<Desc/Clms Page number 1>
AMLODIPINE ALS VRIJE BASE ACHTERGROND VAN DE UITVINDING
1. Gebied van de uitvinding
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op amlodipine als vrije base, samenstellingen, welke amlodipine als vrije base omvatten, en gebruik van amlodipine als vrije base bij een behandeling.
2. Beschrijving van de verwante techniek
EP 089 167 en overeenkomstig US 4.572.909 beschrijven een klasse van gesubstitueerde afgeleiden van dihydropyridine als zijnde bruikbare calciumkanaalblokkers.
Deze octrooien vermelden dat één van de meest geprefereerde verbindingen 2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chloorfenyl)-3- ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridine is. Deze verbinding, die nu algemeen bekend is als amlodipine, heeft de volgende formule:
EMI1.1
Terwijl over het algemeen amlodipine als een vrije base en als een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout wordt besproken, gaan de amlodipinevoorbeelden allemaal over amlodipinemaleaat; b.v. de voorbeelden 9,11, 12 en 22 van EP 089 167. Het maleaatzout wordt beschreven als het meest geprefereerde zuuradditiezout. Verrassenderwijs wordt amlodipine als vrije base niet gekarakteriseerd.
De voorbeelden blijken de vorming van de vrije base te beschrijven, maar alleen als een oplossing/slurry (voorbeeld 11) of als een residu, welke overblijft na verdamping van het oplosmiddel (voorbeelden 12 en 22). Alleen het maleaatzout
<Desc/Clms Page number 2>
van amlodipine wordt beschreven als precipiterend vanuit een oplossing (voorbeelden 12 en 22).
Daarna verschenen EP 244 944 en overeenkomstig US 4. 879.303 die waren gewijd aan het besylaat (of benzeensulfonaat) zout van amlodipine. Van het besylaatzout wordt aangegeven dat het bepaalde voordelen verschaft boven de bekende zouten inclusief amlodipinemaleaat. Verscheidene amlodipinezouten werden met elkaar vergeleken voor wat betreft wateroplosbaarheid, stabiliteit, non-hygroscopiciteit en verwerkbaarheid voor de vorming van tabletten. Amlodipine als vrije base werd opgenomen in de testen van de verwerkbaarheid die betroffen het meten van de hoeveelheid amlodipine, welke achterbleef in de tabletponsmachine na het maken van tabletten. Van de tabletten met amlodipine als vrije base wordt gemeld dat een gemiddelde van 2,02 #g amlodipine/cm2 per tablet op de ponsmachine achterblijft.
Van de amlodipinebesylaattabletten wordt gemeld dat ze gemiddeld 1,17 #g amlodipine/cm per tablet achterlaten. Derhálve leed de samenstelling met de vrije base aan een overmatige kleverigheid aan de tabletponsmachine, en was deze niet zo geschikt om er vaste doseringsvormen van te maken voor orale toediening. Het amlodipinebesylaatzout wordt beschreven in de voorbeelden 1 en 5 daarvan, als zijnde gemaakt van een slurryachtig amlodipine als vrije base, hoewel er geen werkwijze wordt beschreven voor hoe de vrije base werd bereid.
D.M. McDaid en P. B. Deasy in Int. J. of Pharmaceutics 133,71-83 (1996) stellen het gebruik van amlodipine als vrije base in een transdermaal farmaceutisch middel, zoals een pleister, voor. Amlodipine als vrije base in vaste toestand werd in het bovenstaande artikel bereid, zijn structuur bevestigd door middel van NMR, en het werd gekenmerkt door een smeltpunt van 144 C en een
<Desc/Clms Page number 3>
wateroplosbaarheid van 77,4 mg/1. De vaste amlodipinebase werd bereid door middel van een neutralisatie van een oplossing van amlodipinebesylaat met natriumhydroxide. In een eerste werkwijze werd het besylaat bij 20 C opgelost in methanol, werd waterig natriumhydroxide toegevoegd en werd de base uit het mengsel geëxtraheerd met behulp van diethylether, dat daarna werd verdampt.
Er dient te worden opgemerkt dat deze werkwijze, zoals beschreven, niet reproduceerbaar is, aangezien diethylether mengbaar is met het reactiemengsel. In een tweede werkwijze werd een waterige oplossing van het besylaat bij 50 C behandeld met een natriumhydroxide-oplossing, en werd de base na afkoelen tot 4 C gekristalliseerd.
Het zou wenselijk zijn om een orale doseringsvorm van amlodipine uitgaande van amlodipine als vrije base, te hebben. Een dergelijke doseringsvorm zou bij voorkeur equivalent moeten zijn aan zuuradditiezoutvormen van amlodipine, in het bijzonder het commerciële amlodipinebesylaatzout, en zou geen aanzienlijke bereidings- of stabiliteitsproblemen moeten ondervinden. Verder zou het wenselijk zijn om een directe werkwijze te verschaffen voor het vormen van amlodipine als vrije base, die isolatie door middel van, onder andere, filtratie mogelijk kan maken.
SAMENVATTING VAN DE UITVINDING
De onderhavige uitvinding is gebaseerd op de studie van amlodipine als vrije base en de ontdekking van verscheidene fysische eigenschappen daarvan. Vanuit een realisering van deze eigenschappen verschaft de onderhavige uitvinding een bruikbare farmaceutische doseringsvorm, in het bijzonder een tablet, met amlodipine als vrije base, een nieuwe kristallijne vorm van amlodipine als vrije base, amlodipine als vrije base als een groep partikels die bruikbaar is voor het maken van een tablet, en een werkwijze
<Desc/Clms Page number 4>
om amlodipine als vrije base op een voordeliger wijze te maken.
Dienovereenkomstig heeft een eerste aspect van de onderhavige uitvinding betrekking op een farmaceutische tabletsamenstelling, omvattende een effectieve hoeveelheid amlodipine als vrije base en tenminste één farmaceutisch aanvaardbare excipient ; de tablet een gering residu op de ponsmachine vertoont, zoals hierna wordt gedefinieerd.
Bij voorkeur laat de tablet gemiddeld een residu van 0,7 #gcm2 of minder per tablet op de tabletponsmachine achter.
Een ander aspect van de onderhavige uitvinding heeft betrekking op de kristallijne vorm II van amlodipine als vrije base. Deze nieuwe kristallijne vorm van amlodipine is ook geschikt voor gebruik als het farmaceutisch werkzame agens.
Een ander aspect van de onderhavige uitvinding heeft betrekking op amlodipine als vrije base als een groep partikels, met een gemiddelde partikelgrootte van tenminste 100 micron. Bij voorkeur zijn de partikels kristallen en is de gemiddelde partikelgrootte 150 tot 350 micron. Een dergelijke groep partikels is bruikbaar bij het maken van een tabletsamenstelling.
Een verder aspect van de uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het behandelen of voorkomen van hypertensie, angina of congestief hartfalen, welke omvat het toedienen van een effectieve hoeveelheid amlodipine als vrije base aan een patiënt die dit nodig heeft. Het amlodipine als vrije base wordt bij voorkeur in de bovenvermelde tabletvorm toegediend.
Nog een verder aspect van de onderhavige uitvinding heeft betrekking op een werkwijze die omvat een N-beschermd amlodipine ontdoen van zijn bescherming met behulp van een agens dat de bescherming opheft, om amlodipine als vrije base te vormen ; precipiteren van het amlodipine als vrije base
<Desc/Clms Page number 5>
vanuit een oplossing ; het isoleren van het geprecipiteerde amlodipine als vrije base in de vorm van een vaste stof. De oplossing van waaruit amlodipine als vrije base precipiteert, kan de oplossing zijn, welke resulteert uit de stap, welke de bescherming opheft, of een andere oplossing; d.w.z. in een extractie-oplosmiddel.
Een ander aspect van de onderhavige uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het zuiveren van amlodipine als vrije base, die omvat : hetkristalliseren van amlodipine als vrije base uit een niet-waterig oplosmiddel.
Voordeligerwijze worden bij de kristallisatie kristallen amlodipine als vrije base met een gemiddelde partikelgrootte van 150 tot 350 micron geproduceerd.
KORTE BESCHRIJVING VAN DE TEKENINGEN
Fig. 1 toont een poeder röntgen diffractogram voor het amlodipine als vrije base (Vorm I) van referentievoorbeeld 3.
Fig. 2 toont een IR-spectrum van kristallijn amlodipine als vrije base (Vorm I) van voorbeeld 1.
Fig. 3 toont een DSC-curve van kristallijn amlodipine als vrije base (Vorm I) van voorbeeld 1.
Fig. 4 toont een IR-spectrum van kristallijn amlodipine als vrije base (Vorm I) van voorbeeld 4a.
Fig. 5 toont een DSC-curve van kristallijn amlodipine als vrije base (Vorm I) van voorbeeld 4a.
Fig. 6 toont een IR-spectrum van kristallijn amlodipine als vrije base (Vorm II) van voorbeeld 5a.
Fig. 7 toont een DSC-curve van kristallijn amlodipine als vrije base (Vorm II) van voorbeeld 5a.
Fig. 8 toont een poeder röntgenstraling diffractogram van kristallijn amlodipine als vrije base (Vorm II) van voorbeeld 5b.
GEDETAILLEERDE BESCHRIJVING VAN DE UITVINDING
<Desc/Clms Page number 6>
Een tablet amlodipine als vrije base volgens de onderhavige uitvinding is bij voorkeur een tablet met een gering residu op de ponsmachine. Een "gering residu op de ponsmachine" zoals hierin gebruikt, betekent dat de gemiddelde hoeveelheid amlodipine die op een tabletponsmachine achterblijft, niet meer is dan 1 pg/cm per tablet, uitgaande van een 20 mm rond plat ponsmachine met een compressiekracht van 15 kilonewton. Bij voorkeur heeft het tablet een gemiddeld residu op de ponsmachine van 0,7 #g/cm2 per tablet, meer bij voorkeur 0,6 pg/cm per tablet. De hoeveelheid amlodipineresidu kan worden gemeten met behulp van de werkwijze die is beschreven in EP 244 944.
Over het algemeen betreft de werkwijze het wassen van de ponsmachine na reeksen van 50, 100, 150, 200,250 en 300 tabletten door gebruikmaking van methanol en een ultrasoon bad. De hoeveelheid amlodipine in de monsters wordt gemeten met behulp van UV-licht en de totale hoeveelheid amlodipine die is geëxtraheerd uit zowel de bovenste als de onderste ponsmachine, wordt uitgezet tegen de hoeveelheid gemaakte tabletten. Een gemiddelde waarde voor het amlodipineresidu (kleverigheid) wordt berekend uit de helling van de regressielijn die door de oorsprong gaat.
Het tablet omvat een effectieve hoeveelheid amlodipine als vrije base en tenminste één farmaceutisch aanvaardbare excipiënt. Een excipiënt zoals hierin gebruikt, betekent iedere farmaceutisch aanvaardbare inactieve component van de samenstelling. Zoals goed bekend is in de techniek, omvatten excipiënten verdunners, bindmiddelen, smeermiddelen, desintegreerders, kleurstoffen, antioxidanten/conserveringsmiddelen, pH-regelaars, enz. De excipiënten worden gekozen uitgaande van de gewenste fysische aspecten van de uiteindelijke vorm: b.v. het verkrijgen van een tablet met de gewenste hardheid en brosheid, waarbij deze
<Desc/Clms Page number 7>
snel dispergeerbaar is en gemakkelijk kan worden ingeslikt, enz. De gewenste afgiftesnelheid van de werkzame stof uit de samenstelling na zijn inname speelt eveneens een rol bij de keuze van excipiënten.
Bijvoorbeeld, de preparaten kunnen, indien gewenst, worden ontwikkeld om een langzame afgifte van het amlodipine als vrije base te geven.
Geschikte excipiënten voor gebruik in deze uitvinding omvatten: - een verdunner, zoals calciumwaterstoffosfaat,
10 lactose, mannitol, enz.
- een bindmiddel, zoals microkristallijn cellulose of een gemodificeerd cellulose, povidon, enz.
- een desintegreerder, zoals natriumzetmeelglycollaat, crosspovidon
15- een smeermiddel, zoals magnesiumstearaat, natriumstearylfumaraat, talk - een kleurstof, een smaakmaskerend agens, enz.
De tabletten van de uitvinding vereisen bij voorkeur geen enkel agens tegen kleven, zoals talk. De samenstelling van de tablet omvat bij voorkeur een calciumfosfaatexcipiënt en/of microkristallijn cellulose, en meer bij voorkeur zowel een calciumfosfaat als microkristallijn cellulose. Een voorbeeld van een calciumfosfaatexcipiënt is anhydrisch calciumwaterstoffosfaat. Daarnaast kan het tablet andere conventionele excipiënten, zoals bindmiddelen, smeermiddelen, desintegreerders, kleurstoffen, conserveringsmiddelen, enz. bevatten.
Het amlodipine als vrije base kan iedere vorm hebben, inclusief kristallijne vorm I, kristallijne vorm II, of amorf zijn. De vorm I wordt gekarakteriseerd door een poeder röntgenstraling diffractiepatroon zoals getoond in fig. l, een IR-spectrum zoals getoond in de fign. 2 of 4, en
<Desc/Clms Page number 8>
door een enkelvoudige smeltendotherm op DSC-curve met een begin op ongeveer 140 C, zoals getoond in de fign. 3 en 5.
Deze vorm komt overeen met het door McDaid en Deasy beschreven materiaal. Vorm II is een nieuwe vorm en wordt gekarakteriseerd door een kenmerkend poeder röntgenstraling diffractiepatroon zoals getoond in fig. 8, een IR-spectrum zoals getoond in fig. 6, en door een DSC-curve gekenmerkt door een transitie-endotherm of endo/exotherm bij een temperatuur van ongeveer 100 C en een smeltendótherm bij ongeveer 140 C zoals getoond in fig. 7. Hoewel het mogelijk is om Vorm II om te zetten in Vorm I door voldoende hoge temperaturen te gebruiken, over het algemeen hoger dan 100 C, is Vorm II over het algemeen stabiel bij omgevingscondities en zelfs bij matig verhoogde temperaturen.
Bijvoorbeeld, de Vorm II is stabiel na 1 maand bij 60 C te hebben gestaan. Dienovereenkomstig is Vorm II derhalve bruikbaar bij het bereiden van uiteindelijke farmaceutische vormen. Het amlodipine als vrije base in het tablet van de onderhavige uitvinding kan één enkel type zijn of kan een mengsel zijn. Bijvoorbeeld, een mengsel van de kristallijne Vormen I en II.
Om de kleverigheid van de tabletten te verminderen, is het over het algemeen gewenst om de grootte van amlodipine als vrije base en/of de gebruikte excipiënten te reguleren.
In het bijzonder wordt er de voorkeur aan gegeven dat het amlodipine als vrije base in de tabletsamenstelling wordt opgenomen in de vorm van partikels met een gemiddelde partikelgrootte van tenminste 100 micron, bij voorkeur 150 tot 350 micron, meer bij voorkeur 200 tot 300 micron. De partikels zijn over het algemeen kristallen amlodipine als vrije base, hoewel niet-kristallijne vormen eveneens zijn inbegrepen. Het vocht in de tablet wordt bij voorkeur beperkt om de kleverigheid te reduceren. De geprefereerde excipiënten
<Desc/Clms Page number 9>
zijn calciumfosfaat en microkristallijn cellulose, zoals boven beschreven.
De hoeveelheid amlodipine als vrije base is niet in het bijzonder beperkt en omvat iedere hoeveelheid die een farmaceutisch effect verschaft. In het bijzonder kan amlodipine als vrije base worden gebruikt om hypertensie, congestief hartfalen of angina te behandelen of te voorkomen door een effectieve hoeveelheid aan een patiënt die het nodig heeft, toe te dienen. De specifieke vorm van angina is niet in hoofdzaak beperkt en omvat met name chronische stabiele angina pectoris en vasospastische angina (Prinzmetal angina).
De "patiënten" die men wil gaan behandelen, omvatten menselijke en dierlijke wezens, in het bijzonder mensen en zoogdieren. Over het algemeen bedraagt de hoeveelheid amlodipine als vrije base in een doseringseenheid 1 tot 100 mg, meer in een typisch geval 1 tot 25 mg, en bij voorkeur ongeveer 1, 1,25,2,5, 5 of 10 mg. In relatieve termen kan de hoeveelheid amlodipine als vrije base in de samenstelling bij voorkeur tussen 2 en 10% liggen.
Het in de tablet van de onderhavige uitvinding gebruikte amlodipine als vrije base kan met behulp van ieder geschikt middel worden gemaakt. De vrije base wordt bij voorkeur gemaakt en geïsoleerd met behulp van een werkwijze die omvat een N-beschermd amlodipine ontdoen van zijn bescherming met een agens, welke de bescherming opheft, om amlodipine als vrije base te vormen; het precipiteren van het amlodipine als vrije base uit een oplossing; en het isoleren van het geprecipiteerde amlodipine als vrije base in de vorm van een vaste stof.
Een N-beschermd amlodipine is een amlodipineverbinding waarin de terminale aminogroep wordt beschermd zoals getoond in formule (2):
<Desc/Clms Page number 10>
EMI10.1
waarin N-prot betekent een aminogroep die wordt beschermd door een afsplitsbare beschermende groep, zoals door een benzylgroep of een tritylgroep, of is verborgen binnen een groep die in een aminogroep kan worden omgezet, zoals een fthalimidogroep of een azidogroep. In een voorkeursuitvoeringsvorm is het beschermde amlodipine een met fthalimido beschermde amlodipineverbinding met formule (2a):
EMI10.2
Naar dit beschermde amlodipine wordt hierna vaak verwezen als fthalodipine.
Volgens de uitvinding kan amlodipine als vrije base worden bereid als vaste stof door een juiste behandeling van het reactiemengsel dat wordt verkregen na de laatste synthesestap, welke leidt tot amlodipine; namelijk de stap, omvattende het ontdoen van de amlodipineprecursor van de bovenstaande formule (2) van zijn bescherming. Geschikte bescherming opheffende agentia zijn goed bekend in de techniek en de keuze daarvan is afhankelijk van de beschermende groep, welke wordt gebruikt. Het amlodipine als vrije base wordt verkregen zonder de noodzaak om een amlodipinezout te maken, en in het bijzonder te isoleren.
De werkwijze wordt gekenmerkt doordat er geen zuur agens of medium wordt gebruikt voor het ontdoen van de bescherming noch voor de behandelingsdoeleinden; d. w.z. het amlodipine als vrije base dat is gevormd door het ontdoen van de
<Desc/Clms Page number 11>
bescherming, is de vrije base die wordt geprecipiteerd zonder de tussenstap van het vormen van een amlodipinezout.
De werkwijze van de onderhavige uitvinding vereist het "precipiteren" van amlodipine als vrije base uit een oplossing. Precipitatie is een goed bekend verschijnsel waardoor een vaste fase zich afscheidt van een oplossing. Het is een voordeel van een precipitatie dat de vaste fase, welke het gewenste product omvat, kan worden gescheiden van de vloeibare fase, welke het oplosmiddel en oplosbare co- producten, d.w.z. bijproducten en onzuiverheden, omvat.
Derhalve is precipitatie ook een instrument om tenminste enkele onzuiverheden van het product kwijt te raken. Dit is niet mogelijk indien een vast product wordt verkregen uit een oplossing door eenvoudigweg verdamping van het oplosmiddel.
Derhalve, voor doeleinden van de onderhavige uitvinding omvat precipitatie niet het verdampen van al het oplosmiddel in een oplossing om een residu achter te laten. De precipitatie is bij voorkeur een kristallisatie, hoewel het daar niet toe is beperkt. Precipitatie die het verlagen van de temperatuur van de oplossing betreft, leidt over het algemeen tot kristallisatie, terwijl precipitatie die een verandering in pH betreft, kan leiden tot een meer klassieke precipitatie van de vaste stof in ofwel kristallijne ofwel niet- kristallijne vorm. De oplossing kan direct worden gevormd door de stap waarbij de bescherming wordt opgeheven, of het kan een andere oplossing zijn zoals een oplossing die wordt gevormd door een extractiewerkwijze. De oplossing kan waterig, niet-waterig, of een mengsel van oplosmiddelen zijn.
Over het algemeen resulteert een waterig oplosmiddel in de vorming van kleine partikelafmetingen. De hierna beschreven zuiveringsstap kan worden gebruikt om partikels amlodipine als vrije base met grotere afmetingen, zoals gewenst, te verkrijgen.
<Desc/Clms Page number 12>
Isolatie van de geprecipiteerde vaste vorm van amlodipine als vrije base kan gebeuren met behulp van iedere geschikte of bekende techniek voor het scheiden van een vaste fase van een vloeibare fase, d. w.z. een oplosmiddel of oplossing. Bij voorkeur wordt bij de isolatiestap gebruik gemaakt van filtratie.
De uitvinding zal worden beschreven met betrekking tot zijn voorkeursuitvoeringsvorm, waarbij fthalodipine van formule (2a) wordt gebruikt als de N-beschermde' amlodipineverbinding. Volgens EP 89167 wordt fthalodipine van zijn bescherming ontdaan ofwel door ethanolisch methylamine, ethanolisch hydrazinehydraat, ofwel door KOH in een water/tetrahydrofuraanmengsel. Deze technieken zijn geschikt voor de werkwijze van onze uitvinding, echter, ze zijn nogal onrendabel. Op een meer voordelige wijze wordt het opheffen van de bescherming uitgevoerd door een behandeling van fthalodipine met een waterige oplossing van methylamine. Het is het voordeel van een waterige oplossing van methylamine dat amlodipine als vrije base zich eenvoudigweg afscheidt van het reactiemengsel en eenvoudig in vaste toestand kan worden geïsoleerd door middel van filtratie.
Het co-product van de bescherming opheffende reactie (N-methylfthalamide) blijft in de waterige oplossing.
De reactie met waterig methylamine kan worden uitgevoerd bij een temperatuur van omgevingstemperatuur tot ongeveer 60 C, bij voorkeur bij 30-50 'C. Het reactieverloop kan worden gecontroleerd met behulp van iedere geschikte analytische techniek, welke een scheiding van het uitgangsmateriaal en het product mogelijk maakt, b.v. met behulp van HPLC. Het product kan worden gescheiden door middel van filtratie bij 5-25 C, bij voorkeur bij omgevingstemperatuur.
<Desc/Clms Page number 13>
Op een alternerende wijze kan het reactiemengsel, welke amlodipine als vrije base omvat, worden behandeld door extractie van amlodipine uit de alkalische waterige oplossing met behulp van een organisch oplosmiddel dat niet met water mengbaar is, b.v. tolueen. De extractietemperatuur is hoofdzakelijk omgevingstemperatuur. Een concentratie van de extractie-oplossing maakt precipitatie van ruw amlodipine als vrije base in vaste toestand mogelijk. Een tegen-oplosmiddel (b.v. hexaan) kan eveneens aan de extractie-oplossing worden toegevoegd, in het bijzonder aan de geconcentreerde oplossing, om precipitatie van amlodipine als vrije base in vaste toestand te vergemakkelijken.
Ruw, vast amlodipine als vrije base kan verder worden gezuiverd met behulp van verscheidene technieken. Er dient te worden vermeld dat de betekenis van "ruw, vast" amlodipine niet beperkt is tot alleen de vaste amlodipinebase die is bereid door middel van de bovenstaande werkwijze van onze uitvinding, maar dat het iedere vaste amlodipinebase omvat die verder gezuiverd moet worden. Zuivering wordt hierin in een brede betekenis gebruikt, om te omvatten het verbeteren van de kristalgrootte, b.v. het verwijderen van kleine kristallen ten gunste van grotere kristallen, en ook het reduceren van de concentratie verontreinigende stoffen in het amlodipine als vrije base. In het bijzonder, precipitatie uit waterige oplossingen produceert over het algemeen amlodipine als vrije base als fijne partikels.
Zuiveren via een kristallisatiezuiveringsstap kan worden gebruikt om kristallen amlodipine als vrije base met grotere, meer wenselijke, partikelafmetingen te verkrijgen.
In een eerste zuiveringswerkwijze wordt amlodipine als vrije base gekristalliseerd uit een oplossing uitgaande van een geschikt niet-waterig oplosmiddel, soms hierna naar verwezen als een "zuiveringsoplosmiddel". Het oplossen van
<Desc/Clms Page number 14>
amlodipine in het oplosmiddel wordt bij voorkeur uitgevoerd onder een verhoogde temperatuur die zelfs de kooktemperatuur van het zuiveringsoplosmiddel kan omvatten. Indien gewenst kan de verkregen oplossing verder worden gezuiverd met behulp van conventionele adsorptietechnieken, b. v. door een behandeling met geactiveerd houtskool of silicagel, voorafgaande aan een kristallisatie.
De kristallisatie uit een oplossing kan op verscheidene wijzen worden uitgevoerd: - door spontaan of versneld afkoelen van de oplossing met amlodipine als vrije base - door toevoegen van een tenminste gedeeltelijk mengbaar tegen-oplosmiddel aan een oplossing met amlodipine als vrije base (tijdens roeren of met diffusie), naar keuze in combinatie met spontaan of versneld afkoelen - door verdamping van een gedeelte van het oplosmiddel, naar keuze in combinatie met één van de voorgaande technieken
Geschikte oplosmiddelen omvatten alifatische C1-C4- alcoholen, zoals methanol of ethanol, gechloreerde C1-C4- koolwaterstoffen, zoals chloroform, alkylesters van alifatische zuren, zoals ethylacetaat, nitrillen van alifatische zuren, zoals acetonitril, aromatische koolwaterstoffen, zoals tolueen, Cl-C6-ketonen, zoals aceton, en mengsels daarvan.
Geschikte tegen-oplosmiddelen kunnen ofwel polairder zijn dan het oplosmiddel ; voorbeeld is water, ofwel minder polair zijn dan het oplosmiddel ; voorbeeld is hexaan of heptaan.
In een andere zuiveringswerkwijze wordt ruw amlodipine als vrije base opgelost in een geschikt zuiveringsoplosmiddel dat niet mengbaar of zeer slecht mengbaar is met water, b.v. tolueen, wordt de tolueenoplossing geëxtraheerd met een waterig zuur om een waterige oplossing met amlodipinezout te verschaffen, die dan wordt geneutraliseerd met een base, b. v. een alkali of een
<Desc/Clms Page number 15>
amine. De gevormde amlodipinebase kan uit de waterige oplossing precipiteren en kan ervan worden gescheiden, of kan worden geëxtraheerd terug in een organisch oplosmiddel dat niet mengbaar of zeer slecht mengbaar is met water, dat daarna wordt afgekoeld, geconcentreerd of vermengd met een tegen-oplosmiddel, waardoor gezuiverd amlodipine als vrije base uit de oplossing precipiteert.
De aard van het zuur dient bij voorkeur zodanig te worden gekozen dat het gevormde amlodipinezout oplosbaar is in water. Een geschikt zuur is zoutzuur.
Amlodipine als vrije base in vaste vorm kan ook worden bereid door middel van vriesdrogen van een oplossing daarvan, b.v. een oplossing in ethanol-water (2:1).
Door ieder van de bovenstaande productie- of zuiveringswerkwijzen, behalve wanneer wordt gewerkt onder condities die hieronder zullen worden besproken, is amlodipine als vrije base verkregen in kristallijne Vorm I.
Onder bepaalde condities kan een nieuwe polymorfe vorm van amlodipine als vrije base in vaste toestand (Vorm II) worden bereid uit oplossingen van amlodipine als vrije base. Over het algemeen vereisen de condities dat kristallisatie bij lage temperaturen begint, en in een typisch geval met een snelle afkoeling om de vorming van kernen van Vorm I te vermijden. Bijvoorbeeld, Vorm II wordt gevormd indien een oplossing van amlodipine als vrije base in een niet-waterig oplosmiddel, b.v. in tolueen, wordt behandeld met een tegen-oplosmiddel, b.v. met hexaan, cyclohexaan of heptaan, bij temperaturen beneden 5 C. De "oplossing van amlodipine als vrije base in een niet-waterig oplosmiddel" omvat de ruwe oplossing, b. v. een tolueenoplossing, die is verkregen na de bovenstaande stap waarbij de bescherming wordt opgeheven.
Toevoegen van een tegen-oplosmiddel omvat het brengen van een tegen-oplosmiddel
<Desc/Clms Page number 16>
in de afgekoelde of afkoelende oplossing van amlodipine als vrije base of het toevoegen van de oplossing van amlodipine als vrije base aan een afgekoeld tegen-oplosmiddel. Over het algemeen maakt het gebruik van een tegen-oplosmiddel het mogelijk dat bij de vorming van Vorm II een hogere kristallisatietemperatuur wordt gebruikt.
In een alternatieve werkwijze kan Vorm II worden gevormd door een precipitatie na versneld afkoelen van een oplossing van amlodipine als vrije base in een geschikt kristallisatie-oplosmiddel, b.v. ethylacetaat, waarbij de precipitatie begint bij een temperatuur beneden 5 'C, meer bij voorkeur beneden-5 C, en meer gewoonlijk bij-10 C of lager, inclusief-20 C en lager.
Er dient te worden vermeld dat amlodipine als vrije base, in het bijzonder kristallijne Vorm II van amlodipine als vrije base en gezuiverd amlodipine als vrije base hiervoor beschreven, ook kunnen worden gebruikt als een tussenproduct bij de productie van zuuradditiezouten van amlodipine. Op een voordelige wijze laat men een amlodipinebase die is gezuiverd door middel van werkwijzen van de uitvinding, reageren met een farmaceutisch aanvaardbaar zuur om een amlodipinezout te vormen dat een gewenste mate van zuiverheid, b.v. een farmaceutische zuiverheid, vertoont zonder de noodzaak van een verdere zuivering.
Amlodipinezouten kunnen worden bereid door b.v. het behandelen van de oplossing of suspensie van amlodipinebase in een geschikt oplosmiddel met een gelijke hoeveelheid van een zuur, en isolatie van het gevormde zout uit het reactiemengsel. Amlodipinezouten die door middel van deze werkwijze kunnen worden bereid, omvatten bij voorkeur, maar zijn niet beperkt tot, zouten met farmaceutisch aanvaardbare zuren ; voorbeelden zijn amlodipinemaleaat, fumaraat,
<Desc/Clms Page number 17>
waterstofmaleaat, besylaat, besylaatmonohydraat, besylaatdihydraat, zoutzuur, mesylaat, mesylaatmonohydraat, waterstofbromide, citraat en tartraat.
Een geschikte werkwijze voor het maken van een tablet amlodipine als vrije base kan iedere conventionele werkwijze omvatten. De samenstellingen van deze uitvinding kunnen worden geformuleerd door middel van conventionele mengwerkwijzen, zoals vermengen, vullen en samendrukken, door middel van natte granulering, droge granulering of direct samendrukken. De laatste werkwijze is de meest voordelige en geprefereerde werkwijze, en kan op industriële schaal worden toegepast op de tabletsamenstelling van de uitvinding.
Terwijl de onderhavige uitvinding hoofdzakelijk gericht is op tabletten, kan ook een capsule als doseringsvorm worden bereid uit amlodipine als vrije base. De capsulesamenstellingen kunnen in wezen dezelfde excipiënten omvatten als voor tabletsamenstellingen. Een voordelige inerte drager is microkristallijn cellulose zonder calciumfosfaat.
Amlodipine als vrije base kan ook worden gebruikt in medische toepassingen in combinatie met andere agentia tegen hypertensie en/of angina, bijvoorbeeld met ACE-remmers zoals benazepril. De combinatie kan in de vorm van een enkel combinatiepreparaat zijn, b.v. een capsule, welke amlodipine als vrije base en benazeprilwaterstofchloride bevat, of door een afzonderlijke toediening van geneesmiddelen, welke de bovenstaande agentia bevatten. Amlodipine als vrije base kan ook worden gebruikt in combinatie met verscheidene cholesterolverlagende agentia, zoals lovastatine, simvastatine of atorvastatine.
Amlodipine als vrije base kan worden gebruikt bij de behandeling van de volgende aandoeningen: hypertensie
<Desc/Clms Page number 18>
chronische stabiele angina pectoris vasospastische angina (Prinzmetal angina) congestief hartfalen
Naar deze aandoeningen wordt hierna verwezen als "de Aandoeningen". Dienovereenkomstig verschaft de onderhavige uitvinding verder een werkwijze voor het behandelen en/of voorkomen van één of meerdere van de Aandoeningen door het toedienen van een effectieve en/of profylactische hoeveelheid amlodipine als vrije-base binnen een samenstelling van de uitvinding aan een patiënt die het nodig heeft. Een effectieve hoeveelheid is bekend in de techniek. Bijvoorbeeld, bij mensen bedraagt een effectieve hoeveelheid in een typisch geval tussen 1 en 100 mg amlodipine als vrije base.
Een dosiseenheid zoals eerder beschreven wordt normaalgesproken 1 tot 3 maal daags genomen, bij voorkeur eenmaal daags. In de praktijk zal de arts de werkelijke dosering en het toedieningsregiem die het meest geschikt zullen zijn voor de individuele patiënt, vaststellen.
De onderhavige uitvinding verschaft ook het gebruik van de samenstelling van de uitvinding bij de bereiding van een geneesmiddel voor het behandelen en/of voorkomen van één of meerdere van de Aandoeningen.
De volgende voorbeelden illustreren de uitvinding, maar dienen niet te worden beschouwd als de uitvinding daartoe beperkend.
Referentievoorbeeld 1 gebaseerd op McDaid and Deasy
1,15 g amlodipinebesylaat werd opgelost in
250 ml water bij 50 'C - 55 C.
2,2 ml van een 1M NaOH-oplossing werd toegevoegd. Het mengsel werd bij 3 C.- 5 C geplaatst, en gedurende 1 uur bij deze temperatuur geroerd. De vaste stof werd afgefiltreerd en gewassen met
<Desc/Clms Page number 19>
EMI19.1
<tb> 2*5 <SEP> ml <SEP> water <SEP> en <SEP> gedroogd <SEP> in <SEP> een <SEP> vacuümoven.
<tb>
<tb>
0,73 <SEP> g <SEP> van <SEP> een <SEP> vaste <SEP> stof <SEP> werd <SEP> verkregen.
<tb>
Opbrengst : 0, 73 g (88%)
NMR : komt overeen met amlodipine als vrije base
DSC : komt overeen met Vorm I van amlodipine als vrije base Referentievoorbeeld 2 gebaseerd op McDaid and Deasy
EMI19.2
<tb> 1,5 <SEP> g <SEP> amlodipinebesylaat <SEP> werd <SEP> opgelost <SEP> in
<tb>
<tb> 30 <SEP> ml <SEP> methanol.
<tb>
<tb>
3,1 <SEP> ml <SEP> van <SEP> een <SEP> 1 <SEP> M <SEP> NaOH-oplossing <SEP> werd
<tb>
toegevoegd.
40 ml diethylether werd toegevoegd. Er werd geen scheiding van lagen waargenomen.
10 ml water werd toegevoegd. Lagen scheidden zich van elkaar en de organische laag werd gedroogd over NaSO. Het mengsel werd verdampt tot het droog was, en de verkregen vaste stof werd in een vacuümoven gedroogd.
0,85 g van een vaste stof werd verkregen.
Opbrengst: 0,85 g (78%)
NMR : komt overeen met amlodipine als vrije base
DSC : komt overeen met Vorm I van amlodipine als vrije base Referentievoorbeeld 3 6 kg amlodipinebesylaat werd gesuspendeerd in 12 1 2-propanol. Geroerd op 200 RPM gedurende 15 minuten.
10,6 1 NaOH 1 M in water werd toegevoegd. Er werd geen exotherm effect waargenomen. Geroerd op 200 RPM gedurende 1 uur.
20 1 water werd in 10 minuten toegevoegd, korrelvormende kristallen werden toegevoegd.
<Desc/Clms Page number 20>
4 1 water werd toegevoegd, een klein exotherm effect werd waargenomen tengevolge van kristallisatie.
De roersnelheid werd op 150 RPM ingesteld en er werd gedurende 1 uur bij 20 'C geroerd. Het reactiemengsel werd in 2 uur afgekoeld tot 5 'C en gedurende 30 minuten bij 5 'C geroerd. De vaste stof werd afgefiltreerd en gewassen met 2*5 1 water. De vaste stof werd gedurende 4 dagen bij 40 'C gedroogd in een vacuümoven.
Opbrengst 4,05 kg (93,5%) enigszins gele kristallen, gemiddelde partikelgrootte ongeveer 230 micron.
Zuiverheid 99,7% NMR : komt overeen met amlodipine als vrije base DSC en IR toonden Vorm I aan XRPD wordt getoond in fig. 1.
Voorbeeld 1 Synthese van amlodipine als vrije base 250 ml 40% methylamine in water en 31,5 g fthalodipine werden gedurende 16 uur bij 40 'C - 45 C geroerd.
460 ml tolueen werd toegevoegd en het mengsel werd gedurende 30 minuten geroerd. De lagen werden van elkaar gescheiden en de organische laag werd gewassen met 150 ml water. De lagen werden van elkaar gescheiden en de organische laag werd verdampt tot deze droog was. De verkregen vaste stof werd bij 40 'C in een vacuümoven gedroogd.
21,6 g van een vaste stof werd verkregen.
Opbrengst: 21,6 g (92%) HPLC : 98,8% oppervlakte Sp : 136 'C - 139 C (niet gecorrigeerd) IR : komt overeen met Vorm I zoals getoond in fig. 2.
DSC : komt overeen met Vorm I zoals getoond in fig. 3.
Voorbeeld 2 Synthese van amlodipine als vrije base
<Desc/Clms Page number 21>
EMI21.1
<tb> 100 <SEP> ml <SEP> 40% <SEP> methylamine <SEP> in <SEP> water <SEP> en
<tb>
<tb> 12,6 <SEP> g <SEP> fthalodipine <SEP> werden <SEP> gedurende <SEP> 16 <SEP> uur <SEP> bij <SEP> 40 <SEP> C
<tb>
- 45 'C geroerd.
150 ml tolueen werd toegevoegd en het mengsel werd gedurende 30 minuten geroerd. De lagen werden van elkaar gescheiden, en de organische laag werd gewassen met 50 ml water. Het mengsel werd gereduceerd tot ongeveer 20 ml en afgekoeld, terwijl werd geroerd, in een ijsbad. Een vaste stof die begon te precipiteren, werd afgefiltreerd en gewassen met 5 ml tolueen. Het vaste product werd gedroogd in een vacuümoven.
HPLC : 98,8% oppervlakte NMR : komt overeen met amlodipinebase DSC : komt overeen met Vorm I van amlodipinebase Voorbeeld 3 Synthese van amlodipine als vrije base 100 ml 40% methylamine in water en 12,6 g fthalodipine werden gedurende 16 uur bij 40 C - 45 C geroerd. Het mengsel werd gefiltreerd en de verkregen vaste stof werd gewassen met 2x10 ml water. De vaste stof werd gedroogd in een vacuümoven.
Opbrengst : 6 g (64%) HPLC : 98,8% oppervlakte NMR : komt overeen met amlodipinebase DSC : komt overeen met Vorm I van amlodipinebase Voorbeeld 4a Kristallisatie van amlodipinebase om Vorm I te vormen 6,5 g van het ruwe amlodipine als vrije base van voorbeeld 1 werd opgelost in 60 ml kokende ethanol.
120 ml water werd toegevoegd en men liet het mengsel afkoelen tot kamertemperatuur. Tijdens het afkoelen begon een vaste
<Desc/Clms Page number 22>
stof te precipiteren. Het mengsel werd gedurende 1 uur in een ijsbad gekoeld. De vaste stof werd afgefiltreerd en gewassen met 10 ml water. De vaste stof werd bij 40 C gedroogd in een vacuümoven.
5,8 g van een vaste stof werd verkregen.
Opbrengst : 5,8 g (89%) HPLC : 99,3% oppervlakte Sp : 140 C- 141 C (niet gecorrigeerd) IR : komt overeen met Vorm I zoals getoond in fig. 4 DSC : komt overeen met Vorm I zoals getoond in fig. 5.
Voorbeeld 4b
2,0 g amlodipine als vrije base werd opgelost in
5 ml ethylacetaat door te verhitten met reflux, en gefiltreerd over hyflo om een heldere oplossing te verkrijgen. Deze warme oplossing werd druppelsgewijs toegevoegd aan
100 ml heptaan terwijl krachtig werd geroerd.
Amlodipine precipiteerde uit het mengsel en werd geïsoleerd door middel van filtratie. De kristallen (fijn poeder) werden bij kamertemperatuur onder vacuüm gedroogd.
Voorbeeld 5a Kristallisatie van amlodipinebase om Vorm II te vormen 6,5 g amlodipine als vrije base van voorbeeld 1 werd opgelost in 25 ml kokende tolueen. Dit mengsel werd langzaam, in 15 minuten, toegevoegd aan 300 ml n-hexaanoplossing van 0 'C - 3 C terwijl werd geroerd. Tijdens de toevoeging werd de temperatuur van de n- hexaanoplossing beneden 3 C gehouden. De vaste stof werd afgefiltreerd en bij omgevingstemperatuur onder vacuüm gedroogd.
<Desc/Clms Page number 23>
6,0 g van een witte vaste stof werd verkregen.
Opbrengst : 6,0 g (92%) HPLC : 99,3% oppervlakte IR : komt overeen met Vorm II zoals getoond in fig. 6.
Sp : 138 C- 140 'C (niet gecorrigeerd) DSC : 100.12 'C begin en 140.39 'C begin zoals getoond in fig.
7.
Voorbeeld 5b 5,0 g amlodipine als vrije base werd opgelost in 10 ml ethylacetaat door verhitten met reflux. Direct nadat een heldere oplossing werd verkregen, werd het hete mengsel versneld afgekoeld tot-78 'C (droog-ijs/aceton). Er trad geen kristallisatie op. Echter, buiten het droog-ijsbad werd de oplossing plotseling vast. De kristallen (poederachtig) werden geïsoleerd door middel van filtratie, en bij kamertemperatuur onder vacuüm gedroogd.
IR : komt overeen met Vorm II Voorbeeld 5c 2,0 g amlodipine als vrije base werd opgelost in 6 ml ethylacetaat door te verhitten met reflux. De hete oplossing werd gefiltreerd over hyflo om een heldere oplossing te verkrijgen, en druppelsgewijs toegevoegd aan 100 ml heptaan onder krachtig roeren bij-78 C. De temperatuur van de heptaanlaag werd beneden -70 C gehouden.
Het precipitaat werd verzameld door middel van filtratie en overnacht bij kamertemperatuur onder vacuüm gedroogd.
IR : komt overeen met Vorm II.
Voorbeeld 5d 2,5 g amlodipine als vrije base werd opgelost in 7 ml ethylacetaat door te verhitten met reflux. De hete oplossing werd gefiltreerd over hyflo, en druppelsgewijs toegevoegd aan een ijsgekoelde (0 C) laag van
<Desc/Clms Page number 24>
EMI24.1
<tb> 100 <SEP> ml <SEP> heptaan <SEP> terwijl <SEP> krachtig <SEP> werd <SEP> geroerd. <SEP> De
<tb>
temperatuur van de heptaanlaag werd tussen 0-1 C gehouden.
Het precipitaat werd geïsoleerd door middel van filtratie en overnacht bij kamertemperatuur onder vacuüm gedroogd.
IR : komt overeen met Vorm II Voorbeeld 5e
EMI24.2
<tb> 2,0 <SEP> g <SEP> amlodipine <SEP> als <SEP> vrije <SEP> base <SEP> werd <SEP> opgelost <SEP> in
<tb>
<tb> 10 <SEP> ml <SEP> tolueen <SEP> door <SEP> te <SEP> verhitten <SEP> tot <SEP> reflux. <SEP> De <SEP> hete
<tb>
oplossing werd gefiltreerd over hyflo, en druppélsgewijs toegevoegd aan een voorgekoelde (0 C) laag van 100 ml heptaan terwijl krachtig werd geroerd. De temperatuur van de heptaanlaag werd tussen 0-1 'C gehouden.
Het precipitaat werd geïsoleerd door middel van filtratie en overnacht bij kamertemperatuur onder vacuüm gedroogd.
IR : komt overeen met Vorm II Voorbeeld 6a Synthese van Vorm II van amlodipine als vrije base
EMI24.3
<tb> 100 <SEP> ml <SEP> 40% <SEP> methylamine <SEP> in <SEP> water <SEP> en
<tb>
<tb> 12,6 <SEP> g <SEP> fthalodipine <SEP> werden <SEP> gedurende <SEP> 16 <SEP> uur <SEP> bij <SEP> 40 <SEP> C
<tb>
- 45 'C geroerd.
150 ml tolueen werd toegevoegd en het mengsel werd gedurende 30 minuten geroerd. De lagen werden van elkaar gescheiden en de organische laag werd gewassen met 50 ml water. Het mengsel werd gereduceerd tot ongeveer 75 ml en in een ijs-zoutbad afgekoeld tot ongeveer -10 C. Een vaste stof werd gevormd, die werd afgefiltreerd en gewassen met 5 ml tolueen. Het vaste product werd in een vacuümoven gedroogd.
Opbrengst: g (92%) HPLC : (98,8% oppervlakte) NMR : komt overeen met amlodipine als vrije base DSC : komt overeen met Vorm II van amlodipinebase
<Desc/Clms Page number 25>
Voorbeeld 6b Synthese van Vorm II van amlodipine als vrije base
EMI25.1
<tb> 100 <SEP> ml <SEP> 40% <SEP> methylamine <SEP> in <SEP> water <SEP> en
<tb>
<tb> 12,6 <SEP> g <SEP> fthalodipine <SEP> FB.ADP.010710.01 <SEP> werden <SEP> gedurende
<tb>
16 uur bij 40 C - 45 C geroerd.
150 ml tolueen werd toegevoegd en het mengsel werd gedurende 30 minuten geroerd. De lagen werden van elkaar gescheiden en de organische laag werd gewassen met
EMI25.2
<tb> 50 <SEP> ml <SEP> water. <SEP> De <SEP> organische <SEP> laag <SEP> werd <SEP> gereduceerd <SEP> tot
<tb>
<tb> 75 <SEP> ml <SEP> en <SEP> afgekoeld <SEP> tot-20 <SEP> 'C.
<tb>
<tb>
75 <SEP> ml <SEP> n-heptaan <SEP> werd <SEP> toegevoegd. <SEP> Een <SEP> vaste <SEP> stof
<tb>
EMI25.3
begon te precipiteren, die werd afgefiltreerd. De vaste stof werd gewassen met
EMI25.4
<tb> 2*5 <SEP> ml <SEP> n-heptaan <SEP> en <SEP> in <SEP> een <SEP> vacuümoven <SEP> gedroogd.
<tb>
<tb>
7,9 <SEP> g <SEP> van <SEP> een <SEP> vaste <SEP> stof <SEP> werd <SEP> verkregen.
<tb>
Opbrengst : 7,9 g (85%) HPLC : (98,8% oppervlakte) NMR : komt overeen met amlodipine als vrije base IR : komt overeen met Vorm II DSC : komt overeen met Vorm II Voorbeeld 7 Omzetting van Vorm II van amlodipinebase in Vorm I 1 g Vorm II van amlodipinebase werd gedurende 4 uur verhit bij 115 'C. De verbinding werd enigszins geel. 0,9 g van een vaste stof werd teruggekregen.
IR : komt overeen met amlodipine als vrije base DSC : komt overeen met Vorm I Voorbeeld 8 Zuivering van amlodipinebase via een zout
EMI25.5
<tb> 2,3 <SEP> g <SEP> ruw <SEP> amlodipinebase <SEP> werd <SEP> opgelost <SEP> in
<tb>
<tb> 50 <SEP> ml <SEP> tolueen.
<tb>
150 ml van een 0,05 M HC1-oplossing werd toegevoegd en het mengsel werd krachtig geschud. De lagen werden van elkaar gescheiden en aan de waterige laag werd toegevoegd
<Desc/Clms Page number 26>
EMI26.1
<tb> 10 <SEP> ml <SEP> van <SEP> een <SEP> 1M <SEP> NaOH-oplossing. <SEP> Een <SEP> vaste <SEP> stof
<tb>
begon zich te vormen en het mengsel werd gedurende 45 minuten bij 3 C - 5 C geroerd. De vaste stof werd afgefiltreerd en gewassen met
EMI26.2
<tb> 2x5 <SEP> ml <SEP> water. <SEP> De <SEP> vaste <SEP> stof <SEP> werd <SEP> in <SEP> een <SEP> vacuümoven
<tb>
<tb> gedroogd.
<tb>
<tb>
1,65 <SEP> g <SEP> van <SEP> een <SEP> vaste <SEP> stof <SEP> werd <SEP> verkregen.
<tb>
Opbrengst: 1,65 g (72%) NMR : komt overeen met amlodipinebase DSC : komt overeen met Vorm I van amlodipinebase Voorbeeld 9 Vergelijking van kleverigheid Tabletten met de volgende samenstelling werden gemaakt op een EKO Excenter Press (Korsch): Amlodipinebesylaattabletten 47,5% Microkristallijn Cellulose (Avicell PH 112; FMC) 47,5% Calciumsulfaatdihydraat (Compactrol; Penwest Pharmaceuticals Co) 5,0% Amlodipinebesylaat Tabletten amlodipine als vrije base 48,2% Microkristallijn Cellulose (Avicell PH 112; FMC) 48,2% Calciumsulfaatdihydraat (Compactrol; Penwest Pharmaceuticals Co) 3,67% Amlodipinebase (Ref.
Vb. 3) Tableteigenschappen :
EMI26.3
<tb> Ponsdiameter <SEP> : <SEP> 20 <SEP> mm
<tb>
<tb> Gewicht <SEP> tablet: <SEP> 400 <SEP> mg
<tb>
<tb> Hardheid <SEP> : <SEP> ongev. <SEP> 200 <SEP> N
<tb>
Na 50 tabletten werd het tabletmateriaal uit de ponsen geëxtraheerd door gebruikmaking van methanol en een ultrasoon bad. Deze procedure werd herhaald voor reeksen van 100,150, 200,250 en 300 tabletten. De extracten samen met kalibratiemonsters van amlodipine werden spectrometrisch doorgemeten. De hoeveelheid amlodipine in de monsters werd
<Desc/Clms Page number 27>
berekend uit de kalibratiecurve, en de totale hoeveelheid amlodipine die was geëxtraheerd uit zowel de bovenste als onderste ponsmachine, werd uitgezet tegen de gemaakte hoeveelheid tabletten.
Een gemiddelde waarde voor kleverigheid werd berekend uit de helling van de regressielijn die door de oorsprong gaat.
Gemiddeld residu (kleverigheid) van amlodipinebase: 0,55 #g ADP.cm-2.tablet-1 Gemiddeld residu (kleverigheid) van amlodipinebésylaat: 1, 16 #g ADP.cm-2.tablet-1 Voorbeeld 10 Farmaceutisch tablet, omvattende amlodipine als vrije base a) Tabletsamenstelling met calciumwaterstoffosfaat/microkristallijn cellulose
EMI27.1
<tb> Partij <SEP> nummer <SEP> A <SEP> B <SEP> C <SEP> D <SEP> E <SEP> F
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Amlodipinebase <SEP> 2.5 <SEP> mg. <SEP> 10 <SEP> mg.- <SEP> - <SEP> 2.5mg. <SEP> 10 <SEP> mg.
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
(van <SEP> Ref. <SEP> Vb. <SEP> 3)
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Amlodipinebase <SEP> - <SEP> - <SEP> 2. <SEP> 5 <SEP> 10 <SEP> mg.- <SEP> -
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> vermalen <SEP> mg.
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
(van <SEP> Ref. <SEP> Vb. <SEP> 3)
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Calcium <SEP> 31. <SEP> 5 <SEP> 126. <SEP> 0 <SEP> 31. <SEP> 5 <SEP> 126. <SEP> 0 <SEP> 31. <SEP> 5 <SEP> 126.0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> mg. <SEP> mg. <SEP> mg. <SEP> mg. <SEP> mg. <SEP> mg.
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
Anhydrisch
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> waterstoffosfaat
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Microkristallijn <SEP> 62. <SEP> 05 <SEP> 248. <SEP> 1 <SEP> 62. <SEP> 05 <SEP> 248. <SEP> 1 <SEP> 62. <SEP> 05 <SEP> 248. <SEP> 1
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> cellulose <SEP> mg. <SEP> mg. <SEP> mg. <SEP> mg. <SEP> mg. <SEP> mg.
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
Natriumzetmeel- <SEP> 2.0 <SEP> mg. <SEP> 8. <SEP> 0 <SEP> 2.0 <SEP> 8.0 <SEP> 2. <SEP> 0 <SEP> 8. <SEP> 0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> glycollaat <SEP> mg. <SEP> mg. <SEP> mg. <SEP> mg. <SEP> mg.
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
Magnesium- <SEP> 1.0 <SEP> mg. <SEP> 4. <SEP> 0 <SEP> 1. <SEP> 0 <SEP> 4. <SEP> 0 <SEP> 1. <SEP> 0 <SEP> 4.0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> stearaat <SEP> mg. <SEP> mg. <SEP> mg. <SEP> mg. <SEP> mg.
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
Totaal <SEP> 99. <SEP> 05 <SEP> 396. <SEP> 1 <SEP> 99. <SEP> 05 <SEP> 396. <SEP> 1 <SEP> 99. <SEP> 05 <SEP> 396.1
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> mg. <SEP> mg. <SEP> mg. <SEP> mg. <SEP> mg. <SEP> mg <SEP> . <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 28>
De partijen amlodipinebase A, B, E en F werden als volgt bereid : - De amlodipinebase werd gezeefd door een 500 m zeef.
De overige excipiënten zijn gezeefd door een 850 m zeef.
Alle excipiënten, behalve magnesiumstearaat, zijn gedurende 15 minuten bij ongeveer 25 rpm gemengd in een vrije-val-mixer.
Magnesiumstearaat werd toegevoegd en het poedermengsel werd gedurende nog eens 5 minuten bij ongeveer 25 rpm gemengd.
Tabletten van 2,5 mg en 10 mg zijn samengedrukt door gebruikmaking van een Korsch EKO excenter press.
De partijen amlodipine C en D werden als volgt bereid: - De AMLODIPINEbase werd vermalen - De overige excipiënten zijn gezeefd door een 850 m zeef. Alle excipiënten, behalve magnesiumstearaat, zijn gedurende 15 minuten bij ongeveer 25 rpm gemengd in een vrije-val-mixer.
Magnesiumstearaat werd toegevoegd en het poedermengsel werd gedurende nog eens 5 minuten bij ongeveer 25 rpm gemengd.
- Tabletten van 2,5 mg en 10 mg zijn samengedrukt door gebruikmaking van een Korsch EKO excenter press.
Men kwam geen problemen tegen bij de productie van de bovenstaande tabletten. b) Tabletsamenstelling uitgaande van microkristallijn cellulose
<Desc/Clms Page number 29>
EMI29.1
<tb> Partij <SEP> nummer <SEP> G <SEP> H
<tb>
<tb> Amlodipinebase <SEP> (van <SEP> Ref. <SEP> Vb. <SEP> 2. <SEP> 5 <SEP> mg. <SEP> 10 <SEP> mg.
<tb>
<tb>
3)
<tb>
<tb> Microkristallijn <SEP> cellulose <SEP> 75.55 <SEP> mg. <SEP> 302. <SEP> 1 <SEP> mg.
<tb>
<tb>
Voorgedroogd <SEP> aardappelzetmeel <SEP> 20. <SEP> 0 <SEP> mg. <SEP> 80.0 <SEP> mg.
<tb>
<tb>
Magnesiumstearaat <SEP> 0.5 <SEP> mg. <SEP> 2.0 <SEP> mg.
<tb>
<tb>
Talk <SEP> 0. <SEP> 5 <SEP> mg. <SEP> 2. <SEP> 0 <SEP> mg.
<tb>
<tb>
Totaal <SEP> 99. <SEP> 05 <SEP> mg. <SEP> 396.1 <SEP> mg.
<tb>
Bereidingswerkwijze: - De amlodipinebase werd gezeefd door een 500 m zeef.
- De overige excipiënten zijn gezeefd door een 850 m zeef.
Alle excipiënten, behalve magnesiumstearaat en talk, zijn gedurende 15 minuten bij ongeveer 25 rpm gemengd in een vrije-val-mixer.
Magnesiumstearaat en talk werden toegevoegd en het poedermengsel werd gedurende nog eens 5 minuten bij ongeveer 25 rpm gemengd.
- Tabletten van 2,5 mg en 10 mg zijn samengedrukt door gebruikmaking van een Korsch EKO excenter press. c) Desintegratieprofielen zijn vastgelegd door gebruikmaking van de schoepinrichting met een rotatiesnelheid van 75 RPM en een desintegratiemedium van 500 ml 0,01 M zoutzuur. De desintegratiemonsters worden geanalyseerd door middel van UV- spectrofotometrie bij 237 nm. Gemiddelde desintegratiewaarden (in % van de verklaarde hoeveelheid) worden weergegeven in de tabel.
<Desc/Clms Page number 30>
EMI30.1
<tb>
0 <SEP> 3 <SEP> 6 <SEP> 9 <SEP> 12 <SEP> 15 <SEP> 20 <SEP> 30 <SEP> 45 <SEP> 60
<tb> Partij..........
<tb>
<tb>
<tb>
A <SEP> 0 <SEP> 83 <SEP> 93 <SEP> 96 <SEP> 97 <SEP> 97 <SEP> 97 <SEP> 97 <SEP> 98 <SEP> 98
<tb>
<tb> B <SEP> 0 <SEP> 89 <SEP> 97 <SEP> 99 <SEP> 101 <SEP> 101 <SEP> 102 <SEP> 102 <SEP> 103 <SEP> 103
<tb>
<tb> G <SEP> 0 <SEP> 92 <SEP> 97 <SEP> 98 <SEP> 98 <SEP> 98 <SEP> 99 <SEP> 99 <SEP> 100 <SEP> 100
<tb>
<tb> H <SEP> 0 <SEP> 86 <SEP> 91 <SEP> 94 <SEP> 95 <SEP> 96 <SEP> 97 <SEP> 99 <SEP> 101 <SEP> 102 <SEP>
<tb>
<tb> C <SEP> 0 <SEP> 88 <SEP> 95 <SEP> 96 <SEP> 97 <SEP> 97 <SEP> 98 <SEP> 98 <SEP> 98 <SEP> 98
<tb>
<tb> D <SEP> 0 <SEP> 86 <SEP> 94 <SEP> 96 <SEP> 97 <SEP> 97 <SEP> 98 <SEP> 99 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP>
<tb>
Voorbeeld 11 Capsules van amlodipine als vrije base Samenstelling :
EMI30.2
<tb> 00E29/1
<tb>
<tb> Amlodipinebase <SEP> 5.0 <SEP> mg.
<tb>
<tb>
Microkristallijn <SEP> cellulose <SEP> 72.6 <SEP> mg.
<tb>
<tb>
Voorgedroogd <SEP> aardappelzetmeel <SEP> 20. <SEP> 0 <SEP> mg.
<tb>
<tb>
Magnesiumstearaat <SEP> 0.5 <SEP> mg.
<tb>
<tb>
Totaal <SEP> 98. <SEP> Mg.
<tb>
Procedure : - De amlodipinebase werd gezeefd door een 500 pm zeef.
De overige excipiënten zijn gezeefd door een 850 m zeef.
Alle excipiënten, behalve magnesiumstearaat, zijn gedurende 15 minuten bij ongeveer 25 rpm gemengd in een vrije-val-mixer.
Magnesiumstearaat werd toegevoegd en het poedermengsel werd gedurende nog eens 5 minuten bij ongeveer 25 rpm gemengd.
<Desc/Clms Page number 31>
- Gelatinecapsules zijn gevuld met dit poedermengsel.
Nu de uitvinding beschreven is, zal het snel duidelijk zijn voor de deskundigen dat verdere veranderingen en wijzigingen in dé feitelijke uitvoering van de hierin beschreven ideeën en uitvoeringsvormen, gemakkelijk kunnen worden gemaakt of kunnen worden geleerd door het in de praktijk toepassen van de uitvinding, zonder de geest en het doel van de uitvinding, zoals gedefinieerd door de volgende conclusies, te verlaten.