CZ12565U1 - Dikarboxy-dihydropyridinové deriváty a farmaceutický prostředek - Google Patents
Dikarboxy-dihydropyridinové deriváty a farmaceutický prostředek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ12565U1 CZ12565U1 CZ200112308U CZ200112308U CZ12565U1 CZ 12565 U1 CZ12565 U1 CZ 12565U1 CZ 200112308 U CZ200112308 U CZ 200112308U CZ 200112308 U CZ200112308 U CZ 200112308U CZ 12565 U1 CZ12565 U1 CZ 12565U1
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- pharmaceutical composition
- salt
- amlodipine
- chemical compound
- Prior art date
Links
- YIEDXDAMWYTGHE-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC(C(O)=O)=CNC1 YIEDXDAMWYTGHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 56
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 49
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 claims description 41
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 30
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 17
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical group OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- TZNOWAJJWCGILX-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;3-o-ethyl 5-o-methyl 2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl TZNOWAJJWCGILX-BTJKTKAUSA-N 0.000 claims description 9
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 3
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001068 Prinzmetal angina Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- HTIQEAQVCYTUBX-KRWDZBQOSA-N (S)-amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical group C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTJSGKYZMUUBLZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1,2-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical class NC1NC=C(C(O)=O)C=C1C(O)=O XTJSGKYZMUUBLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000009325 Variant Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004005 amlodipine besylate Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940036132 norvasc Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Dikarboxy-dihydropyridinové deriváty a farmaceutický prostředek
Oblast techniky
Předkládané technické řešení se zabývá novou chemickou sloučeninou, k léčení nemocí. Předkládané technické řešení se zabývá zejména novým derivátem amlodipinu.
Dosavadní stav techniky
Blokátory vápníkových kanálů (antagonisté vápníku) jsou využívány k léčení srdečních onemocnění jako je angína nebo vysoký krevní tlak. Dikarboxy-dihydropyridinové deriváty jsou obecně známé svou schopností blokovat vápníkové kanály. Například patent EP 089 167 a odpovídající patent US 4 572 909 uvádějí skupinu 2-amino-3,5-dikarboxydihydropyridinových derivátů jako ío užitečných blokátorů vápníkových kanálů. Tyto patenty uvádějí jako jednu z nej vhodnějších sloučenin 2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorofenyl)-3-ethoxykarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin. Tato sloučenina, v současnosti běžně známá jako amlodipin, má následující vzorec:
Amlodipin se vyznačuje dobrou biodostupností a má dlouhý poločas života v organismu. Ačkoliv je v těchto patentech zmíněno množství potenciálně vhodných složených solí kyselin, včetně fumaratů, jako nej preferovanější sůl kyseliny je označen maleat. Nicméně komerční produkt amlodipinu (NORVASC od firmy Pfizer) využívá amlodipinbesylat (benzensulfonat), nikoliv amlodipinmaleát. Následný patent EP 244 944 a odpovídající patent US 4 879 303 mimo jiné zmiňují, že použití besylatu namísto jiných solí má své výhody, například snadný způsob přípravy. Zřejmě vzhledem k problémům se stabilitou a tvorbou tablet amlodipinmaleátu došlo během vývoje léčiva k přiklonění k přípravě besylatu. (Viz “Review of Originál NDA” pro NDA# 19-787 ze dne 10.10.1990, přístupné u FDA pod Freedom of Information Act). Případy zabývající se problémy se stabilitou a tvorbou tablet nepatří mezi veřejně přístupné informace poskytované FDA.
Podstata technického řešení
Předkládané technické řešení se zabývá objevem nového derivátu amlodipinu, jeho použitím. Konkrétně, předkládané technické řešení poskytuje chemickou sloučeninu, která má následující vzorec 1:
-1 CZ 12565 Ul nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Chemická sloučenina vzorce 1 je využitelná jako blokátor vápníkových kanálů a další aspekty technického řešení se vztahují k farmaceutickému prostředku, který obsahuje účinné množství sloučeniny vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelnou pomoc5 nou látku, tak jako ke způsobu léčby angíny nebo vysokého krevního tlaku podáváním účinného množství sloučeniny vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli příslušnému pacientovi. Dále může být předkládané technické řešení využíváno v kombinaci s amlodipinem jako farmaceuticky aktivní složka. Chemická sloučenina vzorce 1 může být připravena podle postupu, který zahrnuje reakci amlodipinu nebo jeho soli s kyselinou maleinovou s aktivovanou karboío nylovou skupinou.
Chemická sloučenina vzorce 1 může být popsána jako kyselina (Z)-4-[(2-{[4-(2-chlorofenyl)3-(ethoxykarbonyl)-5-(methoxykarbonyl)-6-methyl-l,4-dihydro-2-pyridinyl]methoxy}ethyl)amino]-4-oxo-2-butenová. Je zřejmé, že chemická sloučenina znázorněná vzorcem 1 může existovat ve formě volné kyseliny nebo ve formě odpovídajícího dvojnásobně nabitému aniontu, a ačkoliv jsou obě formy zahrnuty ve strukturním vzorci je pro zjednodušení znázorněna pouze forma volné kyseliny. Kromě toho, ačkoliv je chemická sloučenina vzorce 1 zmiňována v jednotném čísle, mělo by být zřejmé, že sloučenina může existovat jako jeden ze dvou izomerů, což je způsobeno přítomností chirálního centra na 1,4-dihydropyridinovém řetězci, nebo jako směs izomerů a všechny tyto formy jsou zahrnuty v jednotném označení “sloučenina”.
Chemická sloučenina vzorce 1 může být ve formě soli, obvykle farmaceuticky přijatelné soli. Tyto soli zahrnují soli tvořené s kationty kovů, jako jsou kationty alkalických kovů, soli tvořené s amoniakem nebo aminosloučeninami zahrnujícími mono-, di-, tri-alkylaminy a cyklické aminosloučeniny nebo soli s kyselinami. Konkrétněji, soli s kationty kovů zahrnují soli sodíku, draslíku a lithia s chemickou sloučeninou vzorce 1. Amonné soli aamino soli zahrnují soli tvořené s amoniakem, methylaminem, dimethylaminem, triethylaminem, pyridinem a amlodipinem. Vhodné soli s kyselinou zahrnují soli s anorganickými a organickými kyselinami jako je kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová, propionová, maleinová, fumarová, tartarová, benzoová, methansulfonová a benzensulfonová. Soli mohou být také tvořeny s ambivalentními sloučeninami jako jsou aminokyseliny, například glycin nebo alanin. Preferované soli zahrnují soli tvořené s farmaceuticky přijatelnou kyselinou, především kyselinou maleinovou. Jinou preferovanou solí je sůl tvořená amlodipinem a sloučeninou vzorce 1, vyznačující se především molámím poměrem sloučeniny vzorce 1 a amlodipinu 1:1.
Chemická sloučenina vzorce 1 a její soli jsou za laboratorní teploty přítomny obvykle v pevném stavu a mohou být ve stavu krystalickém nebo amorfním. Krystalické stavy zahrnují formy bezvodé, formy hydratované a solvátové formy. Sloučenina může být izolována v relativně vysoké čistotě, obvykle více než 50 hmotn. % čisté látky, častěji více než 75 hmotn. % čisté látky, nejčastěji více než 95 hmotn. % čisté látky. Ačkoliv jsou zde obsaženy i relativně nečisté formy, jako jsou formy v roztoku.
Chemická sloučenina vzorce 1 může být připravena reakcí amlodipinu nebo jeho soli s kyselinou maleinovou s aktivovanou karbonylovou skupinou. Tato reakce je ve své podstatě amidaění reakcí aje tedy podporována přítomností kyselého katalyzátoru, zvýšenou teplotou, atd., další podmínky amidace jsou dobře známé zkušeným odborným pracovníkům. Pojmem “kyselina maleinová s aktivovanou karbonylovou skupinou” je označována kyselina maleinová nebo její derivát která má karbonylovou skupinu vhodně aktivovanou pro usnadnění amidaění reakce s amlodipinem. V některých postupech je aktivace karbonylu dosaženo přítomností kyselého katalyzátoru, obvykle Lewisovy kyseliny jako je chlorid hlinitý nebo kyselina fosforečná. Ačkoliv je preferován postup kde je používáno anhydridu kyseliny maleinové, který poskytuje aktivovanou karbonylovou skupinu bez nutnosti použití katalyzátoru. Kyselina maleinová sama o sobě a v nepřítomnosti katalyzátoru nebo aktivátoru není kyselinou maleinovou s aktivovanou karbonylovou skupinou a nebude snadno tvořit sloučeninu vzorce 1 ani v případě přítomnosti amlodipinu. Reakce s anhydridem kyseliny maleinové je znázorněna níže.
-2CZ 12565 Ul
Reakce vedoucí k tvorbě chemické sloučeniny vzorce 1 může být obvykle provedena přivedením volné báze amlodipinu nebo jeho soli do přímého kontaktu s kyselinou maleinovou s aktivovanou karbonylovou skupinou. Je preferováno provádění reakce ve vhodném rozpouštědle za zvýšené teploty, jako je 25 až 100 °C, častěji 35 až 50 °C. Mezi rozpouštědla vhodná k adiční reakci patří polární aprotická rozpouštědla, například Ν,Ν-dimethylformamid, alkoholy jako je ethanol a isopropanol, estery jako je ethylacetat a uhlovodíky jako je toluen. Amlodipin a kyselina maleinová s aktivovanou karbonylovou skupinou jsou obvykle smíseny v přibližně stechiometrických poměrech, jmenovitě 0,9:1 až 1:0,9. Ačkoliv v případech kdy je požadován ío vznik chemické sloučeniny vzorce 1, může být s výhodou použito i nadbytku amlodipinu. Rovněž v případech kdy je požadována tvorba směsi amlodipinu a chemické sloučeniny vzorce 1, jak je podrobněji zmíněno níže, může být použito vysokého molámího nadbytku amlodipinu ke kyselině maleinové s aktivovanou karbonylovou skupinou, například až 50:1, častěji až 20:1, obvykle 2:1 až 10:1 molámích ekvivalentů amlodipinu ke kyselině maleinové s aktivovanou karbonylovou skupinou. Při tomto postupu může být zároveň s kyselinou maleinovou s aktivovanou karbonylovou skupinou přidávána rovněž neaktivovaná kyselina maleinová, což vede ke tvorbě směsi amlodipinmaleátu s chemické sloučeniny vzorce 1.
Volná báze amlodipinu může být připravena podle postupů zaznamenaných v patentu US 4 572 909. Kyselina maleinová a její anhydrid, stejně jako kyselé katalyzátory jsou komerčně dostupné.
Chemická sloučenina vzorce 1 může být izolována z reakční směsi pomocí běžných metod, jako je odpařování nebo srážení, a může být přečištěna pomocí krystalizace, například za refluxní teploty z vhodného rozpouštědla, například z esteru jako je ethylacetat, alkoholu jako je propan2-ol nebo ketonu jako je aceton. Jednotlivé stereoizomery mohou být odděleny pomocí krystali25 zace nebo chromatografie, případně ve formě soli, například soli s opticky aktivní bází nebo kyselinou pomocí dobře známých metod.
Působení chemické sloučeniny vzorce 1 na ekvivalentní množství kyseliny jako je kyselina maleinová, případně následované izolačním krokem jako je srážení nebo odpařování, vede k tvorbě směsné soli chemické sloučeniny vzorce 1 s kyselinou. Další soli chemické sloučeniny vzorce 1 mohou být připraveny reakcí s ekvivalentním množstvím báze, jako je například hydroxid sodný vedoucí k tvorbě sodné soli chemické sloučeniny vzorce 1.
Chemická sloučenina vzorce 1 a jej i farmaceuticky přijatelné soli jsou užitečné blokátory vápníkových kanálů a mohou tak být používány k léčení jakýchkoliv srdečních nemocí, kde může být prospěšné podávání blokátoru vápníkových kanálů. Chemická sloučenina vzorce 1 je navíc hydrolýzou amidové vazby přeměnitelná na amlodipin. K hydrolýze amidové vazby může docházet in vivo, například metabolizací v těle po podání. Chemická sloučenina vzorce 1 a její farmaceuticky přijatelné soli mohou být proto využívány jako “pro-léky” (prekurzory) amlodipinu, mohou tak být používány stejným způsobem, a jsou použitelné k léčení stejných srdečních nemocí jako amlodipin.
Chemická sloučenina vzorce 1 a jej i farmaceuticky přijatelné soli mohou tedy být používány především k léčení nebo prevenci vysokého krevního tlaku nebo anginy podáváním účinného množství příslušným pacientům. Specifický druh anginy není podrobněji omezen a zahrnuje chronickou angínu pectoris a vasospastickou angínu (Prinzmetalova angína). Tato sloučenina může být podávána jakýmkoliv vhodným způsobem zahrnujícím orální nebo parenterální podávání. Léčit tak lze pacienty lidské i zvířata, především savce.
-3CZ 12565 Ul
Sloučenina je obvykle podávána jako součást farmaceutického prostředku. Dalším aspektem technického řešení je tedy farmaceutický prostředek k léčení nebo prevenci vysokého krevního tlaku a anginy který obsahuje účinné množství chemické sloučeniny vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku. Pomocné látky zahrnují jakékoliv inertní nebo neaktivní materiály použité k přípravě farmaceutické dávky. Například pomocné látky přidávané do tablet zahrnují mimo jiné fosforečnan vápenatý, celulosu, škrob nebo laktosu. Kapsule, tvořené třeba želatinou, mohou obsahovat amlodipinfumarat samotný nebo ve směsi s dalšími přísadami. Dávky v tekuté formě jsou zde také zahrnuty, jako tekutiny k orálnímu podávání ve formě likérů nebo suspenzí, stejně jako injektovatelné roztoky. Farmaceutický prostředek může být zpracován pro transdermální použití ve formě náplasti. Všechny výše popsané farmaceutické prostředky mohou případně obsahovat jednu nebo více následujících přísad: nosiče, ředidla, barviva, dochucovadla, lubrikanty, rozpouštědla, rozkladače, pojivá a ochranné látky.
Farmaceutický prostředek je normálně poskytován v jednotkové dávce. Jednotková dávka je podávána bud’ jednou nebo dvakrát denně, častěji jednou denně. V případě transdermální náplasti je jednotková dávka (jedna náplast) obecně aplikována minimálně jednou měsíčně, častěji alespoň dvakrát měsíčně, nejčastěji jednou týdně. Účinné množství chemické sloučeniny vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli v jednotkové dávce určené k léčení nebo prevenci vysokého krevního tlaku nebo anginy je obecně v rozmezí 1 až 100 mg, častěji 1 až 50 mg, nej častěji 1 až 20 mg. V pevných formách pro orální podávání farmaceutický prostředek obvykle obsahuje okolo 1, 2,5, 5 nebo 10 mg chemické sloučeniny vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Pro zjednodušení jsou všechna množství vztažena k odpovídajícímu množství volné báze amlodipinu ve farmaceutickém prostředku.
Další část předkládaného technického řešení se vztahuje k použití směsi chemické sloučeniny vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli s amlodipinem nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí. Kombinace těchto dvou farmaceuticky aktivních látek může tvořit farmaceuticky aktivní složku farmaceutického prostředku. Obecně obsahuje farmaceuticky aktivní složka farmaceutického prostředku a) 100 dílů amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a b) okolo 0,1 až 1000 dílů, obvykle 0,5 až 500 dílů, nejčastěji 2 až 100 dílů chemické sloučeniny vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Je preferován amlodipin ve formě směsné soli s kyselinou, především jako maleatová sůl. Chemická sloučenina vzorce 1 je preferována ve formě směsné soli s kyselinou, především jako maleatová sůl nebo jako sůl s amlodipinem nebo jejich směs. Směs může být získána přímo za současné kontroly poměru kyseliny maleinové s aktivovanou karbonylovou skupinou k neaktivované kyselině maleinové a/nebo množství amlodipinu. Alternativně může být farmaceuticky aktivní složka připravena smísením amlodipinu s chemickou sloučeninou vzorce 1 (nebo jejich odpovídajících solí, atd.) v požadovaném poměru.
Farmaceuticky aktivní složka může být podobným způsobem jako chemická sloučenina vzorce 1 využita k přípravě farmaceutického prostředku určeného k léčení vysokého krevního tlaku anginy. Konkrétně, tento farmaceutický prostředek obsahuje účinné množství farmaceuticky aktivní složky a farmaceuticky přijatelné pomocné látky, jak bylo popsáno dříve. Podobně, jednotková dávka obsahuje mezi 1 až 100 mg, častěji 1 až 50 mg, nejčastěji 1 až 20 mg a konkrétně prostředky v pevné formě určené k orálnímu podávání (tablety, kapsule, atd.) obsahují často 1, 2,5, 5, 10 mg farmaceuticky aktivní složky. Pro zjednodušení jsou uvedená množství vztažena k hmotnosti odpovídající součtu hmotností volné báze amlodipinu a chemické sloučeniny vzorce 1.
Farmaceuticky aktivní složka, samotná nebo ve formě farmaceutického prostředku, může být používána k léčení nebo k prevenci vysokého krevního tlaku nebo anginy podáváním příslušnému pacientovi.
Všechny výše popsané farmaceutické prostředky mohou být připraveny s využitím známých metod a technik. Tablety mohou být například vyrobeny suchou granulací následovanou přímou
-4CZ 12565 Ul kompresí nebo klasickou mokrou granulační metodou. Podobně mohou být smícháním ingredientů a plněním připraveny kapsule. Vhodný farmaceutický prostředek složený z výše popsané farmaceuticky aktivní složky vyznačující se dobrou stabilitou může být získán takovou volbou pomocných látek, aby byla výsledná hodnota pH nižší než 7,0, měřeno v 20 % (hmotn.) vodné suspezi. *
Jinou možností je použití amlodipinmaleinamidu vzorce 1 jako referenčního (srovnávacího) standardu nebo referenčního ukazatele pro stanovování čistoty amlodipinmaleátu a farmaceutických prostředků obsahujících amlodipinmaleát.
Přehled obrázku na výkrese <
Obr. 1 znázorňuje ^-NMR spektrum látky z příkladu 1.
Příklady provedení technického řešení «
Příklad 1- Příprava chemické sloučeniny vzorce 1 • 5 g Amlodipinu bylo rozpuštěno v 50 ml ethylacetatu a zahřáno na 60 °C. K této směsi bylo přidáno 1,15 g anhydridu kyseliny maleinové a reakční směs byla třepána dokud nebylo dosaže15 no čirého roztoku. Reakční směs byla poté ochlazena na laboratorní teplotu a ponechána stát přes noc. Poté byla reakční směs odpařena do sucha a následně sušena 3 hodiny za vysokého vakua v sušárně při 25 °C, což vedlo k tvorbě bílé pevné látky.
Výtěžek: 6,1 g (99 %). a
Teplota tání: 83 °C až 86 °C.
Čistota: více než 95 % (HPLC).
^-NMR spektrum:
^-NMR spektrum bylo změřeno při teplotě 29,85 °C na přístroji Bruker Avance-400 v deuterovaném dimethylsulfoxidu při 400 MHz. Spektrum je znázorněno na obr. 1.
| δ | přiřazení | |
| 25 | 1,12 | (t, 3H, J1U2=7,0Hz, 12-H3) |
| 2,31 | (s,3H, 15-H3) | |
| 3,44 | (bq, ~2H, 9-H2) | |
| 3,52 | (s, ~3H, 14-H3) | |
| 3,58 | (bt, 2H, 8-H2) | |
| 30 | 3,99 | (m, ~2H, 11-H2) |
| 4,62 | (ABq, 2H, 7-H2) | |
| 5,32 | (s, 1H,4-H) | |
| 6,27 | (d, ~1H, J4-(5-=12,4Hz, 4-H) | |
| 6,43 | (d, ~1H, J4·,5-=12,4Hz, 5-H) | |
| 35 | 7,13 | (dt, 1H, J3.>4.=J4.j5'=7,7Hz, J4.6-1,6Hz, 4'-H) |
| 7,23 | (dt, 1H, J4'j5'=J5'j6'=7,7Hz, J3;5'=1,0Hz, 5'-H) | |
| 7,28 | (dd, 1H, J3'4'=7,7Hz, J3.5=1,0Hz, 3'-H) | |
| 7,34 | (dd, 1H, J4 j6,=1,6Hz, J5 ff=7,7Hz, 6'-H) | |
| 8,49 | (s,~lH,l-H) | |
| 40 | 9,24 | (bt, ~1H, 9'-NH). |
-5CZ 12565 Ul
Příklad 2 - Příprava směsi amlodipinmaleátu a amlodipinamidu g Amlodipinu bylo při 60 °C rozpuštěno v 50 ml ethylacetatu. K této směsi bylo přidáno 1,28 g kyseliny maleinové a 0,12 g anhydridu kyseliny maleinové a reakční směs byla třepána dokud nebylo dosaženo čirého roztoku. Reakční směs bylo pomalu ochlazena na laboratorní teplotu a během toho došlo k vysrážení pevné látky. Poté byla pevná látka odfiltrována a promyta 10 ml ethylacetatu. Po sušení ve vakuové troubě při 35 °C po dobu 18 hodin bylo získáno 5,55 g pevné látky.
Podle HPLC analýzy byl obsah chemické sloučeniny vzorce 1 vztažený k amlodipinmaleátu 1,8%.
ίο V rámci zde popsaného předkládaného technického řešení bude zkušeným osobám jistě zřejmé, že při konkrétní realizaci jednotlivých konceptů a postupů zde popsaných mohou být praxí snadno odvozeny a provedeny jisté úpravy a změny, aniž by došlo k odchýlení se od ducha a oblasti technického řešení, která je definovaná následujícími nároky.
Claims (15)
- NÁROKY NA OCHRANU15 1. Dikarboxy-dihydropyridinový derivát vzorce 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 2. Dikarboxy-dihydropyridinový derivát podle nároku 1, kde derivátem je sůl alkalického kovu, aminová sůl nebo směsná sůl s kyselinou.20
- 3. Dikarboxy-dihydropyridinový derivát podle nároku 1 nebo 2, kde derivátem je aminová sůl.
- 4. Dikarboxy-dihydropyridinový derivát podle nároku 3, kde aminová sůl je sůl derivátu s amlodipinem.
- 5. Dikarboxy-dihydropyridinový derivát podle nároku 1 nebo 2, kde derivátem je maleatová 25 sůl.
- 6. Farmaceutický prostředek k léčení angíny nebo vysokého krevního tlaku vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství chemické sloučeniny vzorce 1-6CZ 12565 Ul nebo její farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku.
- 7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že chemická sloučenina vzorce 1 je ve formě farmaceuticky přijatelné soli a farmaceutický prostředek je ve5 formě jednotkové dávky.
- 8. Farmaceutický prostředek podle nároku 6 nebo 7, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelná sůl je maleatová sůl a chemická sloučenina vzorce 1 je obsažena v množství odpovídajícím 1 až 100 mg.
- 9. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že obsahuje ío jako aktivní složku amlodipin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a chemickou sloučeninu vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
- 10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že obsahuje15 100 dílů amlodipinu a 0,1 až 1000 dílů chemické sloučeniny vzorce 1.
- 11. Farmaceutický prostředek podle nároků 9 až 10, vyznačující se tím, že obsahuje chemickou sloučeninu vzorce 1 v množství 0,5 až 500 dílů.
- 12. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 9 až 11, vyznačující se tím, že obsahuje 100 dílů amlodipinmaleátu a 2 až 100 dílů maleatové soli, soli s amlodipinem20 nebo obou dvou forem solí chemické sloučeniny vzorce 1.
- 13. Farmaceutický prostředek určený k léčení nebo prevenci angíny nebo vysokého krevního tlaku, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství farmaceuticky aktivní složky podle nároku 12 a farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku.
- 14. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, vyznačující se tím, že je ve25 formě jednotkové dávky.
- 15. Farmaceutický prostředek podle nároku 14, vyznačující se tím, že účinné množství farmaceuticky aktivní složky je v rozmezí 1 až 20 mg.1 výkres
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ200112308U CZ12565U1 (cs) | 2001-08-29 | 2001-08-29 | Dikarboxy-dihydropyridinové deriváty a farmaceutický prostředek |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ200112308U CZ12565U1 (cs) | 2001-08-29 | 2001-08-29 | Dikarboxy-dihydropyridinové deriváty a farmaceutický prostředek |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ12565U1 true CZ12565U1 (cs) | 2002-09-02 |
Family
ID=5475582
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ200112308U CZ12565U1 (cs) | 2001-08-29 | 2001-08-29 | Dikarboxy-dihydropyridinové deriváty a farmaceutický prostředek |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ12565U1 (cs) |
-
2001
- 2001-08-29 CZ CZ200112308U patent/CZ12565U1/cs not_active IP Right Cessation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100543614B1 (ko) | 4-페닐피페리딘 화합물 | |
| US4721723A (en) | Anti-depressant crystalline paroxetine hydrochloride hemihydrate | |
| US6600047B2 (en) | Process for making amlodipine maleate | |
| AU661483B2 (en) | Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use | |
| EP1309556B1 (en) | Amlodipine fumarate | |
| US6602893B2 (en) | Amide derivative of amlodipine | |
| US6479525B2 (en) | Aspartate derivative of amlodipine | |
| US7199247B2 (en) | Amide derivative of amlodipine | |
| US6538012B2 (en) | Amlodipine hemimaleate | |
| CZ12565U1 (cs) | Dikarboxy-dihydropyridinové deriváty a farmaceutický prostředek | |
| AU2001100439A4 (en) | Amide derivative of amlodipine | |
| AU2001100436A4 (en) | Amlodipine hemimaleate | |
| CZ12613U1 (cs) | Chemická sloučenina amlodipinaspartát a farmaceutický prostředek | |
| AU2001100438A4 (en) | Aspartate derivative of amlodipine | |
| CZ12566U1 (cs) | Amlodipinhemimaleát a farmaceutický prostředek | |
| SI21064A2 (sl) | Amidni derivat amlodipina | |
| CZ12615U1 (cs) | Směsná sůl amlodipinfumarátu, farmaceutický prostředek, a použití | |
| SI21067A2 (sl) | Amlodipin hemimaleat | |
| KR20030066782A (ko) | 암로디핀 말레에이트를 제조하는 방법 | |
| CZ12614U1 (cs) | Amlodipinmaleát a farmaceutický prostředek |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ND1K | First or second extension of term of utility model |
Effective date: 20041007 |
|
| MK1K | Utility model expired |
Effective date: 20080829 |