CZ289730B6 - Krystalický hydrochlorid (R)-(-)-2-{N-[4-(1,1-dioxido-3-oxo-2,3-dihydrobenzisothiazol-2-yl)-budyl]-aminomethyl}-chromanu, způsob jeho výroby, farmaceutický prostředek tuto látku obsahující a její pouľití - Google Patents

Krystalický hydrochlorid (R)-(-)-2-{N-[4-(1,1-dioxido-3-oxo-2,3-dihydrobenzisothiazol-2-yl)-budyl]-aminomethyl}-chromanu, způsob jeho výroby, farmaceutický prostředek tuto látku obsahující a její pouľití Download PDF

Info

Publication number
CZ289730B6
CZ289730B6 CZ19963428A CZ342896A CZ289730B6 CZ 289730 B6 CZ289730 B6 CZ 289730B6 CZ 19963428 A CZ19963428 A CZ 19963428A CZ 342896 A CZ342896 A CZ 342896A CZ 289730 B6 CZ289730 B6 CZ 289730B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
mod
modification
crystalline hydrochloride
dioxido
aminomethyl
Prior art date
Application number
CZ19963428A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ342896A3 (en
Inventor
Alfons Dr. Grunenberg
Oliver Dr. Brehm
Michael Dr. Conrad
Dietrich Dr. Seidel
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Publication of CZ342896A3 publication Critical patent/CZ342896A3/cs
Publication of CZ289730B6 publication Critical patent/CZ289730B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

Krystalick² hydrochlorid (R)-(-)-2-{N-[4-(1,1-dioxido-3-oxo-2,3-dihydrobenzisothiazol-2-yl)-butyl]-aminomethyl}-chromanu, kter² se vyskytuje jako stabiln forma p°i teplot m stnosti, zp sob jeho v²roby, farmaceutick² prost°edek tuto l tku obsahuj c a jeho pou it v l ivech, obzvl t v l ivech s neuroprotektivn m · inkem.\

Description

Krystalický hydrochlorid (R)-(-)-2-{N-[4-(l,l-dioxido-3-oxo-2,3-dihydrobenzisothiazol2-yl)-butyl]-aminomethyl}-chromanu, způsob jeho výroby, farmaceutický prostředek tuto látku obsahující a její použití
Oblast techniky
Vynález se týká krystalické formy hydrochloridu (R)-(-)-2-{N-[4-(l,l-dioxido-3-oxo-2,3dihydrobenzisothiazol-2-yl)-butyl]-aminomethyl}-chromanu, způsobu jeho výroby, farmaceutického prostředku tuto látku obsahujícího a jeho použití v léčivech, obzvláště v léčivech s neuroprotektivním účinkem.
Dosavadní stav techniky
Hydrochlorid sloučeniny (R)-(-)-2-{N-[4-( 1, l-dioxido-3-oxo-2,3-dihydrobenzisothiazol-2yl)-butyl]-aminomethyl}-chromanu má vzorec I
a je v následujícím textu označován jako DBCH. Sloučenina vzorce I je popsána například v evropském patentovém spise EP 352 613 v příkladě 92 H a na základě svých vlastností byla navržena jako 5-HTiA-agonist, mimo jiné jako neuroprotektivní účinná látka v léčivech, obzvláště pro ošetření a prevenci neuronálních degenerací v důsledku ischemických efektů, jako jsou případy mrtvice.
V uvažovaném patentovém spise je popsána také výroba DBCH. Provádí se všeobecně reakcí opticky aktivního 2-aminomethylchromanu s N-4-brombutylsacharinem v inertním rozpouštědle za přítomnosti báze. Tímto způsobem se získá sloučenina DBCH v krystalické modifikaci (v následujícím uváděno jako modifikace II). Teplota tání je udávána v rozmezí 192 až 194 °C.
Ukázalo se, že modifikace II je nestabilní a že se při vysoké vlhkosti (85% relativní vlhkost, teplota místnosti) částečně přeměňuje. Z tohoto důvodu je vhodnost jejího použití ve farmaceutických prostředcích pouze omezená.
Podstata vynálezu
Překvapivě byla nyní objevena krystalická forma hydrochloridu sloučeniny (R)-(-)-2-{N-[4(l,l-dioxido-3-oxo-2,3-dihydrobenzisothiazol-2-yl)-butyl]-aminomethyl}-chromanu (v následujícím textu uváděno jako modifikace V), která tyto nevýhody nemá. Tato krystalická forma DBCH je termodynamicky stabilní a nepřeměňuje se sama při vysoké vlhkosti vzduchu (85% relativní vlhkost, teplota místnosti). Je z tohoto důvodu obzvláště vhodná pro pevné přípravky léčiv.
Krystalická forma (modifikace V) DBCH je definována následujícími fyzikálně chemickými parametry:
1. Teplota tání krystalické formy podle předloženého vynálezu se nemůže experimentálně stanovit, neboť při zahřátí dochází při teplotě asi 60 °C k fázové přeměně pevná
-1 CZ 289730 B6 látka-pevná látka na modifikaci I (endotermní peak v DSC-termogramu, obr. 1). Teplo přeměny činí 24 J/g.
2. Rentgendifraktogram (viz obr. 2):
Mod.V [2 Theta] Mod. V [2 Theta] Mod.V [2 Theta] Mod. V [2 Theta]
9,7 22,5 28,4 35,1
11,5 22,6 27,7 35,3
12,3 23,2 29,2 35,7
12,6 24,0 29,3 36,2
13,4 24,4 29,8 36,4
14,5 24,7 30,1 36,7
15,7 24,9 31,1 37,0
16,8 25,8 31,8 37,4
16,9 26,0 32,6 37,6
17,5 26,3 33,9
18,3 26,9 34,1
19,4 27,4 34,3
20,4 27,9 34,7
3. IR-spektrum (viz obr. 3):
Mod. V [cm1] Mod.V [cm-1] Mod.V [cm-1] Mod. V [cm-1]
621 1010 1373 2847
672 1021 1408 2873
680 1044 1445 2899
716 1059 1458 2930
731 1106 1488 2949
743 1137 1585 2961
752 1153 1603 2993
783 1179 1690 3025
800 1197 1733 3073
835 1213 2389 3097
849 1242 2424 3189
876 1242 2448 3444
897 1248 2541
910 1288 2571
927 1305 2673
940 1320 2701
987 1348 2785
-2CZ 289730 B6
4. 13C-NMR-spektrum pevné látky (viz obr. 4):
Mod. V [PPm] Mod. V [ppm] Mod. V [PPm] Mod. V [PPm]
159 128 72 26
158 126 55 25
153 121 54 23
137 120 50
135 118 49
134 117 40
133 116 39
130 115 27
5. FIR-spektrum (viz obr. 5):
Mod. V [cm’1]
105
121
152
169
195
224
247
286
300
335
345
391
410
420
426
455
485
-3CZ 289730 B6
6. Raman-spektrum (viz obr. 6):
Mod.V [cm’1] Mod.V [cm’1] Mod.V [cm-1] Mod.V [cm-1]
9 644 1379 3044
105 680 1394 3061
119 739 1411 3082
142 763 1433
174 988 1462
234 1016 1476
286 1033 1600
309 1062 1613
348 1158 1736
393 1181 2869
419 1223 2900
487 1245 2933
513 1288 2963
587 1307 2983
595 1321 2991
623 1351 3028
Modifikace V se svými fyzikálně chemickými parametry (DSC-teplota tání, rentgenový difraktogram, IR-spektrum, 13C-NMR-spektrum pevné látky, FIR-spektrum a Ramanspektrum) (viz obr. 1 až 6) zřetelně liší od modifikace Π. Teplota tání modifikace II činí 195 °C (DSC, zahřívání 10 K/minuta).
Výroba krystalické formy podle předloženého vynálezu (modifikace v DBCH) probíhá všeobecně tak, že se modifikace II DBCH suspenduje ve vodě nebo v inertních organických látkách, například alkoholech s 1 až 3 uhlíkovými atomy, ketonech nebo alkanech, až do dosažení požadovaného stupně přeměny, obzvláště výhodně až do kvantitativní přeměny na modifikaci V. Zpravidla dochází k této přeměně při teplotě v rozmezí 0 až 35 °C, výhodně 30 °C. Získané krystaly modifikace V se oddělí a pro odstranění přítomného rozpouštědla se při teplotě místnosti za vakua nebo při zvýšené teplotě usuší až do konstantní hmotnosti.
Krystalická modifikace V DBCH podle předloženého vynálezu se může převést na známé přípravky, přičemž vhodné jsou přípravky, ve kterých se vyskytuje krystalická voda v pevné formě, jako jsou například tablety, dražé, pilulky, granulátové aerosoly, čípky a suspenze. Účinná látka se přitom převede za použití inertních netoxických farmaceuticky vhodných pomocných látek a nosičů na vhodnou aplikační formu.
Termodynamická stabilita modifikace V sloučeniny DBCH byla stanovena pokusy prováděnými v suspenzi. Díky nižší rozpustnosti termodynamicky stabilnějších polymorfů oproti metastabilním modifikacím, dochází během experimentálních přeměn v suspenzi ke vzniku stabilního polymorfů. Byly připraveny suspenze modifikace II a/nebo V v organických rozpouštědlech a tyto suspenze byly míchány jeden týden při různých teplotách. Následně byly zjednotlivých suspenzí odfiltrovány pevné zbytky, které byly usušeny při teplotě místnosti. Modifikace léčiva byla stanovena diferenční skenovací kalorimetrií (DSC) a infračervenou spektroskopií. Získané výsledky jsou shrnuty v tabulce 1.
-4CZ 289730 B6
Tabulka 1
Experimentální přeměny modifikace II a modifikace V sloučeniny DBCH v suspenzi
Pokus Rozpouštědlo Teplota (°C) Modifikace použitá pro přeměnu v suspenzi Modifikace pevného zbytku po přeměně v suspenzi
a aceton:ethanol (6:1) 0 II* V
b Isopropylalkohol rt II/V V
c aceton:ethanol (6:1) rt II* V
d aceton :ethanol (2:1) rt II v
e aceton:ethanol (7:1) rt II v
f aceton:ethanol (6:1) 30 II* v
g aceton:ethanol (6:1) 35 II v
h aceton:ethanol (6:1) 35 V v
Vysvětlivky k tabulce:
rt = teplota místnosti * = naočkováno modifikací V
II/V = směs modifikace II a modifikace V v poměru přibližně 1:1
Při teplotě 35 °C a nižší docházelo k přeměně modifikace Π na modifikaci V a při teplotě 40 °C a vyšší docházelo k přeměně modifikace V na modifikaci II. Z výsledků těchto pokusů byl učiněn závěr, že modifikace V je stabilní při teplotě nižší než 37 °C ± 3 °C a modifikace lije stabilní při teplotě vyšší než 37 °C ± 3 °C.
Detailní popis jednotlivých pokusů:
a) Přibližně 950 miligramů modifikace Π bylo suspendováno ve směsi 6 mililitrů acetonu a 1 mililitru ethanolu. Směs byla 30 minut míchána při teplotě 0 °C a výsledná suspenze byla naočkována modifikací V. Suspenze byla jeden týden míchána při teplotě 0 °C a byl z ní odfiltrován pevný zbytek, který byl usušen ve vakuu při teplotě místnosti. Modifikace takto usušeného léčiva byla stanovena diferenční skenovací kalorimetrií (DSC) a infračervenou spektroskopií. Bylo zjištěno, že během pokusu došlo k přeměně modifikace II na modifikaci V.
b) , j) a k) Přibližně 300 miligramů modifikace II a přibližně 300 miligramů modifikace V bylo suspendováno v isopropylalkoholu. Jednotlivé suspenze byly míchány jeden týden při teplotě místnosti (pokus b), při teplotě 50 °C (pokus j) a při teplotě 80 °C (pokus k). Ze suspenzí byly odfiltrovány pevné zbytky, které byly usušeny ve vakuu při teplotě místnosti. Modifikace takto usušených léčiv byla stanovena diferenční skenovací kalorimetrií (DSC) a infračervenou spektroskopií. Bylo zjištěno, že během pokusu b) došlo k přeměně směsi modifikací na modifikaci V a během pokusů prováděných při teplotě 50 °C (pokus j) a 80 °C (pokus k) došlo k přeměně směsi modifikaci na modifikaci Π.
c) Přibližně 1 gram modifikace Π byl suspendován ve směsi 12 mililitrů acetonu a 2 mililitrů ethanolu. Směs byla 15 minut míchána a výsledná suspenze byla naočkována modifikací V. Suspenze byla jeden týden míchána při teplotě místnosti a byl z ní odfiltrován pevný zbytek, který byl usušen ve vakuu při teplotě místnosti. Modifikace takto usušeného léčiva byla stanovena diferenční skenovací kalorimetrií (DSC) a infračervenou spektroskopií. Bylo zjištěno, že během pokusu došlo k přeměně modifikace II na modifikaci V.
-5CZ 289730 B6
d) a e) Přibližně 400 miligramů modifikace II bylo suspendováno ve směsi aceton:ethanol (přibližně 2:1) (pokus d) a ve směsi aceton:methanol (přibližně 7:1) (pokus e). Jednotlivé směsi byly míchány jeden týden při teplotě místnosti a byly z nich odfiltrovány pevné zbytky, které byly usušeny ve vakuu při teplotě místnosti. Modifikace takto usušených léčiv byly stanoveny diferenční skenovací kalorimetrií (DSC) a infračervenou spektroskopií. Bylo zjištěno, že v obou případech došlo k přeměně modifikace II na modifikaci V.
f) a i) Přibližně 400 miligramů modifikace II bylo suspendováno ve směsi 6 mililitrů acetonu a 1 mililitru ethanolu a ohřáto na teplotu 30 °C (pokus f), respektive na teplotu 40 °C (pokus i). Po dvou hodinách míchání byly jednotlivé suspenze naočkovány modifikací V a míchány jeden týden při teplotě 30 °C (pokus f), respektive při teplotě 40 °C (pokus i). Ze směsí byly odfiltrovány pevné zbytky, které byly usušeny ve vakuu při teplotě místnosti. Modifikace takto usušených léčiv byly stanoveny diferenční skenovací kalorimetrií (DSC) a infračervenou spektroskopií. Bylo zjištěno, že při pokusu f) došlo k vytvoření modifikace II a při pokusu i) došlo k vytvoření modifikace V.
g) Přibližně 400 miligramů modifikace II bylo suspendováno ve směsi 6 mililitrů acetonu a 1 mililitru ethanolu. Vzniklá suspenze byla jeden týden míchána při teplotě 35 °C a byl z ní odfiltrován pevný zbytek, který byl usušen ve vakuu při teplotě místnosti. Modifikace takto usušeného léčiva byla stanovena diferenční skenovací kalorimetrií (DSC) a infračervenou spektroskopií. Bylo zjištěno, že došlo k přeměně modifikace II na modifikaci V.
h) Přibližně 400 miligramů modifikace V bylo suspendováno ve směsi 6 mililitrů acetonu a 1 mililitru ethanolu. Vzniklá suspenze byla jeden týden míchána při teplotě 35 °C a byl z ní odfiltrován pevný zbytek, který byl usušen ve vakuu při teplotě místnosti. Modifikace takto usušeného léčiva byla stanovena diferenční skenovací kalorimetrií (DSC) a infračervenou spektroskopií. Bylo zjištěno, že nedošlo k přeměně modifikace V na žádnou jinou modifikaci.
Příklady provedení vynálezu
Výroba očkovacích krystalů modifikace V
0,5 g DBCH modifikace II se suspenduje v 8 ml směsi acetonu a methylalkoholu (7 : 1) a tato suspenze se míchá po dobu 5 dnů při teplotě místnosti. Získaný zbytek se odfiltruje a při teplotě místnosti se ve vakuu usuší až do konstantní hmotnosti. Pro zkoušku na kvantitativní přeměnu se zjistí IR-spektrum.
Výroba modifikace II
Účinná látka ve formě modifikace II se získá při syntéze účinné látky přídavkem asi 1,5 mol ekvivalentní kyseliny chlorovodíkové. Modifikace II se vysráží z ethylalkoholu při teplotě asi 5 až 50 °C, odfiltruje se, promyje se ethylalkoholem a ve vakuu se usuší při teplotě v rozmezí 95 až 100 °C.
Příklad 1
0,5 g DBCH modifikace II se suspenduje v 7 ml směsi acetonu a ethylalkoholu (6 : 1). Tato suspenze se zaočkuje modifikací V a míchá se po dobu 5 dnů při teplotě 0 °C. Získaný zbytek se odfiltruje a při teplotě místnosti se ve vakuu usuší až do konstantní hmotnosti. Pro zkoušku kvantitativní přeměny se zhotoví DSC-termogram.
-6CZ 289730 B6
Příklad 2
0,5 g DBCH modifikace II se suspenduje v 6 ml směsi acetonu a ethylalkoholu (2 : 1). Tato suspenze se zaočkuje modifikací V a míchá se po dobu 5 dnů při teplotě místnosti. Získaný 5 zbytek se odfiltruje a při teplotě místnosti se ve vakuu usuší až do konstantní hmotnosti. Pro zkoušku kvantitativní přeměny se zhotoví IR-spektrum.
Příklad 3
1,7 g DBCH modifikace II se suspenduje ve 14 ml směsi acetonu a ethylalkoholu (6 : 1). Tato suspenze se zaočkuje modifikací V a míchá se po dobu 6 dnů při teplotě místnosti. Získaný zbytek se odfiltruje a při teplotě místnosti se ve vakuu usuší až do konstantní hmotnosti. Pro zkoušku kvantitativní přeměny se zhotoví rentgendifraktogram.
Příklad 4
0,4 g DBCH modifikace Π se suspenduje v 7 ml směsi acetonu a ethylalkoholu (6: 1). Tato 20 suspenze se zaočkuje modifikací V a míchá se po dobu jednoho týdne při teplotě 30 °C. Získaný zbytek se odfiltruje a při teplotě místnosti se ve vakuu usuší až do konstantní hmotnosti. Pro zkoušku kvantitativní přeměny se zhotoví DSC-termogram.
Příklad 5
0,5 g DBCH modifikace II se suspenduje v 10 ml isopropylalkoholu. Tato suspenze se zaočkuje modifikací V a míchá se po dobu 6 hodin při teplotě místnosti. Získaný zbytek se odfiltruje a při teplotě místnosti se ve vakuu usuší až do konstantní hmotnosti. Pro zkoušku kvantitativní 30 přeměny se zhotoví DSC-termogram.

Claims (9)

1. Krystalická forma V hydrochloridu (R)-(-)-2-{N-[4-(l,l-dioxido-3-oxo-2,3-dihydrobenzisothiazol-2-yl)-butyl]-aminomethyl}-chromanu, která má následující hodnoty rentgendifraktogramu
Mod. V [2 Theta] Mod. V [2 Theta] Mod. V [2 Theta] Mod. V [2 Theta] 9,7 22,5 28,4 35,1 11,5 22,6 27,7 35,3 12,3 23,2 29,2 35,7 12,6 24,0 29,3 36,2 13,4 24,4 29,8 36,4 14,5 24,7 30,1 36,7 15,7 24,9 31,1 37,0 16,8 25,8 31,8 37,4 16,9 26,0 32,6 37,6 17,5 26,3 33,9 18,3 26,9 34,1 19,4 27,4 34,3 20,4 27,9 34,7
2. Krystalický hydrochlorid podle nároku 1, který se přeměňuje s teplem přeměny 24 J/g.
3. Krystalický hydrochlorid podle nároků 1 a 2, který má následující hodnoty IR-spektra
Mod. V [cm-1] Mod. V [cm-1] Mod. V [cm-1] Mod. V [cm’1] 621 1010 1373 2847 672 1021 1408 2873 680 1044 1445 2899 716 1059 1458 2930 731 1106 1488 2949 743 1137 1585 2961 752 1153 1603 2993 783 1179 1690 3025 800 1197 1733 3073 835 1213 2389 3097 849 1242 2424 3189 876 1242 2448 3444 897 1248 2541 910 1288 2571 927 1305 2673 940 1320 2701 987 1348 2785
-8CZ 289730 B6
4. Krystalický hydrochlorid podle nároků 1 až 3, který má následující hodnoty 13C-NMRspektra pevné látky
Mod.V [PPm] Mod.V [ppm] Mod.V [PPm] Mod.V [PPm] 159 128 72 26 158 126 55 25 153 121 54 23 137 120 50 135 118 49 134 117 40 133 116 39 130 115 27
5. Krystalický hydrochlorid podle nároků 1 až 4, který má následující hodnoty FIR-spektra
Mod.V [cm-1] 105 121 152 169 195 224 247 286 300 335 345 391 410 420 426 455 485
-9CZ 289730 B6
6. Krystalický hydrochlorid podle nároků 1 až 5, který má následující hodnoty Rammanspektra
Mod. V [cm-1] Mod. V [cm-1] Mod. V [cm-1] Mod. V [cm’1] 9 644 1379 3044 105 680 1394 3061 119 739 1411 3082 142 763 1433 174 988 1462 234 1016 1476 286 1033 1600 309 1062 1613 348 1158 1736 393 1181 2869 419 1223 2900 487 1245 2933 513 1288 2963 587 1307 2983 595 1321 2991 623 1351 3028
7. Způsob výroby krystalického hydrochloridu podle nároků 1 až 6, vyznačující se tí m , že se hydrochlorid (R)-(-)-2-{N-[4-(l,l-dioxido-3-oxo-2,3-dihydrobenzisothiazol-2yl)-butyl]-aminomethyl}-chromanu modifikace II suspenduje v alkoholech s 1 až 3 uhlíkovými atomy, ketonech nebo alkanech a při teplotě v rozmezí 0 až 35 °C se v průběhu 5 až 7 dnů
10 kvantitativně přemění na modifikaci V podle nároků 1 až 7 stanoveno podle IR-spektroskopie, DSC-termografie nebo rentgenové difraktometrie.
8. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje krystalický hydrochlorid podle nároků 1 až 6.
9. Použití krystalického hydrochloridu podle nároků 1 až 6 pro výrobu léčiv pro ošetření a prevenci neuronálních degenerací v důsledku ischemických efektů.
CZ19963428A 1995-11-22 1996-11-21 Krystalický hydrochlorid (R)-(-)-2-{N-[4-(1,1-dioxido-3-oxo-2,3-dihydrobenzisothiazol-2-yl)-budyl]-aminomethyl}-chromanu, způsob jeho výroby, farmaceutický prostředek tuto látku obsahující a její pouľití CZ289730B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19543478A DE19543478A1 (de) 1995-11-22 1995-11-22 Kristallines Hydrochlorid von {(R)-(-)-2- N-[4-(1,1-Dioxido-3-oxo-2,3-dihydrobenzisothiazol-2-yl)-buytl]-aminomethyl}-chroman

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ342896A3 CZ342896A3 (en) 1997-06-11
CZ289730B6 true CZ289730B6 (cs) 2002-03-13

Family

ID=7778081

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19963428A CZ289730B6 (cs) 1995-11-22 1996-11-21 Krystalický hydrochlorid (R)-(-)-2-{N-[4-(1,1-dioxido-3-oxo-2,3-dihydrobenzisothiazol-2-yl)-budyl]-aminomethyl}-chromanu, způsob jeho výroby, farmaceutický prostředek tuto látku obsahující a její pouľití

Country Status (32)

Country Link
US (1) US5830908A (cs)
EP (1) EP0775704B1 (cs)
JP (1) JPH09143180A (cs)
KR (1) KR970027079A (cs)
CN (1) CN1086703C (cs)
AR (1) AR004961A1 (cs)
AT (1) ATE201872T1 (cs)
AU (1) AU712922B2 (cs)
BR (1) BR9605646A (cs)
CA (1) CA2190700A1 (cs)
CZ (1) CZ289730B6 (cs)
DE (2) DE19543478A1 (cs)
DK (1) DK0775704T3 (cs)
EE (1) EE9600183A (cs)
ES (1) ES2159342T3 (cs)
GR (1) GR3036505T3 (cs)
HU (1) HUP9603237A3 (cs)
IL (1) IL119647A (cs)
MX (1) MX9605741A (cs)
MY (1) MY132473A (cs)
NO (1) NO307340B1 (cs)
NZ (1) NZ299780A (cs)
PL (1) PL317090A1 (cs)
PT (1) PT775704E (cs)
RU (1) RU2181723C2 (cs)
SG (1) SG44989A1 (cs)
SI (1) SI0775704T1 (cs)
SK (1) SK150096A3 (cs)
TR (1) TR199600930A2 (cs)
TW (1) TW449595B (cs)
UA (1) UA45338C2 (cs)
ZA (1) ZA969753B (cs)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5854217A (en) * 1992-09-28 1998-12-29 Bearsden Bio, Inc. Allosteric modulators of the NMDA receptor and their use in the treatment of CNS disorders and enhancement of CNS function
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DE102005035891A1 (de) * 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
JP5323684B2 (ja) 2006-05-04 2013-10-23 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 多形体
JP5769966B2 (ja) * 2007-08-17 2015-08-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｆａｂ関連疾患治療用プリン誘導体
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
EP2326326B1 (en) * 2008-08-15 2019-10-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Dpp-4 inhibitors for use for the treatment of wound healing in diabetic patients
CN102149407A (zh) 2008-09-10 2011-08-10 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 治疗糖尿病和相关病症的组合疗法
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
CN107011345A (zh) 2008-12-23 2017-08-04 勃林格殷格翰国际有限公司 有机化合物的盐形式
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
EP2504002B1 (en) 2009-11-27 2019-10-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin
MX341025B (es) 2010-05-05 2016-08-04 Boehringer Ingelheim Int Gmbh * Terapia de combinacion.
NZ603319A (en) 2010-06-24 2015-04-24 Boehringer Ingelheim Int Diabetes therapy
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
PL2731947T3 (pl) 2011-07-15 2019-07-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Podstawiona dimeryczna pochodna chinazoliny, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie w kompozycjach farmaceutycznych do leczenia cukrzycy typu I i II
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US20130303462A1 (en) 2012-05-14 2013-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a dpp-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
ES2950384T3 (es) 2014-02-28 2023-10-09 Boehringer Ingelheim Int Uso médico de un inhibidor de DPP-4
EP4233840A3 (en) 2016-06-10 2023-10-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Combinations of linagliptin and metformin

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3901814A1 (de) 1988-07-28 1990-02-01 Bayer Ag Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga
US5300523A (en) * 1988-07-28 1994-04-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted aminomethyltetralins and their heterocyclic analogues
DE4138756A1 (de) * 1991-11-26 1993-05-27 Troponwerke Gmbh & Co Kg Kombination mit neuroprotektiver wirkung

Also Published As

Publication number Publication date
DK0775704T3 (da) 2001-07-23
SK150096A3 (en) 1997-08-06
MX9605741A (es) 1997-05-31
CA2190700A1 (en) 1997-05-23
DE19543478A1 (de) 1997-05-28
UA45338C2 (uk) 2002-04-15
CZ342896A3 (en) 1997-06-11
EP0775704B1 (de) 2001-06-06
HUP9603237A2 (hu) 1998-01-28
EP0775704A1 (de) 1997-05-28
AU712922B2 (en) 1999-11-18
ATE201872T1 (de) 2001-06-15
SG44989A1 (en) 1997-12-19
GR3036505T3 (en) 2001-11-30
BR9605646A (pt) 1998-08-18
CN1086703C (zh) 2002-06-26
EE9600183A (et) 1997-06-16
KR970027079A (ko) 1997-06-24
JPH09143180A (ja) 1997-06-03
RU2181723C2 (ru) 2002-04-27
HU9603237D0 (en) 1997-01-28
US5830908A (en) 1998-11-03
HUP9603237A3 (en) 1998-12-28
ES2159342T3 (es) 2001-10-01
DE59607040D1 (de) 2001-07-12
CN1152574A (zh) 1997-06-25
PT775704E (pt) 2001-09-28
NO964950L (no) 1997-05-23
MY132473A (en) 2007-10-31
NZ299780A (en) 1998-09-24
TW449595B (en) 2001-08-11
SI0775704T1 (en) 2001-08-31
NO307340B1 (no) 2000-03-20
IL119647A (en) 1999-12-22
ZA969753B (en) 1997-03-25
AR004961A1 (es) 1999-04-07
IL119647A0 (en) 1997-02-18
AU7177296A (en) 1997-05-29
TR199600930A2 (tr) 1997-06-21
NO964950D0 (no) 1996-11-21
PL317090A1 (en) 1997-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ289730B6 (cs) Krystalický hydrochlorid (R)-(-)-2-{N-[4-(1,1-dioxido-3-oxo-2,3-dihydrobenzisothiazol-2-yl)-budyl]-aminomethyl}-chromanu, způsob jeho výroby, farmaceutický prostředek tuto látku obsahující a její pouľití
DK171694B1 (da) Krystallinsk paroxetinhydrochlorid, farmaceutisk præparat indeholdende dette samt fremstilling deraf
JP5086069B2 (ja) 重硫酸アタザナビルおよび新規形態の製造方法
PL188450B1 (pl) Pochodne 4-fenylopiperydyny, sposób wytwarzania pochodnych 4-fenylopiperydyny, zastosowanie pochodnej 4-fenylopiperydyny oraz środek farmaceutyczny
WO2006024863A1 (en) Stable crystal form of imatinib mesylate and process for the preparation thereof
US5354760A (en) Crystalline Tiagabine monohydrate, its preparation and use
KR101856444B1 (ko) 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1ｈ-피라졸-5-올 염산염의 신규 결정형 고체 화합물
CA2433366C (en) Amlodipine free base
EP1468997A2 (en) Polymorphous forms of rosiglitazone maleate
US20040044215A1 (en) Crystalline forms of osanetant
EP0703915B1 (en) Xamoneline tartrate
CZ295578B6 (cs) Modifikovaná forma hydrochloridu R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)nipekotové kyseliny, způsob její přípravy a použití a farmaceutické prostředky ji obsahující
SI21616A (sl) Nove kristalne oblike karvedilola
WO2022264072A1 (en) Polymorphs of 2-(3,5-dichlorophenyl)-l,3-benzoxazole-6-carboxylic acid
KR20080106232A (ko) 베시피르딘 클로하이드레이트의 결정형, 그 제조 방법 및 용도
EP1713769B1 (en) Amorphous tamsulosin hydrochloride
HU226912B1 (en) New paroxetin salt and medicament containing it
JPH10503532A (ja) レソピトロン二塩酸塩の新規多形およびその水和形その製造方法およびそれを含有する組成物
CZ20002325A3 (cs) Termodynamicky stabilní modifikace I ramatrobanu, způsob její výroby a její použití

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 19961121