CZ2002432A3 - Volná amlodinová báze - Google Patents

Abstract

Volná amlodipinová báze může být zpracována do vhodné orální dávky, zvláště tablety, bez výrazné lepkavosti nebo zbytku na tabletovém razidle. Volná amlodipinová báze se může vyskytovat v krystalické formě I nebo v nové formě II. Dále jsou předloženy způsoby přípravy a použití volné amlodipinové báze.

Description

VOLNÁ AMLODIPINOVÁ BÁZE

Oblast techniky

Předložený vynález se týká volné amlodipinové báze, prostředků obsahujících volnou amlodipinovou bázi a použití volné amlodipinové báze při léčbě.

Dosavadní stav techniky

Přihláška číslo EP 089 167 a shodná přihláška US 4 572 909 objevují třídu substituovaných dihydropyridinových derivátů, jakými jsou výkonné blokátory kalciového kanálu. Tyto přihlášky zjišťují, že jedním z nejvýhodnějších prostředků je 2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorfenyl)-3-ethoxykarbo-nyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropiridin. Tento prostředek, nyní běžně známý jako amlodipin, má následující vzorec I:

Zatímco amlodipin jako volná báze i jako farmaceuticky přijatelná kyselá adiční sůl jsou obecně známé, všechny příklady amlodipinu vytváří amlodipinmaleát; např.příklady 9, 11, 12 a 22 z přihlášky EP 089 167. Sůl maleátu je definována jako nejvýhodnější kyselá adiční sůl. Překvapivě, volná amlodipinové báze není charakterizována. Příklady se jeví jako popis složení volné báze, ale pouze jako roztok/kal (příklad 11) nebo jako zbytek, který zůstává po odpaření rozpouštědla (příklady 12 a 22). Pouze sůl amlodipinmaleátu je popsána jako sraženina z roztoku (příklady 12 a 22).

Později přihláška číslo EP 244 944 a shodná přihláška US 4 879 303 vedly přímo k besylátové (nebo benzensulfonátové) soli amlodipinu. Besylátová sůl je určená k zajištění některých výhodných vlastností v porovnání se známými solemi, včetně amlodipinmaleátu. Různé soli amlodipinu byly porovnávány s ohledem na jejich rozpustnost ve vodě, stabilitu, nehygroskopicitu a zpracovatelnost pro složení tablety. Volná amlodipinová báze byla zařazena do testů zpracovatelnosti, které zahrnovaly měření množství amlodipinu, který zůstal na tabletovém razidle po vytvoření tablety. Podle popisu tablety obsahující volnou amlodipinovou bázi zanechávají na razidle v průměru 2,02 pg almodipin/cm² na tabletu. Podle popisu tablety amlodipinbesylátu zanechávají na razidle v průměru 1,17 pg almodipin/cm². Tudíž prostředek s volnou bází trpěl nadměrnou lepkavostí vůči razidlu tablet a nebyl proto vhodný pro přípravu pevné formy dávky pro perorální podávání. Sůl amlodipinbesylátu je popsána v příkladech 1 a 5 této přihlášky, jako připravená z kalu volné amlodipinové báze, ačkoliv není popsán žádný způsob přípravy volné báze.

D. M. McDaid a P.B. Deasy v Int.J.of Pharmaceutics 133, 71-83 (1996) navrhují použití volné amlodipinové báze v transdermalním léčivu, jako náplast. Ve výše uvedeném článku byla připravena volná amlodipinová báze v pevném stavu, její struktura potvrzena NMR, a byla charakterizována bodem tavení 144 °C a rozpustností ve vodě 77,4 mg/l. Pevná amlodipinová báze byla připravena pomocí neutralizace roztoku amplodinbesylátu s hydroxidem sodným. V prvním způsobu byl besylát rozpuštěn v methanolu ve 20 °C, byl přidán vodný roztok hydroxidu sodného a báze byla ze směsi extrahována pomocí dietylétheru, který se potom odpařil. Mělo by být poznamenáno, že tento způsob tak, jak je popsán, je neopakovatelný, protože dietyléther je mísitelný s reakční směsí. Ve druhém způsobu vodný roztok besylátu reagoval v 50 °C s roztokem hydroxidu sodného a po ochlazení na 4 °C báze zkrystalizovala.

Bylo by výhodné mít orální dávku amlodipinu založenou na volné amlodipinové bázi. Tato forma dávky by mohla být výhodně shodná s formami kyselé adiční soli amlodipinu, zvláště se solí amlodipinbesylátu vyskytující se na trhu, a neměla by trpět většími výrobními nebo stabilizačními problémy. Dále by bylo vhodné zajistit přímý způsob vytvoření volné amlodipinové báze, která umožní izolování pomocí, inter alia, filtrace.

Podstata vynálezu

Předložený vynález je založen na studii volné amlodipinové báze a objevení jejích různých fyzikálních vlastností. Ze zjištění těchto vlastností tento vynález zajišťuje výhodnou formu farmaceutické dávky volné amlodipinové báze, zvláště tablety, novou krystalickou formu volné amlodipinové báze, shlukování částic volné amlodipinové báze, které jsou výhodné pro výrobu tablet a způsob ekonomičtější přípravy volné amlodipinové báze. Proto první hledisko předloženého vynálezu se týká složení farmaceutických tablet obsahujících účinné množství volné amlodipinové báze a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič; kde tablety prokazují nízký zbytek na razidle, jak je definováno dále. Vhodně tablety zanechávají na tabletovém razidle průměrně zbytek 0,7 pg.cm² na tabletu nebo méně.

Další hledisko předloženého vynálezu se týká krystalické formy II volné amlodipinové báze. Tato nová krystalická forma amlodipinu je vhodná k použití také jako farmaceuticky aktivní činidlo.

Jiným hlediskem tohoto vynálezu je shlukování Částic volné amlopidinové báze, které mají průměrnou velikost minimálně 100 mikrometrů. Výhodně jsou částice krystalické a o průměrné velikosti od 150 do 350 mikrometrů. Toto shlukování částic je výhodné při přípravě složení tablety.

• · · • ····

Další hledisko vynálezu se týká způsoby léčby nebo prevence hypertenze, angíny nebo městnavého selhání srdce, což zahrnuje podávání účinného množství volné amlodipinové báze pacientovi v případě potřeby. Přednostně je volná amlodipinová báze podávána ve výše zmíněné formě tablet.

Ještě dalším hlediskem předloženého vynálezu je způsob, který zahrnuje odstranění N-chráněného amlodipinu pomocí činidla odstraňujícího chránící skupinu k vytvoření volné amlodipinové báze; sražení zmíněné volné amlodipinové báze z roztoku; a izolování zmíněné sražené amlodipinové báze v pevném stavu. Roztokem, z něhož se volná amlodipinová báze sráží, může být roztok, který je výsledkem odstranění chránící skupiny nebo jiný roztok; např. extrakční rozpouštědlo.

Jiným hlediskem tohoto vynálezu je způsob čištění volné amlodipinové báze, který zahrnuje: krystalizací volné amlodipinové báze z nevodného rozpouštědla. Výhodně krystalizace vytváří krystaly volné amlodipinové báze, které mají průměrnou velikost částic od 150 do 350 mikrometrů.

Tableta volné amlodipinové báze podle předloženého vynálezu je přednostně tableta o malém zbytku na razidle. Malý zbytek na razidle jak je použito zde, znamená, že průměrné množství amlodipinu, který zůstal na tabletovém razidle není větší než 1 pg/cm² na tabletu o ploše základny razidle 20 mm se silou stlačení 15 kilonewtonů. Přednostně mají tablety průměrně zbytek na razidle 0,7 pg/cm² na tabletu, ještě výhodněji 0,6 pg/cm² na tabletu. Množství zbytku amlodipinu se může měřit způsobem, který je popsán v přihlášce číslo EP 244 944. Způsob obecně zahrnuje mytí razidla za použití methanolu a ultrazvukové lázně po sérii 50, 100, 150, 200, 250 a 300 tablet. Množství amlopdipinu ve vzorcích je měřeno pomocí UV a celkové množství amlodipinu extrahovaného z • · · • · · · • · ···· • · · ·· · ·« ·· • · · · • · ·· horního a spodního razidla je zaneseno do grafu množství vyrobených tablet.

Průměrná hodnota amlodipinového zbytku (lepkavost) se vypočítá ze sklonu klesající křivky na stlačený úsek y procházející přes nulu.

Tableta obsahuje účinné množství volné amlodipinové báze a alespoň jeden farmaceuticky vhodný nosič. Nosič, jak je použitý zde, znamená jakoukoliv farmaceuticky neaktivní složku prostředku. Jak je známo ze stavu techniky, nosiče zahrnují ředidla, pojivá, maziva, činidla způsobující rozklad, barviva, antioxidanty/konzervační činidla, činidla upravující pH, atd. Nosiče jsou vybrány na základě požadovaných fyzikálních hledisek konečné formy: tj. získání tablety s požadovanou tvrdostí a drobivostí, která je rychle rozptýlitelná a snadno polykatelná, atd. Při výběru nosiče hraje také roli požadovaná velikost vylučování aktivní složky z prostředku po jeho požití. Například, prostředek může být, je-li to vhodné, vyroben tak, aby došlo k pomalému uvolňování volné amlodipinové báze.

Vhodnými nosiči pro použití podle tohoto vynálezu jsou:

- ředidlo jako kalciumhhydrogenfosfát, laktóza, mannitol, aj. - pojivo jako mikrokrystalická celulóza nebo modifikovaná celulóza, povidon, atd.

- činidlo způsobující rozklad jako glykolát sodný škrobu, krospovidon

- mazivo jako stearát hořečnatý, stearylfumarát sodný, mastek

- barvivo, krycí chuťové činidlo, atd..

Tablety podle vynálezu výhodně nevyžadují žádnou pomocnou látku k tabletování zabraňující lepení, jako je mastek. Složení tablety výhodně obsahuje jako nosič kalciumfosfát a/nebo mikrokrystalickou celulózu a ještě výhodněji jak kalciumfosfát tak mikrokrystalickou celulózu. Příkladem kalciumfosfátu jako nosiče je bezvodý • · ·· 9 • · ·

9 · ·

99999

9 9 ·· · · • 9 99

9 9

9 9

99 kalciumhydrogenfosfát. Navíc tableta může obsahovat jiné vhodné nosiče, jako jsou pojivá, maziva, činidla způsobující rozklad, barviva, konzervační činidla, atd.

Volná amlodipinová báze může mít jakoukoliv formu, včetně krystalické formy I, krystalické formy II nebo amorfní formu. Forma I se vyznačuje práškovým rentgenovým difraktogramem, zobrazeným na obrázku 1, infračerveným spektrem zobrazeným na obrázku 2 nebo 4 a jednoduchou endotermní reakcí tavení na DSC křivce s počátkem na 140 °C, jak je zobrazeno na obrázcích 3 a 5. Tato forma odpovídá hmotě popsané McDaidem a Deasym. Forma II je nová forma a vyznačuje distinktivním práškovým rentgenovým difraktogramem, zobrazeným na obrázku 8, infračerveným spektrem zobrazeným na obrázku 6 a DSC křivkou, která se vyznačuje endotermní nebo endo/exotermní přeměnou při teplotě 100 °C a endotermní reakcí tavení ve 140 °C, jak je ukázáno na obrázku 7. Třebaže je možné přeměnit formu II na formu I při dostatečně vysokých teplotách, obecně 100 °C, forma II je obecně stabilní v podmínkách okolí a dokonce i v mírně vyšších teplotách. Například forma II je stabilní po 1 měsíci v 60 °C. Proto je forma II výhodná pro výrobu konečných farmaceutických forem. Volná amlodipinová báze v tabletě předloženého vynálezu může být jednoduchého typu nebo směs. Například směs krystalických forem I a II.

Snížení lepkavosti tablet je obecně výhodné pro kontrolu množství volné amlodipinové báze a/nebo použitých nosičů. Specificky je výhodné, aby volná amlodipinová báze byla začleněna do složení tablety formou částic, které mají průměrnou velikost minimálně 100 mikrometrů, výhodně 150 až 350 mikrometrů a nejvýhodněji 200 až 300 mikrometrů. Částice jsou obecně ve formě krystalů volné amlodipinové báze, třebaže nekrystalické formy jsou také zahrnuty. Vlhkost v tabletě je výhodně omezena tak, aby se snížila lepkavost. Jak je zmíněno výše, vhodnými nosiči jsou kalciumfosfát a mikrokrystalická celulóza.

• « fa fa

Množství volné amlodipinové báze není konkrétně omezeno a zahrnuje jakékoliv množství, které zajišťuje farmaceutický účinek. Konkrétně, volná amlodipinová báze může být použita při léčbě nebo prevenci hypertenzního městnavého selhání srdce nebo angíně podáváním účinného množství pacientovi podle potřeby. Specifická forma angíny není konkrétně omezena a jednotlivě zahrnuje chronickou trvalou angínu pektoris a vazospastickou angínu (variantní angína). Pacienti, pro něž je léčba zamýšlena, spadají do oblasti humánní i veterinární medicíny a zahrnují zvláště lidské nebo jiné savce. Obecně, množství volné amlodipinové báze v dávkovači jednotce je od 1 do 100 mg, typičtěji od 1 do 25 mg a výhodněji 1, 1,25, 2,5, 5 nebo 10 mg. Množství volné amlodipinové báze v prostředku může být poměrně od 2 do 10 %.

Volná amlodipinová báze použitá v tabletě předloženého vynálezu může být vyrobena jakýmikoliv prostředky. Výhodně je volná báze připravena a izolována pomocí způsobu, který zahrnuje odstranění N-chráněného amlodipinu pomocí činidla zbavujícího chránící skupiny pro vytvoření volné amlodipinové báze; srážení zmíněné volné amlodipinové báze z roztoku; a izolování zmíněné sražené volné amlodipinové báze v pevném stavu. N-chráněný amlodipin je amlodipinový prostředek, v němž koncová aminoskupina je chráněna, jak je ukázáno ve vzorci II:

v němž N-prot označuje aminoskupinu chráněnou pomocí snadno rozštěpitelné skupiny, jako je benzylová skupina nebo tritylová skupina, nebo překrývanou uvnitř skupiny schopné přizpůsobit se aminoskupině, jako je ftalimidoskupina nebo

4444 azidoskupina. Ve výhodném složení je chráněným amlodipinem amlodipinový prostředek chráněný ftalimidem podle vzorce lla:

·· · ♦ · ♦ • · · · • · ··«· • · · ·· · ·« · · • * · ·

4 4 9 4

4 4 · • 4 44

4 ·

4 4

(Ha)

Tento chráněný amlodipin je zde dále často nazýván jako ftalodipin.

Podle vynálezu volná amlodipinová báze může být připravena v pevném stavu pomocí vhodného zpracování reakční směsi získané po posledním kroku syntézy, který vede k amlodipinu; konkrétně tento krok zahrnuje odstranění chránící skupiny z předchůdce amlodipinu podle výše uvedeného vzorce II. Vhodná činidla odstraňující chránící skupinu jsou dobře známá ve stavu techniky a jejich výběr závisí na tom, jaká chránící skupina je použita. Volná amlodipinová báze se získá tak, aniž by bylo zapotřebí vytvořit a zvláště izolovat sůl amlodipinu. Způsob se vyznačuje tím, že se nepoužije žádné okyselovací činidlo nebo prostředek jak pro odstranění chránící skupiny tak ani pro záměry přípravy; tj. volná amlodipinová báze vytvořená pomocí odstranění chránící skupiny je volná báze, která se srazí bez přechodného kroku vytvoření amlodipinové soli.

Způsob tohoto vynálezu vyžaduje srážení volné amlodipinové báze z roztoku. Srážení je dobře známým jevem, jímž se pevná fáze se oddělí od roztoku. Výhodou srážení je, že pevná fáze obsahující požadovaný prostředek, může být oddělena z kapalné fáze obsahující rozpouštědlo a rozpustné vedlejší produkty, např. vedlejší prostředky nebo nečistoty. Srážení je tedy také prostředkem, jak prostředek zbavit alespoň některých nečistot. Toto není možné, pokud pevný prostředek je získán z roztoku pouhým odpařením rozpouštědla. Proto pro účely ·· * »* · předloženého vynálezu srážení nezahrnuje naprosté odpaření veškerého rozpouštědla v roztoku k ponechání zbytku. Srážením je přednostně krystalizace, třebaže se na ní neomezuje. Srážení, které zahrnuje snížení teploty roztoku, vede obecně ke krystalizaci, zatímco srážení, které zahrnuje změnu pH, může vést ke klasičtějšímu srážení pevné složky buď do krystalické nebo nekrystalické formy. Roztok může být vytvořen přímo pomocí kroku odstranění chránící skupiny nebo to může být odlišný roztok vytvořený extrakčním způsobem. Roztok může být vodný, nevodný nebo směs rozpouštědel. Obecně vodné rozpouštědlo vede k vytvoření částic o malé velikosti. Krok čištění, popsaný zde dále, může být použit pro získání částic volné amlodipinové báze o požadované větší velikosti.

Izolací sražené pevné formy volné amlodipinové báze může být jakákoliv vhodná známá technika pro oddělení pevné formy fáze od kapalné fáze, např. rozpouštědla nebo roztoku. Vhodně izolační krok používá filtraci.

Vynález bude popsán s ohledem na své výhodné složení, v němž ftalodipin podle vzorce Ha je použit jako N-chráněný amlodipinový prostředek. Podle přihlášky EP 89 167 je chránící skupina odstraněna z ftalodipinu buď pomocí ethanolmethylaminu, ethanolhydrazinhydrátu nebo pomocí KOH ve směsi voda/tetrahydrofuran. Tyto techniky jsou výhodné pro způsob podle našeho vynálezu, avšak jsou spíše nehospodárné. Ve výhodnějším způsobu je chránící skupina odstraněna pomocí reakce ftalodinu s vodným roztokem methylaminu. Výhodou vodného roztoku methylaminu je, že volná amlodipinové báze se pouze oddělí z reakční směsi a může být jednoduše izolována v pevném stavu pomocí filtrace. Vedlejší produkt reakce odstranění chránící skupiny (N-methylftalamid) zůstává ve vodném roztoku.

Reakce s vodným methylaminem může být provedena při teplotě od teploty okolí do 60 °C, vhodněji od 30 do 50 °C. Průběh reakce může být sledován vhodnými »· frfr·* analytickými způsoby, které umožňují oddělení počáteční hmoty a prostředku, např. HPLC. Prostředek může být oddělen pomocí filtrace při teplotě 5 až 25 °C, výhodněji při teplotě okolí.

Při alternativním způsobu může být reakční směs obsahující volnou amlodipinovou bázi připravena extrakcí amlodipinu z alkalického vodného roztoku pomocí s vodou nesmísitelného organického rozpouštědla, např. toluenu. Teplota extrakce je v podstatě teplota okolí. Koncentrace extrakčního roztoku umožňuje srážení surové volné amlodipinové báze v pevném stavu. Činidlo proti rozpouštění (např.hexan) může být také přidáno do extrakčního roztoku, zvláště do koncentrovaného roztoku, pro usnadnění srážení volné amlodipinové báze v pevném stavu.

Surová pevná volná amlodipinové báze může být dále čištěna různými technikami. Mělo by být poznamenáno, že surový pevný amlodipin není omezen pouze na pevnou amlodipinovou bázi připravenou výše zmíněným způsobem našeho vynálezu, ale pojímá jakoukoliv pevnou amlodipinovou bázi, která má být dále čištěna. Čištění je zde užito v širším smyslu, aby zahrnulo větší velikost krystalů, tj. jak odstranění malých krystalů ve prospěch větších krystalů, tak snížení množství kontaminujících látek ve volné amlodipinové bázi. Konkrétně, srážení z vodného roztoku obecně produkuje volnou amlodipinovou bázi jako čisté částice. Čištění přes krok krystalizačního čištění může být použito, aby se získaly krystaly volné amlodipinové báze, které mají větší, výhodnější velikost částic.

Při prvním způsobu čištění je volná amlodipinové báze krystalizována z roztoku založeném na vhodném nevodném rozpouštědle, někdy dále v tomto textu zmiňovaném jako čistící rozpouštědlo. Vhodně se rozpouštění amlodipinu v rozpouštědle provádí při vyšší teplotě, která může zahrnovat i teplotu varu čistícího rozpouštědla. Je-li to žádoucí, získaný roztok může být před krystalizací «κ 444*

4 ·

9 4 * *

4«· *»· 44 *

• 4 4 • 9 4 4

4 9999 • · * *

Μ • 4 4

44 • 4 4 4

4 4

4· ·· dále čištěn pomocí běžných adsorpčních technik, např. úpravou pomocí aktivovaného dřevěného uhlí nebo silikonovým gelem. Krystalizace z roztoku může být provedena různými způsoby;

- spontánním nebo umělým ochlazením roztoku volné amlodipinové báze

- přidáním alespoň částečně mísitelného činidla proti rozpouštění do roztoku volné amlodipinové báze (při homogenizování nebo difúzi), vybraně v kombinaci se spontánním nebo umělým ochlazením

- odpařením části rozpouštědla, vybraně v kombinaci s jakýmkoliv předchozím způsobem.

Vhodná rozpouštědla obsahují alifatické alkoholy obsahující Cí až C4 atomů uhlíku, jako je methanol nebo ethanol, chlorované uhlovodíky obsahující C1 až C₄ atomů uhlíku jako je chloroform, alkylestery alifatických kyselin jako je ethylacetát, nitrily alifatických kyselin jako je acetonitril, aromatické uhlovodíky jako je toluen, ketony obsahující C1 až Οθ atomů uhlíku jako je aceton, a jejich směsi. Vhodná činidla proti rozpouštění můžou být buď polárnější než rozpouštědlo; příkladem je voda, nebo méně polární než rozpouštědlo; příkladem je hexan nebo heptan.

Při dalším způsobu čištění se surová volná amlodipinové báze rozpustí ve vhodném s vodou nemísítelném nebo omezeně mísitelném čistícím rozpouštědle, např. toluenu, roztok toluenu je extrahován pomocí vodné kyseliny pro zajištění vodného roztoku amlodipinové soli, která je potom neutralizována pomocí zásady, např. alkalické nebo aminové. Vytvořená amlodipinové báze se může srážet z vodného roztoku a může být oddělena, nebo může být extrahována zpět do organického rozpouštědla nemísitelného nebo omezeně mísitelného s vodou, která je pak ochlazena, koncentrována nebo mixována s činidlem proti rozpouštění, čímž se vyčištěná volná amlodipinové báze vysráží z roztoku.

Povaha kyseliny by měla být vhodně vybrána tak, aby vytvořená amlodipinová sůl byla rozpustná ve vodě. Vhodnou kyselinou je kyselina chlorovodíková.

• to to ·· ··· · • · to · • · · · · · · ···· ···· ·· · • ······· ·· ··· · · ·· · ···· ···· ·· · ·· ·· ·· ··

Volná amlodipinová báze v pevném stavu může být připravena také lyofilizací jejího roztoku, např. roztoku ethanol-voda (2:1).

Pomocí jakéhokoliv z výše zmíněných prostředků nebo způsobů čištění, kromě toho, kdy se pracuje za podmínek uvedených dále, získaná volná amlodipinová báze měla krystalickou formu I.

Za určitých podmínek nová polyformní forma volné amlodipinové báze v pevném stavu (forma II) může být připravena z roztoků volné amlodipinové báze. Obecně podmínky vyžadují krystalizací začínající při nízkých teplotách a typicky s rychlým ochlazením, aby nedošlo k vytvoření formy I základu. Například forma II se vytvoří, pokud roztok volné amlodipinové báze v nevodném rozpouštědle, např. v toluenu, je upraven pomocí činidla proti rozpouštění, například hexanu, cyklohexanu nebo heptanu, při teplotě nižší než 5 °C. Roztok volné amlodipinové báze v nevodném rozpouštědle zahrnuje surový roztok, např. roztok v toluenu, získaného po výše uvedeném odstranění chránící skupiny. Přidání činidla proti rozpouštění zahrnuje přidání činidla proti rozpouštění do ochlazeného nebo chladnoucího roztoku volné amlodipinové báze nebo přidání roztoku volné amlodipinové báze do ochlazeného činidla proti rozpouštění. Obecně použití činidla proti rozpouštění umožňuje použití vyšší teploty pro krystalizací při tvoření formy II.

Při alternativním způsobu se může forma II vytvořit sražením po umělém ochlazení roztoku volné amlodipinové báze ve vhodném krystalizačním rozpouštědle, např. ethylacetátu, v němž srážení začíná při teplotě nižší než 5 °C, vhodně nižší než -5 °C a obvykleji při -10 °C nebo pod -20 °C a níže.

Mělo by být poznamenáno, že volná amlodipinová báze, zvláště krystalická volná amlodipinová báze formy II a čištěná volná amlodipinová báze popsaná výše, může být také použita jako prostředek při výrobě přídavných solí amlodipinové kyseliny. Při vhodném způsobu, amlodipinová báze čištěná pomocí způsobů podle tohoto vynálezu reaguje s farmaceuticky vhodnou kyselinou pro vytvoření amlodipinové soli, která prokazuje požadovaný stupeň čistoty, např. farmaceutické čistoty, bez potřeby dalšího čištění.

Amlodipinové soli můžou být připraveny např. úpravou roztoku nebo suspenze amlodipinové báze ve vhodném rozpouštědle pomocí ekvivalentního množství kyseliny a izolováním vytvořené soli z reakční směsi. Amlodipinové soli, které lze připravit pomocí tohoto způsobu, vhodně zahrnují, ale nejsou tím omezeny, soli s farmaceuticky vhodnými kyselinami; příklady jsou amlodipinmaleát, fumarát, hydrogenmaleát, besylát, besylatmonohydrát, besylátdihydrát, hydrochlorid, methansulfonát, methansulfonátmonohydrát, hydrobromid, citrát a tartarát.

Vhodný způsob pro vyrobení tablet volné amlodipinové báze může zahrnovat jakýkoliv běžný způsob. Prostředky tohoto vynálezu můžou být vyrobeny pomocí běžných způsobů přidávání, jako je přimíšení, plnění a stlačování, pomocí granulace za vlhka, granulace za sucha nebo přímého stlačování. Poslední způsob je nejvýhodnější a nejvíce upřednostňovaný a může být aplikován na tabletové prostředky podle vynálezu v průmyslovém měřítku.

Zatímco předložený vynález se zaměřuje přednostně na tablety, z volné amlodipinové báze může být také připravena dávková forma kapslí. Složení kapslí můžou obsahovat v podstatě stejné nosiče jako tabletové prostředky. Výhodným netečným nosičem je mikrokrystalická celulóza bez kalciumfosfátu.

• · 9 9

9·· · • · ·· 9999

Volná amlodipinová báze může být také použita při lékařské aplikaci v kombinaci s jinými antihypertenzními a/nebo antiangínovými činidly, například s ACE-ínhibitory jako je benazepril. Kombinace může být formou jednoduché kombinační přípravy, např. kapsle obsahující volnou amlodipinovou bázi a benazeprilhydrochlorid, nebo pomocí odděleného podávání léků obsahujících výše uvedená činidla. Volná amlodipinová báze může být také použita v kombinaci s různými činidly snižujícími cholesterol, jako je lovastatin, simvastatin nebo atorvastin.

Volná amlodipinová báze může být použita při zvládání následujících poruch: hypertenze chronicky stálá angína pektoris vazospastická angína (variantní angína) městnavé selhání srdce

Tyto potíže jsou zde zmiňovány jako poruchy. Proto předložený vynález dále zajišťuje způsob léčby a/nebo prevence kterékoliv nebo více poruch podáváním účinného a/nebo profylaktického množství volné amlodipinové báze v prostředku podle vynálezu postiženému podle potřeby. Účinné množství je známo ze stavu techniky. Například pro postižené z oblasti veterinární medicíny je účinné množství typicky od 1 do 100 mg volné amlodipinové báze. Dávkovači jednotka, jak je již napsáno, je normálně podávána 1 až 3krát denně, vhodně jednou denně. V praxi lékař určí aktuální dávku a nejvhodnější dávkovači režim pro individuálního pacienta.

Předložený vynález také zajišťuje také použití prostředku podle vynálezu při výrobě léku pro léčbu a/nebo prevenci kterékoliv z uvedených poruch.

Přehled obrázků na výkresech ·· ··· · • · · · · · · · · · • · · · · · ·· · · · • · MM ·· ······ · • · · ···· ···· ·· · ·· ·· ·· ··

Obr. 1 ukazuje práškový rentgenový difraktogram pro volnou amlodipinovou bázi (forma I) k příkladu 3.

Obr. 2 ukazuje infračervené spektrum krystalické volné amlodipinové báze (forma I) z příkladu 1.

Obr. 3 ukazuje DSC křivku krystalické volné amlodipinové báze (forma I) z příkladu 1.

Obr. 4 ukazuje infračervené spektrum krystalické volné amlodipinové báze (forma I) z příkladu 4a.

Obr. 5 ukazuje DSC křivku krystalické volné amlodipinové báze (forma I) z příkladu 4a.

Obr. 6 ukazuje infračervené spektrum krystalické volné amlodipinové báze (forma II) z příkladu 5a.

Obr. 7 ukazuje DSC křivku krystalické volné amlodipinové báze (forma II) z příkladu 5a.

Obr. 8 ukazuje práškový rentgenový difraktogram pro volnou amlodipinovou bázi (forma II) z příkladu 5b.

Následující příklady ilustrují vynález, ale nijak ho neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Referenční příklad 1 vycházející z příkladu McDaida a Deasyho

1,15 g amlodipinbesylátu bylo rozpuštěno v

250 ml vody o teplotě 50 °C až 55 °C

2,2 ml 1 M roztoku NaOH byl přidán. Směs byla přivedena na 3 °C až 5 °C a homogenizována při této teplotě 1 hodinu. Pevná složka byla odfiltrována a promyta pomocí vody a sušena ve vakuové sušárně.

pevné látky bylo získáno.

výtěžek: 0,73 g (88 %)

NMR: odpovídá volné amlodipinové bázi

DSC: odpovídá volné amlodipinové bázi formy I • fa fafafafa • fa fa fafa fafa • fafa fafafafa fa • fafafa fafafafa fafa fa • · fafafafa fa fa fafa fafafa fa fa • fa fa fafafafa fafafafa • fa fa fafa fafa fafa fafa

2*5 ml 0,73 g

Referenční příklad 2 vycházející z příkladu McDaida a Deasyho

1,5 g amlodipinbesylátu bylo rozpuštěno v 30 ml methanolu.

3,1 ml 1 M roztoku NaOH byl přidán.

ml diethyletheru bylo přidáno. Nebylo pozorováno žádné oddělování vrstev.

ml vody bylo přidáno. Vrstvy odděleny a organická vrstva vysušena pomocí Na2SO₄. Směs byla odpařena do sucha a získáná pevná složka sušena ve vakuové sušárně.

0,85 g pevné složky bylo získáno, výtěžek: 0,85 g (78 %)

NMR: odpovídá volné amlodipinové bázi DSC: odpovídá volné amlodipinové bázi formy I kg 121 10,61

Referenční příklad 3 amlodipinbesylátu bylo suspendováno v propanolu. Homogenizováno při 200 OT/MIN po dobu 15 minut. NaOH 1 M ve vodě bylo přidáno. Nebyl pozorován žádný exotermický účinek. Homogenizováno při 200 OT/MIN po dobu 1 hodiny.

4 •4 4444

201	vody bylo přidáváno po dobu 10 minut, byly přidány zárodečné krystaly.
41	vody byly přidány, byl pozorován slabý exotermický účinek způsobený krystalizací. Rychlost homogenizování byla přivedena na 150 OT/MIN a homogenizování bylo prováděno 1 hodinu při teplotě 20 °C. Reakční směs byla ochlazena na 5 °C během 2 hodin a homogenizována v 5 °C po dobu 30 minut. Pevná složka byla odfiltrována a promyta pomocí
2*5 1	vody. Pevná složka byla sušena ve vakuové sušárně ve 40 °C po dobu 4 dní.
výtěžek	4,05 kg (93,5 %) nažloutlých krystalů, průměrná velikost částic 230 mikrometrů.
čistota	99,7 %
NMR:	odpovídá volné amlodipinové bázi
DSC a IR	prokázaly formu I
XRPD	je zobrazen na obrázku 1.
Příklad 1
Syntéza volné amlodipinové báze
250 ml	40% methylaminu ve vodě a
31,5 g	ftalodipinu bylo homogenizováno při teplotě 40 °C až 45 °C po dobu 16 hodin.
460 ml	toluenu bylo přidáno a směs byla homogenizována 30 minut. Vrstvy byly odděleny a organická vrstva promyta pomocí
150 ml	vody. Vrstvy byly odděleny a organická vrstva odpařena do sucha. Získaná pevná složka byla sušena ve 40 °C ve vakuové sušárně.
21,6 g	pevné složky bylo získáno.

• toto • to to · • · ·· · · • * • toto· · • · · · · • ·· ··· • to to··· • to výtěžek: 21,6 g (92%)

HPLC: 98,8 % plochy

Mp: 136 °C až 139 °C (neprovedená korektura)

IR: odpovídá formě I, jak je ukázáno na obrázku 2.

DSC: odpovídá formě I, jak je ukázáno na obrázku 3.

Příklad 2

Syntéza volné amlodipinové báze

100 ml 40% methylaminu ve vodě a

12,6 g ftalodipinu bylo homogenizováno při teplotě 40 °C až 45 °C po dobu 16 hodin.

150 ml toluenu bylo přidáno a směs byla homogenizována 30 minut. Vrstvy byly odděleny a organická vrstva promyta pomocí ml vody. Směs byla zredukována na 20 ml a ochlazena za stálého homogenizování v ledové lázni. Pevná složka se začala srážet a sraženina byla odfiltrována a promyta pomocí ml toluenu. Pevný prostředek byl sušen ve vakuové sušárně.

HPLC: 98,8 % plochy

NMR: odpovídá amlodipinové bázi

DSC: odpovídá amlodipinové bázi formy I

Příklad 3

Syntéza volné amlodipinové báze

100 ml 40% methylaminu ve vodě a

12,6 g ftalodipinu bylo homoogenizováno při teplotě 40 °C až 45 °C po dobu 16 hodin. Směs byla filtrována a získaná pevná složka byla promyta pomocí • fr frfrfrfr

2x10 ml vody. Pevná složka byla sušena ve vakuové sušárně, výtěžek: 6 g (64%)

HPLC: 98,8 % plochy

NMR: odpovídá amlodipinové bázi

DSC: odpovídá amlodipinové bázi formy I

Příklad 4a

Krystalizace amlodipinové báze na formu I

6,5 g surové volné amlodipinové báze z příkladu 1 bylo rozpuštěno v 60 ml vroucího ethanolu.

120 ml vody bylo přidáno a směs byla ponechána k ochlazení na pokojovou teplotu. Během ochlazování se pevná složka začala srážet. Směs byla chlazena v ledové lázni 1 hodinu. Pevná složka byla odfiltrována a promyta pomocí ml vody. Pevná složka vyla vysušena ve vakuové sušárně při 40 °C.

5,8 g pevné složky bylo získáno, výtěžek: 5,8 g (89%)

HPLC: 99,3 % plochy

Mp: 140 °C až 141 °C (neprovedená korektura)

IR: odpovídá formě I, jak je ukázáno na obrázku 4.

DSC: odpovídá formě I, jak je ukázáno na obrázku 5.

Příklad 4b

2,0 g volné amlodipinové báze bylo rozpuštěno v ml ethylacetátu při zahřívání při zpětném toku a filtrováno přes hyflo pro získání čirého roztoku. Zahřátý roztok byl přidáván po kapkách do

100 ml heptanu za silného homogenizování. Amlodipin se srazil ze směsi a byl izolován pomocí filtrace. Krystaly (jemný prášek) byly vysušeny ve vakuu při pokojové teplotě.

• · to toto to · • toto · · · · • tototo · · ·· ·· • *·*··*· ♦ · to·· · • to · to· · • to to·

Příklad 5a

Krystalizace amlodipinové báze na formu II

6,5 g volné amlodipinové báze z příkl.1 bylo rozpuštěno v ml vroucího toluenu. Tato směs byla pomalu přidávána, v 15 minutách, do 0 °C až 3 °C teplého

300 ml roztoku n-hexanu za stálého homogenizování. Během přidávání teplota roztoku n-hexanu byla udržována pod 3 °C. Pevná složka byla odfiltrována a sušena ve vakuu při teplotě okolí.

6,0 g pevné bílé složky bylo získáno.

výtěžek: 6,0 g (92%)

HPLC: 99,3 % plochy

IR: odpovídá formě II, jak je ukázáno na obrázku 6.

Mp: 138 °C až 140 °C (neprovedená korektura)

DSC: 100,12 °C počátek a 140,39 °C počátek, jak je ukázáno na obrázku 7.

Příklad 5b

5,0 g volné amlodipinové báze bylo rozpuštěno v ml ethylacetátu při zahřívání při zpětném toku. Ihned po získání čirého roztoku byla horká směs prudce ochlazena na -78 °C (suchý led/aceton). Nenastala žádná krystalizace. Avšak mimo lázeň suchého ledu, najednou roztok zkrystalizoval. Krystaly (podobné prášku) byly izolovány pomocí filtrace a sušeny ve vakuu při ·· · • toto · • to·· · • «totototo to · • to « · ·· · to » • to ··· · • to* · to· · to · to · · · • totototo to · ·· « • to pokojové teplotě. IR: odpovídá formě II

Příklad 5c

2,0 g volné amlodipinové báze bylo rozpuštěno v ml ethylacetátu při zahřívání při zpětném toku. Horký roztok byl filtrován přes hyflo (over hyflo) pro získání čirého roztoku a po kapkách přidáván do

100 ml heptanu při silném homogenizování při teplotě-78 °C. Teplota heptanové vrstvy byla udržována pod -78 °C. Sraženina byla shromažďována pomocí filtrace a sušena ve vakuu při pokojové teplotě přes noc.

IR: odpovídá formě II

Příklad 5d

2,5 g volné amlodipinové báze bylo rozpuštěno v ml ethylacetátu při zahřívání při zpětném toku. Horký roztok byl filtrován přes hyflo a po kapkách přidáván do ledem ochlazené (0 °C) vrstvy

100 ml heptanu při silném homogenizování. Teplota heptanové vrstvy byla udržována mezi 0 až 1 °C. Sraženina byla izolována pomocí filtrace a sušena ve vakuu při pokojové teplotě přes noc.

IR: odpovídá formě II

Příklad 5e

2,0 g volné amlodipinové báze bylo rozpuštěno v ml toluenu při zahřívání při zpětném toku. Horký roztok byl filtrován přes ♦ ··♦· ·* · ♦· ·· hyflo a po kapkách přidáván do vrstvy předem ledem ochlazené (0 °C)

100 ml heptanu při silném hoomogenizování. Teplota heptanové vrstvy byla udržována mezi 0 až 1 °C. Sraženina byla izolována pomocí filtrace a sušena ve vakuu při pokojové teplotě přes noc.

IR: odpovídá formě II

Příklad 6a

Syntéza volné amlodipinové báze formy II

100 ml 40% methylaminu ve vodě a

12,6 g ftalodipinu bylo hoomogenizováno ve 40 °C až 45 °C po dobu 16 hodin.

150 ml toluenu bylo přidáno a směs byla homogenizována 30 minut. Vrstvy byly odděleny a organická vrstva promyta pomocí ml vody. Směs byla zredukována na 75 ml a ochlazena v solné ledové lázni na -10 °C. Vytvořila se pevná složka, která byla odfiltrována a promyta pomocí ml toluenu. Pevný prostředek byl vysušen ve vakuové sušárně, výtěžek: g (92%)

HPLC: 98,8 % plochy

NMR: odpovídá volné amlodipinové bázi

DSC: odpovídá amlodipinové bázi formy II

Příklad 6b

Syntéza volné amlodipinové báze formy II

100 ml 40% methylaminu ve vodě a

12,6 g ftalodipinu FB.ADP.010710.01 bylo homogenizováno ve 40 °C až 45 « · · « · ♦ « ·« ·

9 9 9 9999 9 9 9

9 99·· 9 · ·· 9 9 9 · 9

9 · · · ♦ · 9 9 9 9

9 99 ·· ·· 99 °C po dobu 16 hodin.

150 ml toluenu bylo přidáno a směs byla homogenizována 30 minut. Vrstvy byly odděleny a organická vrstva promyta pomocí ml vody. Směs byla zredukována na 75 ml a ochlazena v na -20 °C.

ml n-heptanu bylo přidáno. Pevná složka se začala srážet a byla odfiltrována. Pevná složka byla promyta pomocí

2*5 ml n-heptanu a sušena ve vakuové sušárně.

7,9 g pevné složky bylo získáno.

výtěžek: 7,9 g (85%)

HPLC: (98,8 % plochy)

NMR: odpovídá volné amlodipinové bázi

IR: odpovídá formě II

DSC: odpovídá formě II

Příklad 7

Přeměna amlodipinové báze formy II na formu I g amlodipinové báze formy II byl zahříván na teplotu 115 °C po dobu 4 hodin. Prostředek slabě zežloutl. Bylo znovu získáno 0,9 g pevné složky.

IR: odpovídá volné amlodipinové bázi

DSC: odpovídá formě I

Příklad 8

Čištění amlodipinové báze přes sůl

2,3 g surové amlodipinové báze bylo rozpuštěno v ml toluenu.

150 ml 0,05 M roztoku HCI bylo přidáno a směs byla silně protřepávána.

Vrstvy byly odděleny a do vodné vrstvy bylo přidáno β· ·»♦· ml 1 M roztoku NaOH. Začala se tvořit pevná složka a směs byla homogenozována 45 minut při teplotě 3 °C až 5 °C. Pevná složka byla odfiltrována a promyta pomocí x 5 ml vody. Pevná složka byla sušena ve vakuové sušárně.

1,65 g pevné složky bylo získáno.

výtěžek: 1,65 g (72%)

NMR: odpovídá amlodipinové bázi

DSC: odpovídá amlodipinové bázi formy I

Příklad 9

Porovnání lepkavosti

Tablety následujícího složení byly vyrobeny na excentrickém tabletovém lisu EKO (Korsch):

Amlodipinbesylátové tablety

47,5 % mikrokrystalické celulózy (Avicell PH 112; FMC)

47,5 % kalciumsulfátdihydrátu (Compactrol; Penwest Pharmaceuticals Co)

5,0 % Amlodipinbesylátu

Tablety volné amlodipinové báze

48,2 % mikrokrystalické celulózy (Avicell PH 112; FMC)

48,2 % kalciumsulfátdihydrátu (Compactrol; Penwest Pharmaceuticals Co)

3,67 % Amlodipinové báze (ref.příklad 3)

Vlastnosti tablet: průměr razidla: 20 mm ·»*· ··*· · · · • · ···· ·· ·· ··· · · •t · #··· ···· ·· · ·♦ ♦· ♦· ·· • fa fafafafa hmotnost tablety: 400 mg tvrdost: přibližně 200 N

Po 50 tabletách byla tabletová hmota extrahována z razidel za použití methanolu a ultrazvukové lázně. Tento způsob se opakoval po sériích 100, 150, 200, 250 a 300 tablet. Extrakty spolu s amlodipinovými kalibračními vzorky byly měřeny spektrometricky. Množství amlodipinu ve vzorcích bylo vypočítáno z kalibrační křivky a celkové množství amlodipinu extrahovaného jak z horního tak z dolního razidla bylo zakresleno do grafu proti množství vyrobených tablet. Průměrná hodnota lepkavosti se vypočítala ze sklonu klesající křivky na stlačený úsek y procházející přes nulu.

Průměrný zbytek (lepkavost) amlodipinové báze:

0,55 pg ADP.cm².tableta¹

Průměrný zbytek (lepkavost) amlodipinbesylát:

1,16 pg ADP.cm'².tableta'¹

Příklad 10

Farmaceutická tableta obsahující volnou amlodipinovou bázi

a)Složení tablety s kalciumhydrogenfosfátem/mikrokrystalickou celulózou • · frfrfrfr ·· frfrfrfr r * · • » fr frfrfr · • frfr · ♦ fr frfr

Číslo šarže	A	B	C	D	E	F
amlodipinová báze (z ref.příkl.3)	2,5 mg	10 mg			2,5 mg	10 mg
drcená amlodipinová báze (z ref.příkl.3)			2,5 mg	10 mg
kalciumhydrogen- fosfát	31,5 mg	126,0 mg	31,5 mg	126,0 mg	31,5 mg	126,0 mg
mikrokrystalická celulóza	62,05 mg	248,1 mg	62,05 mg	248,1 mg	62,05 mg	248,1 mg
škrobový glykolát sodný	2,0 mg	8,0 mg	2,0 mg	8,0 mg	2,0 mg	8,0 mg
stearát hořečnatý	1,0 mg	4,0 mg	1,0 mg	4,0 mg	1,0 mg	4,0 mg
celkem	99,05 mg	396,1 mg	99,05 mg	396,1 mg	99,05 mg	396,1 mg

Šarže amlodipinové báze A, Β, E a F byly vyrobeny následovně:

- Amlodipinové báze byla proseta sítem 500 μιτι.

- Další nosiče byly prosety sítem 850 μηι.

- Všechny nosiče kromě stearátu hořečnatého byly zhomogenizovány v granulovacím stroji 15 min. při 25 ot/min.

- Byl přidán stearát hořečnatý a prášková směs byla homogenizována dalších 5 minut při 25 ot/min.

- Za použití excentrického tabletového lisu Korsch EKO byly vylisovány tablety o hmotnosti 2,5 mg a 10 mg.

♦ ♦ ··«» «« · *» ·· • φ φ 9 9 9 9 9 9 Φ • φ 9 · Φ 9 99 9 9 9 • ··ΦΦ* 99 99 999 9 φ

ΦΦ φ ΦΦΦΦ · φ · φ ·· · *’ ** *· *·

Amlodipinové šarže C a D byly vyrobeny následovně:

- Amlodipinové báze byla rozdrcena.

- Další nosiče byly prosety sítem 850 pm.

- Všechny nosiče kromě stearátu hořečnatého byly zhomogenizovány v granulovacím stroji 15 min. při 25 ot/min.

- Byl přidán stearát hořečnatý a prášková směs byla homogenizována dalších 5 minut při 25 ot/min.

- Za použití excentrického tabletového lisu Korsch EKO byly vylisovány tablety o hmotnosti 2,5 mg a 10 mg.

Při výrobě výše uvedených tablet nebyly shledány žádné problémy.

b) Složení tablet založených na mikrokrystalické celulóze

Číslo šarže	G	H
amlodipinová báze (z ref.příkl.3)	2,5 mg	10 mg
mikrokrystalická celulóza	75,55 mg	302,1 mg
předsušený bramborový škrob	20,0 mg	80,0 mg
stearát hořečnatý	0,5 mg	2,0 mg
mastek	0,5 mg	2,0 mg
celkem	99,05 mg	396,1 mg

Způsob výroby:

- Amlodipinové báze byla proseta sítem 500 pm.

- Další nosiče byly prosety sítem 850 pm.

- Všechny nosiče kromě stearátu hořečnatého byly zhomogenizovány v granulovacím stroji 15 min. při 25 ot/min.

- Byl přidán Stearát hořečnatý a prášková směs byla homogenizována dalších 5 minut při 25 ot/min.

- Za použití excentrického tabletového lisu Korsch EKO byly • 4 β <» Μ 44 9994 • 49 « »«· «9 9

9949 4 4 44 49 9

9 9944 44 99 499 9 4

9 4999 9949 · 44 ·♦ 44 44 vylisovány tablety ο hmotnosti 2,5 mg a 10 mg.

c)

Profily rozpouštění byly provedeny za použití lopatkového zařízení při rotační rychlosti 75 OT/MIN a rozpouštěcího prostředku 500 ml 0,01 M kyseliny chlorovodíkové. Vzorky rozpouštění byly analyzovány pomocí UV spektrometrie v 237 nm. Průměrné hodnoty rozpouštění (v % uvedeného množství) jsou uvedeny v tabulce.

Šarže	0 min.	3 min.	6 min.	9 min.	12 min.	15 min.	20 min.	30 min.	45 min.	60 min.
A	0	83	93	96	97	97	97	97	98	98
B	0	89	97	99	101	101	102	102	103	103
G	0	92	97	98	98	98	99	99	100	100
H	0	86	91	94	95	96	97	99	101	102
C	0	88	95	96	97	97	98	98	98	98
D	0	86	94	96	97	97	98	99	100	100

Příklad 11

Kapsle volné amlodipinové báze

Složení:

	00E29/1
amlodipinová báze	5,0 mg
mikrokrystalická celulóza	72,6 mg
předsušený bramborový škrob	20,0 mg
stearát hořečnatý	0,5 mg
celkem	98,1 mg

• Φ « φφ φφ φφ φφφφ • φ φ φφφφ φφ φ • ΦΦΦ φφφφ ·· φ • φ φφφφ φφφφ ΦΦΦ· · «φ φ φφφφ φφφφ • Φ φ φφ <φ ·φ ··

Způsob výroby:

- Amlodipinová báze byla proseta sítem 500 pm.

- Další nosiče byly prosety sítem 850 pm.

- Všechny nosiče kromě stearátu hořečnatého byly zhomogenizovány v granulovacím stroji 15 min. při 25 ot/min.

- Byl přidán stearát hořečnatý a prášková směs byla homogenizována dalších 5 minut při 25 ot/min.

- Touto práškovou směsí byly naplněny želatinové kapsle.

Takto popsaný vynález bude ihned jasný odborníkovi ze stavu techniky, že další změny a úpravy v současném provedení zde popsaných konceptů a složení můžou být snadno provedeny nebo můžou být dosaženy při praktickém provádění vynálezu, aniž by se odchylovaly od podstaty a zaměření vynálezu, jak je definován v následujících patentových nárocích.

4» * *» 44

4 4 4 4 4 4 4 9 4 • 449 4 4 44 9 4 4 · to··· 4 9 4 4 4 9 4 4 9 _Λ 9 9 9 4 94 4 4 94 9

3θ 44 4 49 44 44 44 'WíWZ' Í/A&

Claims (34)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Kompozice pro farmaceutické tablety vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství volné amlodipinové báze a alespoň jeden farmaceuticky vhodný nosič; zde zmíněná tableta prokazuje malý zbytek na razidle.
2. 2. Kompozice podle nároku 1 vyznačující se tím, že zmíněná tableta zanechává průměrný zbytek na razidle 0,7 pg na tabletu nebo méně.
3. 3. Kompozice podle nároku 1 nebo 2 vyznačující se tím, že zmíněným nosičem je kalciumhydrogenfosfát.
4. 4. Kompozice podle nároku 1 až 3 vyznačující se tím, že zmíněným nosičem je mikrokrystalická celulóza.
5. 5. Kompozice podle nároku 3 vyznačující se tím, že prostředek dále obsahuje mikrokrystalickou celulózu.
6. 6. Kompozice podle nároku 5 vyznačující se tím, že zmíněný kalciumhydrogenfosfát je bezvodý kalciumhydrogenfosfát.
7. 7. Kompozice podle jakéhokoliv z předchozích nároků vyznačující se tím, že zmíněná volná amlodipinové házeje krystalická forma II volné amlodipinové báze.
8. 8. Kompozice podle jakéhokoliv z nároků 1 až 6 vyznačující se tím, že zmíněná volná amlodipinové báze je amorfní volná amlodipinové báze.
9. 9. Kompozice podle jakéhokoliv z nároků 1 až 6 vyznačující se tím, že zmíněný amlodipin je směs krystalické volné amlodipinové báze formy I a formy II.
10. 10. Kompozice podle jakéhokoliv z předchozích nároků vyznačující se tím, že zmíněná tableta obsahuje od 1 do 100 mg zmíněné volné amlodipinové báze.
11. 11. Krystalická volná amlodipinová báze vyznačující se tím, že je podle formy II.
12. 12. Použití volné amlodipinové báze pro výrobu léčiva na léčení nebo prevenci hypertenze, angíny nebo městnavého selhání srdce.
13. 13. Způsob přípravy volné amlodipinové báze vyznačující se tím, že se odstrananí chránící skupina N-chráněného amlodipinu pomocí činidla odstraňujícího chránící skupinu k vytvoření volné amlodipinové báze; volná amlodipinová báze se srazí z roztoku; a sražená amlodipinová báze se izoluje v pevném stavu.
14. 14. Způsob přípravy volné amlodipinové báze podle nároku 13 vyznačující se tím, že roztok volné amlodipinové báze se tvoří odstraněním chránící skupiny.
15. 15. Způsob přípravy volné amlodipinové báze podle nároku 14 vyznačující se tím, že se použije roztok obsahující vodu.
16. 16. Způsob přípravy volné amlodipinové báze podle nároku 13 až 15 vyznačující se tím, že jako N-chráněný amlodipin se použije ftalodipin podle vzorce lla:

    o o

    ·· ···· ·«· ···♦ ·· · • · ······

    9 · ····· · • · · » ···· • ···· ··· ·· ·· ··
17. 17. Způsob přípravy, volné amlodipinové báze podle nároku 16 vyznačující se tím, že chránící skupina se odstraní vodným methylaminem.
18. 18. Způsob přípravy volné amlodipinové báze podle jakéhokoliv z předchozích nároků 13 až 17 vyznačující se tím, že chránící skupina se odstraní ve vodném roztoku nebo kalu.
19. 19. Způsob přípravy volné amlodipinové báze podle nároku 18 vyznačující se tím, že se dále extrahuje volná amlodipinové báze extrahuje v rozpouštědle nemísitelném s vodou k vytvoření roztoku.
20. 20. Způsob přípravy volné amlodipinové báze podle nároku 19 vyznačující se tím, že jako rozpouštědlo nemísitelné s vodou se použije toluen.
21. 21. Způsob přípravy volné amlodipinové báze podle jakéhokoliv z nároků 13 až 19 vyznačující se tím, že srážení je krystalizací.
22. 22. Způsob přípravy volné amlodipinové báze podle nároku 21 vyznačující se tím, že roztok se při krystalizaci ochladí.
23. 23. Způsob přípravy volné amlodipinové báze podle nároku 22 vyznačující se tím, že při krystalizaci se navíc odpaří část rozpouštědla z roztoku.
24. 24. Způsob přípravy volné amlodipinové báze podle jakéhokoliv z nároků 21 až 23 vyznačující se tím, že při krystalizace se přidá antirozpouštědlo do roztoku.
25. 25. Způsob přípravy volné amlodipinové báze podle jakéhokoliv z nároků 21 až 24 vyznačující se tím, že krystalizace začíná při teplotě nad 5 °C.

    *r ·*»· ·· · ··«· ··*

    33 «« « »· ·· ·« «♦
26. 26. Způsob přípravy volné amlodipinové báze podle jakéhokoliv z nároků 21 až 24 vyznačující se tím, že krystalizace začíná při teplotě 5 °C nebo nižší a základem roztoku je nevodné rozpouštědlo.
27. 27. Způsob přípravy volné amlodipinové báze podle jakéhokoliv z nároků 13 až 26 vyznačující se tím, že vznikne izolovaná volná amlodipinová báze v krystalické formě I.
28. 28. Způsob přípravy volné amlodipinové báze podle jakéhokoliv z nároků 13 až 26 vyznačující se tím, že vznikne izolovaná volná amlodipinová báze v krystalické formě II.
29. 29. Způsob přípravy volné amlodipinové báze podle jakéhokoliv z nároků 13 až 28 vyznačující se tím, že se dále rozpustí izolovaná volná amlodipinová báze v nevodném čistícím rozpouštědle a krystalizuje se z čistícího rozpouštědla k vytvoření vyčištěné krystalické volné amlodipinové báze.
30. 30. Způsob čištění volné amlodipinové báze vyznačující se tím, že volná amlodipinová báze se krystalizuje z nevodného rozpouštědla.
31. 31. Způsob přípravy volné amlodipinové báze podle nároku 30 vyznačující se tím, že při krystalizaci vzniknou krystaly volné amlodipinové báze o průměrné velikosti částic od 150 do 350 pm.
32. 32. Shlukování částic volné amlodipinové báze vyznačující se tím, že částice mají průměrnou velikost alespoň 100 pm.
33. 33. Shlukování částic podle nároku 32 vyznačujující se tím, že částicemi jsou krystaly.

    toto «toto· ·· t • to· • ··« to ····· · ··· to· « ·· • ·· to · • toto to ·· ·· ·· «

    ·· ·· • · • · to· to to toto ·· to to·
34. 34. Shlukování částic podle nároku 33 vyznačujující se tím, že průměrná velikost částic je od 150 do 350 pm.