KR20040017817A - 페닐에탄올아민의 결정질 형태, 이의 제조 방법 및 이를포함하는 제약 조성물 - Google Patents

페닐에탄올아민의 결정질 형태, 이의 제조 방법 및 이를포함하는 제약 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 다음과 같은 특징적인 물성을 나타내는, 의약으로 사용가능한 에틸 [(7S)-7-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸아미노]-5,6,7,8-테트라히드로나프트-2-일옥시]아세테이트 히드로클로라이드의 B 형태에 관한 것이다: 특징적인 IR 흡수 피크 (cm-1) 2780, 2736, 1722, 1211; 융점 129+/-2 ℃; 특징적인 X-선 분말 회절 패턴 피크 (약 0.1(2θ)): 7.69, 9.83, 13.95, 16.58, 18.70, 20.40, 21.57, 23.40, 24.15, 25.64. 상기 생성물은 알코올로부터 염-형성 또는 염의 재결정화에 의해 수득할 수 있다.

Description

페닐에탄올아민의 결정질 형태, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 제약 조성물 {Crystalline Form of a Phenylethanolamine, the Preparation Thereof and Pharmaceutical Compositions Comprising the Same}
본 발명은 에틸 [(7S)-7-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸아미노]-5,6,7,8-테트라히드로나프트-2-일옥시]-아세테이트 히드로클로라이드의 신규 결정질 형태 (이하 B 형태로 나타냄), 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
이전의 명명법에 따라서 N-[(2S)-7-에톡시카르보닐메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프트-2-일]-(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에탄아민 히드로클로라이드로도 나타내며 SR 58611A로 개시되어 있는 상기 화합물, 그의 제법 및 장관의 기능적 회복(motricity)에 대한 활성이 EP 303546의 실시예 12에 개시되어 있다. 또한, 상기 화합물에 대한 항우울제로서의 용도를 생각할 수 있게 하는 중추 신경계에 대한 뛰어난 활성을 갖는 것으로 개시되어 있다 (EP 0489640).
상기 화합물이 3가지 다형, I, II 및 III (이하에서 각각 A 형태, B 형태 및 C 형태로 나타냄)으로 존재하며, 이 중에서 B 형태는 상업용 규모로 의약을 제조하는데 이로운 물성을 나타내는 것으로 본 발명에 이르러 밝혀졌다.
화합물 SR 58611A는 EP 0303546의 실시예 12에 광학 회전이 -72.9 °(c=0.5%, 메탄올)이며,1H NMR 이동에 4개의 값이 나타나고 3개의 특징적인 IR 피크를 갖는 유리질 고체로 기재되어 있다. 상기 화합물은 후속적으로 밝혀진 바와 같이, 1203 cm-1(실제, 좀더 정밀한 측정에 따르면 1206 cm-1)에서의 흡수 피크가 A 형태에 특이적이기 때문에 A 형태가 대다수인 것으로 생각되는 3가지 다형 A, B 및 C의 혼합물이다.
SR 58611A로서 공지된 화합물의 3가지 다형 A, B 및 C는 본 발명에 이르러 명백하게 구별될 수 있다:
시차 주사 열량계 (DSC)로 측정된 융점:
- A 형태 (또는 I 형태): 융점 = 158+/-2 ℃
- B 형태 (또는 II 형태): 융점 = 129+/-2 ℃
- C 형태 (또는 III 형태): 융점 = 120+/-2 ℃.
하기 흡수 피크를 특징으로 하는 적외선 스펙트럼:
- A 형태: 2816 cm-1, 2740 cm-1, 1745 cm-1, 1206 cm-1;
- B 형태: 2780 cm-1, 2736 cm-1, 1722 cm-1, 1211 cm-1;
- C 형태: 2801 cm-1, 2750 cm-1, 1760 cm-1, 1200 cm-1.
마찬가지로, 각 형태의 분말 X-선 회절 다이아그램도 특이적이다.
따라서, 본 발명은 특히, 다음과 같은 물성을 나타내는 에틸 [(7S)-7-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸아미노]-5,6,7,8-테트라히드로나프트-2-일옥시]아세테이트 히드로클로라이드의 B 형태에 관한 것이다:
- 특징적인 IR 흡수 피크 (cm-1): 2780, 2736, 1722, 1211;
- 융점: 129+/-2 ℃;
- 분말 X-선 회절 다이아그램의 특징적인 선 (0.1 (2θ)내): 7.69, 9.83, 13.95, 16.58, 18.70, 20.40, 21.57, 23.40, 24.15 및 25.64.
상기 화합물은 첨부된 도 1 및 2에 의해 더욱 구체적으로 특성화된다:
- 도 1은 본 발명에 따른 B 형태 화합물의 적외선 스펙트럼을 나타내고;
- 도 2는 B 형태 화합물의 분말 X-선 회절 다이아그램을 나타낸다 (θ/θ배열에서 Cu Kα1 공급원에 의해 얻음, 후면 단색화장치).
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 실질적으로 다른 다형체를 포함하지 않는 SR 58611A의 B 형태를 제공한다.
또한, 본 발명은 40 내지 70 ℃ 범위의 온도에서 진한 HCl 용액을, 프로판올-2-올, 2-메틸프로판-2-올 및 부탄-2-올로부터 선택된 용매 중 에틸 [(7S)-7-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸아미노]-5,6,7,8-테트라히드로나프트-2-일옥시]아세테이트 용액에 가하고, 소량의 B 형태로 시드(seeding)하여 결정화를 개시한 다음 용액을 점차 냉각시키는 것을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 화합물의 제조 방법을 포함한다.
결정화는 50 내지 70 ℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
바람직하게는, 상기 용매는 프로판-2-올이다.
진한 염산은 일반적으로 함량이 35 내지 38 중량%인 시판용 염산일 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 조질 형태 또는 결정질 형태들의 혼합물 형태인 에틸 [(7S)-7-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸아미노]-5,6,7,8-테트라히드로나프트-2-일옥시]아세테이트 히드로클로라이드를 주변 온도 내지 70 ℃ 범위의 온도에서 프로판-2-올, 2-메틸프로판-2-올 또는 부탄-2-올 중에 현탁시키고, 상기 현탁액을 결정이 B 형태로 전환될 때까지 등온 조건 하에서 유지시키는 것을 특징으로 하는, 재결정화 방법으로 제조할 수 있다.
재결정화는 목적하는 특정 핵형성이 일어나도록 하기 위해서 소량의 B 형태로 개시하여 수행하는 것이 이롭다. 그러나, 개시제를 사용할 수 없는 경우에는, 다른 결정질 형태 또는 혼합물을 현탁액, 특히, 상기한 바와 같은 알코올 중에서 충분한 시간 (온도에 따라 달라짐) 동안 특히, 주변 온도 내지 알코올의 비점 미만에서 유지시켜 B 형태로 자발적으로 전환시키는 것이 가능하다.
또 다른 형태에 따라서, 본 발명의 생성물은 유기 용매, 예컨대 알코올 또는 케톤 중 에틸 [(7S)-7-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸아미노]-5,6,7,8-테트라히드로나프트-2-일옥시]아세테이트 히드로클로라이드의 용액을 45 내지 70 ℃로 가열하고, 용액을 증발 또는 증류에 의해 농축한 다음 교반하면서 10 내지 40 ℃의 온도로 용액을 점차 냉각시켜서 제조할 수 있다.
실제로는, 실온에서 또는 좀더 일반적으로는 70 ℃ 이하의 온도에서, A 및 C 형태 또는 이들의 혼합물이 용매와 상관없이 충분히 긴 시간 동안 (실시예 3 및 4 참조) 특정 온도로 용액 또는 현탁액 중에서 유지되는 경우 B 형태로 전환되기 때문에 예상외로 B 형태가 가장 열역학적으로 안정한 것으로 밝혀졌다. 또한, 더욱 순수하고 균질의 생성물을 얻는 가능성 외에, 특히, 프로판-2-올 중에서 제조된 경우 결정화 및 여과 및 건조 모두에 대해서 B 형태가 더 높은 제조 효율로 수득될 수 있다.
하기 실시예로 본 발명을 설명한다.
실시예 1:SR58611 히드로클로라이드 (SR58611A)의 B 형태의 제조.
진한 염산 1 당량을 주변 온도에서 100 g/ℓ의 농도로 SR58611 염기 (EP 0303546에 따라 수득됨)의 프로판-2-올 용액에 가하였다. 상기 혼합물을 교반하면서 70 ℃로 가열하여 형성될 수 있는 모든 시드를 용해시키고, 선형 냉각 구배를 50 ℃(+/- 2 ℃)로 적용하였다. 온도가 상승되자마자, SR58611A 시드인 B 형태 2 %에 의해 결정화가 시작되었다. 현탁액을 이 온도에서 등온 조건하에 1 시간 동안 계속 교반하고, 후속적으로 조절 냉각 구배에 의해 20 ℃로 매질을 냉각시켜 90% 초과의 생성물을 B 형태로 회수하는 것이 가능하였다. 여과에 의해 생성물을 수성 모액으로부터 분리하고, 프로판-2-올로 세척하고, 감압 하의 50 ℃에서 건조시켜 히드로클로라이드 SR58611A인 B 형태 (융점 125 내지 130 ℃)를 얻었다. IR 스펙트럼이 일치하였다.
실시예 2:SR58611 히드로클로라이드 (SR58611A)의 재결정화.
EP 0303546에 따라 수득된 다형체의 혼합물인 SR58611 히드로클로라이드 (200 g)을 80 ℃의 온도에서 프로판-2-올 1.6 리터에 용해시켰다. CX 활성탄 2% (도입된 SR58611A의 질량에 따름)를 가하고, 현탁액을 80 ℃에서 15분 동안 교반하였다. 활성탄을 후속적으로 여과 제거하고, 프로판-2-올 407 부피를 증류시켜 여액을 농축하였다.
증류가 완결되면, 교반하면서 (임펠러 -P/V = 120 W/㎥) 균질 혼합물을 -20 ℃/h의 선형 냉각 구배로 60 ℃로 냉각하였다. 온도가 60 ℃에 도달하자마자 프로판-2-올 현탁액 중에서 SR58611A인 B 형태 2% (도입된 SR58611A의 질량에 따름)로 매질을 개시하였다.
시드 온도에서 등온 조건 하에 1 시간 동안 현탁액을 유지한 후, 선형 냉각 구배를 -10 ℃/h으로 하여 현탁액을 20 ℃로 냉각하였다.
생성물을 여과하여 분리하고, 프로판-2-올 (1 ×400 ml)로 세척하고, 감압하에서 50 ℃로 건조시켜 B 형태의 SR58611 히드로클로라이드 (190 g) (융점 125 내지 130 ℃)를 얻었다.
실시예 3:SR58611A 다형 혼합물에서 B 형태로의 반응 속도론적 전환.
다형 SR58611 히드로클로라이드 (4.46 g)를 주변 온도에서 프로판-2-올 0.3 리터에 현탁시켰다. 등온 조건하에서 70 시간 동안 현탁액을 유지시킨 후, 현탁액은 SR58611 히드로클로라이드인 B 형태 (> 96%)로 구성되었다. IR 스펙트럼 및 X-선 회절이 일치하였다.
실시예 4:SR58611A 다형 혼합물에서 B 형태로의 반응 속도론적 전환.
다형 SR58611 히드로클로라이드 (95.2 g)를 70 ℃에서 프로판-2-올 0.3 리터에 현탁시켰다. 등온 조건하에서 12 시간 30분 동안 유지시킨 후, 현탁액은SR58611 히드로클로라이드인 B 형태 (> 98%)로 구성되었다. IR 스펙트럼 및 X-선 회절이 일치하였다.
실시예 5:SR58611A의 B 형태의 상업적 제조.
질소로 퍼징된 건조 반응기를 SR58611A (융점 = 159 ℃) 24.7 kg, 다형체들의 혼합물 및 프로판-2-올 185 ℓ로 충전하고, 75 ℃ (완전한 용해에 필요한 온도는 68 ℃임)로 가열하였다. CX 활성탄 0.49 kg 및 프로판-2-올 5 ℓ를 후속적으로 도입하고, 30분 동안 온도가 80 ℃가 되게 하였다. 75 내지 78 ℃에서 질소압으로 유지된 성분들을 후속적으로 여과하고, 용기를 용매 7 ℓ로 린스하고, 매질을 78 ℃에서 10분 더 유지시킨 다음 대기압 하에서 약 1 시간에 걸쳐 잔류 부피가 99 ℓ가 되게 농축하였다. 매질을 60 ℃ (0.4 ℃/분)로 냉각하고, 개시제 (B 형태) 0.5 kg을 프로판-2-올 2.5 ℓ와 함께 즉시 도입하고, 매질을 1 시간 동안 60 ℃에서 유지하였다. 매질을 20 ℃ (속도 0.2 ℃/분)로 냉각한 다음 여과하고, 여과된 생성물을 프로판-2-올 25 ℓ로 세척하고, 진공에서 40 ℃로 건조한 다음 중량 손실이 0.1% 미만이 될 때까지 70 ℃로 건조하였다. 예상 생성물 23.04 kg을 수득하였다 (수율; 93.3%). IR 스펙트럼 및 X-선 회절이 일치하였다.
실시예 6:건조 비교.
교반 여과 건조기에서 A 형태의 SR58611A의 젖은 여과 케이크를 2 시간 미만으로 건조시킨 결과 결정질 형태에 변화가 생겼고, C 형태 90%로 이루어진 케이크가 생성되었다. A 형태로 되돌리기 위해서는, 이어서 약 48 시간 동안 교반하면서 60 ℃보다 높은 온도에서 건조를 계속하는 것이 필요하다.
B 형태는 건조시 결정질 형태가 변하지 않는다는 이점을 나타내었다. 또한, 수득된 결정의 형태 (두꺼운 6각형 플레이트)는 여과 케이크에서 잔류 수분 함량을 20% 미만으로 감소시키는 것을 가능하게 하였으며, 실제 의약 활성 성분으로서 사용하기 위한 생성물의 건조를 촉진하였다.
실시예 7:제약 조성물.
본 발명에 따른 생성물은 우울증 치료를 위해 100 내지 800 mg/일 (염기로 계산됨), 특히 300 내지 600 mg/일 (질병의 심각도 및 환자의 체중에 따름)의 경구 투여량으로 투여될 수 있다.
통상적인 제제는 당의정을 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다. 활성 성분을 100 내지 200 mg (히드로클로라이드 109.0 및 218.0 mg에 각각 상응하는 염기로서)의 투여량으로 포함하는 젤라틴 캡슐의 예는 다음과 같다:
SR58611A, B 형태100200
락토스 일수화물330.5 (q.s.)217.3
히드록시프로필메틸셀룰로스4.28.4
마그네슘 스테아레이트6.36.3
------------------------------------------------------
총합 (mg)450450

Claims (11)

  1. 적외선 스펙트럼에서 2780, 2736, 1722, 1211 cm-1의 특징적인 흡수 피크를 나타내는 에틸 [(7S)-7-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸아미노]-5,6,7,8-테트라히드로나프트-2-일옥시]아세테이트 히드로클로라이드의 B 형태.
  2. 시차 주사 열량계로 측정한 융점이 129+/-2 ℃인 에틸 [(7S)-7-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸아미노]-5,6,7,8-테트라히드로나프트-2-일옥시]아세테이트 히드로클로라이드의 B 형태.
  3. 분말 X-선 회절 다이아그램에서 7.69, 9.83, 13.95, 16.58, 18.70, 20.40, 21.57, 23.40, 24.15 및 25.64의 특징적인 선을 나타내는 에틸 [(7S)-7-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸아미노]-5,6,7,8-테트라히드로나프트-2-일옥시]아세테이트 히드로클로라이드의 B 형태.
  4. 40 내지 70 ℃ 범위의 온도에서 진한 HCl 용액을, 프로판올-2-올, 2-메틸프로판-2-올 및 부탄-2-올로부터 선택된 용매 중 에틸 [(7S)-7-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸아미노]-5,6,7,8-테트라히드로나프트-2-일옥시]아세테이트 용액에 가하고, 소량의 B 형태로 시드(seeding)하여 결정화를 개시한 다음 용액을 점차냉각시키는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법.
  5. 제4항에 있어서, 결정화를 50 내지 70 ℃의 온도에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 용매가 프로판-2-올인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 에틸 [(7S)-7-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸아미노]-5,6,7,8-테트라히드로나프트-2-일옥시]아세테이트 히드로클로라이드를 주변 온도 내지 70 ℃ 범위의 온도에서 프로판-2-올, 2-메틸프로판-2-올 또는 부탄-2-올 중에 현탁시키고, 상기 현탁액을 결정이 B 형태로 전환될 때까지 등온 조건 하에서 유지키는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법.
  8. 알코올 또는 케톤으로부터 선택된 유기 용매 중 에틸 [(7S)-7-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸아미노]-5,6,7,8-테트라히드로나프트-2-일옥시]아세테이트 히드로클로라이드의 용액을 45 내지 70 ℃의 온도로 가열하고, 용액을 증발 또는 증류에 의해 농축한 다음 교반하면서 10 내지 40 ℃의 온도로 용액을 점차 냉각시키는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법.
  9. 제8항에 있어서, 용매가 프로판-2-올인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 활성 성분으로서 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약.
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