CZ289730B6 - Krystalický hydrochlorid (R)-(-)-2-{N-[4-(1,1-dioxido-3-oxo-2,3-dihydrobenzisothiazol-2-yl)-budyl]-aminomethyl}-chromanu, způsob jeho výroby, farmaceutický prostředek tuto látku obsahující a její pouľití - Google Patents
Krystalický hydrochlorid (R)-(-)-2-{N-[4-(1,1-dioxido-3-oxo-2,3-dihydrobenzisothiazol-2-yl)-budyl]-aminomethyl}-chromanu, způsob jeho výroby, farmaceutický prostředek tuto látku obsahující a její pouľití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ289730B6 CZ289730B6 CZ19963428A CZ342896A CZ289730B6 CZ 289730 B6 CZ289730 B6 CZ 289730B6 CZ 19963428 A CZ19963428 A CZ 19963428A CZ 342896 A CZ342896 A CZ 342896A CZ 289730 B6 CZ289730 B6 CZ 289730B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- mod
- modification
- crystalline hydrochloride
- dioxido
- aminomethyl
- Prior art date
Links
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 80
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 80
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 5
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 4
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 238000001931 thermography Methods 0.000 claims 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- YGYBFMRFXNDIPO-QGZVFWFLSA-N repinotan Chemical compound O=S1(=O)C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCCCNC[C@@H]1OC2=CC=CC=C2CC1 YGYBFMRFXNDIPO-QGZVFWFLSA-N 0.000 abstract 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 23
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- IGKYREHZJIHPML-UNTBIKODSA-N 2-[4-[[(2r)-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl]methylamino]butyl]-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one;hydron;chloride Chemical compound Cl.O=S1(=O)C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCCCNC[C@@H]1OC2=CC=CC=C2CC1 IGKYREHZJIHPML-UNTBIKODSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 1,1-dioxido-3-oxo-2,3-dihydrobenzisothiazol-2-yl Chemical group 0.000 description 1
- LDLMQHQKQUUSMO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromobutyl)-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)N(CCCCBr)C(=O)C2=C1 LDLMQHQKQUUSMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSRHATGBRQMDRF-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromen-2-ylmethanamine Chemical compound C1=CC=C2OC(CN)CCC2=C1 BSRHATGBRQMDRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000003723 serotonin 1A agonist Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
Krystalick² hydrochlorid (R)-(-)-2-{N-[4-(1,1-dioxido-3-oxo-2,3-dihydrobenzisothiazol-2-yl)-butyl]-aminomethyl}-chromanu, kter² se vyskytuje jako stabiln forma p°i teplot m stnosti, zp sob jeho v²roby, farmaceutick² prost°edek tuto l tku obsahuj c a jeho pou it v l ivech, obzvl t v l ivech s neuroprotektivn m · inkem.\
Description
Krystalický hydrochlorid (R)-(-)-2-{N-[4-(l,l-dioxido-3-oxo-2,3-dihydrobenzisothiazol2-yl)-butyl]-aminomethyl}-chromanu, způsob jeho výroby, farmaceutický prostředek tuto látku obsahující a její použití
Oblast techniky
Vynález se týká krystalické formy hydrochloridu (R)-(-)-2-{N-[4-(l,l-dioxido-3-oxo-2,3dihydrobenzisothiazol-2-yl)-butyl]-aminomethyl}-chromanu, způsobu jeho výroby, farmaceutického prostředku tuto látku obsahujícího a jeho použití v léčivech, obzvláště v léčivech s neuroprotektivním účinkem.
Dosavadní stav techniky
Hydrochlorid sloučeniny (R)-(-)-2-{N-[4-( 1, l-dioxido-3-oxo-2,3-dihydrobenzisothiazol-2yl)-butyl]-aminomethyl}-chromanu má vzorec I
a je v následujícím textu označován jako DBCH. Sloučenina vzorce I je popsána například v evropském patentovém spise EP 352 613 v příkladě 92 H a na základě svých vlastností byla navržena jako 5-HTiA-agonist, mimo jiné jako neuroprotektivní účinná látka v léčivech, obzvláště pro ošetření a prevenci neuronálních degenerací v důsledku ischemických efektů, jako jsou případy mrtvice.
V uvažovaném patentovém spise je popsána také výroba DBCH. Provádí se všeobecně reakcí opticky aktivního 2-aminomethylchromanu s N-4-brombutylsacharinem v inertním rozpouštědle za přítomnosti báze. Tímto způsobem se získá sloučenina DBCH v krystalické modifikaci (v následujícím uváděno jako modifikace II). Teplota tání je udávána v rozmezí 192 až 194 °C.
Ukázalo se, že modifikace II je nestabilní a že se při vysoké vlhkosti (85% relativní vlhkost, teplota místnosti) částečně přeměňuje. Z tohoto důvodu je vhodnost jejího použití ve farmaceutických prostředcích pouze omezená.
Podstata vynálezu
Překvapivě byla nyní objevena krystalická forma hydrochloridu sloučeniny (R)-(-)-2-{N-[4(l,l-dioxido-3-oxo-2,3-dihydrobenzisothiazol-2-yl)-butyl]-aminomethyl}-chromanu (v následujícím textu uváděno jako modifikace V), která tyto nevýhody nemá. Tato krystalická forma DBCH je termodynamicky stabilní a nepřeměňuje se sama při vysoké vlhkosti vzduchu (85% relativní vlhkost, teplota místnosti). Je z tohoto důvodu obzvláště vhodná pro pevné přípravky léčiv.
Krystalická forma (modifikace V) DBCH je definována následujícími fyzikálně chemickými parametry:
1. Teplota tání krystalické formy podle předloženého vynálezu se nemůže experimentálně stanovit, neboť při zahřátí dochází při teplotě asi 60 °C k fázové přeměně pevná
-1 CZ 289730 B6 látka-pevná látka na modifikaci I (endotermní peak v DSC-termogramu, obr. 1). Teplo přeměny činí 24 J/g.
2. Rentgendifraktogram (viz obr. 2):
| Mod.V [2 Theta] | Mod. V [2 Theta] | Mod.V [2 Theta] | Mod. V [2 Theta] |
| 9,7 | 22,5 | 28,4 | 35,1 |
| 11,5 | 22,6 | 27,7 | 35,3 |
| 12,3 | 23,2 | 29,2 | 35,7 |
| 12,6 | 24,0 | 29,3 | 36,2 |
| 13,4 | 24,4 | 29,8 | 36,4 |
| 14,5 | 24,7 | 30,1 | 36,7 |
| 15,7 | 24,9 | 31,1 | 37,0 |
| 16,8 | 25,8 | 31,8 | 37,4 |
| 16,9 | 26,0 | 32,6 | 37,6 |
| 17,5 | 26,3 | 33,9 | |
| 18,3 | 26,9 | 34,1 | |
| 19,4 | 27,4 | 34,3 | |
| 20,4 | 27,9 | 34,7 |
3. IR-spektrum (viz obr. 3):
| Mod. V [cm1] | Mod.V [cm-1] | Mod.V [cm-1] | Mod. V [cm-1] |
| 621 | 1010 | 1373 | 2847 |
| 672 | 1021 | 1408 | 2873 |
| 680 | 1044 | 1445 | 2899 |
| 716 | 1059 | 1458 | 2930 |
| 731 | 1106 | 1488 | 2949 |
| 743 | 1137 | 1585 | 2961 |
| 752 | 1153 | 1603 | 2993 |
| 783 | 1179 | 1690 | 3025 |
| 800 | 1197 | 1733 | 3073 |
| 835 | 1213 | 2389 | 3097 |
| 849 | 1242 | 2424 | 3189 |
| 876 | 1242 | 2448 | 3444 |
| 897 | 1248 | 2541 | |
| 910 | 1288 | 2571 | |
| 927 | 1305 | 2673 | |
| 940 | 1320 | 2701 | |
| 987 | 1348 | 2785 |
-2CZ 289730 B6
4. 13C-NMR-spektrum pevné látky (viz obr. 4):
| Mod. V [PPm] | Mod. V [ppm] | Mod. V [PPm] | Mod. V [PPm] |
| 159 | 128 | 72 | 26 |
| 158 | 126 | 55 | 25 |
| 153 | 121 | 54 | 23 |
| 137 | 120 | 50 | |
| 135 | 118 | 49 | |
| 134 | 117 | 40 | |
| 133 | 116 | 39 | |
| 130 | 115 | 27 |
5. FIR-spektrum (viz obr. 5):
| Mod. V [cm’1] |
| 105 |
| 121 |
| 152 |
| 169 |
| 195 |
| 224 |
| 247 |
| 286 |
| 300 |
| 335 |
| 345 |
| 391 |
| 410 |
| 420 |
| 426 |
| 455 |
| 485 |
-3CZ 289730 B6
6. Raman-spektrum (viz obr. 6):
| Mod.V [cm’1] | Mod.V [cm’1] | Mod.V [cm-1] | Mod.V [cm-1] |
| 9 | 644 | 1379 | 3044 |
| 105 | 680 | 1394 | 3061 |
| 119 | 739 | 1411 | 3082 |
| 142 | 763 | 1433 | |
| 174 | 988 | 1462 | |
| 234 | 1016 | 1476 | |
| 286 | 1033 | 1600 | |
| 309 | 1062 | 1613 | |
| 348 | 1158 | 1736 | |
| 393 | 1181 | 2869 | |
| 419 | 1223 | 2900 | |
| 487 | 1245 | 2933 | |
| 513 | 1288 | 2963 | |
| 587 | 1307 | 2983 | |
| 595 | 1321 | 2991 | |
| 623 | 1351 | 3028 |
Modifikace V se svými fyzikálně chemickými parametry (DSC-teplota tání, rentgenový difraktogram, IR-spektrum, 13C-NMR-spektrum pevné látky, FIR-spektrum a Ramanspektrum) (viz obr. 1 až 6) zřetelně liší od modifikace Π. Teplota tání modifikace II činí 195 °C (DSC, zahřívání 10 K/minuta).
Výroba krystalické formy podle předloženého vynálezu (modifikace v DBCH) probíhá všeobecně tak, že se modifikace II DBCH suspenduje ve vodě nebo v inertních organických látkách, například alkoholech s 1 až 3 uhlíkovými atomy, ketonech nebo alkanech, až do dosažení požadovaného stupně přeměny, obzvláště výhodně až do kvantitativní přeměny na modifikaci V. Zpravidla dochází k této přeměně při teplotě v rozmezí 0 až 35 °C, výhodně 30 °C. Získané krystaly modifikace V se oddělí a pro odstranění přítomného rozpouštědla se při teplotě místnosti za vakua nebo při zvýšené teplotě usuší až do konstantní hmotnosti.
Krystalická modifikace V DBCH podle předloženého vynálezu se může převést na známé přípravky, přičemž vhodné jsou přípravky, ve kterých se vyskytuje krystalická voda v pevné formě, jako jsou například tablety, dražé, pilulky, granulátové aerosoly, čípky a suspenze. Účinná látka se přitom převede za použití inertních netoxických farmaceuticky vhodných pomocných látek a nosičů na vhodnou aplikační formu.
Termodynamická stabilita modifikace V sloučeniny DBCH byla stanovena pokusy prováděnými v suspenzi. Díky nižší rozpustnosti termodynamicky stabilnějších polymorfů oproti metastabilním modifikacím, dochází během experimentálních přeměn v suspenzi ke vzniku stabilního polymorfů. Byly připraveny suspenze modifikace II a/nebo V v organických rozpouštědlech a tyto suspenze byly míchány jeden týden při různých teplotách. Následně byly zjednotlivých suspenzí odfiltrovány pevné zbytky, které byly usušeny při teplotě místnosti. Modifikace léčiva byla stanovena diferenční skenovací kalorimetrií (DSC) a infračervenou spektroskopií. Získané výsledky jsou shrnuty v tabulce 1.
-4CZ 289730 B6
Tabulka 1
Experimentální přeměny modifikace II a modifikace V sloučeniny DBCH v suspenzi
| Pokus | Rozpouštědlo | Teplota (°C) | Modifikace použitá pro přeměnu v suspenzi | Modifikace pevného zbytku po přeměně v suspenzi |
| a | aceton:ethanol (6:1) | 0 | II* | V |
| b | Isopropylalkohol | rt | II/V | V |
| c | aceton:ethanol (6:1) | rt | II* | V |
| d | aceton :ethanol (2:1) | rt | II | v |
| e | aceton:ethanol (7:1) | rt | II | v |
| f | aceton:ethanol (6:1) | 30 | II* | v |
| g | aceton:ethanol (6:1) | 35 | II | v |
| h | aceton:ethanol (6:1) | 35 | V | v |
Vysvětlivky k tabulce:
rt = teplota místnosti * = naočkováno modifikací V
II/V = směs modifikace II a modifikace V v poměru přibližně 1:1
Při teplotě 35 °C a nižší docházelo k přeměně modifikace Π na modifikaci V a při teplotě 40 °C a vyšší docházelo k přeměně modifikace V na modifikaci II. Z výsledků těchto pokusů byl učiněn závěr, že modifikace V je stabilní při teplotě nižší než 37 °C ± 3 °C a modifikace lije stabilní při teplotě vyšší než 37 °C ± 3 °C.
Detailní popis jednotlivých pokusů:
a) Přibližně 950 miligramů modifikace Π bylo suspendováno ve směsi 6 mililitrů acetonu a 1 mililitru ethanolu. Směs byla 30 minut míchána při teplotě 0 °C a výsledná suspenze byla naočkována modifikací V. Suspenze byla jeden týden míchána při teplotě 0 °C a byl z ní odfiltrován pevný zbytek, který byl usušen ve vakuu při teplotě místnosti. Modifikace takto usušeného léčiva byla stanovena diferenční skenovací kalorimetrií (DSC) a infračervenou spektroskopií. Bylo zjištěno, že během pokusu došlo k přeměně modifikace II na modifikaci V.
b) , j) a k) Přibližně 300 miligramů modifikace II a přibližně 300 miligramů modifikace V bylo suspendováno v isopropylalkoholu. Jednotlivé suspenze byly míchány jeden týden při teplotě místnosti (pokus b), při teplotě 50 °C (pokus j) a při teplotě 80 °C (pokus k). Ze suspenzí byly odfiltrovány pevné zbytky, které byly usušeny ve vakuu při teplotě místnosti. Modifikace takto usušených léčiv byla stanovena diferenční skenovací kalorimetrií (DSC) a infračervenou spektroskopií. Bylo zjištěno, že během pokusu b) došlo k přeměně směsi modifikací na modifikaci V a během pokusů prováděných při teplotě 50 °C (pokus j) a 80 °C (pokus k) došlo k přeměně směsi modifikaci na modifikaci Π.
c) Přibližně 1 gram modifikace Π byl suspendován ve směsi 12 mililitrů acetonu a 2 mililitrů ethanolu. Směs byla 15 minut míchána a výsledná suspenze byla naočkována modifikací V. Suspenze byla jeden týden míchána při teplotě místnosti a byl z ní odfiltrován pevný zbytek, který byl usušen ve vakuu při teplotě místnosti. Modifikace takto usušeného léčiva byla stanovena diferenční skenovací kalorimetrií (DSC) a infračervenou spektroskopií. Bylo zjištěno, že během pokusu došlo k přeměně modifikace II na modifikaci V.
-5CZ 289730 B6
d) a e) Přibližně 400 miligramů modifikace II bylo suspendováno ve směsi aceton:ethanol (přibližně 2:1) (pokus d) a ve směsi aceton:methanol (přibližně 7:1) (pokus e). Jednotlivé směsi byly míchány jeden týden při teplotě místnosti a byly z nich odfiltrovány pevné zbytky, které byly usušeny ve vakuu při teplotě místnosti. Modifikace takto usušených léčiv byly stanoveny diferenční skenovací kalorimetrií (DSC) a infračervenou spektroskopií. Bylo zjištěno, že v obou případech došlo k přeměně modifikace II na modifikaci V.
f) a i) Přibližně 400 miligramů modifikace II bylo suspendováno ve směsi 6 mililitrů acetonu a 1 mililitru ethanolu a ohřáto na teplotu 30 °C (pokus f), respektive na teplotu 40 °C (pokus i). Po dvou hodinách míchání byly jednotlivé suspenze naočkovány modifikací V a míchány jeden týden při teplotě 30 °C (pokus f), respektive při teplotě 40 °C (pokus i). Ze směsí byly odfiltrovány pevné zbytky, které byly usušeny ve vakuu při teplotě místnosti. Modifikace takto usušených léčiv byly stanoveny diferenční skenovací kalorimetrií (DSC) a infračervenou spektroskopií. Bylo zjištěno, že při pokusu f) došlo k vytvoření modifikace II a při pokusu i) došlo k vytvoření modifikace V.
g) Přibližně 400 miligramů modifikace II bylo suspendováno ve směsi 6 mililitrů acetonu a 1 mililitru ethanolu. Vzniklá suspenze byla jeden týden míchána při teplotě 35 °C a byl z ní odfiltrován pevný zbytek, který byl usušen ve vakuu při teplotě místnosti. Modifikace takto usušeného léčiva byla stanovena diferenční skenovací kalorimetrií (DSC) a infračervenou spektroskopií. Bylo zjištěno, že došlo k přeměně modifikace II na modifikaci V.
h) Přibližně 400 miligramů modifikace V bylo suspendováno ve směsi 6 mililitrů acetonu a 1 mililitru ethanolu. Vzniklá suspenze byla jeden týden míchána při teplotě 35 °C a byl z ní odfiltrován pevný zbytek, který byl usušen ve vakuu při teplotě místnosti. Modifikace takto usušeného léčiva byla stanovena diferenční skenovací kalorimetrií (DSC) a infračervenou spektroskopií. Bylo zjištěno, že nedošlo k přeměně modifikace V na žádnou jinou modifikaci.
Příklady provedení vynálezu
Výroba očkovacích krystalů modifikace V
0,5 g DBCH modifikace II se suspenduje v 8 ml směsi acetonu a methylalkoholu (7 : 1) a tato suspenze se míchá po dobu 5 dnů při teplotě místnosti. Získaný zbytek se odfiltruje a při teplotě místnosti se ve vakuu usuší až do konstantní hmotnosti. Pro zkoušku na kvantitativní přeměnu se zjistí IR-spektrum.
Výroba modifikace II
Účinná látka ve formě modifikace II se získá při syntéze účinné látky přídavkem asi 1,5 mol ekvivalentní kyseliny chlorovodíkové. Modifikace II se vysráží z ethylalkoholu při teplotě asi 5 až 50 °C, odfiltruje se, promyje se ethylalkoholem a ve vakuu se usuší při teplotě v rozmezí 95 až 100 °C.
Příklad 1
0,5 g DBCH modifikace II se suspenduje v 7 ml směsi acetonu a ethylalkoholu (6 : 1). Tato suspenze se zaočkuje modifikací V a míchá se po dobu 5 dnů při teplotě 0 °C. Získaný zbytek se odfiltruje a při teplotě místnosti se ve vakuu usuší až do konstantní hmotnosti. Pro zkoušku kvantitativní přeměny se zhotoví DSC-termogram.
-6CZ 289730 B6
Příklad 2
0,5 g DBCH modifikace II se suspenduje v 6 ml směsi acetonu a ethylalkoholu (2 : 1). Tato suspenze se zaočkuje modifikací V a míchá se po dobu 5 dnů při teplotě místnosti. Získaný 5 zbytek se odfiltruje a při teplotě místnosti se ve vakuu usuší až do konstantní hmotnosti. Pro zkoušku kvantitativní přeměny se zhotoví IR-spektrum.
Příklad 3
1,7 g DBCH modifikace II se suspenduje ve 14 ml směsi acetonu a ethylalkoholu (6 : 1). Tato suspenze se zaočkuje modifikací V a míchá se po dobu 6 dnů při teplotě místnosti. Získaný zbytek se odfiltruje a při teplotě místnosti se ve vakuu usuší až do konstantní hmotnosti. Pro zkoušku kvantitativní přeměny se zhotoví rentgendifraktogram.
Příklad 4
0,4 g DBCH modifikace Π se suspenduje v 7 ml směsi acetonu a ethylalkoholu (6: 1). Tato 20 suspenze se zaočkuje modifikací V a míchá se po dobu jednoho týdne při teplotě 30 °C. Získaný zbytek se odfiltruje a při teplotě místnosti se ve vakuu usuší až do konstantní hmotnosti. Pro zkoušku kvantitativní přeměny se zhotoví DSC-termogram.
Příklad 5
0,5 g DBCH modifikace II se suspenduje v 10 ml isopropylalkoholu. Tato suspenze se zaočkuje modifikací V a míchá se po dobu 6 hodin při teplotě místnosti. Získaný zbytek se odfiltruje a při teplotě místnosti se ve vakuu usuší až do konstantní hmotnosti. Pro zkoušku kvantitativní 30 přeměny se zhotoví DSC-termogram.
Claims (9)
1. Krystalická forma V hydrochloridu (R)-(-)-2-{N-[4-(l,l-dioxido-3-oxo-2,3-dihydrobenzisothiazol-2-yl)-butyl]-aminomethyl}-chromanu, která má následující hodnoty rentgendifraktogramu
2. Krystalický hydrochlorid podle nároku 1, který se přeměňuje s teplem přeměny 24 J/g.
3. Krystalický hydrochlorid podle nároků 1 a 2, který má následující hodnoty IR-spektra
-8CZ 289730 B6
4. Krystalický hydrochlorid podle nároků 1 až 3, který má následující hodnoty 13C-NMRspektra pevné látky
5. Krystalický hydrochlorid podle nároků 1 až 4, který má následující hodnoty FIR-spektra
-9CZ 289730 B6
6. Krystalický hydrochlorid podle nároků 1 až 5, který má následující hodnoty Rammanspektra
7. Způsob výroby krystalického hydrochloridu podle nároků 1 až 6, vyznačující se tí m , že se hydrochlorid (R)-(-)-2-{N-[4-(l,l-dioxido-3-oxo-2,3-dihydrobenzisothiazol-2yl)-butyl]-aminomethyl}-chromanu modifikace II suspenduje v alkoholech s 1 až 3 uhlíkovými atomy, ketonech nebo alkanech a při teplotě v rozmezí 0 až 35 °C se v průběhu 5 až 7 dnů
10 kvantitativně přemění na modifikaci V podle nároků 1 až 7 stanoveno podle IR-spektroskopie, DSC-termografie nebo rentgenové difraktometrie.
8. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje krystalický hydrochlorid podle nároků 1 až 6.
9. Použití krystalického hydrochloridu podle nároků 1 až 6 pro výrobu léčiv pro ošetření a prevenci neuronálních degenerací v důsledku ischemických efektů.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19543478A DE19543478A1 (de) | 1995-11-22 | 1995-11-22 | Kristallines Hydrochlorid von {(R)-(-)-2- N-[4-(1,1-Dioxido-3-oxo-2,3-dihydrobenzisothiazol-2-yl)-buytl]-aminomethyl}-chroman |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ342896A3 CZ342896A3 (en) | 1997-06-11 |
| CZ289730B6 true CZ289730B6 (cs) | 2002-03-13 |
Family
ID=7778081
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19963428A CZ289730B6 (cs) | 1995-11-22 | 1996-11-21 | Krystalický hydrochlorid (R)-(-)-2-{N-[4-(1,1-dioxido-3-oxo-2,3-dihydrobenzisothiazol-2-yl)-budyl]-aminomethyl}-chromanu, způsob jeho výroby, farmaceutický prostředek tuto látku obsahující a její pouľití |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5830908A (cs) |
| EP (1) | EP0775704B1 (cs) |
| JP (1) | JPH09143180A (cs) |
| KR (1) | KR970027079A (cs) |
| CN (1) | CN1086703C (cs) |
| AR (1) | AR004961A1 (cs) |
| AT (1) | ATE201872T1 (cs) |
| AU (1) | AU712922B2 (cs) |
| BR (1) | BR9605646A (cs) |
| CA (1) | CA2190700A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ289730B6 (cs) |
| DE (2) | DE19543478A1 (cs) |
| DK (1) | DK0775704T3 (cs) |
| EE (1) | EE9600183A (cs) |
| ES (1) | ES2159342T3 (cs) |
| GR (1) | GR3036505T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9603237A3 (cs) |
| IL (1) | IL119647A (cs) |
| MX (1) | MX9605741A (cs) |
| MY (1) | MY132473A (cs) |
| NO (1) | NO307340B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ299780A (cs) |
| PL (1) | PL317090A1 (cs) |
| PT (1) | PT775704E (cs) |
| RU (1) | RU2181723C2 (cs) |
| SG (1) | SG44989A1 (cs) |
| SI (1) | SI0775704T1 (cs) |
| SK (1) | SK150096A3 (cs) |
| TR (1) | TR199600930A2 (cs) |
| TW (1) | TW449595B (cs) |
| UA (1) | UA45338C2 (cs) |
| ZA (1) | ZA969753B (cs) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5854217A (en) * | 1992-09-28 | 1998-12-29 | Bearsden Bio, Inc. | Allosteric modulators of the NMDA receptor and their use in the treatment of CNS disorders and enhancement of CNS function |
| US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| US7501426B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
| DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
| DE102005035891A1 (de) * | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
| CN103951667A (zh) | 2006-05-04 | 2014-07-30 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 多晶型 |
| EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
| BRPI0815405A2 (pt) * | 2007-08-17 | 2015-02-03 | Boehringer Ingelheim Int | Compostos derivados de purina, processo para a preparação de uma composição farmacêutica e uso dos mesmos |
| PE20140960A1 (es) | 2008-04-03 | 2014-08-15 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
| PE20100156A1 (es) * | 2008-06-03 | 2010-02-23 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de nafld |
| UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
| KR20190016601A (ko) | 2008-08-06 | 2019-02-18 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료 |
| JP5906086B2 (ja) * | 2008-08-15 | 2016-04-20 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｆａｂ関連疾患の治療に用いるためのプリン誘導体 |
| CA2736421A1 (en) | 2008-09-10 | 2010-03-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions |
| US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
| CA2745037C (en) | 2008-12-23 | 2020-06-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Salt forms of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8(3-(r)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
| AR074990A1 (es) | 2009-01-07 | 2011-03-02 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina |
| EA034869B1 (ru) | 2009-11-27 | 2020-03-31 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Лечение генотипированных пациентов с диабетом ингибиторами дпп-4, такими как линаглиптин |
| CN102946875A (zh) | 2010-05-05 | 2013-02-27 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 组合疗法 |
| ES2802243T3 (es) | 2010-06-24 | 2021-01-18 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia para la diabetes |
| AR083878A1 (es) | 2010-11-15 | 2013-03-27 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento |
| MX366629B (es) | 2011-07-15 | 2019-07-17 | Boehringer Ingelheim Int | Quinazolinas sustituidas, su preparación y su uso en composiciones farmacéuticas. |
| US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
| ES2929025T3 (es) | 2012-05-14 | 2022-11-24 | Boehringer Ingelheim Int | Linagliptina, un derivado de xantina como inhibidor de dpp-4, para su uso en el tratamiento del SRIS y/o de la septicemia |
| US20130303462A1 (en) | 2012-05-14 | 2013-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of a dpp-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome |
| WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
| EP3110449B1 (en) | 2014-02-28 | 2023-06-28 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Medical use of a dpp-4 inhibitor |
| AU2017276758A1 (en) | 2016-06-10 | 2018-11-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations of Linagliptin and metformin |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4748182A (en) * | 1986-03-05 | 1988-05-31 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Aromatic 2-aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3(2H)one-1,1-dioxide derivatives and their use as anti-hypertensive and anxiolytic agents |
| DE3901814A1 (de) | 1988-07-28 | 1990-02-01 | Bayer Ag | Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga |
| US5300523A (en) * | 1988-07-28 | 1994-04-05 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted aminomethyltetralins and their heterocyclic analogues |
| DE4138756A1 (de) * | 1991-11-26 | 1993-05-27 | Troponwerke Gmbh & Co Kg | Kombination mit neuroprotektiver wirkung |
-
1995
- 1995-11-22 DE DE19543478A patent/DE19543478A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-10-30 AR ARP960104981A patent/AR004961A1/es unknown
- 1996-11-11 DE DE59607040T patent/DE59607040D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-11 ES ES96118043T patent/ES2159342T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-11 EP EP96118043A patent/EP0775704B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-11 AT AT96118043T patent/ATE201872T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-11-11 PT PT96118043T patent/PT775704E/pt unknown
- 1996-11-11 SI SI9630292T patent/SI0775704T1/xx unknown
- 1996-11-11 DK DK96118043T patent/DK0775704T3/da active
- 1996-11-14 AU AU71772/96A patent/AU712922B2/en not_active Ceased
- 1996-11-18 JP JP8322212A patent/JPH09143180A/ja not_active Withdrawn
- 1996-11-19 CA CA002190700A patent/CA2190700A1/en not_active Abandoned
- 1996-11-19 IL IL11964796A patent/IL119647A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-11-19 US US08/752,348 patent/US5830908A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-19 NZ NZ299780A patent/NZ299780A/en unknown
- 1996-11-20 TW TW085114226A patent/TW449595B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-11-20 PL PL96317090A patent/PL317090A1/xx unknown
- 1996-11-20 SG SG1996011319A patent/SG44989A1/en unknown
- 1996-11-21 CZ CZ19963428A patent/CZ289730B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-11-21 SK SK1500-96A patent/SK150096A3/sk unknown
- 1996-11-21 ZA ZA969753A patent/ZA969753B/xx unknown
- 1996-11-21 UA UA96114365A patent/UA45338C2/uk unknown
- 1996-11-21 NO NO964950A patent/NO307340B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-11-21 BR BR9605646A patent/BR9605646A/pt unknown
- 1996-11-21 EE EE9600183A patent/EE9600183A/xx unknown
- 1996-11-21 KR KR1019960056088A patent/KR970027079A/ko not_active Ceased
- 1996-11-21 MX MX9605741A patent/MX9605741A/es unknown
- 1996-11-21 MY MYPI96004849A patent/MY132473A/en unknown
- 1996-11-22 CN CN96114587A patent/CN1086703C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-22 RU RU96122395/04A patent/RU2181723C2/ru active
- 1996-11-22 HU HU9603237A patent/HUP9603237A3/hu unknown
- 1996-11-22 TR TR96/00930A patent/TR199600930A2/xx unknown
-
2001
- 2001-08-31 GR GR20010401365T patent/GR3036505T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ289730B6 (cs) | Krystalický hydrochlorid (R)-(-)-2-{N-[4-(1,1-dioxido-3-oxo-2,3-dihydrobenzisothiazol-2-yl)-budyl]-aminomethyl}-chromanu, způsob jeho výroby, farmaceutický prostředek tuto látku obsahující a její pouľití | |
| DK171694B1 (da) | Krystallinsk paroxetinhydrochlorid, farmaceutisk præparat indeholdende dette samt fremstilling deraf | |
| PL188450B1 (pl) | Pochodne 4-fenylopiperydyny, sposób wytwarzania pochodnych 4-fenylopiperydyny, zastosowanie pochodnej 4-fenylopiperydyny oraz środek farmaceutyczny | |
| WO2006024863A1 (en) | Stable crystal form of imatinib mesylate and process for the preparation thereof | |
| JP5086069B2 (ja) | 重硫酸アタザナビルおよび新規形態の製造方法 | |
| US5354760A (en) | Crystalline Tiagabine monohydrate, its preparation and use | |
| CA2433366C (en) | Amlodipine free base | |
| EP1468997A2 (en) | Polymorphous forms of rosiglitazone maleate | |
| EP0703915B1 (en) | Xamoneline tartrate | |
| US20040044215A1 (en) | Crystalline forms of osanetant | |
| CZ295578B6 (cs) | Modifikovaná forma hydrochloridu R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)nipekotové kyseliny, způsob její přípravy a použití a farmaceutické prostředky ji obsahující | |
| HUP0103651A2 (en) | Paroxetine maleate and process for its preparation | |
| SI21616A (sl) | Nove kristalne oblike karvedilola | |
| KR20000069504A (ko) | 테트라히드로피리딘 유도체의 결정화 방법 및 이로 생성된 결정 형태 | |
| EP4355737A1 (en) | Polymorphs of 2-(3,5-dichlorophenyl)-l,3-benzoxazole-6-carboxylic acid | |
| KR20080106232A (ko) | 베시피르딘 클로하이드레이트의 결정형, 그 제조 방법 및 용도 | |
| EP1713769B1 (en) | Amorphous tamsulosin hydrochloride | |
| HU226912B1 (en) | New paroxetin salt and medicament containing it | |
| JPH10503532A (ja) | レソピトロン二塩酸塩の新規多形およびその水和形その製造方法およびそれを含有する組成物 | |
| CZ20002325A3 (cs) | Termodynamicky stabilní modifikace I ramatrobanu, způsob její výroby a její použití |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 19961121 |