CZ295578B6 - Modifikovaná forma hydrochloridu R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)nipekotové kyseliny, způsob její přípravy a použití a farmaceutické prostředky ji obsahující - Google Patents
Modifikovaná forma hydrochloridu R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)nipekotové kyseliny, způsob její přípravy a použití a farmaceutické prostředky ji obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ295578B6 CZ295578B6 CZ19984019A CZ401998A CZ295578B6 CZ 295578 B6 CZ295578 B6 CZ 295578B6 CZ 19984019 A CZ19984019 A CZ 19984019A CZ 401998 A CZ401998 A CZ 401998A CZ 295578 B6 CZ295578 B6 CZ 295578B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methylthien
- crystalline form
- enyl
- acid hydrochloride
- anhydrous crystalline
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 6
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims abstract description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 229960002410 tiagabine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 19
- YUKARLAABCGMCN-PKLMIRHRSA-N tiagabine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CSC(C(=CCCN2C[C@@H](CCC2)C(O)=O)C2=C(C=CS2)C)=C1C YUKARLAABCGMCN-PKLMIRHRSA-N 0.000 claims description 19
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 9
- -1 3-methylthien-2-yl Chemical group 0.000 claims description 7
- LRZWUDOLANRDSF-NUBCRITNSA-N (3r)-piperidine-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H]1CCCNC1 LRZWUDOLANRDSF-NUBCRITNSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 claims description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- KOZCGZMZXXVHCF-GGMCWBHBSA-N (3R)-1-[4,4-bis(3-methylthiophen-2-yl)but-3-enyl]piperidine-3-carboxylic acid hydrate hydrochloride Chemical compound O.Cl.C1=CSC(C(=CCCN2C[C@@H](CCC2)C(O)=O)C2=C(C=CS2)C)=C1C KOZCGZMZXXVHCF-GGMCWBHBSA-N 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- NSGCWILIYQUGIO-GOSISDBHSA-N ethyl (3r)-1-[4,4-bis(3-methylthiophen-2-yl)but-3-enyl]piperidine-3-carboxylate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OCC)CCCN1CCC=C(C1=C(C=CS1)C)C1=C(C)C=CS1 NSGCWILIYQUGIO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- 229960001918 tiagabine Drugs 0.000 description 2
- PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N tiagabine Chemical compound C1=CSC(C(=CCCN2C[C@@H](CCC2)C(O)=O)C2=C(C=CS2)C)=C1C PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- WGVKWNUPNGFDFJ-DQCZWYHMSA-N β-tocopherol Chemical compound OC1=CC(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C WGVKWNUPNGFDFJ-DQCZWYHMSA-N 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJLSEXAGTJCILF-RXMQYKEDSA-N (R)-nipecotic acid zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCNC1 XJLSEXAGTJCILF-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940066595 beta tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011590 β-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000007680 β-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Bezvodá krystalická forma hydrochloridu R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)nipekotové kyseliny, kterou lze výhodně použít do farmaceutických přípravků, určených pro léčení epilepsie a dalších nemocí spojených s GABA absorpcí, a způsob její přípravy.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se vztahuje k bezvodé krystalické formě hydrochloridu R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien2-yl)but-3-enyl)nipekotové kyseliny, její přípravě a použití jako terapeutického činidla.
Dosavadní stav techniky
Patent US 5 010 090 popisuje skupinu nových sloučenin, které vykazují inhibiční vlastnosti vůči absorpci gama-aminomáselné kyseliny (označované jako GABA absorpce) a které jsou tedy užitečné pro terapeutické použití při léčení epilepsie a dalších nemocí vztahujících se ke GABA absorpci.
V uvedeném vynálezu je R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)nipekotová kyselina označována jejím generickým jménem - Tiagabine (INN). Konečný produkt je extrahován ethylacetátem a vysušen.
V dokumentu J. Med. Chem., vol. 36, 1993, str. 1716-1725, je popsán tiagabine hydrochlorid rekrystalizovaný z acetonu a sušený ve vakuu.
V patentu US 5 354 760 je popsán tiagabine hydrochlorid ve formě monohydrátu.
Metoda pro transdermální podávání R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)nipekotové kyseliny a jejích farmaceuticky akceptovatelných derivátů je popsána v WO 95/31 976.
Podstata vynálezu
Monohydrát, který je stabilní za normální teploty místnosti v suchu a chladu však vykazuje nižší stabilitu při zvýšené teplotě. Monohydrát ztrácí vodu při vyšší teplotě počínaje teplotou 50°C, což vede ke ztrátě veškeré vody při teplotě tání 80-85 °C
Vlastnosti monohydrátu jsou velmi nevhodné při formulaci této látky. Alternativní produkt, který je popsán v patentu US 5 010 090 (sloupec 8, řádka 62) může být připraven pouze po namáhavé a intenzivní práci dle popisu, s využitím ethylacetátu.
Kromě toho analýzy ukázaly, že produkty vyráběné tímto procesem obsahují nechtěné množství krystalizačního rozpouštědla.
Pro izolaci produktu mohou být použita také jiná organická rozpouštědla, ovšem organická rozpouštědla často tvoří klathráty, to jest solváty tiagabine hydrochloridu a příslušného organického rozpouštědla.
Tato rozpouštědla jsou nechtěná, protože jsou buď lidem toxická nebo mohou budit interakce - reakce s dalšími složkami farmaceutického preparátu, což vede k nízké stabilitě dávkové formy.
Dále bylo zjištěno, že sloučenina je velmi rozpustná v použitých organických rozpouštědlech což je velmi nepohodlné při práci ve velkém měřítku.
-1 CZ 295578 B6
Nyní bylo zjištěno, že za určitých podmínek může být z vodného roztoku získána bezvodá forma, což dovoluje vznik této formy selektivně a ve vysoké čistotě a s vysokou návratností.
Bezvodá forma tiagabine hydrochloridu není hygroskopická a je termicky stabilní za normálních podmínek skladování.
Bezvodá forma podle tohoto vynálezu je velmi dobře použitelná pro farmaceutické preparáty a je stabilní za normálních výrobních podmínek.
Anhydrát tiagabine hydrochloridu je charakterizován určitým práškovým rentgenovým a typickým IČ spektrem v krystalech KBr. Profil anhydrátu v diferenciální skanovací kalorimetrii (DSC) je typický, vykazující pouze jeden pík, naznačující bod tání sloučeniny při teplotách 190 až 200 °C.
Tento vynález také zajišťuje výrobu krystalického bezvodého tiagabine hydrochloridu, což zahrnuje krystalizaci tiagabine hydrochloridu z vodného roztoku chlorovodíkové kyseliny s koncentrací ne menší než 0,55 M chlorovodíkové kyseliny, přednostně o koncentraci nikoliv nižší než 1,3MHC1.
Roztok tiagabinu a chlorovodíku se normálně vytvoří při 50 °C.
Krystalizace může být iniciována očkováním, ovšem očkování může být také vypouštěno a krystalizace může nastartovat spontánně.
Krystaly mohou být izolovány konvenčními způsoby jako je filtrace nebo centrifugace. Krystaly mohou být před sušením promyty vodou nebo ředěnou kyselinou chlorovodíkovou, přičemž sušení může být provedeno buď za sníženého tlaku nebo při normálním tlaku při teplotě místnosti nebo při teplotě zvýšené.
Nyní bylo zjištěno, že bezvodá forma hydrochloridu R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but~3enyl)nipekotové kyseliny, získaná podle tohoto vynálezu, vyřeší problémy, vyvolané monohydrátovou formou, při výrobě mediciálních produktů. Tento vynález také zajišťuje farmaceutické přípravky zahrnující bezvodou krystalickou formu hydrochloridu R(-)-N-(4,4-di(3methylthien-2-yl)but-3-enyl)nipekotové kyseliny a farmaceuticky akceptovatelný nosič.
Sloučeniny podle toho vynálezu jsou obvykle adaptovány pro orální podávání, ovšem formulace určené pro rozpouštění pro parenterální a transdermální podávání nebo pro podávání s trvalým uvolňováním jsou také v rámci tohoto vynálezu.
Přípravek je obvykle přítomen jako jednotkový dávkový přípravek, obsahující 0,1 až 3000 mg sloučeniny podle tohoto vynálezu pro orální podávání. Typické dávky pro léčení epilepsie by se pohybovaly v rozmezí 1,0 až 500 mg, s výhodou 1 až 1000 mg denně a výhodněji mezi 1 až 100 mg denně, a to buď jedenkrát nebo rozdělené do 2 až 3 dávek při orálním podávání.
Preferovaná dávková forma zahrnuje v tuhé formě tablety nebo kapsle, v kapalné formě pak roztoky, suspenze, emulze elixíry nebo kapsle plněné těmito kapalnými formami, dále zahrnuje náplasti pro transdermální podávání nebo formu sterilních roztoků určených pro injekce.
Přípravek podle tohoto vynálezu může být formulován konvenčními metodami galenické farmacie.
Konvenční excipienty jsou takové farmaceuticky akceptovatelné organické nebo anorganické nosičové látky vhodné pro parenterální nebo orální aplikace, které nereagují škodlivě s aktivní látkou.
-2CZ 295578 B6
Příklady těchto nosičů jsou voda,vodné roztoky,alkoholy, polyethylenglykoly, polyhydroxyethoxylovaný ricinový olej, sirup, arašídový olej, olivový olej, želatina, laktóza, terraalba, sacharóza, agar, pektin, akácie, amylóza, stearát hořečnatý, mastek, kyselina křemičitá, kyselina stearová, monoglyceridy mastných kyselin a diglyceridy, estery mastných kyselin a pentaerythritolu, hydroxymethylcelulóza a polyvinylpyrrolidon.
Farmaceutické přípravky mohou být podle potřeby sterilizovány a míchány s pomocnými látkami jako jsou pojivá, lubrikanty, prezervativa, dezintegranty, stabilizátory, smáčecí činidla, emulgátory, sůl pro ovlivnění osmotického tlaku, pufry a/nebo barvicí látky a pod., které nereagují škodlivě s aktivní látkou.
Pro parenterální aplikace jsou obzvláště vhodné injektovatelné roztoky nebo suspenze, s výhodou vodné roztoky s aktivní sloučeninou rozpuštěné v polyhydroxylovaném ricinovém oleji.
Pro orální podávání jsou obzvláště vhodné tablety, dražé nebo kapsle, mající mastkový a/nebo cukerný nosič nebo pojivo a pod., přičemž nosičem je s výhodou laktóza a/nebo obilný škrob a/nebo bramborový škrob. Může být použit sirup, elixír a pod., tam, kde mohou být použity slazené vehikuly.
Typická tableta, která může být připravena konvenčními tabletovacími technikami, obsahuje:
| Obsah účinné látky v tabletě, mg | 8 |
| Celková hmotnost tablety, mg | 320 |
| Anhydrát tiagabine hydrochloridu | 8,35 |
| Polyethylenglykol 6000, NF | 16,0 |
| Laktóza, bezvodá, NF | 279 |
| β-tokoferol, Ph.Eur. | 0,800 |
| Mastek, Ph.Eur. | 16,0 |
Vynález také zajišťuje způsoby léčení nemocí odvozených od GABA absorpce u savců, včetně lidí, přičemž tyto metody zahrnují podávání účinného množství bezvodé krystalické formy hydrochloridu R(-)-N-(4,4-di(3-methylthein-2-yl)but-3-enyl)nipekotové kyseliny.
Vynález dále zajišťuje farmaceuticky akceptovatelnou bezvodou kiystalickou formu hydrochloridu R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)nipekotové kyseliny pro terapeutické použití při léčení epilepsie a dalších nemocí vztahujících se ke GABA absorpci.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Tiagabine hydrochlorid (bezvodý)
Tiagabine hydrochlorid monohydrát (100 g) byl rozpuštěn v 700 ml 0,2 N chlorovodíkové kyseliny při 55 °C. Koncentrace chlorovodíkové kyseliny byla adjustována na 1,3 N přídavkem konc. kyseliny chlorovodíkové. Krystalizace produktu započala spontánně během přídavku kyseliny. V míchání bylo pokračováno 17 h při 50 °C. Produkt byl zfíltrován a sušen ve vakuu za vzniku 95 % tiagabine hydrochloridu.
Karl Fisher (K.F.) < 1 % vody.
Rentgenový difraktogram: vyhovuje bezvodé krystalické formě.
Příklad 2
Tiagabine hydrochlorid (bezvodý)
Tiagabine hydrochlorid byl při 55 °C rozpuštěn v 7 ml 0,25 N HCI na gram tiagabinu. Roztok byl adjustován na 0,8 N pomocí konc. chlorovodíkové kyseliny. Pak bylo do roztoku přidáno 0,5 g/1 očkovacích krystalků a roztok byl míchán 18 h při 52 °C. Produkt byl zfiltrován a sušen při laboratorní teplotě (výtěžek 85 %).
Rentgenový difraktogram: vyhovuje bezvodé krystalické formě.
Příklad 3
Tiagabine hydrochlorid (bezvodý)
Tiagabine hydrochlorid monohydrát (75 g) byl rozpuštěn při 65 °C v 613 ml vody. Roztok byl zfiltrován a bylo přidáno 37 g konc. kyseliny chlorovodíkové naředěné se 115 ml vody. Roztok byl ochlazen na 40 °C. Filtrační koláč byl dvakrát promyt 55 g vody a poté sušen ve vakuu při 30 °C.
K.F.: 0 % vody.
Rentgenový difraktogram: vyhovuje bezvodé krystalické formě.
DSC: začátek 193 °C.
HPLC: 99,9 % čistota.
Příklad 4
Tiagabine hydrochlorid (bezvodý)
Tiagabine hydrochlorid monohydrát (10 g) byl míchán se 100 ml IN chlorovodíkové kyseliny při 70 °C. Směs byla ochlazena na teplotu místnosti a míchána přes noc za vzniku suspenze jemných krystalů. Produkt byl zfiltrován a promyt vodou, poté byl sušen ve vakuu při40 °C.
Výtěžek: 9 g - 95 %.
HPLC čistota: 99,9 %.
DSC (začátek): 197,8 °C.
Termální gravimetrická analýza (TGA): 0,15 % ztrát hmoty do 160 °C.
Rentgenový difraktogram: vyhovuje bezvodé krystalické formě.
Příklad 5
Tiagabine hydrochlorid (bezvodý)
Do 11 baňky bylo dáno 50 g ethylesteru tiagabinu, 750 ml vody a 11 konc. chlorovodíkové kyseliny. Směs byla zahřívána 2 h refluxu a poté bylo oddestilováno 400 ml ethanolu/vody během 4 h. Zbylý roztok byl míchán za refluxu přes noc. Poté byl ochlazen na 55-60 °C a bylo přidáno 37,5 g konc. chlorovodíkové kyseliny během 5 min. Roztok byl ochlazen na 50-52 °C a byl míchán při této teplotě 18 h. Vzniklá sraženina byla zfiltrována a byla promyta s 20 ml vody. Produkt byl sušen ve vakuu při laboratorní teplotě za vzniku 40,5 g tiagabine hydrochloridu.
-4CZ 295578 B6
Výtěžek: 86 %.
K.F.: 0,4 % vody.
Rentgenový difřaktogram: vyhovuje bezvodé krystalické formě.
Příklad 6
Tiagabine hydrochlorid (bezvodý)
Do 11 baňky bylo dáno 50 g ethylesteru tiagabinu, 575 ml vody a25g konc. chlorovodíkové kyseliny. Směs byla zahřívána 1 h k reflexu a poté bylo oddestilováno 200 ml ethanolu/vody během 4 h. Reakční směs byla ochlazena na 88 °C a bylo přidáno 23,5 g konc.chlorovodíkové kyseliny během 5 min. Roztok byl postupně ochlazen na teplotu místnosti (22 °C) a byl míchán při této teplotě 18 h. Vzniklá sraženina byla zfiltrována a byla promyta s 20 ml vody. Produkt byl sušen ve vakuu při laboratorní teplotě za vzniku 42,0 g tiagabine hydrochloridu.
Výtěžek: 90 %,
K.F.: 0,1 % vody.
Rentgenový difraktogram: vyhovuje bezvodé krystalické formě.
Průmyslová využitelnost
Vynález popisuje přípravu bezvodé krystalické formy hydrochloridu R(-)-N-(4,4—di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)nipekotové kyseliny, kterou lze výhodně použít do farmaceutických přípravků, pro léčení epilepsie a dalších nemocí spojených s GABA absorpcí.
Claims (8)
1. Bezvodá krystalická forma hydrochloridu R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3enyl)nipekotové kyseliny.
2. Bezvodá krystalická forma hydrochloridu R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3enyl)nipekotové kyseliny podle nároku 1, která je prakticky bez vázaných organických rozpouštědel.
3. Způsob výroby bezvodé krystalické formyhydrochloridu R(-)-N-(4,4-di(3-methylthein-2yl)but-3-enyl)nipekotové kyseliny, zahrnující
a) rozpouštění tiagabine hydrochloridu ve vodném roztoku chlorovodíkové kyseliny,
b) srážení tiagabine hydrochloridu z vodného roztoku chlorovodíkové kyseliny, vyznačující se t í m, že roztok vodné chlorovodíkové kyseliny má alespoň 1,3 M.
4. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že zahrnuje terapeuticky účinné množství bezvodé krystalické formy hydrochloridu R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3enyl)nipekotové kyseliny podle nároků 1 a 2 společně s farmaceuticky akceptovatelným nosičem nebo ředidlem.
5. Farmaceutický přípravek podle nároku 4, vyznačující se tím, že je v dávkové jednotce obsahující 1,0 až 15 000 mg aktivních složek.
-5CZ 295578 B6
6. Farmaceutický přípravek podle nároku 4, vyznačující se tím, že se používá pro léčení indikací vyvolaných nemocemi spojenými s GABA absorpcí.
5
7. Použití bezvodé krystalické formy hydrochloridu R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but3-enyl)nipekotové kyseliny podle nároku 1 pro přípravu farmaceutického přípravku na léčení indikací vyvolaných epilepsií a dalšími nemocemi spojenými s GABA absorpcí.
8. Použití bezvodé krystalické formy hydrochloridu R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)butío 3-enyl)nipekotové kyseliny podle nároku 1 pro přípravu farmaceutického přípravku pro léčení indikací vyvolaných nemocemi spojenými s GABA absorpcí u savců.
Konec dokumentu
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK66196 | 1996-06-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ401998A3 CZ401998A3 (cs) | 1999-06-16 |
| CZ295578B6 true CZ295578B6 (cs) | 2005-08-17 |
Family
ID=8096101
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19984019A CZ295578B6 (cs) | 1996-06-14 | 1997-06-03 | Modifikovaná forma hydrochloridu R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)nipekotové kyseliny, způsob její přípravy a použití a farmaceutické prostředky ji obsahující |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0906309B1 (cs) |
| JP (1) | JP2000511909A (cs) |
| CN (1) | CN1636565A (cs) |
| AR (1) | AR008236A1 (cs) |
| AT (1) | ATE223405T1 (cs) |
| AU (1) | AU723267B2 (cs) |
| BR (1) | BR9709725A (cs) |
| CZ (1) | CZ295578B6 (cs) |
| DE (1) | DE69715196T2 (cs) |
| DK (1) | DK0906309T3 (cs) |
| ES (1) | ES2181002T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9904035A3 (cs) |
| IL (1) | IL127469A (cs) |
| NO (1) | NO316889B1 (cs) |
| PL (1) | PL190858B1 (cs) |
| PT (1) | PT906309E (cs) |
| RU (1) | RU2177478C2 (cs) |
| UA (1) | UA52661C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997047619A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA975266B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5914333A (en) * | 1996-07-31 | 1999-06-22 | Novo Nordisk A/S | Treatment of psychotic disorders |
| WO1999006045A1 (en) * | 1997-08-01 | 1999-02-11 | Elan Corporation, Plc | Controlled release pharmaceutical compositions containing tiagabine |
| IE970588A1 (en) | 1997-08-01 | 2000-08-23 | Elan Corp Plc | Controlled release pharmaceutical compositions containing tiagabine |
| CN1314684C (zh) * | 2003-12-24 | 2007-05-09 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 噻加宾及其消旋体和s－构型的合成方法及其无定形粉末的制法 |
| GB0402118D0 (en) * | 2004-01-30 | 2004-03-03 | Merck Sharp & Dohme | Polymorphic forms of a GABAA agonist |
| WO2005092886A1 (en) * | 2004-03-29 | 2005-10-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of amorphous form of tiagabine |
| US20080064727A1 (en) * | 2006-08-18 | 2008-03-13 | Cephalon, Inc. | Crystalline forms of tiagabine hydrochloride |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK288385D0 (da) * | 1985-06-26 | 1985-06-26 | Novo Industri As | Aminosyrederivater |
| DK58291D0 (da) * | 1991-04-02 | 1991-04-02 | Novo Nordisk As | Krystalinsk stof og dets fremstilling |
| US5750140A (en) * | 1994-05-20 | 1998-05-12 | Novo Nordisk A/S | Transdermal delivery of tiagabine |
-
1997
- 1997-03-06 UA UA98126589A patent/UA52661C2/uk unknown
- 1997-06-03 BR BR9709725A patent/BR9709725A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-06-03 PL PL330424A patent/PL190858B1/pl unknown
- 1997-06-03 PT PT97927006T patent/PT906309E/pt unknown
- 1997-06-03 ES ES97927006T patent/ES2181002T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-03 JP JP10501077A patent/JP2000511909A/ja not_active Ceased
- 1997-06-03 HU HU9904035A patent/HUP9904035A3/hu unknown
- 1997-06-03 EP EP97927006A patent/EP0906309B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-03 AU AU31653/97A patent/AU723267B2/en not_active Expired
- 1997-06-03 DE DE69715196T patent/DE69715196T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-03 CZ CZ19984019A patent/CZ295578B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-06-03 CN CNA2004100926232A patent/CN1636565A/zh active Pending
- 1997-06-03 AT AT97927006T patent/ATE223405T1/de active
- 1997-06-03 RU RU99100703/04A patent/RU2177478C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-06-03 IL IL12746997A patent/IL127469A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-03 DK DK97927006T patent/DK0906309T3/da active
- 1997-06-03 WO PCT/DK1997/000244 patent/WO1997047619A1/en active IP Right Grant
- 1997-06-13 AR ARP970102614A patent/AR008236A1/es active IP Right Grant
- 1997-06-13 ZA ZA9705266A patent/ZA975266B/xx unknown
-
1998
- 1998-12-11 NO NO19985809A patent/NO316889B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT906309E (pt) | 2002-12-31 |
| NO316889B1 (no) | 2004-06-14 |
| ATE223405T1 (de) | 2002-09-15 |
| AU3165397A (en) | 1998-01-07 |
| PL330424A1 (en) | 1999-05-10 |
| IL127469A (en) | 2001-01-11 |
| HUP9904035A2 (hu) | 2000-05-28 |
| WO1997047619A1 (en) | 1997-12-18 |
| ZA975266B (en) | 1998-02-04 |
| BR9709725A (pt) | 1999-08-10 |
| AU723267B2 (en) | 2000-08-24 |
| NO985809L (no) | 1998-12-11 |
| AR008236A1 (es) | 1999-12-29 |
| CN1636565A (zh) | 2005-07-13 |
| NO985809D0 (no) | 1998-12-11 |
| RU2177478C2 (ru) | 2001-12-27 |
| EP0906309B1 (en) | 2002-09-04 |
| DK0906309T3 (da) | 2002-12-16 |
| CZ401998A3 (cs) | 1999-06-16 |
| JP2000511909A (ja) | 2000-09-12 |
| DE69715196D1 (de) | 2002-10-10 |
| PL190858B1 (pl) | 2006-02-28 |
| HUP9904035A3 (en) | 2000-07-28 |
| UA52661C2 (uk) | 2003-01-15 |
| IL127469A0 (en) | 1999-10-28 |
| DE69715196T2 (de) | 2003-05-15 |
| EP0906309A1 (en) | 1999-04-07 |
| ES2181002T3 (es) | 2003-02-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5958951A (en) | Modified form of the R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)-nipecotic acid hydrochloride | |
| SK167698A3 (en) | Polymorphs of donepezil hydrochloride and process for production | |
| EP0579681B1 (en) | Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use | |
| CZ289730B6 (cs) | Krystalický hydrochlorid (R)-(-)-2-{N-[4-(1,1-dioxido-3-oxo-2,3-dihydrobenzisothiazol-2-yl)-budyl]-aminomethyl}-chromanu, způsob jeho výroby, farmaceutický prostředek tuto látku obsahující a její pouľití | |
| CZ295578B6 (cs) | Modifikovaná forma hydrochloridu R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)nipekotové kyseliny, způsob její přípravy a použití a farmaceutické prostředky ji obsahující | |
| EP0703915B1 (en) | Xamoneline tartrate | |
| BE1014454A6 (nl) | Amlodipinehemimaleaat. | |
| US7335380B2 (en) | Amlodipine free base | |
| CZ295819B6 (cs) | Krystalická polymorfní forma A (2S, 3S)-N-(methoxy-5-terc-butylfenyl)methyl-2-difenylmethyl-1-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-amin citrátu monohydrátu, způsob její přípravy a použití a farmaceutická kompozice s jejím obsahem | |
| EP1485373A1 (en) | Method of stabilizing lansoprazole | |
| CA2257931C (en) | Modified form of the r(-)-n-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)-nipecotic acid hydrochloride | |
| JP2676113B2 (ja) | 安定な結晶性の塩およびそれを含有するトロンボキサン受容体拮抗剤 | |
| CA2611480A1 (en) | (5z)-5-(6-quinoxalinylmethylidene)-2-[(2,6-dichlorophenyl)amino]-1,3-thiazol-4(5h)-one | |
| KR100491636B1 (ko) | R(-)-n-[4,4-디(3-메틸티엔-2-일)부트-3-엔일)-니페코트산염산염의변형된형태 | |
| EP1355632B1 (en) | Amlodipine free base | |
| AU2001100436A4 (en) | Amlodipine hemimaleate | |
| WO2001027071A1 (en) | Polymorphic n-[3-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] amino] propyl] -4-nitro benzamide hydrochloride | |
| NL1018759C1 (nl) | Amlodipinehemimaleaat. | |
| SI21067A2 (sl) | Amlodipin hemimaleat | |
| CZ12566U1 (cs) | Amlodipinhemimaleát a farmaceutický prostředek | |
| AT5462U1 (de) | Verfahren zum herstellen von amlodipinmaleat | |
| HK1135095A (en) | Salts of pyrrolopyrimidinone derivatives and process for preparing the same | |
| MXPA98002000A (en) | Salts of addition of acid of compounds of 2,3,4,5-tetrahidro-1h-3-benzacep |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20170603 |