CZ12614U1 - Amlodipinmaleát a farmaceutický prostředek - Google Patents

Description

Oblast techniky

Předkládané technické řešení se zabývá postupem přípravy amlodipinmaleátu vyznačujícího se dobrou čistotou.

Dosavadní stav techniky

Blokátory vápníkových kanálů (antagonisté vápníku) jsou využitelné k léčení srdečních onemocnění jako je angína a/nebo vysoký krevní tlak. Dikarboxydihydropyridinové deriváty jsou obecně známé svou schopností blokovat vápníkové kanály. Například patent EP 089 167 a odpovídající patent US 4 572 909 uvádějí skupinu 2—aminO-3,5-dikarboxydihydropyridinových derivátů jako ío užitečných biokátorů vápníkových kanálů. Tyto patenty uvádějí jako jednu z nej vhodnějších sloučenin 2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorofenyl)-3-ethoxykarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin. Tato sloučenina, v současnosti běžně známá jako amlodipin, má následující vzorec:

Amlodipin se vyznačuje dobrou biodostupností a má dlouhý poločas života v organismu. Ačkoliv je v těchto patentech zmíněno široké spektrum vhodných složených solí s kyselinami, jako nejpreferovanější složená sůl s kyselinou je označen maleát. Příklady 9, 11, 12 a 22 v patentu EP 89 167 a v časopise J. Med. Chem. 29, 1698 (1986) popisují přípravu amlodipinmaleátu (vyznačujícího se molámím poměrem obou složek 1:1) rozpuštěním reakční směsi in šitu připravené surové báze amlodipinu v ethylacetatu nebo v ethanolu a přidáním maleinové kyseliny jako pevné látky, což vede k tvorbě sraženiny maleátové soli. Tato sůl je poté oddělena filtrací a rekrystalizována z ethylacetatu nebo ze směsi aceton/ethylacetat 1:1.

Komerční produkt amlodipinu (NORVASC od firmy Pfizer) nicméně využívá amlodipinbesylat (amlodipinbenzensulfonat), nikoliv amlodipinmaleát. Následný patent EU 244 944 a odpovídají25 cí patent US 4 879 303 mimo jiné zmiňují, že použití besylatu namísto jiných solí má své výhody, například snadný způsob přípravy. Zřejmě vzhledem k problémům se stabilitou a tvorbou tablet amlodipinmaleátu došlo během vývoje léčiva k přiklonění k přípravě besylatu. (Viz Review of Originál NDA pro NDA# 19-787 ze dne 10.10.1990, přístupné u FDA pod Freedom of Information Act). Případy zabývající se problémy se stabilitou a tvorbou tablet nepatří mezi veřejně přístupné informace poskytované FDA.

Podstata technického řešení

Předkládané technické řešení se zabývá objevem dosud nepopsaných nečistot spojených s amlodipinmaleátem.

Konkrétněji se předkládané technické řešení zabývá procesem který zahrnuje reakci amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli s kyselinou maleinovou v kyselém prostředí za tvorby produktu - amlodipinmaleátu. Obecně se tento proces týká výroby soli - amlodipinmaleátu výrazně zbavené amlodipinaspartátu, která zahrnuje kroky: a) buď 1) přidání, najednou nebo po částech, výchozího amlodipinu k roztoku nebo suspenzi kyseliny maleinové za tvorby roztoku kde je relativní molámi podíl kyseliny maleinové k přidanému amlodipinu nejméně 1,01:1, nebo

-1 CZ 12614 Ul

2) kontakt, přímý nebo po částech, výchozího amlodipinu s roztokem nebo suspenzí kyseliny maleinové za kontrolovaného pH vedoucím k tvorbě roztoku jehož pH nepřesahuje hodnotu 6,5; a b) oddělení amlodipinmaleátu v pevném stavu od roztoku. Dále se předkládané technické řešení zabývá procesem čištění amlodipinmaleátu zahrnujícím krystalizaci nebo srážení amlodipinmaleátu z j eho roztoku který obsahuj e nadbytečné množství kyseliny maleinové.

Přestože je proces přeměny volné báze amlodipinu nebo jeho soli na amlodipinmaleát velmi snadný, bylo zjištěno, že známé postupy výroby amlodipinmaleátu mohou vést k tvorbě výrazného množství vedlejšího produktu znázorněného vzorcem 1:

(1) ío Sloučenina vzorce 1, která je dále označována jako amlodipinaspartát, je vedlejším produktem spojeným s maleátovou solí amlodipinu, protože vzniká při Michaleově adiční reakci aminoskupiny amlodipinu na dvojnou vazbou kyseliny maleinové.

První část předkládaného technického řešení tedy zahrnuje přidání výchozího materiálu obsahujícího amlodipin (označovaného zde jako zdroj amlodipinu) k roztoku kyseliny maleinové takovým způsobem, že kyselina maleinová může být v přebytku vzhledem k amlodipinu v reakční směsi, to jest přidáním báze amlodipinu kmolámě ekvivalentnímu nebo nadbytečnému množství kyseliny maleinové, které je upřednostňováno. Nezreagovaná kyselina maleinová přítomná v průběhu přidávání zdroje amlodipinu zajišťuje nízké pH reakční směsi během tvorby soli. Je upřednostňováno přidání volné báze amlodipinu nebo jiné směsné soli amlodipinu s kyselinou k roztoku nebo suspenzi kyseliny maleinové ve vhodné rozpouštědle vedoucí k tvorbě roztoku kde množství kyseliny maleinové představuje alespoň 1,01 násobek molámího množství amlodipinu, raději však 1,05 násobek molámího množství amlodipinu. Po přidání je amlodipinmaleát izolován v pevném stavu. V tomto procesu je použito amlodipinové reagencie v pevném stavu, v roztoku nebo v suspenzi a může být přidána najednou nebo po částech. Minimální vhodný nadbytek kyseliny maleinové je asi 1 molámí procento nebo více, to znamená asi 1,01 molámí ekvivalent, výhodnější je nadbytek asi 5 molámích procent a může být výrazně vyšší, například až 50 nebo 100 molámích procent, tedy 2 molámí ekvivalenty. Použití nadbytečného množství kyseliny maleinové je výhodné při výrobě v průmyslovém měřítku, kdy může být v některých případech obtížné stanovit skutečné množství použitého amlodipinu.

Ke kontaktu zdroje amlodipinu s kyselinou maleinovou by mělo dojít v roztoku za kontrolovaného pH, kdy je hodnota pH udržována pod hodnotou 7, častěji pod hodnotou 6,5, obvykle však v rozmezí mezi 4,5 až 6,5, což je alternativně možné provést přidáváním kyseliny maleinové po částech nebo spojitě. Při hodnotě pH nižší než 4,5 je tvorba amlodípinaspartátu potlačena a může docházet k tvorbě dalších vedlejších produktů. Obecně je nejvýhodnější, i za kontrolovaného pH, přidat zdroj amlodipinu ke kyselině maleinové jak je popsáno v první části, ačkoliv to striktně řečeno není vyžadováno. Po přidání je amlodipinmaleát izolován v pevném stavu.

Tento způsob kontroly pH je také užitečný v případě že zdrojem amlodipinu je nepřečištěný materiál, kde je obsah amlodipinu obvykle zjištěn pouze přibližně a/nebo zdroj amlodipinu může obsahovat nečistoty nebo vedlejší produkty přirozeného původu, které by mohli také reagovat s kyselinou maleinovou. Například surový amlodipin získaný deprotekcí ftalimidoamlodipinu nadbytkem methylaminu může obsahovat stopy methy laminu, jehož množství je jen těžko

-2CZ 12614 Ul stanovitelné. pH reakční směsi je tedy sledováno v průběhu reakce roztoku nebo suspenze kyseliny maleinové se zdrojem amlodipinu aje ovlivňováno přídavkem kyseliny, především kyseliny maleinové tak, aby bylo udržováno pod hodnotou 7 jak je popsáno výše.

Alternativně může být pH reakční směsi udržováno v kyselé oblasti použitím směsné, soli amlodipinu s kyselinou jiné než je maleát. Nezbytného kyselého pHje dosahováno uvolňováním odpovídající kyseliny z této soli v průběhu tvorby maleátu jak znázorňuje následující obecná rovnice:

Amlodipin.HX + kyselina maleinová -» amlodipinmaleát + HX, vyznačující se tím, že X je aniont odpovídající kyseliny.

Protože tato reakce směřuje vždy dó rovnovážného stavu, měly by být používány sole amlodipinu, které jsou v reakčním prostředí rozpustnější než amlodipinmaleát. Jelikož amlodipinmaleát vypadává z roztoku ven, je rovnováha neustále ovlivňována ve prospěch tvorby dalšího amlodipinmaleátu. Rozpustné soli tvoří například amlodipinhydrochlorid, amlodipinmethansulfonat nebo amlodipinbenzensulfónat. Obecně lze použít jakoukoli vhodnou sůl, která je v reakčním rozpouštědle rozpustnější než amlodipinmaleát.

V postupech spjatých s technickým řešením mohou být pro reakci s kyselinou maleinovou použity rozličné zdroje amlodipinu. Například může být použita reakční směs získaná po posledním kroku přípravy amlodipinu. Takové postupy jsou známé z předcházejících technik ajejich konečné kroky obvykle zahrnují odstranění aminchránicích skupin zprekurzoru amlodipinu jak je naznačeno v následujícím obecném schématu:

V tomto obecném schématu N-Prot představuje substituent nebo skupinu chránící nebo maskující aminoskupinu zahrnující benzylaminoskupinu nebo ftalaminoskupinu (patent EP 89 167), azidoskupinu (patent EP 89 167), tritylaminoskupinu (patent EP 599 220), hexamethylentetraaminoskupinu (patent EP 902 016), atd.

Po odstranění chránících skupin může být reakční směs zpracována s použitím běžných metod výhodně poskytujících roztok surového amlodipinu ve vhodném rozpouštědle. Takový roztok může být použit jako zdroj amlodipinu pro přípravu amlodipinmaleátu výrazně zbaveného amlodipinaspartátu podle postupu předkládaného technického řešení. Alternativně může být volná báze amlodipinu získaná přípravou amlodipinu izolována v pevném stavu, například postupem uvedeným v časopise Int. J. Pharm. 133, 72 (1996) a volná báze může být získána v hrubé nebo přečištěné formě. Dále může být alternativně volná báze amlodipinu (izolovaná nebo neizolovaná) převedena před kontaktem s kyselinou maleinovou na sůl jinou než je maleát. Zdroj amlodipinu může být v rozpuštěném formě v roztoku, v pevném stavu nebo v suspenzi.

Jak bylo uvedeno výše, společným klíčovým aspektem všech postupů zahrnutých v našem technického řešení je že zdroj amodipinu je uveden v kontakt s kyselinou maleinovou v kyselém prostředí. pH reakční směsi by obecně nemělo během reakce vedoucí k tvorbě soli překročit hodnotu přibližně 6,5.

V postupech zahrnutých v našem technického řešení mohou být použita různá rozpouštědla a systémy rozpouštědel. Jsou preferována ta rozpouštědla, ve kterých jsou výchozí látky dostatečně rozpustné ave kterých je tvořící se amlodipinmaleát rozpustný jen částečně. Taková

-3CZ 12614 Ul rozpouštědla zahrnují vodu, akoholy jako je methanol, ethanol nebo isopropanol, estery jako je ethylacetat, ketony jako je aceton, nitrily jako je acetonitril, ethery jako je dioxan nebo tetrahydrofuran, uhlovodíky jako je toluen nebo jejich směsi. Výhodou předkládaného technického řešení je, že určitá rozpouštědla, která jsou nevhodná pro použití v postupech známých z dřívějších technik, jako je voda, mohou být bez problémů využívány v předkládaném postupu.

Teplota reakční směsi během kontaktu zdroje amlodipinu s kyselinou maleinovou a v průběhu celé reakce může kolísat mezi teplotou okolního prostředí až teplotou varu rozpouštědla nebo systému rozpouštědel. Jsou preferovány teploty vyšší než 40 °C, protože amlodipinmaleát krystalizuje z horkého roztoku ve formě dobrých velkých krystalů. Při práci za laboratorní ío teploty vznikají malé krystaly amlodipinmaleátu, které jsou často těžko filtrovatelné a sušitelné.

Na druhé straně je tvorba amlodipinaspartátu teplotně závislá. Bylo pozorováno, že při přidání kyseliny maleinové k amlodipinu, jak popisují postupy v dřívějších technikách, dochází při teplotách nad 40 °C k tvorbě nežádoucích množství amlodipinaspartátu. Například při přidání kyseliny maleinové kbázi amlodipinu v isopropanolu při 80 °C může dojít k tvorbě amlodipin15 maleátu znečištěného přibližně 0,7% aspartátu. Nicméně v souladu s preferovanými aspekty předkládaného technického řešení, kdy je amlodipin přidán ke kyselině maleinové, lze bez problémů využít zvýšené teploty. To je zvláště výhodné, když je teplota reakční směsi vyšší než 40 °C, například pokud je použito rozpouštědlo které vyžaduje vyšší teploty pro převedení amlodipinu a kyseliny maleinové do roztoku nebo pokud je třeba aby byla reakční směs zakoncentrována odpařováním. Například přídavek báze amlodipinu k 5% molámímu nadbytku kyseliny maleinové v horkém isopropanolu vedl k tvorbě amlodipinmaleátu obsahujícího pouhé 0,03 % aspartátu.

Důležitost kyselého prostředí, speciálně za přítomnosti nadbytku kyseliny maleinové, s ohledem na minimalizaci tvorby amlodipinaspartátu může být patrná i v procesech izolace amlodipin25 maleátu od dalších nečistot pomocí krystalizace nebo srážení. Zvýšené teploty které jsou nezbytné pro rozpuštění amlodipinmaleátu v krystalizačním nebo srážecím rozpouštědle mohou také přispět k tvorbě amlodipinaspartátu. Protože je rozpustnost amlodipinaspartátu ve většině krystalizačních rozpouštědel shodná, běžné krystalizační techniky neumožňují izolaci amlodipinmaleátu z těchto roztoků, a tak, ironicky, vede krystalizace spíše k znečištění produktu. Pokud je ale v krystalizačním systému přítomen nadbytek kyseliny maleinové, je tvorba amlódipinaspartátu minimalizována. Dalším aspektem předkládaného technického řešení je tedy postup izolace amlodipinmaleátu z roztoku v pevném stavu pomocí srážení nebo krystalizace, vyznačující se tím, že volná kyselina maleinová je během separace přítomna v 1% až 100% molámím nadbytku, přednostně přibližně v 5% molárním nadbytku.

Jako krok čištění může být tedy využito srážení nebo krystalizace amlodipinmaleátu z roztoku v nadbytku kyseliny maleinové. Další aspekt předkládaného: technického řešení zahrnuje tvorbu čisté volné báze amlodipinu nebo jeho soli přeměnou vysráženého nebo rekrystalizovaného amlodipinmaleátu. Podrobněji, poté co je amlodipinmaleát vysrážen nebo rekrystalizován z roztoku obsahujícího nadbytek kyseliny maleinové, může být převeden na jinou sůl amlodipinu vyznačující se dobrou čistotou. Přeměna může být provedena přímo smísením amlodipinmaleátu v roztoku s vhodnou kyselinou. Alternativně může konverze také zahrnovat smísení amlodipinmaleátu v roztoku s bází, buď bází organickou nebo bází anorganickou, vedoucí k tvorbě volné báze amlodipinu, následované smísením volné báze, izolované nebo neizolované, s vhodnou kyselinou vedoucí k tvorbě požadované soli. Nová sůl může být z roztoku vysrážena nebo izolována jiným způsobem. S ohledem na čistotu vysráženého nebo rekrystalizovaného amlodipinmaleátu může být tento spolu s převedenou solí nebo případnou volnou bází vyráběn ve farmaceuticky přijatelné kvalitě bez potřeby jakéhokoliv následného čištění. Příklady solí připravitelných takovýmto způsobem zahrnují amlodipinbenzensulfonat (besylat) a amlodipinhydrochlorid.

V běžných rozpouštědlech vhodných ke krystalizaci amlodipinmaleátu, jako je voda, methanol, ethanol, isopropanol, acetonitril, ethylacetat, toluen ajejich směsi, by měl nezbytný nadbytek kyseliny maleinové být alespoň 1 molámí procento až 100 molámích procent, častěji mezi 5 až

-4CZ 12614 Ul molámími procenty. V průmyslových procesech může být vhodný nadbytek kyseliny maleinové určen pomocí běžných experimentů pro každý případ zvlášť, s ohledem na použité rozpouštědlo, koncentraci a teplotu, a uvažujíce výtěžek a čistotu produktů jako kritéria pro vyhodnocování.

Amlodipinmaleátem, který je výrazně zbavený amlodipinaspartátu se označuje amlodipinmaleát, který obsahuje méně než 1 hmotn. %, spíše méně než 0,5 hmotn. %, častěji méně než 0,2 hmotn. % a nejčastěji méně než 0,1 hmotn. % amlodipinaspartátu. Amlodipinmaleát výrazně zbavený amlodipinaspartátu může být využíván klečení jako farmaceuticky přijatelná sůl amlodipinu. Amlodipinmaleát výrazně zbavený amlodipinaspartátu tvoří tedy další aspekt předkládaného technického řešení.

Molekula amlodipinu obsahuje chirální centrum na 1,4-dihydropyridinovém řetězci a existuje ve dvou opticky aktivních formách. Tyto formy mohou být rozděleny pomocí krystalizace nebo chromatografie, případně ve formě soli, například soli s opticky aktivní kyselinou nebo bází, a mohou být následně převedeny na jednotlivé izomery amlodipinmaleátu podle našeho technického řešení dle postupů popsaných výše. V předkládaném technického řešení mohou být použity jednotlivé izomery amlodipinu nebo jejich směsi. To znamená že součástí tohoto technického řešení jsou také jednotlivé izomery amlodipinmaleátu výrazně zbaveného amlodipinaspartátu nebo jejich směsi.

Amlodipinmaleát výrazně zbavený amlodipinaspartátu může být využíván jako blokátor vápníkových kanálů a může tedy být používán k léčení jakýchkoli srdečních onemocnění kde může být prospěšné podávání blokátoru vápníkových kanálů. Konkrétněji může být amlodipinmaleát výrazně zbavený amlodipinaspartátu používán k léčení nebo prevenci vysokého krevního tlaku nebo anginy podáváním účinného množství příslušným pacientům. Specifický druh anginy není podrobněji omezen a zahrnuje chronickou angínu pectoris a vasospastickou angínu (Prinzmetalova angína). Tato sloučenina může být podávána jakýmkoliv vhodným způsobem zahrnujícím orální nebo parenterální podávání. Léčit tak lze pacienty lidské i zvířata, především savce.

Sloučenina je obvykle podávána jako součást farmaceutického prostředku. Dalším aspektem technického řešení je tedy farmaceutický prostředek k léčení nebo prevenci vysokého krevního tlaku a anginy který obsahuje účinné množství amlodipinmaleátu výrazně zbaveného amlodipinaspartátu a farmaceuticky přijatelné pomocné látky. Pomocné látky zahrnují jakékoliv inertní nebo neaktivní materiály použité k přípravě farmaceutické dávky. Například přísady do tablet zahrnují mimo jiné fosforečnan vápenatý, celulosu, škrob nebo laktosu. Kapsule, tvořené třeba želatinou, mohou obsahovat amlodipinmaleát samotný nebo ve směsi s dalšími přísadami. Dávky v tekuté formě jsou zde také zahrnuty, jako tekutiny k orálnímu podávání ve formě likérů nebo suspenzí, stejně jako injektovatelné roztoky. Farmaceutický prostředek může být zpracován pro transdermální použití ve formě náplasti. Všechny výše popsané farmaceutické prostředky mohou případně obsahovat jednu nebo více následujících přísad: nosiče, ředidla, barviva, dochucovadla, lubrikanty, rozpouštědla, rozkladače, pojivá a ochranné látky.

Farmaceutický prostředek je běžně poskytován v jednotkové dávce. Jednotková dávka je buď podávána jednou nebo dvakrát denně nebo obvykle jednou denně. V případě transdermální náplasti je jednotková dávka (jedna náplast) obecně aplikována minimálně jednou měsíčně, častěji alespoň dvakrát měsíčně, nejčastěji jednou týdně. Účinné množství amlodipinmaleátu výrazně zbaveného amlodipinaspartátu v jednotkové dávce určené k léčení nebo prevenci vysokého krevního tlaku nebo anginy je obecně v rozmezí 1 až 100 mg, častěji 1 až 50 mg, nejčastěji 1 až 20 mg. V pevných formách určených pro orální podávání obsahuje farmaceutický prostředek obvykle okolo 1, 2,5, 5 nebo 10 mg amlodipinmaleátu. Pro zjednodušení jsou všechna množství vztažena k odpovídajícímu množství volné báze amlodipinu ve farmaceutickém prostředku. Počáteční dávka amlodipinu k orálnímu podávání člověku určená k léčení vysokého krevního tlaku a anginy je obvykle 5 mg jedenkrát denně, maximálně 10 mg jedenkrát denně. Dávka pro velmi mladé, oslabené nebo starší jedince, nebo pacienty s jatemí nedostatečností může začínat na 2,5 mg jedenkrát denně a tato dávka může být také použita jako doplněk

-5CZ 12614 Ul kjinému způsobu léčby vysokého krevního tlaku. Specifické příklady farmaceutických prostředků zahrnují příklady popsané v patentu EP 244 944, kde je jako aktivní složka použit amlodipinmaleát.

Preferované farmaceutické prostředky mají pH v rozmezí přibližně 5,5 až 7,0, měřeno v 20% (hmotn.) vodné suspezi. Tyto prostředky obvykle vykazují dobrou nebo zvýšenou stabilitu.

Všechny výše popsané farmaceutické prostředky mohou být připraveny pomocí známých metod a technik. Tablety mohou být například vyrobeny suchou granulací následovanou přímou kompresí nebo klasickou mokrou granulační metodou. Obvykle jsou tablety vyráběny smícháním, plněním a následnou kompresí. Krok smíchání může zahrnovat mokrou granulaci nebo lo suchou granulaci. Podobně mohou být smícháním ingredientů a plněním připraveny kapsule.

Výše uvedené prostředky jsou také použitelné ke zmírnění symptomů srdečního selhání, zlepšení systolické funkce levé srdeční komory a ke zvyšování pohybových schopností pacientů s ische? mickou LVD a srdečním selháním bez současné anginy.

, Amlodipinmaleát obsahující prostředky zahrnuté v předkládaném technického řešení mohou být i také využity v medicínských aplikacích v kombinaci s jinou látkou podporující snižování krevního tlaku a léčbu anginy, jako například s ACE-inhibitory jako je benazepril. Spojení může být provedeno formou jednoduchého kombinovaného prostředku, například kapsule obsahující amlodipinmaleát a benazeprilhydrochlorid, nebo odděleným podáváním léků obsahujících výše uvedené látky. Podobně může být amlodipinmaleát kombinován s inhibitory HMG-CoA reduktasy, konkrétně statiny jako je lovastin, simvastatin, atorvastatin, atd.

Dále předkládané technické řešení poskytuje metodu k léčení a/nebo prevenci jakéhokoliv typu anginy, vysokého krevního tlaku a srdečního selhání spočívající v podávání farmaceutického prostředku popsaného v předkládaném technického řešení obsahujícího účinné a/nebo ochranné množství amnlodipinmaleátu příslušnému pacientovi.

Při přípravě amlodipinmaleátu jako aktivní složky nebo farmaceutického prostředku může být užitečné stanovit přítomnost a/nebo množství amlodipinaspartátu, abychom si mohli být jisti, že aktivní forma nebo forma farmaceutického prostředku byla výrazně zbavena příměsí aspartátu. Toto může být přínosné při kontrole, například vhodnosti krystalizačních podmínek zvolených pro farmaceutického prostředku byla výrazně zbavena příměsí aspartátu. Toto může být přínosné při kontrole, například vhodnosti krystalizačních podmínek zvolených pro výrobu amlodipinmaleátu výrazně zbaveného amlodipinaspartátu dle předkládaného technického řešení.

Přehled obrázků na výkresech

Obr. 1 znázorňuje IR graf sloučeniny z příkladu 1.

Obr. 2 znázorňuje DSC křivku sloučeniny z příkladu 1.

Obr. 3 znázorňuje x-paprskový difraktogram sloučeniny z příkladu 1.

Příklady provedení technického řešení

Příklad 1 - Příprava amlodipinmaleátu ze surového amlodipinu Krok 1 - Rozklad ftalimidoamlodipinu

Reaktor Al je za míchání naplněn 64 litry 40% vodného roztoku methylaminu a 8,0 kg ftalimidoamlodipinu. Susenze je míchána při 40 °C až 45 °C po dobu 8 hodin. Poté je přidáno 120 litrů toluenu a směs je míchána po dobu 30 minut. Následně je reakční směs ponechána v klidu dokud nedojde k oddělení vrstev, vodná vrstva je poté oddělena a zlikvidována. Toluenová vrstva je promyta 40 litry vody.

Toluenová směs je zkoncentrována na rotační odparce při 60 °C až dojde k tvorbě první sraženiny (objem přibližně 12 litrů). Zbytek je přenesen do nádoby a odparka je promyta 4 litry

-6CZ 12614 Ul

K.

ethanolu, který je poté smísen s toluenovou směsí. Obsah amlodipinu ve směsi je stanoven pomocí titrace.

Výtěžek: 6,13 kg.

Krok 2 - Příprava amlodipinmaleátu

1,83 kg kyseliny maleinové je v reaktoru A2 rozpuštěno při 50 °C až 55 °C v 70 litrech ethanolu.

Vzniklý roztok je zfiltrován přes tlakový filtr do čistého reaktoru Al. Reaktor A2 a filtr jsou promyty 7 litry ethanolu. Teplota směsného roztoku je upravena na 50 °C až 55 °C.

Roztok 6,13 kg volné báze amlodipinu z předcházejícího krokuje umístěno do reaktoru A2 aje přidáno 66 litrů ethanolu. Roztok z reaktoru A2 je přefiltrován přes tlakový filtr (tlak dusíku) a ío přidán k míchanému roztoku v reaktoru Al. Reaktor a filtr jsou promyty 7 litry ethanolu. Teplota v reaktoru Al se samovolně zvýší na 65 °C (chlazení není nutné). Reakční směs je poté za míchání pomalu ochlazena na 15 °C až 20 °C. Vysrážený pevný produkt je nakonec přefiltrován přes buchnerovu nálevku, promyt na filtru 2 x 4 litry ethanolu a vysušen při teplotě do 40 °C.

Výtěžek: 5,85 kg amlodipinmaleátu.

Čistota (HPLC): < 0,05 % aspartátu.

Průměrná velikost částic: 80 až 100 pm.

Srovnávací proces:

kg vlhké volné báze amlodipinu je rozmícháno v 17,5 litrech isopropanolu. Suspenze je zahřáta na 65 °C aje získán čirý roztok. K roztoku je po částech přidáno 1,17 kg kyseliny maleinové.

Dojde ke zvýšení teploty na 70 °C a opět k získání čirého roztoku. Jsou přidány očkovací krystaly a dochází k početí krystalizace což vede ke zvýšení teploty na 72,5 °C. Směs je během 1,5 hodiny ochlazena na 30 °C a v průběhu další hodiny ochlazena na 2 °C. Krystaly jsou zfiltrovány a promyty 3 x 5,8 litru isopropanolu a sušeny při 40 °C po dobu dvou dnů.

Výtěžek: 4960 g.

Čistota: 0,63 % amlodipinaspartátu.

Příklad 2

0,58 g Kyseliny maleinové je rozpuštěno ve 2 ml vody a zahřáto na teplotu přibližně 60 °C. K tomuto roztoku je po částech přidáno 2,0 g amlodipinu. Roztok v průběhu přídavku nepatrně zežloutne a po dokončení začíná ve směsi vznikat sraženina. Směs je pomalu ochlazena na laboratorní teplotu a pevná fáze je zfiltrována. Po promytí pevné fáze 5 ml vody je pevná fáze sušena ve vakuové sušárně při 50 °C po dobu 24 hodin, poskytujíce 2,4 g (93 %) pevné bílé látky.

HPLC: obsah aspartátu 0,01 %.

NMR: odpovídá amlodipinmaleátu.

Srovnávací proces:

g amlodipinu je rozmícháno v 25 ml vody a zahřáno na teplotu přibližně 60 °C. K této suspenzi je po částech přidáno 0,58 g kyseliny maleinové. Poté co se roztok projasnil (slabě žlutá barva) došlo k tvorbě sraženiny. Směs je pomalu ochlazena na laboratorní teplotu a pevná látka je přefiltrována. Pevná látka je promyta 5 ml vody a sušena ve vakuové sušárně při 50 °C po dobu

24 hodin poskytujíce 2,4 g (93 %) pevné látky.

HPLC: obsah aspartátu 0,2 %.

NMR: amlodipinmaleát + přibližně 10 % volné báze amlodipinu.

-7CZ 12614 Ul

Příklad 3 - Výroba amlodipinmaleátu z amlodipinhydrochloridu g Amlodipinhydrochloridu je rozpuštěn v 20 ml vody; K tomuto roztoku je přidáno 0,26 g kyseliny maleinové a tato směs je míchána dokud není všechen podíl rozpuštěn. Po několika minutách dochází k tvorbě pevné látky a směs je míchána za pokojové teploty po dobu jedné hodiny. Pevná látka je přefiltrována přes filtrační papír a promyta 2 x 5 ml vody. Po vysušení ve vakuové sušárně je získáno 0,72 g (61 %) produktu ve formě pevné látky.

Obsah aspartátu (HPLC): 0,01 %.

Příklad 4 - Výroba amlodipinmaleátu z amlodipinmesylatu g Amlodipinmesylatu je rozpuštěn ve 42 ml vody. K tomuto roztoku je přidáno 0,23 g kyseliny maleinové a směs je míchána dokud není získán čirý roztok. Po několika minutách dojde k tvorbě pevné fáze a směs je míchána za pokojové teploty po dobu jedné hodiny. Pevná fáze je poté zfiltrována přes filtrační papír a promyta 2 x 5 ml vody. Po vysušení ve vakuové sušárně je získáno 0,73 g (70 %) produktu ve formě skoro bílé pevné látky.

Obsah aspartátu (HPLC): 0,01 %.

Příklad 5 - Krystalizace amlodipinmaleátu · g Amlodipinmaleátu je pod zpětným chladičem rozpuštěno ve směsi 60 ml EtOH a 0,055 g kyseliny maleinové. Roztok je v chladničce ochlazen na 5 °C až 10 °C a sraženina je zfiltrována a vysušena.

Výtěžek: 4,5 g.

HPLC (IN): 0,046 % aspartátu.

Srovnávací proces:

g Amlodipinmaleátu je rozpuštěno v 240 ml EtOH pod zpětným chladičem. Roztok je ochlazen na 20 °C a vytvořená sraženina je zfiltrována a vysušena.

Výtěžek: 16,3 g.

HPLC (IN): 0,67 % aspartátu.

Příklad výroby referenčního standardu Příprava referenčního standardu amlodipinaspartátu g Amlodipinu al2g amlodipinmaleátu je roztaveno v300ml baňce. Roztavená hmota je ochlazena na pokojovou teplotu a rozpuštěna v 300 ml dichlormethanu. Směs je extrahována

3 00 ml 1M roztoku NaOH. Organická vrstva je zlikvidována a vodná vrstva ve okyselena 55 ml

6M roztoku HC1. Směs je extrahována 300 ml dichlormethanu. Po oddělení jednotlivých vrstev je organická vrstva vysušena přelitím přes Na₂SO4. Směs je poté odpařena do sucha a vytvořená voskovitá pevná látka je rekrystalizována z ethanolu. Získaná lepkavá pevná látka je vysušena ve vakuové sušárně při 40 °C poskytující 4,7 g téměř bílého produktu.

Výtěžek: 4,7 g (39 %).

Teplota tání: 178 °C až 183 °C (rozklad).

V rámci zde popsaného předkládaného technického řešení bude zkušeným osobám jistě zřejmé, že při konkrétní realizaci jednotlivých konceptů a postupů zde popsaných mohou být praxí snadno odvozeny a provedeny jisté úpravy a změny, aniž by došlo k odchýlení se od ducha a oblasti technického řešení, která je definována následujícími nároky na ochranu.

Claims (6)

1. NÁROKY NA OCHRANU

   1. Amlodipinmaleát výrazně zbavený amlodipinaspartátu, čímž obsahuje méně než 1 % hmotn. amlodipinaspartátu.
2. 2. Amlodipinmaleát podle nároku 1, ve kterém je množství amlodipinaspartátu nižší než

   5 0,5 % hmotn.
3. 3. Amlodipinmaleát podle nároku 1, ve kterém je množství amlodipinaspartátu nižší než 0,2 % hmotn.
4. 4. Amlodipinmaleát podle nároku 1, ve kterém je množství amlodipinaspartátu nižší než 0,1% hmotn.

   ío
5. 5. Farmaceutický prostředek určený k léčení nebo prevenci vysokého krevního tlaku vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství amlodipinmaleátu výrazně zbaveného amlodipinaspartátu a farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku.
6. 6. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že je ve formě jednotkové dávky obsahující 1 až 20 mg uvedeného amlodipinmaleátu a kde je množství

   15 amlodipinaspartátu nižší než 0,2 % hmotn.