HU226912B1 - New paroxetin salt and medicament containing it - Google Patents
New paroxetin salt and medicament containing it Download PDFInfo
- Publication number
- HU226912B1 HU226912B1 HU0001414A HUP0001414A HU226912B1 HU 226912 B1 HU226912 B1 HU 226912B1 HU 0001414 A HU0001414 A HU 0001414A HU P0001414 A HUP0001414 A HU P0001414A HU 226912 B1 HU226912 B1 HU 226912B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- paroxetine
- hemihydrate
- salt
- preparation
- monotartarate
- Prior art date
Links
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical class C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 title claims abstract description 63
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 claims description 38
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 19
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 2
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 2
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 abstract description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- AGTKMLMRHVWXHN-URXFXBBRSA-N (3s,4r)-3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-1-benzyl-4-(4-fluorophenyl)piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 AGTKMLMRHVWXHN-URXFXBBRSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- VOJUXHHACRXLTD-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC(O)=C21 VOJUXHHACRXLTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMYYIMPQPLBWOD-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-1-(4-fluorophenyl)piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1CC(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CCC1 NMYYIMPQPLBWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002199 base oil Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005183 paroxetine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000013379 physicochemical characterization Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
A találmány tárgya új paroxetinsó, nevezetesen a (-)paroxetin-(+)-L-monotartarát-hemihidrát, amely új antidepresszáns hatású vegyület. A találmány továbbá ezt az új vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítményekre, illetve az új vegyület előállítására és felhasználására vonatkozik.The present invention relates to a novel paroxetine salt, namely (-) paroxetine - (+) - L-monotartarate hemihydrate, a novel antidepressant compound. The invention further relates to pharmaceutical compositions containing the novel compound and to the preparation and use of the novel compound.
A paroxetin [kémiai nevén: (-)-transz-4-(4-fluor-fenil-3-(3,4-metilén-dioxi-fenoxi-metil)-piperidin)j különböző sói ismert antidepresszáns hatású készítmények (Paxil, Seroxat) hatóanyaga. A paroxetint bázis és néhány savaddíciós só (ezen belül: -hidroklorid és maleát) formájában elsőként a 4 007 196 számú USA-beli szabadalmi leírás ismertette 1977-ben.Various salts of paroxetine [chemical name: (-) - trans-4- (4-fluorophenyl-3- (3,4-methylenedioxyphenoxymethyl) piperidine)] are known antidepressant agents (Paxil, Seroxat ). Paroxetine was first reported in 1977 in the form of a base and some acid addition salts (including -hydrochloride and maleate) in U.S. Patent No. 4,007,196.
Ismertté vált később az is, hogy a paroxetin-hidroklorid amorf állapotú, emiatt szilárd állapotban nehezen kezelhető. Ennek alapján a 223 403 számú európai szabadalmi leírás olyan megoldást írt le, melynek révén jól formulálható paroxetin-hidroklorid-hemihidrát állítható elő. Végül ez a só lett a paroxetin-hatóanyagtartalmú gyógyszerkészítmények döntő többségének aktív hatóanyaga.Later, it was known that paroxetine hydrochloride is amorphous and therefore difficult to handle in solid state. On this basis, European Patent Specification No. 223,403 describes a process for the preparation of a well formulated paroxetine hydrochloride hemihydrate. This salt eventually became the active ingredient in the vast majority of paroxetine-containing pharmaceuticals.
A paroxetin-hidroklorid-hemihidrát előállítására több szintézisút ismert az irodalomban. A már említett 4 007 196 számú USA-beli szabadalmi leírásban ismertetett eljáráson túlmenően egy igen újszerű és jó hatásfokú szintézist - saját kutatásunk eredményeként - publikáltunk a WO 98/01424 számú PCT-bejelentésben. Ebben az eljárásban említésre került a paroxetintartarát anhidrát formája, mely mint új anyag a paroxetin-hidroklorid-hemihidráthoz vezető előállítási eljárás egyik intermedierjeként kerül ismertetésre.Several synthetic routes for the preparation of paroxetine hydrochloride hemihydrate are known in the literature. In addition to the process described in the aforementioned U.S. Patent No. 4,007,196, a very novel and highly efficient synthesis, as a result of our own research, has been published in PCT application WO 98/01424. This process mentions the anhydrate form of paroxetine tartrate, which is disclosed as a novel intermediate in the production process leading to paroxetine hydrochloride hemihydrate.
Végezetül meg kell említenünk a WO 99/40084 számú PCT-bejelentést, mely több, más paroxetinsó mellett különféle tartarátsókat is ismertetett, de csak a vízmentes körülmények között előállítható, nem stabil paroxetin-tartarát-anhidrátokat írta le.Finally, PCT application WO 99/40084 discloses, among other paroxetine salts, various tartrate salts, but only unstable paroxetine tartrate anhydrates which can be prepared under anhydrous conditions.
Találmányunk célja olyan stabil paroxetinsó keresése és reprodukálható előállítása, amely gyógyászati készítményben ideálisan felhasználható.The object of the present invention is to find and reproduce a stable paroxetine salt which is ideal for use in a pharmaceutical composition.
Kísérleteink során először a paroxetin-(+)-L-monotartarát anhidrát formáját vizsgáltuk. Vizsgálataink során megállapítottuk, hogy ez a WO 98/01424 számú PCT-bejelentésben leírt anhidrát nem rendelkezik azokkal a paraméterekkel, amelyek alkalmassá termék gyógyszerkészítményben való felhasználásra.In our experiments we first investigated the anhydrate form of paroxetine - (+) - L-monotartarate. In our studies, it has been found that this anhydrate described in PCT application WO 98/01424 does not have the parameters suitable for use in a pharmaceutical formulation.
Meglepő módon azt találtuk, és találmányi felismerésünk ebben áll; miszerint létezik az anhidrátnál egy előnyösebb, stabilabb módosulat, amely a paroxetin-(+)-L-monotartarát hemihidrátja.Surprisingly, it has been found, and our discovery of the invention lies in this; according to which there is a more preferred, more stable form than the anhydrate, which is the hemihydrate of paroxetine - (+) - L-monotartarate.
Tehát találmányunk tárgya a (-)-paroxetin-(+)-Lmonotartarát-hemihidrát nevű új paroxetinsó, továbbá eljárás ennek a sónak az előállítására olyan módon, hogy a (-)-paroxetin-(+)-L-monotartarát-anhidrátot vízzel kezeljük.Thus, the present invention relates to a novel paroxetine salt (-) - paroxetine - (+) - Lmonotartarate hemihydrate, and to a process for preparing this salt by treating (-) - paroxetine - (+) - L-monotartarate anhydrate with water. .
A találmány szerint eljárhatunk úgy is, hogy paroxetinbázisból 1-1,3 mólekvivalens (+)-L-borkősavval víz jelenlétében a találmány szerinti sót képezzük meg.According to the invention, it is also possible to form the salt of the present invention from paroxetine base with 1-1.3 molar equivalents of (+) - L-tartaric acid in the presence of water.
A találmány szerinti vegyület alkalmas elsősorban antidepresszáns hatású gyógyászati készítmények hatóanyagaként való felhasználásra.The compound of the invention is particularly useful as an active ingredient in a pharmaceutical composition having an antidepressant effect.
Találmányunk kidolgozása során vizsgáltuk a (-)paroxetin-(+)-L-monotartarát-anhidrát tömegváltozását különböző relatív nedvességtartalom mellett. Kiderült, hogy 10 napos tárolás után szobahőmérsékleten már 63% relatív páratartalom mellett jelentős részben hemihidráttá alakul, ennél magasabb páratartalmú terekben az átalakulás teljes. Az átalakulást röntgendiffrakciós felvételekkel igazoltuk. Jellegzetes a paroxetin-tartarát anhidrátjának és a hemihidrátjának termikus viselkedésének (TG, DSC) és IR-spektrumának eltérő jellege is.During the development of the present invention, we investigated the mass change of (-) paroxetine - (+) - L-monotartarate anhydrate at different relative humidity levels. It was found that after 10 days storage at room temperature, it is already converted to hemihydrate at 63% relative humidity, and in higher humidity areas the conversion is complete. Transformation was confirmed by X-ray diffraction. The thermal behavior (TG, DSC) and IR spectra of paroxetine tartrate anhydrate and hemihydrate are also characteristic.
A találmány szerinti eljárás értelmében a paroxetin-(+)-L-monotartarát-hemihidrátot előállíthatjuk a vízmentes körülmények között nyerhető anhidrát vízzel történő kezelésével, vagy ha a paroxetinbázisnak 1-1,3 mólekvivalens mennyiségű (+)-L-borkősavval készített sóját víz jelenlétében kristályosítjuk. Ez utóbbi esetben a paroxetinbázist előnyösen valamely vízzel elegyedő oldószerben - mint amilyen a metanol, etanol, i-propanol, aceton, acetonitril - oldjuk, vagy vízben szuszpendáljuk, és az oldathoz vagy a vizes szuszpenzióhoz adjuk az 1-1,3 mólekvivalens mennyiségű (+)L-borkősav vízben készült oldatát.According to the process according to the invention, paroxetine - (+) - L-monotartarate hemihydrate can be prepared by treating the anhydrate obtained in anhydrous conditions with water or by producing 1-1.3 molar equivalents of the paroxetine base with (+) - L-tartaric acid in the presence of water. crystallized. In the latter case, the paroxetine base is preferably dissolved or suspended in a water-miscible solvent such as methanol, ethanol, i-propanol, acetone, acetonitrile and added to the solution or aqueous suspension in an amount of 1-1.3 molar equivalent (+ ) L-tartaric acid in water.
A találmány egy előnyös változatában a hemihidrátsó előállításakor az etil-alkohol a legelőnyösebben használható oldószer a paroxetinbázis oldásához. Kedvező, ha a (+)-L-borkősav oldására vizet használunk.In a preferred embodiment of the invention, ethyl alcohol is the most preferred solvent for solubilizing the paroxetine base in the preparation of the hemihydrate salt. It is advantageous to use water to dissolve the (+) - L-tartaric acid.
A találmány szerinti eljárásban a sóképzés hőmérséklete a kedvező kristályszerkezet nyerése miatt előnyösen 50-60 °C, majd a kristályosodást erről a hőmérsékletről 5-10 °C-ra való lassú hűtéssel tesszük teljessé.In the process according to the invention, the salt formation temperature is preferably 50-60 ° C to obtain a favorable crystal structure, and then the crystallization is completed by slow cooling from this temperature to 5-10 ° C.
A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként a paroxetin-(+)-L-monotartarát-anhidrátot előállíthatjuk a WO 98/01424 PCT-bejelentés 24. példája (lásd: a leírás 24. oldalának 6-27. sorait) szerint. De eljárhatunk úgy is, hogy először a paroxetinbázist valamely vízmentes oldószerben oldjuk. Előnyösen felhasználható vízmentes oldószerek lehetnek 1-4 C-atomszámú alkoholok, metil-etil-keton, acetonitril, etil-acetát és ezek aromás szénhidrogénekkel - mint például benzollal, toluollal, xilollal - vagy klórozott alifás és aromás szénhidrogénekkel - mint például diklór-metánnal, kloroformmal, klór-benzollal - képzett elegyei. Az elkészített oldathoz hozzáadjuk az 1-1,3 mólekvivalens mennyiségű (+)-L-borkősav valamely vízmentes oldószerben - előnyösen metanolban vagy etanolban - készült oldatát, és a nyert kristályokat a szokásos módon, például szűréssel elkülönítjük.Paroxetine (+) - L-monotartarate anhydrate can be prepared as starting material in the process of the invention according to Example 24 of PCT Application WO 98/01424 (see lines 24-27 on page 24 of this specification). Alternatively, the paroxetine base may first be dissolved in anhydrous solvent. Preferred anhydrous solvents include alcohols having from 1 to 4 carbon atoms, methyl ethyl ketone, acetonitrile, ethyl acetate and the like with aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene or chlorinated aliphatic and aromatic hydrocarbons such as dichloromethane, mixtures of chloroform and chlorobenzene. To the prepared solution is added a solution of 1-1.3 molar equivalents of (+) - L-tartaric acid in anhydrous solvent, preferably methanol or ethanol, and the resulting crystals are isolated by conventional means such as filtration.
A találmány szerinti eljárás egy távolabbi kiindulási anyagát; a paroxetinbázist legelőnyösebben (-)-transzN-benzil-paroxetin katalitikus hidrogénezésével nyerhetjük. Az eljárás során a (-)-transz-N-benzil-paroxetinbázist valamilyen hidrogénezésre alkalmas oldószerben oldjuk, és magát a bázist vagy valamilyen sóját vagy sókeverékét csontszenes/Pd jelenlétében elemi hidrogénnel debenzilezzük. Utóbbi esetben a sóból, illetve sókeverékből bázisfelszabadítással nyerhető paroxetinbázis.A further starting material for the process of the invention; most preferably, the paroxetine base can be obtained by catalytic hydrogenation of (-) - trans-N-benzyl paroxetine. In the process, the (-) - trans-N-benzyl paroxetine base is dissolved in a solvent suitable for hydrogenation and the base itself or a salt or salt mixture thereof is debenzylated with elemental hydrogen in the presence of charcoal / Pd. In the latter case, the paroxetine base can be obtained from the salt or the salt mixture by basal release.
A találmányunkban részletezett eljárásaink egyértelmű előnye, hogy igen magas hozamokkal, külön tisztítási művelet beiktatása nélkül, igen tiszta termékIt is a clear advantage of the processes detailed in the present invention that, in very high yields, without the need for a separate purification operation,
HU 226 912 Β1 nyerhető. Ez egyrészt annak köszönhető, hogy a WO 98/01424 számú PCT-bejelentésben leírt transzN-benzil-paroxetin-előállítás igen nagy tisztaságú kiindulási anyagot biztosít. Másrészt a katalitikus debenzilezés kvantitatív, és az így nyert nagy tisztaságú paroxetinbázis külön tisztítást, izolálást nem igényel, és belőle az előnyösen megválasztott oldószerekből, illetve oldószerelegyekből 94-96% közötti termeléssel nyerhetünk kristályos (-)-paroxetin-(+)-L-monotartarátot akár anhidrát, akár hemihidrát formában.HU 226 912 Β1 can be won. This is partly due to the fact that the preparation of transN-benzyl paroxetine described in PCT application WO 98/01424 provides a very pure starting material. On the other hand, catalytic debenzylation is quantitative and the high purity paroxetine base thus obtained does not require any further purification or isolation and can be obtained in 94-96% yield from crystalline (-) - paroxetine (+) - L-monotartar in the preferred solvents and solvent mixtures. either in anhydrate or hemihydrate form.
A találmány szerinti paroxetin-tartarát-hemihidrátot az alábbi betegségek kezelésére használhatjuk: depresszió, alkoholizmus, pánikbetegség, hízási hajlam, bulimia, migrén, anorexia, premenstruációs szindróma, szociális fóbia és mások.The paroxetine tartrate hemihydrate of the present invention may be used to treat depression, alcoholism, panic disorder, obesity, bulimia, migraine, anorexia, premenstrual syndrome, social phobia and others.
A találmány szerinti paroxetin-tartarát-hemihidrátot tartalmazó gyógyászati készítmény a fenti betegségek, illetve tünetek kezelésére vagy megelőzésére kiválóan alkalmas. A találmány szerinti gyógyászati készítmény tehát paroxetin-tartarát-hemihidrátot és valamely gyógyászatilag elfogadható gyógyszersegédanyagot tartalmaz.The pharmaceutical composition containing the paroxetine tartrate hemihydrate of the present invention is well suited for the treatment or prevention of the above diseases or symptoms. The pharmaceutical composition of the invention thus comprises paroxetine tartrate hemihydrate and a pharmaceutically acceptable excipient.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményt legcélszerűbb orális formában adagolni, de egyéb más kiszerelési forma; így oldat, szuszpenzió és mások is alkalmazhatók.The pharmaceutical composition of the present invention is most preferably administered orally, but other forms; Thus, solutions, suspensions, and others may be employed.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény hatóanyag-tartalma 1-250 mg érték között változhat. Legkedvezőbbnek az 5-100 mg közötti dózistartományú készítmények bizonyultak. Ezen értéken belül a 20, 25 vagy 40 mg-os dózis látszik a leghasznosabbnak. Ebből a készítményből a betegnek naponta 1-6-szor, célszerűen 2-3-szor kell bevennie. Alkalmazhatunk a kezelésre tablettákat, kapszulákat vagy más önmagában ismert gyógyszerformákat.The pharmaceutical composition of the present invention may have an active ingredient content of between 1-250 mg. Preparations in the dose range of 5 to 100 mg were most preferred. Within this range, a dose of 20, 25 or 40 mg seems to be most useful. The patient should take this preparation 1 to 6 times a day, preferably 2 to 3 times a day. The treatment may be in the form of tablets, capsules or other forms known per se.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményben segédanyagként önmagában ismert vivő-, hígító-, síkosító-, színező- és más segédanyagokat használunk. A fenti segédanyagok és hatóanyag (paroxetin-tartarát-hemihidrát) összekeverését önmagában ismert gyógyszerkészítési eljárással végezzük.Carriers, diluents, lubricants, colorants and other excipients known per se are used as excipients in the pharmaceutical composition of the present invention. The above excipients and the active ingredient (paroxetine tartrate hemihydrate) are admixed according to a known pharmaceutical preparation.
A találmányt az alábbi példákon keresztül mutatjuk be részletesen.The invention is illustrated in detail by the following examples.
A) Kiindulási anyagok előállításaA. Preparation of starting materials
1. példa (-)-Paroxetinbázis előállítása (WO 98/01424 számú PCT-szabadalmi leírásExample 1 Preparation of (-) - Paroxetine base (PCT Patent Publication No. WO 98/01424)
22. példája szerint; lásd a fenti leírás 22. oldalExample 22; see page 22 above
16. sorától a 23. oldal 6. soráig terjedő részt)Line 16 to page 23 line 6)
8,4 g (0,02 mól) (—)-transz-1-benzil-4-(4-fluor-fenil)3-(3,4-metilén-dioxi-fenoxi-metil)-piperidint [röviden: (-)transz-N-benzil-paroxetint] 120 ml etil-alkoholban oldunk, autoklávban 0,6 g 10%-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében 30-40 °C-on 2-105 Pa nyomáson 2-3 órán át hidrogénezünk. A debenzilezés lejátszódása után a katalizátort nitrogénatmoszférában kiszűrjük. A szűrletet oldószermentesre pároljuk, a bepárlási maradék a (-)-paroxetinbázis, színtelen olaj, tömege: 6,5 g.8.4 g (0.02 mol) of (-) - trans-1-benzyl-4- (4-fluorophenyl) -3- (3,4-methylenedioxyphenoxymethyl) piperidine [in brief: ( -) trans-N-benzyl-paroxetine] 120 ml of ethyl alcohol was dissolved, was hydrogenated at 30-40 ° C in an autoclave, 0.6 g of 10% palladium on carbon in the presence of 2 to 10 5 Pa pressure for 2-3 hours. After the debenzylation is complete, the catalyst is filtered off under a nitrogen atmosphere. The filtrate was evaporated to a solvent, and the residue was (-) - paroxetine base, colorless oil, 6.5 g.
2. példa (-)-Paroxetinbázis előállításaExample 2 Preparation of (-) - Paroxetine base
8,4 g (0,02 mól) (-)-transz-N-benzil-paroxetint autoklávban 60 ml etanol és 60 ml ioncserélt víz elegyében szuszpendálunk, keverés közben 1,55 ml ecetsav és 1,5 ml cc. kénsav hozzáadással oldatot készítünk, és 0,6 g 10%-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében 40-50 °C-on 1,5-2-105 Pa nyomáson 2,5-3 órán át hidrogénezünk. A debenzilezés lejátszódása után a katalizátort nitrogénatmoszférában kiszűrjük. A szűrlet pH-ját cc. vizes ammóniaoldattal 4-5 értékre állítjuk, és az alkoholt vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 40 ml vízzel hígítjuk, 100 ml diklór-metánt adunk hozzá, és keverés mellett cc. vizes ammóniaoldattal pH=9 értékre lúgosítjuk. Fáziselválasztás után a vizes részt 30 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metános fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, kiszűrjük a szárítószert, és a szűrletet vákuumban oldószermentesre pároljuk. A kapott színtelen olaj a paroxetinbázis, tömege: 6,55 g.8.4 g (0.02 mol) of (-) - trans-N-benzyl paroxetine are suspended in a mixture of 60 ml of ethanol and 60 ml of deionized water in an autoclave with 1.55 ml of acetic acid and 1.5 ml of cc. adding sulfuric acid solution was prepared, and 0.6 g of 10% palladium on charcoal catalyst is hydrogenated at 40-50 ° C for 5 torr 1,5-2-10 2.5-3 hours. After the debenzylation is complete, the catalyst is filtered off under a nitrogen atmosphere. The pH of the filtrate was cc. it is adjusted to 4-5 with aqueous ammonia solution and the alcohol is distilled off in vacuo. The residue was diluted with water (40 mL), dichloromethane (100 mL) was added and cc was added with stirring. basified to pH 9 with aqueous ammonia. After phase separation, the aqueous layer was extracted with dichloromethane (30 mL). The combined dichloromethane phases were dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated in vacuo to a solvent. The colorless oil obtained is paroxetine base, 6.55 g.
3. példa (-)-Paroxetinbázis előállításaExample 3 Preparation of (-) - Paroxetine base
Mindenben a 2. példa szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az 1,5 ml cc. kénsav helyett 3,5 ml cc. sósavat alkalmazunk. A kapott paroxetinbázis olaj tömege: 6,6 g.All proceed as in Example 2, except that 1.5 ml cc. 3.5 ml cc instead of sulfuric acid. hydrochloric acid. The resulting paroxetine base oil weighed 6.6 g.
4. példa (-)-Paroxetin-(+)-L-monotartarát-anhidrát előállításaExample 4 Preparation of (-) - Paroxetine - (+) - L-monotartarate anhydrate
4,95 g paroxetinbázist 50 ml vízmentes etanolban oldunk, az oldatot 50-55 °C-ra melegítjük, és hozzáadjuk 2,6 g (+)-L-borkősav 25 ml vízmentes etanolban készült 50-55 °C-os oldatát. Egy óra alatt óvatos hűtéssel 5-10 °C-ra hűtjük, majd a kristályszuszpenziót szűrjük. A kivált terméket két részletben, összesen 10 ml vízmentes etil-alkohollal mossuk, vákuumban 60-70 °C-on szárítjuk. A kapott paroxetin-tartarát-anhidrát tömege: 6,83 g (95%).Dissolve 4.95 g of paroxetine base in 50 ml of anhydrous ethanol, heat to 50-55 ° C and add a solution of 2.6 g of (+) - L-tartaric acid in 25 ml of anhydrous ethanol. After cooling with gentle cooling to 5-10 ° C over an hour, the crystal suspension is filtered. The precipitated product was washed in two portions with a total of 10 ml of anhydrous ethyl alcohol and dried in vacuo at 60-70 ° C. Paroxetine tartrate anhydrate weighed 6.83 g (95%).
Víztartalma: 0,1%, [a]2D°: -51° (c=1, DMF).Water Content: 0.1% [a] 2 ° D: -51 ° (c = 1, DMF).
Olvadáspont: 177-179 °C.Melting point: 177-179 ° C.
Paroxetin-tartarát-anhidrát morfológiai jellemzéseMorphological characterization of paroxetine tartrate anhydrate
RöntgendiffrakcióX-ray diffraction
A felvétel Philips PW 1840 készüléken készült az alábbi paraméterek mellett:The recording was made on a Philips PW 1840 with the following parameters:
Cu Kisugárzás, 40 kV, 55 mA goniométersebesség: 0,05°26/s érzékenység: 2*103cps időállandó: 5 másodperc résszélesség: 0,05 mmCu Radiation, 40 kV, 55 mA goniometer speed: 0.05 ° 26 / s sensitivity: 2 * 10 3 cps time constant: 5 seconds slit width: 0.05 mm
HU 226 912 Β1HU 226 912 Β1
Táblázat (folytatás)Table (continued)
v.: vállv .: shoulder
5. példa (-)-Paroxetin-(+)-L-monotartarát-anhidrát előállításaExample 5 Preparation of (-) - Paroxetine - (+) - L-monotartarate anhydrate
4,95 g paroxetinbázist 60 ml toluolban oldunk, az oldatot 55-60 °C-ra melegítjük, és hozzáadjuk 2,48 g (+)-L-borkősav 20 ml vízmentes metanolban készült 50-55 °C-os oldatát. Az elegyet 5-10 °C-ra hűtjük, és a kristályszuszpenziót szűrjük, két részletben összesen 20 ml acetonnal fedve mossuk, vákuumban 60-70 °C-on szárítjuk. A kapott (-)-paroxetin-(+)-L-monotartarát-anhidrát tömege: 6,58 g (91,5%). Víztartalom: 0,07%, [a]2D°: -51,3° (c=1, DMF).Dissolve 4.95 g of paroxetine base in 60 ml of toluene, heat to 55-60 ° C, and add a solution of 2.48 g of (+) - L-tartaric acid in 20 ml of anhydrous methanol at 50-55 ° C. The mixture was cooled to 5-10 ° C and the crystal suspension was filtered, washed in two portions with a total of 20 ml of acetone, and dried in vacuo at 60-70 ° C. The weight of (-) - paroxetine (+) - L-monotartarate anhydrate was 6.58 g (91.5%). Water content: 0.07%, [a] 2 ° D: -51.3 ° (c = 1, DMF).
Op.: 177-179 °C.Mp 177-179 ° C.
B) A találmány szerinti vegyület előállításaB) Preparation of the compound of the invention
1. példa (-)-Paroxetin-(+)-monotartarát-hemihidrát előállítása g (-)-paroxetin-(+)-L-monotartarát-anhidrátot 25 ml ioncserélt vízben egy órán át 30-35 °C-on kevertetünk, ezután 5-10 °C-ra hűtjük, és szűrjük a kristályszuszpenziót. A kapott kristályokat max. 50 °C-on súlyállandóságig szárítjuk, a cím szerinti anyag tömege:Example 1 Preparation of (-) - Paroxetine (+) - monotartarate hemihydrate g (-) - Paroxetine (+) - L-monotartarate anhydrate was stirred in 25 ml of deionized water for one hour at 30-35 ° C. Cool to 5-10 ° C and filter the crystal slurry. The resulting crystals are max. Dry at 50 ° C to constant weight, m.p.
4,95 g.4.95 g.
Víztartalma: 1,84%.Water content: 1.84%.
[a]2D°: -51° (c=1, DMF), op.: 177-179 °C.[a] 2 ° D: -51 ° (c = 1, DMF), mp .: 177-179 ° C.
Paroxetin-tartarát-hemihidrát fizikokémiai jellemzésePhysico-chemical characterization of paroxetine tartrate hemihydrate
I. RöntgendiffrakcióI. X-ray diffraction
A felvétel Philips PW 1840 készüléken készült az alábbi paraméterek mellett:The recording was made on a Philips PW 1840 with the following parameters:
Cu Kisugárzás, 40 kV, 55 mA goniométersebesség: 0,05°26/s érzékenység: 2x103cps időállandó: 5 másodperc résszélesség: 0,05 mmCu Radiation, 40 kV, 55 mA goniometer speed: 0.05 ° 26 / s sensitivity: 2x10 3 cps time constant: 5 seconds slit width: 0.05 mm
v.: váll //. Infravörös-spektroszkópiav .: shoulder //. Infrared spectroscopy
A vegyület infravörös-spektroszkópiai vizsgálatát KBr-pasztillában végeztük 4 cm-1 felbontást alkalmazva. A vizsgálatokhoz Perkin-Elmer 1000 jelzésű spektrofotométert használtunk.Infrared spectroscopy of the compound was performed on KBr pastilles using a resolution of 4 cm -1 . A Perkin-Elmer 1000 spectrophotometer was used for the experiments.
A vegyület legjellemzőbb infravörös sávjai az alábbiak (cm-1):The most characteristic infrared bands of the compound are as follows (cm -1 ):
O-H 3437,3371O-H 3437.3371
C=O 1719,1674C = O 1719.1674
Ar-O-C 1246,1188Ar-O-C 1246.1188
Ar-F 1223Ar-F 1223
Ar 1605,831,815Ar 1605,831,815
További szignifikáns abszorbciós hullámhosszok: 2895, 1512,1492, 1395, 1334, 1031,780,638Other significant absorption wavelengths: 2895, 1512, 1492, 1395, 1334, 1031,780,638
2. példa (-)-Paroxetin-(+)-monotartarát-hemihidrát előállításaExample 2 Preparation of (-) - Paroxetine (+) - monotartarate hemihydrate
4,95 g paroxetinbázist 10 ml etanolban oldunk, az oldatot 50-60 °C-ra melegítjük, és hozzáadjuk 2,6 g (+)L-borkősav 50 ml desztillált vízben készült 50-60 °C-os oldatát. Az oldatot lassú tempóban 5-10 °C-ra hűtjük, aDissolve 4.95 g of paroxetine base in 10 ml of ethanol, heat to 50-60 ° C and add a solution of 2.6 g of (+) L-tartaric acid in 50 ml of distilled water at 50-60 ° C. The solution was cooled slowly to 5-10 ° C
HU 226 912 Β1 kristályszuszpenziót szűrjük, a kristályokat két részletben, összesen 20 ml desztillált vízzel mossuk, max. 50 °C-on súlyállandóságig szárítjuk. A cím szerinti anyag tömege: 6,8 g (92,9%), víztartalma: 1,86%, [a]2D°: -51° (c=1, DMF), op.:177-179 °C.After filtering the crystal suspension, wash the crystals in two portions with a total of 20 ml of distilled water, max. Dry at 50 ° C to constant weight. The title product of 6.8 g (92.9%), water content: 1.86%, [a] 2 ° D: -51 ° (c = 1, DMF) ° C op.:177-179 .
3. példa (-)-Paroxetin-(+)-monotartarát-hemihidrát előállításaExample 3 Preparation of (-) - Paroxetine (+) - mono-tartrate hemihydrate
4,95 g paroxetinbázist 20 ml desztillált vízben szuszpendálunk, hozzáadjuk 2,6 g (+)-L-borkősav 60 ml desztillált vízben készült oldatát, és az elegyet 50-60 °C-on nitrogénatmoszférában két órán át kevertetjük. Ezután 5-10 °C-ra hűtjük, szűrjük a kristályszuszpenziót, a kristályokat két részletben, összesen 20 ml desztillált vízzel mossuk, max. 50 °C-on súlyállandóságig szárítjuk. A cím szerinti termék tömege: 7,0 g (95,6%), víztartalma: 1,85%, [a]2D°: -50,9° (c=1, DMF), op.: 176-179 °C.Paroxetine base (4.95 g) was suspended in distilled water (20 ml), a solution of (+) - L-tartaric acid (2.6 g) in distilled water (60 ml) was added and the mixture was stirred at 50-60 ° C for 2 hours under nitrogen. After cooling to 5-10 ° C, the crystal suspension is filtered, the crystals are washed in two portions with a total of 20 ml of distilled water, max. Dry at 50 ° C to constant weight. To obtain the title salt in a yield of 7.0 g (95.6%), water content: 1.85%, [a] 2 ° D: -50.9 ° (c = 1, DMF), mp .: 176-179 ° C.
4. példaExample 4
Gyógyszerkészítmény előállításaManufacture of pharmaceutical preparations
Egy 20 mg-os (paroxetinbázisra számolt) filmtablettának a corpusa az alábbi összetételű:The corpus of a 20 mg film-coated tablet (based on paroxetine base) has the following composition:
A fenti összetevőket előkészítjük, és a gyógyszeriparban szokásos nedvesgranulálással összedolgozzuk. A granulátumból tablettát préselünk, majd ezután filmbevonattal látjuk el.The above ingredients are prepared and prepared by wet granulation conventional in the pharmaceutical industry. The granulate is compressed into a tablet and then film-coated.
Claims (5)
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0001414A HU226912B1 (en) | 2000-04-07 | 2000-04-07 | New paroxetin salt and medicament containing it |
| PCT/HU2001/000041 WO2001077106A1 (en) | 2000-04-07 | 2001-04-06 | A new paroxetine salt and a novel pharmaceutical product containing it |
| AU2001248658A AU2001248658A1 (en) | 2000-04-07 | 2001-04-06 | A new paroxetine salt and a novel pharmaceutical product containing it |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0001414A HU226912B1 (en) | 2000-04-07 | 2000-04-07 | New paroxetin salt and medicament containing it |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU0001414D0 HU0001414D0 (en) | 2000-06-28 |
| HUP0001414A2 HUP0001414A2 (en) | 2002-05-29 |
| HUP0001414A3 HUP0001414A3 (en) | 2003-05-28 |
| HU226912B1 true HU226912B1 (en) | 2010-03-01 |
Family
ID=89978236
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0001414A HU226912B1 (en) | 2000-04-07 | 2000-04-07 | New paroxetin salt and medicament containing it |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU2001248658A1 (en) |
| HU (1) | HU226912B1 (en) |
| WO (1) | WO2001077106A1 (en) |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1422263A (en) * | 1973-01-30 | 1976-01-21 | Ferrosan As | 4-phenyl-piperidine compounds |
| DE3688827T2 (en) * | 1985-10-25 | 1994-03-31 | Beecham Group Plc | Piperidine derivative, its manufacture and its use as a medicine. |
| SK283608B6 (en) * | 1995-02-06 | 2003-10-07 | Smithkline Beecham Plc | New forms of parotexin hydrochloride |
| CA2206592A1 (en) * | 1996-05-30 | 1997-11-30 | Shu-Zhong Wang | Method of producing amorphous paroxetine hydrochloride |
| HU221921B1 (en) * | 1996-07-08 | 2003-02-28 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | N-benzyl-piperidine or tetrahydro-pyridine derivatives and processes for producing them |
| KR20010040711A (en) * | 1998-02-06 | 2001-05-15 | 피터 기딩스 | Salts of Paroxetine |
| GB9810180D0 (en) * | 1998-05-13 | 1998-07-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel formulation |
-
2000
- 2000-04-07 HU HU0001414A patent/HU226912B1/en unknown
-
2001
- 2001-04-06 AU AU2001248658A patent/AU2001248658A1/en not_active Abandoned
- 2001-04-06 WO PCT/HU2001/000041 patent/WO2001077106A1/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0001414A3 (en) | 2003-05-28 |
| WO2001077106A1 (en) | 2001-10-18 |
| AU2001248658A1 (en) | 2001-10-23 |
| HUP0001414A2 (en) | 2002-05-29 |
| HU0001414D0 (en) | 2000-06-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4721723A (en) | Anti-depressant crystalline paroxetine hydrochloride hemihydrate | |
| KR101221864B1 (en) | Hydrates and polymorphs of 4-[[(7Ｒ)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)benzamide, methods for the production thereof, and use thereof as medicaments | |
| EP1167355B1 (en) | A crystalline form of celecoxib | |
| CZ289730B6 (en) | Crystalline hydrochloride of (R)-(-)-2-(N-[4-(1,1-dioxido-3-oxo-2,3-dihydro-benzisothiazol-2-yl-)-butyl]-aminomethyl)-chroman, process of its preparation, pharmaceutical preparation containing this compound and use thereof | |
| JPS63165380A (en) | Novel compound, its procuction and pharmaceutical composition containing the same | |
| US5354760A (en) | Crystalline Tiagabine monohydrate, its preparation and use | |
| HU195778B (en) | Process for producing stabil modifications of torasemid and pharmaceutical compositions containing them | |
| SK8872002A3 (en) | Novel sertraline hydrochloride polymorphs, processes for preparing them, compositions containing them and methods of using them | |
| FR2883285A1 (en) | 7- (2- (4- (3-TRIFLUOROMETHYL-PHENYL) -1,2,3,6-TETRAHUDRO-PYRID-1-YL) ETHYL) ISOQUINOLINE BESYLATE SALT, ITS PREPARATION AND USE IN THERAPEUTICS | |
| TW201427949A (en) | Process for preparing atazanavir bisulfate and novel forms | |
| HU217118B (en) | Process for producing 4-(di-n-propyl)-amino-6-(amino-carbonyl)-1,2,3,4,5-tetrahydro-benz[c,d]indole hippurate and pharmaceutical compositions containing this compound | |
| AU748177B2 (en) | Crystalline forms of osanetant | |
| JPH0377867A (en) | New oxazolopiperizine derivative | |
| HU226912B1 (en) | New paroxetin salt and medicament containing it | |
| HU184791B (en) | Process for preparing derivatives of tetrahydro-pyrid-4-yl-indole | |
| JP4171413B2 (en) | Crystalline form of phenylethanolamine and pharmaceutical composition containing the same | |
| HU188170B (en) | Process for producing 3-square bracket-2-bracket-tetra-or hexahydro.4-pyridyl-bracket closed-ethyl-s uare bracket closed-indola derivatives | |
| JPS6396125A (en) | Use of 1-benzyl-aminoalkyl-pyrolidinones as antidepressant | |
| FR2548668A1 (en) | HEXAHYDRO-INDOLO-NAPHTHYRIDINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION | |
| JPH03251528A (en) | Antiulcer agent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: RICHTER GEDEON NYRT., HU Free format text: FORMER OWNER(S): RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR RT., HU |