JP4799592B2 - フェニルエタノールアミンの結晶形の製造方法 - Google Patents
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Description
- A 形 (すなわちI 形): 融点=156〜160℃
- B 形 (すなわちII 形): 融点 = 127〜131℃
- C 形 (すなわちIII 形): 融点 = 118〜122℃
- A 形: 2816 cm-1、 2740 cm-1、 1745 cm-1、 1206 cm-1;
- B 形: 2780 cm-1、 2736 cm-1、 1722 cm-1、 1211 cm-1;
- C 形: 2801 cm-1、 2750 cm-1、 1760 cm-1、 1200 cm-1
同様に、各結晶形の粉末X線回折図は特異的である。
- 融点: 127〜131℃;
- 粉末X線回折図における特徴的ライン (0.1以内(2θ)): 7.69、 9.83、13.95、16.58、18.70、20.40、21.57、23.40、24.15 および 25.64.
− 図1は本発明によるB形の本化合物の赤外スペクトルを表し、
− 図2は(θ/θ配位、CuKα1ソースで得られた後部単色光分光器における)B形化合物の粉末X線回折図を表す。
上記の溶媒はプロパン−2−オールが望ましい。
濃塩酸は一般に35〜38重量%の市販されている塩酸でよい。
以下の実施例は本発明を説明するものである。
1当量の濃塩酸を、室温において、SR 58611塩基(EP 0303546により得られた)の濃度100 g/lのプロパン-2-オール溶液に加える。
混合物は、形成された可能性のある種晶すべてが溶解するように、70°Cに攪拌しながら加熱し、次いで直線勾配の徐冷が48〜52℃まで適用される。その温度に至り次第、2 % の SR 58611AのB形種晶で結晶化を始める。懸濁液をこの温度で1時間、一定の温度条件下に攪拌しながら維持し、次いで媒体を制御された冷却勾配により20°Cに冷却して、B形の本物質の90%以上の回収が可能となる。本物質を水性母液から濾過により分離し、プロパン-2-オールで洗浄し、50°Cで減圧下にて乾燥して、125-130°Cの融点の、SR 58611A塩酸塩のB形を得る。赤外スペクトルは合致している。
EP 0303546により得られた結晶多形の混合物、SR 58611塩酸塩(200 g)を、80°C の温度で、1.6 リットルの プロパン-2-オールに溶解する。2 %(導入されたSR 58611Aの質量に関して)のCX活性炭を加え、懸濁液を80°Cにて攪拌しながら15分間維持する。次いで、活性炭を濾別し、プロパン-2-オール407容量の蒸留により、濾液を濃縮する。
蒸留が完了次第、攪拌しながら(インペラ− - P/V = 120 W/m3)、均質な混合物を-20°C/時間の直線勾配の徐冷で60°Cに冷却する。温度が60°Cに到達次第、媒体は、2 %のプロパン-2-オール(導入されたSR 58611Aの質量に関し)懸濁液中のSR 58611AのB形で開始する。
種晶添加温度で1時間維持した後、懸濁液を10°C/時間の直線状冷却勾配にて20°Cに冷却する。
本物質を濾過により分離し、プロパン-2-オールで洗浄し(1×400 ml)、減圧下にて50°Cで乾燥し、融点125-130°CのB形のSR 58611 塩酸塩 (190 g)を得る。
結晶多形SR 58611塩酸塩(4.46g)を、0.3リットルのプロパン-2-オール中に室温で懸濁する。70時間同温度で維持した後、懸濁液は96%以上のSR 58611塩酸塩のB形で構成される。赤外スペクトルおよびX線回折は合致している。
結晶多形SR 58611塩酸塩(95.2 g)を、0.3リットルのプロパン-2-オール中に、70°Cで懸濁する。12時間30分同温度で維持した後、懸濁液は98%以上のSR 58611塩酸塩のB形で構成される。赤外スペクトルおよびX線回折は合致している。
窒素にて置換された乾燥反応器に、24.7 kg の結晶多形の混合液、SR 58611A (融点 =159°C)、および185 リットルのプロパン-2-オールを導入し、75°Cに加熱する(完全に溶解するための温度は68°Cである)。0.49 kgのCX活性炭および5リットルのプロパン-2-オールを続いて導入し、30分間でその温度を80°Cにする。内容物を窒素圧により75-78°Cに維持し、次いで濾過する。容器を7リットルの溶媒ですすぐ。媒体を、さらに10分間78°Cに維持し、そのあと常圧で、約1時間以上かけて、残量99リットルに濃縮する。媒体を60°Cに冷却し(冷却速度:0.4°C/分)、0.5 kgの開始剤(B形)を、2.5リットルのプロパン-2-オールとともに直ちに導入する。そして、媒体を60°Cに1時間維持する。媒体を20°Cに冷却し(冷却速度:0.2°C/分)、次いで濾過する。濾過した物質は25リットルのプロパン-2-オールで洗浄し、重量損失が0.1%未満となるまで、40°C で、次いで70°Cで、真空下に乾燥する。23.04kgの所期の物質が得られる(収率; 93.3%)。赤外スペクトルおよびX線回折は合致している。
攪拌フィルター乾燥器中で、A形のSR 58611Aの湿った濾過ケーキを乾燥すると、2時間以内に結晶形に変化が起こり、90%C形から構成されるケーキが生成する。A形に戻すには、60°C以上の温度で、およそ48時間、攪拌下に乾燥を継続する必要がある。
B形は、乾燥により結晶形が変化しないという利点を示す。さらに、得られた結晶の形(厚い六角形の板状晶)は、濾過ケーキの残存含水量を20%未満に減少させることを可能にし、実際、医薬品の活性成分としての使用目的のために、本物質の乾燥を容易ならしめる。
本発明による本物質は、鬱病治療のために、病気の重篤度や患者の体重により、100〜800 mg/日(塩基として計算)、特に300〜600 mg/日の投与量範囲で経口投与することができる。
代表的な処方は糖衣錠を含む錠剤、またはゼラチンカプセルである。活性成分100および200 mg(塩基として、それぞれ109.0および218.0 mgの塩酸塩に相当する)の投与量を含むゼラチンカプセルの例:
ラクトース1水和物 330.5 (q.s.) 217.3
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 4.2 8.4
マグネシウムステアレート 6.3 6.3
.........................................................
合計 (mg) 450 450
Claims (6)
- プロパン-2-オール、2-メチルプロパン-2-オールおよびブタン-2-オールから選択される溶媒中の、エチル[(7S)-7-[(2R)-2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロナフト-2-イルオキシ]アセテートの溶液に、濃塩酸溶液を40〜70°Cの温度範囲で加え、結晶化を少量のB形種晶として、
赤外スペクトルが特徴的吸収ピーク:2780、2736、 1722、1211 cm -1 を示し、
示差走査熱量計により決定された融点が127〜131℃であり、
粉末X線回折図が特徴的ライン:7.69、9.83、13.95、16.58、18.70、20.40、21.57、23.40、24.15 および 25.64を示す、
B形のエチル[(7S)-7-[(2R)-2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロナフト-2-イルオキシ]アセテート塩酸塩の結晶を添加することにより始め、次いで溶液を徐冷することを特徴とする、
赤外スペクトルが特徴的吸収ピーク:2780、2736、 1722、1211 cm-1 を示し、
示差走査熱量計により決定された融点が127〜131℃であり、
粉末X線回折図が特徴的ライン:7.69、9.83、13.95、16.58、18.70、20.40、21.57、23.40、24.15 および 25.64を示す、
B形のエチル[(7S)-7-[(2R)-2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロナフト-2-イルオキシ]アセテート塩酸塩の製造方法。 - 種晶の添加が50〜70°Cの温度で行われる、請求項1に記載の製造方法。
- 溶媒がプロパン-2-オールである、請求項1または2に記載の製造方法。
- エチル[(7S)-7-[(2R)-2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロナフト-2-イルオキシ]アセテート塩酸塩を、室温〜70°Cの範囲の温度で、プロパン-2-オール、2-メチルプロパン-2-オールまたはブタン-2-オール中に懸濁し、その懸濁液を、結晶がB形に変換されるまで同温度に維持することを特徴とする、請求項1に記載のB形のエチル[(7S)-7-[(2R)-2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロナフト-2-イルオキシ]アセテート塩酸塩の製造方法。
- アルコールまたはケトンから選択される有機溶媒中の、エチル[(7S)-7-[(2R)-2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロナフト-2-イルオキシ]アセテート塩酸塩の溶液を、45〜70°Cの温度に加熱し、その溶液を蒸発または蒸留により濃縮し、次いで溶液を攪拌しながら10〜40°Cに徐冷することを特徴とする、請求項1に記載のB形のエチル[(7S)-7-[(2R)-2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロナフト-2-イルオキシ]アセテート塩酸塩の製造方法。
- 溶媒がプロパン-2-オールである、請求項5に記載の製造方法。
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