 이 고형물의 일부를 분리하고, 나머지는 EtOAc 10ml에 용해하였다. 이 용액에 납과 같은 결정을 첨가하고, 이 혼합물을 -20℃의 냉각기에 하룻밤 동안 놓아 두었다. 백색 결정물이 침전되었다. 여과하고, 진공 오븐 중에서 건조 후, 패록세틴 메탄 술폰산염 2.5g (5.9mmol)을 얻었다.
수율 72%
이어서, 이 종정을 다음의 실시예 1 및 3에서 사용하였다.
실시예
실시예 1
패록세틴으로부터 패록세틴 메탄 술폰산염의 제조
미국특허 제 4007196호에 기재된 방법에 의해 제조된 패록세틴 43.5g (132mmol)의 용액에 끓고 있는 아세트산에틸 150㎖ 중의 메탄 술폰산 12.7g (132mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 방치했다. 이어서, 이 혼합물을 종정과 함께 -20℃에서 하룻밤 동안 놓아 두었다. 얻어진 고형물을 여과하고, 에테르 50ml로 세척하였다. 얻어진 백색 고형물을 진공 오븐 중에서 하룻밤 동안 건조하였다.
생성물 47.1g (111mmol)을 얻었다.
수율 99.5%
얻어진 화합물의 분석 특징을 표 1에 나타냈다. 이 화합물의 순도는 98%(HPLC)이였다.
실시예 2
패록세틴으로부터 패록세틴 벤젠 술폰산염의 제조
패록세틴 3.8g (11.5mmol)을 뜨거운 아세트산 에틸 10ml에 용해하였다. 이 용액에 무수 벤젠술폰산 1.82g (11.5mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 방치했다. 이 혼합물을 증발·건조시키고, 디클로로메탄에 용해시킨 후, 다시 증발 건조시켜서 오일을 남겼다. 이 오일을 고진공 (0.1mmHg) 증발을 통해 응고시켜서 회백색 고형물 5.0g (1.3mmol)을 남겼다. 이 고형물에 아세톤 5ml을 첨가하고, 현탁액을 5분 동안 교반하고, 그 사이에 백색의 현탁액을 얻었다. 이 고형물을 여과시키고, 진공하에서 건조시켰다.
삭제
생성물 4.8g (9.9mmol)을 얻었다.
수율 85%
얻어진 화합물의 분석 특징을 표 1에 나타냈다. 이 화합물의 순도는 99.4%(HPLC)이였다.
실시예 3
패록세틴으로부터 p-톨루엔 술폰산염의 제조
패록세틴 5.0g (15mmol)을 뜨거운 아세트산 에틸 25ml에 용해하였다. 이 용액에 p-톨루엔술폰산 2.9g (15mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 방치하고, 이어서 종정과 함께 14시간 동안 냉각기에 놓아 두었다. 얻어진 고형물을 여과시키고, n-헥산 10ml로 1회 세척하였다. 얻어진 백색 고형물을 진공 오븐에서 하룻밤 동안 건조하였다.
삭제
백색 고형물 4.8g (10mmol)을 얻었다.
수율 67%
얻어진 화합물의 분석 특징을 표 1에 나타냈다. 이 화합물의 순도는 99.4%(HPLC)이였다.
실시예 4
패록세틴으로부터 패록세틴 p-클로로벤젠 술폰산염의 제조
패록세틴 1.1g (3.3mmol)을 뜨거운 아세트산 에틸 3ml에 용해하였다. 이 용액에 90% p-클로로벤젠 술폰산 0.76g (3.3mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 방치한 후, 놓아둔 후 물 5ml로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시킨 후, 증발 건조해서 회백색 고형물 1.5g (2.9mmol)을 남겼다.
삭제
수율 88%
얻어진 화합물의 분석 특징을 표 1에 나타냈다. 이 화합물의 순도는 99.4%(HPLC)이였다.
실시예 5
패록세틴 메탄 술폰산염으로부터 패록세틴 말레산염의 제조
패록세틴 메탄 술폰산염 1.0g (2.4mmol)을 뜨거운 물 5㎖에 용해하였다. 이 용액에 말레산 0.32g (2.8mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 4℃에서 하룻밤 동안 방치한 후, 황색의 오일과 함께 고형물이 플라스크의 바닥에 침전되었다. 이 고형물/오일을 여과한 후, 에테르 10ml로 3회 세척한 다음, 진공오븐에서 건조하였다.
회백색 결정 0.8g(2.0mmol)을 얻었다.
수율 85%
이 화합물의 순도는 99.5%(HPLC)이였다.
실시예 6
패록세틴 메탄 술폰산염으로부터 패록세틴 아세트산염의 제조
패록세틴 메탄 술폰산염 1.0g (2.4mmol)을 뜨거운 이소-프로판올 5ml에 용해하였다. 이 용액에 아세트산 0.2g (3.2mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 4℃에서 하룻밤 동안 방치한 후, 고형물이 침전되었다. 이 고형물을 여과시킨 후, 에테르 10ml로 3회 세척하고, 진공 오븐에서 건조하였다.
회백색 결정 0.5g (1.3mmol)을 얻었다.
수율 54%
이 화합물의 순도는 99.5%(HPLC)이였다.
실시예 7
패록세틴 메탄 술폰산염으로부터 패록세틴 유리 염기의 제조
패록세틴 메탄 술폰산염 10.0g (24.0mmol)을 물 150ml 및 아세트산 에틸 200ml에 용해하였다. 이 용액에 10중량% NaOH 수용액 12.4g (31mmol)을 첨가하고, 현탁액을 15분 동안 교반하였다. 층들을 분리시키고, 수성층을 아세트산 에틸 50ml로 1회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 100ml로 1회 세척한 후, Na2SO4로 건조하였다. Na2SO4를 여과시키고, 아세트산 에틸 50ml로 1회 세척하였다. 아세트산 에틸을 증발시켜, 유성 생성물 7.5g (22.8mmol)을 남겼다.
수율 95%
이 화합물의 순도는 99.5%(HPLC)이였다.
얻어진 많은 화합물에 대해 분석을 하고, 그 결과를 아래의 표 1 내지 5에 나타냈다.
Figure 112002017258582-pct00021
표 1 계속
Figure 112002017258582-pct00022
본 발명의 화합물은, 한정된 용융점, DSC 곡선 및 IR 스펙트럼을 갖는 결정성이다. 이러한 화합물들이 그들의 형성에 있어서 다른 조건, 그리고 특정한 조건하에서, 본 명세서에서 설명한 것과는 다를 수 있는 다른 결정이나 다형태 변형으로 또한 존재한다는 사실을 배재할 수 없다. 본 발명의 화합물은 일반적으로 매우 안정하며, 비흡습성이다.
유기 술폰산으로 산 부가 염을 구성하는 본 발명의 화합물은 실질적으로 결합된 유기용매가 없는 것을 이해해야 한다. 바람직하게는, 결합된 유기 용매의 양이 무수성을 기초로 산출했을 때 2.0%(중량/중량)미만이 되어야 한다. 그럼에도 불구하고, 이들은 결정수 및 또한 비결합수, 즉 결정수 이외의 물을 함유할 수 있다.
다음의 표 2와 3에, 흡습성 시험 및 안전성 시험의 결과 (공지된 패록세틴 염과 비교하여)의 예를 나타냈다.
Figure 112002017258582-pct00023
삭제
Figure 112002017258582-pct00024
Figure 112002017258582-pct00025
Figure 112002017258582-pct00026
실시예 5 내지 7에서 제조된 패록세틴 염과 유리 염기의 분석 자료 예를 표 6에 나타냈다.


Figure 112002017258582-pct00027
본 발명은 상기의 설명에만 한정된 것이 아니며, 다음의 특허청구범위에 의해 결정된다는 것이 분명해 질 것이다.
참조
정신약리학 제57호, 151-153페이지(1978년); 동 제68호, 229-233페이지(1980년), European Journal of Pharmacology 47호, 351-358페이지(1978년); 미국특허 제4007196호에 패록세틴 말레산염의 제조가 보고되어 있다.

Claims (30)

  1. 다음 화학식 1을 갖는 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 1
    Figure 112004051413170-pct00017
    상기 식에서,
    - R은 3',4'-메틸렌-디옥시페닐기를 나타내고,
    - R1은 수소, 트리플루오로(C1-4)알킬기, C1-C4 알킬기 또는 C1-C4 알키닐기를 나타내고,
    - X는 수소, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, C1-C4 알콕시기, 트리플루오로(C1-4)알킬기, 히드록시기, 할로겐, 메틸티오기 또는 아랄콕시기를 나타내고,
    -R2는
    - C1-C10 알킬기,
    - 다음의 기들:
    - C1-C10 알킬기,
    - 할로겐기,
    - 니트로기,
    - 히드록시기,
    - 및/또는 C1-C4 알콕시기 중 하나 이상의 기로 임의로 치환된 페닐기를 나타내고,
    여기서 R1의 상기 알킬기 또는 알키닐기, 및 X 및/또는 R2의 상기 알콕시기가 존재하여 상기 화합물이 양호한 안정성 및 매우 높은 용해도를 나타낸다.
  2. 제 1항에 있어서, R기는 다음 식의 3,4-메틸렌 디옥시페닐기이고:
    Figure 112004051413170-pct00018
    R1이 수소를 나타내는 화합물.
  3. 제 2항에 있어서, X기가 페닐 고리의 4번 위치에 붙어있는 플루오로기인 화합물.
  4. 제 2항에 있어서, R2기는 C1-C4 알킬기인 화합물.
  5. 제 4항에 있어서, R2기는 C1-C2 알킬기인 화합물.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 20℃에서 10mg/ml물 이상의 용해도를 갖는 화합물.
  7. 제 6항에 있어서, 물에 100mg/ml 이상의 용해도를 갖는 화합물.
  8. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 반드시 다음과 같은 군으로부터 선택되는 화합물:
    -패록세틴 메탄 술폰산염 (화학식 I)
    (여기서, X는 페닐고리의 P-위치에서 불소이고, R는 3',4'-메틸렌-디옥시페닐기이고, R1은 수소이고, R2는 메틸기이다);
    -패록세틴 벤젠 술폰산염 (화학식 I)
    (여기서, X는 페닐고리의 P-위치에서 불소이고, R는 3',4'-메틸렌-디옥시페닐기이고, R1은 수소이고, R2는 페닐기이다);
    -패록세틴 P-톨루엔 술폰산염 (화학식 I)
    (여기서, X는 페닐고리의 P-위치에서 불소이고, R는 3',4'-메틸렌-디옥시페닐기이고, R1은 수소이고, R2는 메틸페닐기이다); 및
    -패록세틴 P-클로로벤젠 술폰산염 (화학식 I)
    (여기서, X는 페닐고리의 P-위치에서 불소이고, R는 3',4'-메틸렌-디옥시페닐기이고, R1은 수소이고, R2는 클로로페닐기이다).
  9. 다음 화학식 2
    화학식 2
    Figure 112004051413170-pct00028
    (여기서, R는 3',4'-메틸렌-디옥시페닐기를 나타내고, R1은 수소, 트리플루오로(C1-4)알킬기, C1-C4 알킬기 또는 C1-C4 알키닐기를 나타내고, X는 수소, 1-4개의 탄소원자를 갖는 알킬기, C1-C4 알콕시기, 트리플루오로(C1-4)알킬기, 히드록시기, 할로겐기, 메틸티오기 또는 아랄콕시기를 나타낸다)
    을 갖는 화합물, 그의 염 및/또는 그의 염기를 하기 일반식
    R2-SO3H
    (여기서, R2는 C1-C10 알킬기,
    다음의 기
    -C1-C10 알킬기,
    -할로겐기,
    -니트로기,
    -히드록시기,
    -및/또는 C1-C4 알콕시기 중에서 하나 이상의 기로 임의로 치환된 페닐기를 나타낸다)
    을 갖는 술폰산과 함께 혼합하여 용액을 형성한 후에, 형성된 고형물을 분리시키는 공정으로 이루어지는 제 1항 내지 제 5항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물의 제조방법.
  10. 삭제
  11. 제 9항에 따른 방법으로 얻어질 수 있는 제 1항 내지 제 5항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물.
  12. 의약으로서 사용하기 위한 제 1항 내지 제 5항중 어느 하나의 항에 따른 화합물.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 제 1항 내지 제 5항중 어느 하나의 항에 따른 화합물을 활성성분으로 포함하고, 강박 반응성 장해, 불안장해, 식욕항진, 식욕부진, 통증, 비만증, 노인성 치매, 편두통, 대인 기피증, 월경전 긴장에서 생기는 울병 치료용 의약.
  16. 삭제
  17. 제 15항에 있어서, 정제, 코팅된 정제 또는 캡슐 형태인 의약.
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 제 6항에 있어서, 물에 500mg/ml 이상의 용해도를 갖는 화합물.
  24. 제 6항에 있어서, 물에 1000mg/ml 이상의 용해도를 갖는 화합물.
  25. 다음 화학식 2
    화학식 2
    Figure 112004051413170-pct00029
    (여기서, R는 3',4'-메틸렌-디옥시페닐기를 나타내고, R1은 수소, 트리플루오로(C1-4)알킬기, C1-C4 알킬기 또는 C1-C4 알키닐기를 나타내고, X는 수소, 1-4개의 탄소원자를 갖는 알킬기, C1-C4 알콕시기, 트리플루오로(C1-4)알킬기, 히드록시기, 할로겐기, 메틸티오기 또는 아랄콕시기를 나타낸다)
    을 갖는 화합물, 그의 염 및/또는 그의 염기를 하기 일반식
    R2-SO3H
    (여기서, R2는 C1-C10 알킬기,
    다음의 기
    -C1-C10 알킬기,
    -할로겐기,
    -니트로기,
    -히드록시기,
    -및/또는 C1-C4 알콕시기 중에서 하나 이상의 기로 임의로 치환된 페닐기를 나타낸다)
    을 갖는 술폰산과 함께 혼합하여 용액을 형성한 후에, 형성된 고형물을 분리시키는 공정으로 이루어지는 제 8항에 따른 화합물의 제조방법.
  26. 삭제
  27. 제 25항에 따른 방법으로 얻어질 수 있는 제 8항에 따른 화합물.
  28. 의약으로서 사용하기 위한 제 8항에 따른 화합물.
  29. 삭제
  30. 제 8항에 따른 화합물을 활성성분으로 포함하고, 강박 반응성 장해, 불안장해, 식욕항진, 식욕부진, 통증, 비만증, 노인성 치매, 편두통, 대인 기피증, 월경전 긴장에서 생기는 울병 치료용 의약.
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Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU221921B1 (hu) * 1996-07-08 2003-02-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. N-benzil-piperidin- és tetrahidropiridinszármazékok és eljárás azok előállítására
AP2000001950A0 (en) * 1998-04-09 2000-12-31 Smithkline Beecham Plc Paroxetine maleate.
CH689805A8 (fr) * 1998-07-02 2000-02-29 Smithkline Beecham Plc Méthanesulfonate de paroxétine, procédé pour sa préparation et compositions pharmaceutiques le contenant.
GB9814316D0 (en) * 1998-07-02 1998-09-02 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US20010023252A1 (en) * 1998-07-02 2001-09-20 Smithkline Beecham Plc Novel compound
AU724845B3 (en) * 1998-07-02 2000-09-28 Smithkline Beecham Plc Novel compound
EP1102764A1 (en) * 1998-08-08 2001-05-30 Smithkline Beecham Plc Paroxetine salts
GB9827431D0 (en) * 1998-12-11 1999-02-03 Smithkline Beecham Plc Novel compound
GB9828780D0 (en) * 1998-12-29 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9828779D0 (en) * 1998-12-29 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9828781D0 (en) * 1998-12-29 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel process
WO2000078290A2 (en) * 1999-06-22 2000-12-28 Smithkline Beecham P.L.C. Pharmaceutical composition comprising a salt of paroxetine
GB9914585D0 (en) * 1999-06-22 1999-08-25 Smithkline Beecham Plc Novel process
ES2159260B1 (es) * 1999-06-22 2002-05-01 Smithkline Beechan Plc Nueva composicion de metanosulfonato de paroxetina
AU5535900A (en) * 1999-07-01 2001-01-22 Italfarmaco S.P.A. Complexes of paroxetine, with cyclodextrins or cyclodextrin derivatives
GB9919052D0 (en) * 1999-08-12 1999-10-13 Smithkline Beecham Plc Novel compound composition and process
US6503927B1 (en) * 1999-10-28 2003-01-07 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Amorphous paroxetine composition
USRE46117E1 (en) 1999-12-22 2016-08-23 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Modulators of dopamine neurotransmission
AU2000246280A1 (en) * 2000-05-12 2001-11-20 Synthon B.V. Tosylate salts of 4-(p-fluorophenyl)-piperidine-3-carbinols
WO2001085689A1 (en) * 2000-05-12 2001-11-15 Synthon B.V. Piperidine compounds and process for providing such
EP1313474A2 (en) * 2000-08-28 2003-05-28 Synthon B.V. Paroxetine compositions and processes for making the same
WO2002022609A1 (fr) * 2000-09-14 2002-03-21 Asahi Glass Company, Limited Procede de production de sel de paroxetine sensiblement exempt de solvant organique
DE20100529U1 (de) * 2001-01-11 2001-05-10 Synthon Bv Pharmazeutische Tablette umfassend Paroxetinmesylat
US6720003B2 (en) 2001-02-16 2004-04-13 Andrx Corporation Serotonin reuptake inhibitor formulations
NL1017421C2 (nl) * 2001-02-21 2002-01-15 Synthon Bv Werkwijze voor het vervaardigen van paroxetine.
US20030032809A1 (en) * 2001-04-25 2003-02-13 Subhash P. Upadhyaya Optimized procedures for the manufacture of paroxetine salts
WO2002100829A2 (en) * 2001-06-13 2002-12-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of paroxetine substantially free of alkoxy impurities
IL159280A0 (en) * 2001-06-14 2004-06-01 Teva Pharma A process for preparing paroxetine hcl which limits formation of pink colored compounds
US20040225128A1 (en) * 2001-08-02 2004-11-11 Callewaert George Leo Paroxetine isethionate salt, process of preparation and use in the treatment of depression
US20030181488A1 (en) 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof
US6717015B2 (en) * 2002-03-28 2004-04-06 Synthon Bv Venlafaxine besylate
US20040220153A1 (en) * 2002-09-24 2004-11-04 Jost-Price Edward Roydon Methods and reagents for the treatment of diseases and disorders associated with increased levels of proinflammatory cytokines
US7202259B2 (en) * 2002-11-18 2007-04-10 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
DK1691811T3 (da) 2003-12-11 2014-10-20 Sunovion Pharmaceuticals Inc Kombination af et sedativ og en neurotransmittermodulator og fremgangsmåder til forbedring af søvnkvaliteten og behandling af depression
WO2006018318A1 (en) * 2004-08-18 2006-02-23 Synthon B.V. Liquid paroxetine compositions
WO2006023347A1 (en) * 2004-08-20 2006-03-02 Alpharma, Inc. Paroxetine formulations
EP1910322B1 (en) * 2005-07-29 2012-09-05 Concert Pharmaceuticals Inc. Novel deuterated benzo [d][1,3]-dioxol derivatives as serotonin reuptake inhibitors
US20080033011A1 (en) * 2005-07-29 2008-02-07 Concert Pharmaceuticals Inc. Novel benzo[d][1,3]-dioxol derivatives
SE529246C2 (sv) 2005-10-13 2007-06-12 Neurosearch Sweden Ab Nya disubstituerade fenyl-piperidiner som modulatorer för dopaminneurotransmission
CA2629514A1 (en) * 2005-11-14 2007-05-24 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted phenylpiperidines with serotoninergic activity and enhanced therapeutic properties
US20080033050A1 (en) 2006-08-04 2008-02-07 Richards Patricia Allison Tewe Method of treating thermoregulatory disfunction with paroxetine
JP5647519B2 (ja) * 2007-09-13 2014-12-24 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 重水素化カテコールおよびベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールおよびその誘導体の合成
US9138430B2 (en) * 2007-12-27 2015-09-22 Mylan Specialty L.P. Formulation and method for the release of paroxetine in the large intestine
EP2714937B1 (en) 2011-06-03 2018-11-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
AR089837A1 (es) * 2012-01-31 2014-09-17 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de paroxetina
NZ630560A (en) 2012-04-04 2016-11-25 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh Pharmaceutical compositions for combination therapy
HRP20221047T1 (hr) 2014-08-28 2022-11-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. Derivat kinolina visoke čistoće i postupak za njegovu proizvodnju
PT3263106T (pt) 2015-02-25 2024-01-12 Eisai R&D Man Co Ltd Método para suprimir o amargor do derivado de quinolina
RU2729936C2 (ru) 2015-06-16 2020-08-13 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Противораковое средство

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT99678B (de) * 1921-09-21 1925-04-10 Hoechst Ag Verfahren zur Darstellung arzneilich wirksamer Quecksilberverbindungen.
GB1422263A (en) * 1973-01-30 1976-01-21 Ferrosan As 4-phenyl-piperidine compounds
US4585777A (en) * 1984-02-07 1986-04-29 A/S Ferrosan (-)-Trans-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-methoxyphenoxy)methylpiperidine for potentiating 5-HT
GB8430581D0 (en) * 1984-12-04 1985-01-09 Ferrosan As Treatment
EP0190496A3 (en) * 1984-12-13 1987-05-27 Beecham Group Plc Piperidine derivatives having a gastro-intestinal activity
GB8520154D0 (en) * 1985-08-10 1985-09-18 Beecham Group Plc Chemical process
EP0223334B1 (en) * 1985-08-10 1991-07-10 Beecham Group Plc Process for the preparation of aryl-piperidine carbinols
EP0223403B1 (en) * 1985-10-25 1993-08-04 Beecham Group Plc Piperidine derivative, its preparation, and its use as medicament
US5258388A (en) * 1986-03-17 1993-11-02 University Of Florida Anticholinergic compounds, compositions and methods of treatment
IE66332B1 (en) * 1986-11-03 1995-12-27 Novo Nordisk As Piperidine compounds and their preparation and use
GB8626936D0 (en) * 1986-11-11 1986-12-10 Ferrosan As Treatment
GB8714707D0 (en) * 1987-06-23 1987-07-29 Beecham Group Plc Chemical process
DK715988D0 (da) * 1988-12-22 1988-12-22 Ferrosan As Etherifikation og dealkylering af piperidin-derivater samt intermediater
DK716088D0 (da) * 1988-12-22 1988-12-22 Ferrosan As Reduktion af piperidin-dion-derivater samt intermediat
AU658155B2 (en) * 1990-11-24 1995-04-06 Beecham Group Plc Use of paroxetine for the treatment of senile dementia, or anorexia
GB9209687D0 (en) * 1992-05-06 1992-06-17 Smithkline Beecham Plc Novel process
US5258517A (en) * 1992-08-06 1993-11-02 Sepracor, Inc. Method of preparing optically pure precursors of paroxetine
JP2773587B2 (ja) * 1992-11-30 1998-07-09 東レ株式会社 Ｏ，ｏ´−ジアシル酒石酸無水物の製造法
US5276042A (en) 1993-04-16 1994-01-04 Crenshaw Roger T Treatment of premature ejaculation
US5546683A (en) * 1993-09-29 1996-08-20 Clark; George J. Bucket attachment device with remote controlled retractable pins
IT1274241B (it) * 1993-12-03 1997-07-15 Smithkline Beecham Farma Complessi agente terapeutico/matrice polimerica dotati di migliorate caratteristiche di sapore e composizioni farmaceutiche che li contengono
GB9325644D0 (en) 1993-12-15 1994-02-16 Smithkline Beecham Plc Novel formulation
US5668134A (en) * 1994-01-28 1997-09-16 G. D. Searle & Co. Method for preventing or reducing photosensitivity and/or phototoxicity reactions to medications
GB9402029D0 (en) * 1994-02-03 1994-03-30 Smithkline Beecham Plc Novel formulation
CA2143070C (en) * 1994-02-22 2001-12-18 Pankaj Modi Oral controlled release liquid suspension pharmaceutical formulation
EP0714663A3 (en) * 1994-11-28 1997-01-15 Lilly Co Eli Potentiation of drug responses by serotonin 1A receptor antagonists
JPH08220486A (ja) * 1994-12-14 1996-08-30 Kato Kogei:Kk 眼鏡フレーム
GB2297550C2 (en) * 1995-02-06 1997-04-09 Smithkline Beecham Plc Paroxetine hydrochloride anhydrate substantially free of bound organic solvent
AR001982A1 (es) * 1995-02-06 1998-01-07 Smithkline Beecham Plc Clorhidrato de paroxetina anhidratado, y procedimiento para su preparacion
US5856493A (en) * 1995-02-06 1999-01-05 Smithkline Beecham Corporation Process for making novel form of paroxeting hydrochloride anhydrate
EP0818990A1 (en) * 1995-04-03 1998-01-21 Abbott Laboratories Homogeneous mixtures of low temperature-melting drugs and additives for controlled release
BR9608471A (pt) * 1995-05-17 1998-12-29 Novo Nordisk As Processo para a preparação de um composto
JP2813768B2 (ja) * 1995-05-24 1998-10-22 農林水産省家畜衛生試験場長 口蹄疫診断用ペプチドおよび当該ペプチドを含有する口蹄疫診断用抗原
GB9514842D0 (en) * 1995-07-20 1995-09-20 Smithkline Beecham Plc Novel formulation
EP0858460A1 (en) * 1995-10-31 1998-08-19 Merck & Co., Inc. Process for preparing substituted azetidinones
IT1276160B1 (it) * 1995-11-22 1997-10-27 Recordati Chem Pharm Composizioni farmaceutiche orali a pronto rilascio per sospensioni estemporanee
GB9526645D0 (en) * 1995-12-28 1996-02-28 Chiroscience Ltd Stereoselective synthesis
ES2117557B1 (es) * 1996-02-29 1999-07-01 Ferrer Int Nuevo procedimiento de obtencion de (-)-trans -n-p-fluorobenzoilmetil-4-(p-fluorofenil)-3- ((3,4-(metilendioxi)fenoxi ) metil)-piperidina.
JP3446468B2 (ja) * 1996-04-15 2003-09-16 旭硝子株式会社 ピペリジンカルビノール類の製造方法
CA2206592A1 (en) * 1996-05-30 1997-11-30 Shu-Zhong Wang Method of producing amorphous paroxetine hydrochloride
JP3882224B2 (ja) * 1996-05-31 2007-02-14 旭硝子株式会社 パロキセチンの製造方法
DE69739561D1 (de) * 1996-06-13 2009-10-15 Sumitomo Chemical Co Piperidin Derivative als Zwischenprodukte zur Herstellung von Paroxetine und Verfahren zu ihrer Herstellung
HU221921B1 (hu) * 1996-07-08 2003-02-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. N-benzil-piperidin- és tetrahidropiridinszármazékok és eljárás azok előállítására
US5672609A (en) * 1996-07-18 1997-09-30 Eli Lilly And Company Pyridine compounds, intermediates compositions and methods of use
CA2187128A1 (en) * 1996-10-04 1997-06-26 K. S. Keshava Murthy New and useful polymorph of anhydrous paroxetine hydrochloride
US5955475A (en) * 1997-06-30 1999-09-21 Endo Pharmaceuticals Inc. Process for manufacturing paroxetine solid dispersions
CH689805A8 (fr) * 1998-07-02 2000-02-29 Smithkline Beecham Plc Méthanesulfonate de paroxétine, procédé pour sa préparation et compositions pharmaceutiques le contenant.

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