PT970955E

PT970955E - Metanossulfonato de paroxetina

Info

Publication number: PT970955E
Application number: PT99303151T
Authority: PT
Inventors: Neal Ward; Victor Witold Jacewicz; Andrew Simon Craig; Deirdre O'keeffe; David Alan Jones; Michael Urouhart
Original assignee: Smithkline Beecham Plc
Priority date: 1998-07-02
Filing date: 1999-04-23
Publication date: 2000-11-30
Also published as: TR200100054T2; CH689805A5; IES990343A2; ES2157881T3; PL345214A1; EP1288214A1; CA2269999A1; BE1012403A5; GR3036208T3; IE20000633A1; NL1012271A1; PT1089996E; WO2000001694A1; BE1012420A6; FI4209U1; GR3034328T3; HUP0102334A2; AU713877B3; IES20000894A2; GB2367003A

Description

DESCRIÇÃO “Metanossulfonato de paroxetina” A presente- invenção refere-se a um novo composto, a processos para a sua preparação, a composições farmacêuticas que o compreendem e à sua utilização no tratamento de desordens médicas.

Descrevem-se produtos farmacêuticos com propriedades antidepressivas e anti-Parkinson, em US-A-3912743 e em US-A-4007196. Um composto especialmente importante entre os descritos é a paroxetina. o isómero (-)trans da 4-(4’-fluorofenil)-3-(3’,4’-metilenodioxifenoximetil)piperidina. Este composto é utilizado em terapia na forma do sal cloridrato para o tratamento e profilaxia de, inter cãia, depressão, desordem obsessiva compulsiva (DOC) e pânico.

Encontrámos agora surpreendentemente um novo sal de paroxetina que pode ser utilizado como uma alternativa ao cloridrato açtualmente comercializado, ou como um intermediário na preparação do cloridrato.

De acordo com a presente invenção proporciona-se metanossulfonato de paroxetina como um composto novo.

Num aspecto, o novo sal da presente invenção é proporcionado em forma cristalina, possuindo os picos de IV ou picos de DRX característicos, dados na reivindicação 1. O sal metanossulfonato de paroxetina pode ser obtido na forma de um solvato.

Num aspecto adicional, a presente invenção proporciona um processo para a preparação de um metanossulfonato de paroxetina por cristalização ou recristalização do composto a partir de uma solução de metanossulfonato de paroxetina num solvente.

Preferivelmente, um tal processo proporciona metanossulfonato de paroxetina cristalino, e especialmente numa escala comercial de uma maneira reprodutível. O metanossulfonato de paroxetina pode ser preparado por modificação química de um sal precursor de metanossulfonato. Os precursores adequados são aqueles que podem ser convertidos no sal metanossulfonato por hidrogenação. Por exemplo, o derivado N-benzilo

85 410 ΕΡ Ο 970 955 / ΡΤ 2 de metanossulfonato de paroxetina num solvente adequado (tal como um alcanol C,_4) pode ser hidrogenado utilizando um catalisador tal como paládio sobre carvão activado para gerar uma solução de metanossulfonato de paroxetina.

Altemativamente, o metanossulfonato de paroxetina pode ser preparado por tratamento da base livre paroxetina ou de um seu derivado lábil, com ácido metanossulfónico ou um seu derivado lábil. Por exemplo, o metanossulfonato de paroxetina pode ser preparado colocando em contacto quantidades estequiométricas do ácido e da base paroxetina, podendo-se utilizar altemativamente um excesso do ácido. Preferivelmente, a base está em solução e o ácido metanossulfónico é utilizado na forma sólida, líquida ou em solução, por exemplo, em água, éteres ou álcoois inferiores tais como metanol, etanol e propan-2-ol, ou numa mistura de solventes. Não há necessidade de utilizar uma forma pura de base paroxetina como material de partida na preparação do sal metanossulfonato. A expressão “seu derivado lábil”, aqui utilizada com referência à paroxetina, refere-se a derivados de paroxetina que, sob as condições da reacção com ácido metanossulfónico ou um seu derivado lábil, formam o sal metanossulfonato de paroxetina. Estes derivados lábeis incluem, sem limitação, um sal de paroxetina com um ácido orgânico, particularmente com ácidos mais fracos do que o ácido metanossulfónico, ou formas lábeis da paroxetina protegidas em N, e.g. com N-trimetilsililo ou N-terc-butiloxicarbonilo. São exemplos destes sais de paroxetina, particularmente com ácidos mais fracos, os sais de paroxetina com ácidos carboxílicos orgânicos, que podem ser ácidos mono-, di- ou tri-carboxílicos CM0, saturados ou insaturados, ou substituídos com hidroxi, tais como ácido tartárico, e especialmente ácido acético ou ácido maleico. Podem ser utilizadas as formas polimórficas destes sais, e.g. forma A ou B de maleato de paroxetina. A utilização de outro sal de paroxetina como material de partida é adequada para a preparação do sal cristalino ou, se for utilizado um ácido volátil como o ácido acético, de sais não cristalinos, por métodos que envolvem evaporação (tais como criodessecagem e secagem por pulverização).

Relativamente ao ácido metanossulfónico, a expressão “seu derivado lábil” refere-se a derivados de ácido metanossulfónico que, sob as condições da reacção com paroxetina ou um seu derivado lábil, formam sal metanossulfonato de paroxetina. Estes derivados lábeis incluem, sem limitação, os seus sais, especialmente um sal solúvel, e.g. um seu sal de amónio ou de amina (e.g. etilamina ou dietilamina), ou sais de amina imobilizados e.g. uma resina. A base paroxetina pode ser proporcionada conforme preparada de acordo com os

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ΕΡ 0 970 955 / PT -> Ο procedimentos descritos genericamente nas patentes US N° 4 007 196 e EP-B-0223403. Uma vantagem da presente invenção consiste em que as soluções de paroxetina preparadas por uma vasta variedade de vias sintéticas podem ser incorporadas num processo de fabrico eficiente de metanossulfonato de paroxetina. A base paroxetina pode ser proporcionada in situ a partir de um passo reaccional anterior em que a base paroxetina, ou um seu derivado lábil, tenham sido formados, e.g. podem estar presentes no meio solvente em que foram formados. Os passos reaccionais anteriores para a formação de uma solução de paroxetina ou um seu derivado lábil são geralmente reacções de desprotecção, parte de uma sequência de desprotecções, ou uma reacção de acoplamento na ausência de um grupo protector. Os exemplos de grupos protectores adequados serão aparentes aos peritos na arte e incluem, sem limitação:

Alquilo C,.5 e alquilarilo C,_5, alilo, fenacilo, amónio quaternário; carbamatos, tais como carbamato de metilo, carbamato de di-isopropilmetilo, carbamato de 2,2,2-tricloroetilo, carbamato de benzilo (opcionalmente substituído com, por exemplo, alquilo C,.5, nitro, alquiloxi C,.5, halogéneo, ciano), carbamato de vinilo, carbamato de alilo; derivados N-benzilo (opcionalmente substituídos com, por exemplo, alquilo C,.5, nitro, alquiloxi CN5, halogéneo, ciano); amidas, tais como de formilo, acetilo, acetoacetilo, benzoílo (opcionalmente substituído com, por exemplo, alquilo C1o-, nitro, alquiloxi C[.5, halogéneo, ciano); derivados acetal, tal como metoximetilo, pivaloiloximetilo; derivados nitrosos; sililo, tais como trimetilsililo, terc-butildimetilsililo, dimetil-hexilsililo; grupos derivados de ácido sulfúrico, tais como benzenossulfenilo, benzenossulfonilo (opcionalmente substituído com, por exemplo, alquilo C,.5, nitro, alquiloxi C,.5, halogéneo, ciano).

Um exemplo de um destes passos anteriores envolve a hidrólise de um carbamato precursor (por exemplo, o derivado N-fenoxicarbonilo de paroxetina) num solvente adequado (tal como tolueno), utilizando uma base tal como um hidróxido de metal alcalino, e proporciona a base paroxetina em solução, por exemplo, em tolueno. Altemativamente, os passos de desprotecção e de conversão em sal podem ser combinados num processo de um só passo, por exemplo, fazendo reagir directamente um precursor de paroxetina lábil aos ácidos (e.g. um carbamato lábil aos ácidos tal como o derivado N-terc-butiloxicarbonilo da paroxetina), com ácido metanossulfónico, num solvente adequado (tal como propan-2-ol, diclorometano, dioxano ou suas misturas). Outro exemplo é o que está descrito em WO98/01424, cujo conteúdo é aqui incluído como referência, especialmente na medida em que se relacionam com desprotecção, em que se utiliza hidrogenação na presença de um

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ΕΡ 0 970 955/PT 4 catalisador tal como platina ou paládio e.g. depositados sobre carbono, para remover um grupo benzilo ou benzilo substituído, e.g. substituído com alquilo C,_5 ou alcoxi C,.5. Esta reacção pode, por exemplo, ocorrer em água, particularmente sob condições ácidas, ou num solvente orgânico tal como um álcool, por exemplo um alcanol C,.5 que pode ser de cadeia linear ou ramificada e.g. etanol ou 2-propanol, ou um meio contendo um tal álcool, e proporciona assim paroxetina ou um seu derivado lábil em solução. A base paroxetina ou um seu derivado lábil podem ser formados por evaporação de um solvente ou mistura de solventes em que a base ou o derivado lábil estejam solubilizados. Este solvente ou mistura de solventes pode ser, por exemplo, um meio solvente ou mistura de solventes em que a paroxetina tenha sido formada in situ e.g. num passo reaccional anterior no meio. A base paroxetina pode ser produzida num solvente orgânico ou numa mistura tal como as aqui discutidas, tais como tolueno ou um meio contendo tolueno, que é depois evaporado para deixar um resíduo e.g. um óleo, um resíduo oleoso ou sólido ou semi-sólido. O resíduo de paroxetina não purificada pode ser utilizado na preparação de metanossulfonato de paroxetina. Altemativamente, o resíduo pode ser de novo solubilizado num solvente adequado tal como um meio compreendendo um álcool e.g. como anteriormente discutido, adequadamente o propan-2-ol. O solvente pode ser aquecido e opcionalmente agitado de modo a efectivar a dissolução completa do resíduo.

Em adição aos solventes anteriormente mencionados, os solventes mais comummente utilizados são adequados para a mobilização, e.g. dissolução ou suspensão, da base paroxetina, por exemplo, solventes do tipo hidrocarboneto aromático tais como alquilbenzenos e.g. tolueno, xileno; álcoois tais como alcanois C,.s que podem ser de cadeia linear ou ramificada e.g. metanol, etanol, propan-2-ol; ésteres tais como ésteres alcanoato C|_5 tais como acetato de etilo; cetonas e.g. dialquil(Cj_5)cetonas tais como acetona e butanona; amidas tais como acetamidas substituídas com alquilo C,.5 e.g. dimetilacetamida; aminas heterocíclicas e.g. piridina; hidrocarbonetos halogenados tais como fluoro- e/ou cloro-alcanos CM0 e.g. diclorometano; nitrilos tais como alquil(CM0)nitnlos e.g. acetonitrilo, e éteres e.g. éteres dialquílicos C,.5 e éteres cíclicos tais como tetra-hidrofurano e éter dietílico. 1

Em particular, são adequados os seguintes solventes para a mobilização da base livre paroxetina: tolueno, álcoois tais como métanol, etanol. propan-2-ol, ésteres tais como acetato de etilo, cetonas tais como acetona e butanona, hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, nitrilos como por exemplo acetonitrilo, e éteres tais como tetra-hidrofurano e éter dietílico.

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Adequadamente, podem-se também utilizar misturas de solventes e.g. misturas dos solventes anteriormente mencionados. A base paroxetina pode ser proporcionada em solução num solvente e depois a solução pode ser diluída com outro solvente, miscível com o primeiro solvente. O segundo solvente pode ser adicionado a uma solução da base paroxetina ou, altemativamente, a solução de base paroxetina num primeiro solvente pode ser adicionada ao segundo solvente, em ambos os casos, opcionalmente, com agitação no primeiro solvente. A mistura da solução de paroxetina e um segundo solvente pode ocorrer a qualquer temperatura de trabalho conveniente entre e.g. -20°C e o ponto de ebulição do solvente, preferivelmente entre 15 e 80°C, sob uma atmosfera inerte tal como de azoto. O ácido metanossulfónico está disponível no comércio. Pode ser utilizado na forma de um líquido puro ou na forma de uma solução, por exemplo em água, éteres, ou álcoois inferiores tais como metanol, etanol e propan-2-ol, o.u uma mistura de solventes. Mais geralmente, pode ser adicionado na forma de um líquido puro ou preferivelmente em solução, por exemplo em água, ou num álcool inferior tal como um alcanol C,_5 e.g. metanol, etanol ou propan-2-ol; ésteres tais como ésteres alcanoato CN5 tais como acetato de etilo; solventes hidrocarbonetos aromáticos e.g. um alquilbenzeno C,_5 tal como tolueno; dialquil(C1.5)cetona tal como acetona, butanona, isometilbutilcetona, ou uma mistura destes solventes. O ácido metanossulfónico pode também ser adicionado na forma de derivados lábeis conforme anteriormente discutido, tais como um sal solúvel, por exemplo metanossulfonato de amónio, ou o sal do ácido metanossulfónico de uma amina, por exemplo uma alquilamina C,.; tal como etilamina ou dietilamina. A concentração da base paroxetina ou do seu derivado lábil na alimentação de paroxetina está preferivelmente na gama de 5 a 80% peso/volume e.g. 5 a 50% peso/volume, mais preferivelmente na gama de 10 a 50%, particularmente 10 a 30%. A concentração de ácido metanossulfónico ou do seu derivado lábil na alimentação de ácido, quando adicionado em solução, está preferivelmente na gama de 0,1 a 7 molar e.g. 0,1 a 3 molar ou 0,5 a 1,5 molar, mas mais preferivelmente entre 1 e 5 molar. Uma concentração do ácido elevada ou baixa pode ser adicionada a uma concentração baixa ou elevada, respectivamente, da base, preferivelmente uma solução concentrada do ácido é adicionada a uma solução diluída da base. Adequadamente, dependendo do(s) solvente(s) utilizado(s), a concentração de metanossulfonato de paroxetina formado pode estar na gama de 2 a 50% peso/volume, tipicamente 5 a 30%. Verificou-se que as gamas de concentrações dos reagentes tal como aqui definidas facilitam a formação em solução e a subsequente precipitação do sal do ácido metanossulfónico de paroxetina na forma cristalizada.

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ΕΡ 0 970 955 / PT 6 A reacção do ácido metanossulfónico com base paroxetina é exotérmica e resulta num aumento de temperatura; tipicamente entre 10 e 25°C, dependendo da concentração da solução, a menos que controlada por arrefecimento. Adequadamente, a adição, por qualquer ordem, é realizada em condições acima das ambiente e.g., acima de 25°C, tais como entre 30 e 80°C preferivelmente acima de 30°C tais como entre 40 e 60°C e preferivelmente sob uma atmosfera inerte de azoto preferivelmente com agitação e.g. agitação mecânica. Embora sejam utilizadas de modo adequado temperaturas acima da temperatura ambiente, de modo a controlar o processo de cristalização subsequente e a produzir cristais possuindo propriedades reprodutíveis, e.g. com distribuição de tamanhos de partículas e formas cristalinas uniformes, evitam-se preferivelmente temperaturas superiores a 90°C uma vez que ocorre degradação resultando coloração e formação de óleo. Opcionalmente, podem ser adicionadas sementes (cristais semente) à solução de paroxetina antes da adição do componente ácido. O sal pode ser isolado na forma sólida por meios convencionais a partir de uma sua solução obtida como anteriormente. Por exemplo, um sal não cristalino pode ser preparado por precipitação a partir da solução, secagem por pulverização e criodessecagem de soluções, evaporação de uma solução até à vitrificação, ou secagem sob vácuo de óleos, ou solidificação de fundidos obtidos através da reacção da base livre e do ácido.

Antes do isolamento do sal metanossulfonato de paroxetina, a água pode ser removida por destilação azeotrópica para evitar a formação de hidratos ou para obter o produto na forma anidra. Nesse caso, os solventes adequados para a solução do sal são aqueles que formam um azeótropo com água tais como tolueno e propan-2-ol. Deve-se também notar que se podem também utilizar misturas de solventes para auxiliar a remoção azeotrópica da água.

Um sal cristalino pode ser preparado por vários métodos tais como, directamente, por cristalização do material a partir de um solvente em que o produto tem solubilidade limitada ou por trituração, por exemplo, com éteres tais como éter dietílico ou de outro modo cristalizando um sal não cristalino.

Podem ser utilizados vários solventes para o processo de cristalização incluindo aqueles que são úteis industrialmente; e.g. o metanossulfonato de paroxetina pode ser cristalizado a partir de uma alimentação relativamente em bruto tal como é comummente produzida durante a etapa final da síntese química da paroxetina. Em particular, podem-se também utilizar sistemas de solventes que são adequados para a preparação de

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ΕΡ 0 970 955 / PT 7 metanossulfonatos de paroxetina. para a recristalização (incluindo cristalização), por exemplo, tolueno ou álcoois inferiores, seguindo-se a precipitação com éter ou hexano. Altemativamente, o metanossulfonato de paroxetina pode ser cristalizado ou recristalizado por arrefecimento e, opcionalmente, usando sementes numa solução quente num solvente adequado tal como propan-2-ol. Obtém-se um rendimento melhorado do sal por evaporação de algum ou todo o solvente ou por cristalização a temperatura elevada seguida por arrefecimento controlado, preferivelmente por etapas. O controlo cuidadoso da temperatura de precipitação e a utilização de sementes podem ser utilizados para melhorar a reprodutibilidade do processo de produção e da distribuição do tamanho de partículas e da forma do produto.

Um método para a preparação de sal metanossulfonato de paroxetina cristalino a partir de uma solução compreende a formação de uma solução sobressaturada do sal num solvente e deixar que o sal cristalino precipite da solução, por exemplo mantendo a solução em condições relativamente quiescentes, e.g. sob agitação suave ou deixando a solução em repouso. A adição de sementes à solução é opcional. Através da selecção um meio solvente adequado e de concentração, a presente invenção proporciona um processo em que precipita metanossulfonato de paroxetina cristalino a temperaturas superiores a -20°C e.g. superiores a 0°C e.g. próximas das condições ambientes de 10 a 25°C. Os meios solventes adequados para este método compreendem alquil(C,_5)benzenos tais como tolueno, álcoois e.g. alcanois Ci_5 tais como 2-propanol, dialquil(Cl.5)cetonas tais como acetona, éteres tais como éteres cíclicos C4.6 tais como tetra-hidrofurano ou suas misturas, e em particular misturas destes alquilbenzenos com estes alcanois ou cetonas e.g. misturas de tolueno e 2-propanol ou de tolueno e acetona.

Outro método de preparação de sal metanossulfonato de paroxetina cristalino compreende a formação de uma solução do sal, por exemplo como aqui definida, e subsequentemente a sobressaturação da solução por exemplo por evaporação do solvente e/ou adição de um anti-solvente para precipitar o sal cristalino da solução. Um “anti-solvente”, como aqui referido, é um meio tal como um líquido orgânico, que é miscível com um solvente para o sal metanossulfonato de paroxetina mas em que o sal metanossulfonato de paroxetina é menos solúvel do que no solvente. Preferivelmente, a solubilidade do sal metanossulfonato de paroxetina no anti-solvente é inferior a 1 mg/ml, preferivelmente inferior a 0,2 mg/ml, especialmente inferior a 0,1 mg/ml. Os exemplos de anti-solventes incluem éteres, e.g. éteres dialquílicos C,_5 e alcanos, tais como alcanos C5.10 que podem ser de cadeia linear, de cadeia ramificada ou cíclicos, tais como o hexano. Os sistemas de solventes que são adequados para a preparação de metanossulfonato de

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ΕΡ 0 970 955 /PT 8 paroxetina e.g. os anteriormente discutidos, e.g. com referência aos sistemas de solventes utilizados para as reacções de desprotecção anteriormente discutidas, podem também ser utilizados para a recristalização por precipitação com um anti-solvente.

Um método preferido de preparação de sal metanossulfonato de paroxetina cristalino compreende o arrefecimento e opcionalmente a adição de sementes a uma solução num solvente adequado em que o sal metanossulfonato de paroxetina tem uma maior solubilidade a temperaturas mais elevadas do que a temperaturas mais baixas de modo que. à medida que a solução arrefece a solubilidade a temperaturas mais baixas será excedida e o sal metanossulfonato de paroxetina cristalizará.

Adequadamente, a solubilidade do sal metanossulfonato de paroxetina no ponto de ebulição do solvente ou imediatamente abaixo deste, é 5x ou mais, preferivelmente lOx ou mais relativamente à temperatura ambiente (e.g. ca. 20°C) ou a temperaturas inferiores. Os sistemas de solventes adequados incluem alquilbenzenos, e.g. alquil(C,.3)benzenos tais como tolueno, álcoois tais como alcanois C,.5 tais como metanol, etanol, 2-propanol e butan-l-ol, cetonas tais como dialquil(C,.5)cetonas tais como acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, ésteres tais como alcanoatos C,.5 de alquilo C,.5 tais como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de isopropilo, acetato de butilo, e éteres tais como éter t-butilmetílico e éteres cíclicos C4_6 tais como tetra-hidrofurano. Podem-se utilizar sistemas de solventes simples ou mistos como solvente ou co-solvente de escolha. A temperatura de partida da solução que contém o sal metanossulfonato de paroxetina a cristalizar pode variar dependendo da solubilidade dos reagentes no sistema de solventes. As temperaturas adequadas estão entre menos 20°C e (+)80°C, embora sejam preferidas temperaturas entre (+)10°C e (+)70°C e sejam as mais preferidas temperaturas acima de (+)30°C e.g. entre (+)40°C e (+)60°C. A solução é arrefecida a uma temperatura dentro da zona metastável para iniciar a cristalização. Uma vez em curso a cristalização, a temperatura da mistura pode ser reduzida de modo contínuo ou por etapas de modo a manter um grau moderado de sobressaturação e uma cristalização controlada com um rendimento elevado. A taxa de arrefecimento está preferivelmente na gama de 0,1 a 5°C/minuto e ainda com maior preferência está entre 0,1 e 2°C por minuto. A temperatura final no final do processo de cristalização é preferivelmente próxima de ou abaixo da temperatura ambiente e.g. de 5 a 25°C, ainda com maior preferência de 10 a 20°C. Com vantagem, os métodos aqui proporcionados não requerem baixas temperaturas i.e. inferiores a 0°C para permitir o processo de cristalização. Podem ser obtidos um rendimento e uma qualidade melhorados do sal metanossulfonato de paroxetina por combinação de dois ou mais dos métodos de

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ΕΡ 0 970 955 / PT 9 cristalização anteriormente mencionados. Por exemplo, por evaporação de algum ou todo o solvente e/ou por cristalização a temperatura elevada seguida por arrefecimento controlado, preferivelmente por etapas.

Podem ser utilizadas sementes para iniciar, encorajar ou facilitar a cristalização. As sementes podem compreender o sal metanossulfonato e.g. numa forma em bruto tal como a obtida por evaporação de uma solução, ou outro sal que seja substancialmente isomorfo com os cristais formados do sal metanossulfonato de paroxetina. Preferivelmente, as sementes são produzidas a partir de uma operação Standard de fabrico e tipicamente têm uma pureza na gama de 96 a 99% ou superior.

Pode ocorrer a presença inadvertente de sementes provenientes do ambiente circundante, resultando numa cristalização pobremente controlada. Preferivelmente a cristalização é controlada por adição deliberada de sementes a uma temperatura superior à temperatura ambiente e preferivelmente a partir de uma solução que não esteja excessivamente sobressaturada. As sementes podem ser adicionadas em qualquer momento antes da cristalização mas preferivelmente são-no imediatamente antes da sobressaturação do sal metanossulfonato de paroxetina. Pode-se utilizar um controlo cuidadoso da precipitação, da temperatura e da adição de sementes, para melhorar a reprodutibilidade do processo de produção e a distribuição do tamanho de partículas e a forma do produto.

Em aspectos adicionais, a presente invenção proporciona a utilização de técnicas tais como aplicação de ultra-sons, na preparação de sal metanossulfonato de paroxetina cristalino. A aplicação de ultra-sons e/ou a agitação vigorosa podem ser utilizadas para iniciar a nucleação, por exemplo em adição à utilização de anti-solvente(s), arrefecimento, evaporação e/ou adição de sementes. A agitação vigorosa é particularmente útil quando o vaso de cristalização utilizado tenha sido utilizado anteriormente no fabrico do sal metanossulfato.

Os métodos aqui proporcionados proporcionam metanossulfonato de paroxetina cristalino num estado suficientemente puro para a sua utilização como fármaco per se, ou como um intermediário químico na preparação de outras formas de paroxetina. Contudo, a presente invenção proporciona também um método para a purificação adicional, opcional, de metanossulfonato de paroxetina por recristalização. Este método pode também ser utilizado para proporcionar uma forma no estado sólido possuindo uma forma cristalina e uma distribuição de tamanho de partículas desejados, particulares. 10 85 410

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Os mesmos solventes e métodos aqui descritos para a cristalização podem ser utilizados para a recristalização. Os solventes mais comummente utilizados para a recristalização são hidrocarbonetos aromáticos e.g. tolueno; álcoois tais como alcanois C,.g que podem ser de cadeia linear ou ramificada e.g. metanol, etanol e propan-2-ol; ésteres tais como ésteres alcanoato C,_5 tais como acetato de etilo; hidrocarbonetos halogenados tais como fluoro- e/ou cloro-alcanos CM0 e.g. diclorometano e cetonas e.g. acetona e butanona. Podem também ser utilizadas misturas de solventes e.g. misturas contendo água. Um solvente particularmente útil, tanto em relação à sua aceitabilidade farmacêutica como à qualidade do metanossulfonato de paroxetina resultante, é o propan-2-ol. A utilização de certos solventes e/ou misturas de solventes e.g. aqueles que contêm propan-2-ol, evita problemas de formação de óleos, i.e. formação de um produto macio pegajoso. Em adição, são evitadas dificuldades na agitação e a adesão de produto às paredes do recipiente bem como problemas associados com a secagem do produto. Tipicamente, podem ser utilizados entre 2 e 20 1/kg de solvente para a recristalização numa escala industrial, preferivelmente entre 3 e 10 1/kg.

Os processos anteriormente mencionados para a preparação do sal metanossulfonato de paroxetina podem ser realizados em vários tipos de vasos reaccionais. A cristalização do sal metanossulfonato de paroxetina adequado para utilização como um fármaco pode ser realizada num vaso tal como um reactor de tanque agitado, que pode ser construído de aço inoxidável ou revestido com vidro, equipado com chicanas e uma ou mais camisas para controlar o perfil de temperaturas durante a cristalização. Altemativamente, a cristalização pode ser realizada num cristalizador em descontínuo especialmente desenhado, em que pode ser mantido um controlo preciso das condições de cristalização. Os cristalizadores descontínuos adequados incluem cristalizadores tubulares com chicanas com circulação de ar (DTB - “Draft Tube Baffled”), cristalizadores de propulsor duplo (DP) e cristalizadores de leito fluidizado (cristalizadores de arrefecimento Oslo). Podem também ser empregues vários cristalizadores contínuos, tais como cristalizadores de arrefecimento tubulares com circulação de ar, de arrefecimento por contacto directo, de superfície raspada e de turbulência.

De modo adequado, a cristalização é realizada num vaso provido de uma ou mais hastes ultra-sónicas de alta intensidade, por exemplo com hastes ressonantes de liga de titânio que permitem que a energia acústica seja acoplada ao meio de cristalização numa frequência de 20 kHz e com uma amplitude de 12 micra ou mais, e com um dispositivo que modifica a potência de saída de acordo com os parâmetros acústicos da carga. A aplicação de ultra-sons pode ser intermitente, limitada a parte do aparelho, ou interrompida depois de

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ΕΡ 0 970 955 / PT 11 gerados núcleos suficientes. O bolo molhado com solvente, compreendendo metanossulfonato de paroxetina, recuperado dos processos de cristalização e recristalização aqui descritos pode ser seco de modo a originar o teor de humidade desejado para a forma do sal. A secagem pode ser efectuada utilizando um ou mais secadores e.g. um forno de secagem convencional, um secador de filtro ou um secador de vaso agitado. De modo adequado, a temperatura de secagem pode variar desde uma temperatura inferior à temperatura ambiente até 80°C e um ciclo de secagem típico pode demorar 12-24 horas. Podem-se também utilizar métodos de secagem alternativos, e.g. utilizando um fomo de microondas. Com vantagem, este método permite um controlo da temperatura mais preciso e os tempos de secagem podem ser reduzidos consideravelmente e.g. um ciclo de secagem típico pode demorar 2-6 horas, dependendo da quantidade de material a secar e da potência das microondas utilizadas.

Num aspecto adicional, a presente invenção proporciona o sal metanossulfonato de paroxetina numa forma cristalina possuindo um padrão de difracção de raios X em pó idêntico ou substancialmente idêntico ao que é listado no Exemplo 2 ou no Exemplo 3 que se seguem. Adequadamente, o metanossulfonato de paroxetina cristalino possui inter alia uma ou mais dos picos de DRX característicos: 8,3 10,5, 15,6, 16,3, 17,7, 18,2, 19,8, 20,4, 21,5, 22,0, 22,4, 23,8, 24,4, 25,0, 25,3, 25,8, 26,6, 30,0, 30,2 e 31,6 ± 0,2 graus 2 teta.

Num aspecto adicional, a presente invenção proporciona o sal metanossulfonato de paroxetina numa forma cristalina possuindo um espectro de infravermelho idêntico ou substancialmente idêntico ao que é listado no Exemplo 2 ou no Exemplo 3 que se seguem. Adequadamente, o metanossulfonato de paroxetina cristalino possui inter alia um ou mais dos seguintes picos de IV característicos: 1603, 1513, 1194, 1045, 946, 830, 776, 601, 554, e 539 ±4 cm'1.

Os cristais da presente invenção podem ter uma gama de tamanhos de partícula. Tipicamente, o tamanho de partícula está distribuído ao longo de uma gama. Adequadamente, mais de 90% das partículas têm um tamanho de 1 a 1000 micra e preferivelmente estão dentro da gama de 50 a 300 micra, medida por Dispersão de luz laser de ângulo baixo (LALLS) utilizando um instrumento Sympatec Helos/Rodos.

Tipicamente, os sais metanossulfonato produzidos na presente invenção possuem um ponto de fusão superior a 143°C, e.g. possuindo um ponto de fusão de 143 a 146°C, preferivelmente dentro da gama de 144 a 148°C, mais preferivelmente superior a 144°C, e.g.

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ΕΡ 0 970 955 / PT 12 145 a 146°C, 147 a 148°C, ou 146 a 148°C. O sal metanossulfonato de paroxetina pode ser obtido na forma de um solvato, quando durante o isolamento a partir da solução fica associado com o solvente em que está dissolvido.

Os solvatos podem ser devolvidos ao estado de sal metanossulfonato de paroxetina não solvatado por aquecimento, por exemplo por secagem em forno, ou por tratamento com um solvente de deslocamento que não forme um solvato.

Os polimorfos individuais são preferivelmente cristalizados directamente a partir de uma solução do sal metanossulfonato de paroxetina, embora possa também ser realizada a recristalização de uma solução de um polimorfo utilizando sementes de outro polimorfo.

Os compostos da presente invenção podem ser utilizados para tratar e prevenir as seguintes desordens:

Ansiedade Desordem obsessiva compulsiva Dores crónicas Demência senil Bulimia Fobia social Depressão do adolescente Distimia

Alcoolismo Depressão Desordem de pânico Obesidade Enxaqueca Anorexia Síndroma pré-menstrual (PMS)

Tricotilomania Abuso de substâncias

Estas desordens serão aqui referidas posteriormente como “as Desordens”. A presente invenção proporciona ainda um método para o tratamento e/ou prevenção de qualquer uma ou mais das Desordens através da administração de uma quantidade eficaz e/ou profilática de um sal de acordo com a invenção a um sofredor dele necessitado. A presente invenção proporciona ainda uma composição farmacêutica para utilização no tratamento e/ou prevenção das Desordens que compreende uma mistura de um sal de acordo com a invenção com um transportador farmaceuticamente aceitável. 13 85 410

ΕΡ 0 970 955 /PT A presente invenção proporciona também a utilização de um sal de acordo com a invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção das Desordens.

Mais adequadamente, a presente invenção aplica-se ao tratamento de depressão, DOC e pânico.

As composições de acordo com presente invenção são usualmente adaptadas para administração oral, mas estão também dentro do âmbito da presente invenção formulações para dissolução para administração parentérica. A composição é geralmente apresentada na fomia de uma composição em doses unitárias contendo de 1 a 200 mg de ingrediente activo calculada numa base de base livre, mais usualmente de 5 a 100 mg, por exemplo de 10 a 50 mg, tal como 10, 12,5, 15, 20, 25, 30 ou 40 mg por paciente humano. Mais preferivelmente as doses unitárias contêm 20 mg de ingrediente activo calculado numa base de base livre. Uma tal composição é normalmente tomada de 1 a 6 vezes por dia, por exemplo 2, 3 ou 4 vezes por dia, de modo a que a quantidade total de agente activo administrado esteja dentro da gama de 5 a 400 mg de ingrediente activo calculado numa base de base livre. Assim, uma dose diária adequada está entre 0,05 e 6mg/kg, mais preferivelmente de 0,14 a 0,86 mg/kg. Mais preferivelmente a dose unitária é tomada uma vez por dia.

As formas de dosagem unitária preferidas incluem comprimidos ou cápsulas, especialmente um comprimido de formato pentagonal ou oval modificado.

As composições de acordo com a presente invenção podem ser formuladas por métodos convencionais de adição tais como mistura, enchimento e compressão.

Os transportadores adequados para utilização na presente invenção incluem um diluente, um aglutinante, um desintegrante, um agente corante, um agente aromatizante e/ou um conservante. Estes agentes podem ser utilizados da maneira convencional, por exemplo de uma maneira semelhante à já utilizada para agentes anti-depressivos comercializados.

Adequadamente, o transportador para utilização na presente invenção compreende um desintegrante.

Este desintegrante estará presente numa quantidade eficaz, por exemplo até 30% em peso da composição, para assegurar a desintegração da composição in vivo.

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ΕΡ 0 970 955 / PT 14

Adequadamente, o transportador para utilização na presente invenção compreende um aglutinante.

Adequadamente, o transportador para utilização na presente invenção compreende um agente corante.

Este agente corante pode ser utilizado para corar um revestimento do comprimido. Os agentes corantes comummente utilizados são “laças” que são formas largamente insolúveis em água de pigmentos sintéticos solúveis em água. São preparados através de adsorção de um sal de sódio ou de potássio de um pigmento sobre um substrato muito fmo de alumina hidratada, seguida por tratamento com um outro sal de alumínio solúvel. A laca é então purificada e seca. Os exemplos de lacas adequadas incluem lacas coradas de amarelo tais como amarelo pôr-do-sol e amarelo de quinolina; lacas coradas de vermelho e.g. cor-de-rosa de helindona; lacas coradas de azul e.g. indigotina; ou suas misturas. Adequadamente, as composições da presente invenção compreendem uma quantidade de agente corante suficiente para corar a forma de dosagem e.g. 0,001-1,0% p/p.

Adequadamente, o transportador para utilização na presente invenção compreende um agente aromatizante.

Adequadamente, o transportador para utilização na presente invenção compreende um conservante.

Os exemplos específicos de composições farmacêuticas incluem os descritos em EP-B-0223403 e US 4 007 196, em que os produtos de acordo com a presente invenção podem ser utilizados como ingredientes activos.

Num aspecto adicional a presente invenção proporciona uma embalagem compreendendo uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção.

Esta invenção proporciona a utilização de metanossulfonato de paroxetina como um intermediário na preparação do cloridrato e proporciona também um processo que compreende a conversão de metanossulfonato de paroxetina em cloridrato de paroxetina.

Os Exemplos que se seguem ilustram a presente invenção. Todos os pontos de fusão citados foram determinados utilizando aparelhos de medição de ponto de fusão convencionais tais como um aparelho de Bushi, e foram calculados a partir de um 15 85 410 ΕΡ 0 970 955 / PT instrumento calibrado.

Exemplo 1

Misturou-se uma solução de base paroxetina em tolueno (2,1 g em 5 ml) com uma solução de ácido metanossulfónico (0,61 g) em tolueno (15 ml), e agitou-se a 50°C durante 20 minutos. Removeu-se o solvente in vacuo e triturou-se o resíduo com éter dietílico (50 ml) para produzir um sólido cristalino, que se filtrou, lavou com éter dietílico (15 ml) e secou num exsicador de vácuo.

Rendimento de 2,62 g.

Exemplo 2

Adicionou-se uma solução de base paroxetina em tolueno (42 g em 100 ml) a uma solução de ácido metanossulfónico (12,2 g) em tolueno (300 ml). Agitou-se a solução durante 30 minutos a 50°C, depois removeu-se o solvente por evaporação sob pressão reduzida. Triturou-se o resíduo com éter dietílico (300 ml) e agitou-se a aproximadamente 20°C para produzir um sólido branco cristalino que se filtrou, lavou com éter dietílico (2 x 100 ml) e secou num exsicador de vácuo.

Rendimento de 54,55 g. p.f. 143-146°C. IV, nujol; pulverização sobre óleo mineral:

Bandas a, inter alia, 1603, 1513, 1462, 1377, 1194, 1045, 946, 830, 776, 601, 554, 539 cm'1.

Encontraram-se as mesmas bandas de IV caracterizantes quando se utilizaram discos de KBr excepto as bandas a 1462 e 1377, que são características do nujol.

Picos principais do difractograma de raios X em pó (CuK2a):

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Angulo [°2Θ] Int. rei. [%] 8,3 38,5 10.5 11.3 15.6 10,9 16.3 13,8 17.7 43,6 18.2 92,8 19.8 11,4 20.4 23,4 21.5 50,2 22.0 70,4 22.4 10,7 23.8 22,4 24.4 100,0 25.0 27,8 25.3 17,1 25.8 25,2 26.6 22,5 30.0 11,1 30,2 13,6 31.6 10,7

Exemplo 3

Evaporou-se a 18°C, sob pressão reduzida, uma mistura de ácido metanossulfónico (13,7 g) dissolvido em tolueno (400 ml) e uma solução de base paroxetina (47,0 g) em tolueno (100 ml), obtida directamente da hidrólise básica do intermediário N-fenoxicarbonilo. Triturou-se o sólido branco não cristalino resultante com éter dietílico para originar metanossulfonato de paroxetina na forma de um sólido branco cristalino. Recolheu-se o produto por filtração e secou-se durante a noite num exsicador de vácuo sobre óxido fosfórico. Rendimento = 56,8 g. A espectroscopia de ressonância magnética nuclear de protões mostrou que a razão molar de paroxetina para ácido metanossulfónico foi de 1:1.

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ΕΡ 0 970 955 / PT 17 IV (nujol; pulverização sobre óleo mineral): Bandas a, inter alia, 1638, 1614, 1603, 1513, 1499, 1399, 1377, 1278, 1254, 1194, 1163. 1145, 1132, 1103, 1095, 1046, 1034, 1010, 946, 927, 916, 870, 845, 830, 822, 787, 776, 766. 721, 601, 572, 554, 539, 529, 514 cm-'. IV (reflexão total atenuada): Bandas a, inter alia, 1637, 1614, 1603, 1512, 1498, 1469, 1399, 1277, 1254, 1192, 1163, 1145, 1132, 1094. 1076, 1045, 1032, 946, 926, 916, 870, 845, 829, 822, 809, 787. 775, 766, 721, 600, 572, 554 cm1.

Picos principais do difractograma de raios X em pó (CuK.J: Ângulo [°2Θ] Int. rei. [%] 6,7 8,5 8,2 46,5 10,4 9.9 10,9 5,5 13,9 8,6 14,7 7.1 15,6 8,2 16,3 15,8 17,7 39,6 18,2 93,9 19,8 9,0 20,5 23,0 21,5 50,2 21,9 83,7 22,4 11,8 23,8 23,0 24,3 100,0 24,9 29,4 25,3 17,5 25,7 26,0 26,5 21,9 27,3 5,3 27,8 11,1 28,3 5,9 28,6 7,6 29,0 8,0 29,6 8,6

85 410 ΕΡ 0 970 955 / PT

18 30,0 12,5 30,2 14,4 30,6 10,2 31.5 13,7 32.4 7,5 1 10,8 34.5 7,1 34,4 6,5

Exemplo 4

Carregou-se um balão de fundo redondo com uma solução de base paroxetina (23,5 g) em tolueno (50 ml), obtida directamente da hidrólise básica do intermediário N-fenoxicarbonilo, e removeu-se o tolueno por evaporação sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em propan-2-ol (150 ml) com aquecimento suave, e arrefeceu-se a solução a 18°C. Adicionou-se ácido metanossulfónico (6,86 g), e agitou-se a solução a 18°C. Adicionaram-se sementes de metanossulfonato de paroxetina cristalino e submeteu-se a mistura a ultra-sons. Após cerca de 1 minuto, formou-se um precipitado cristalino denso, que se deixou em repouso durante 20 minutos. Recolheu-se o produto, metanossulfonato de paroxetina, por filtração, e secou-se sobre óxido fosfórico num exsicador de vácuo.

Rendimento de 29,8 g. Ponto de fusão = 145-146°C. O espectro de infravermelho e o difractograma de raios X em pó foram os mesmo que no Exemplo 3. IV (discos de KBr): Bandas a, inter alia, 3006, 1638, 1614, 1604, 1513, 1499, 1469, 1422, 1399, 1358, 1336, 1278, 1194, 1163, 1144, 1132, 1095, 1091, 1045, 1034, 946, 927, 916, 870, 830, 822, 787, 776, 766, 601, 572, 554, 539, 529, 514 cm''.

Exemplo 5

Agitou-se a 18°C uma solução de base paroxetina (4,7 g) em tolueno (40 ml), obtida directamente da hidrólise básica do intermediário N-fenoxicarbonilo, e adicionou-se, gota a gota, ácido metanossulfónico (0.93 ml). Adicionaram-se sementes de metanossulfonato de paroxetina cristalino e tratou-se a mistura com ultra-sons. Após pouco tempo, precipitou da solução o metanossulfonato de paroxetina cristalino, e deixou-se a mistura em repouso

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ΕΡ 0 970 955 / PT 19 durante a noite. Recolheu-se o produto por filtração e secou-se sob vácuo.

Exemplo 6

Dissolveu-se base paroxetina não purificada (4,7 g) em tetra-hidrofurano (10 ml) com aquecimento suave. Adicionou-se, gota a gota, ácido metanossulfónico (1,37 g) à solução agitada e arrefeceu-se a mistura límpida a 18°C. Após cinco minutos, adicionaram-se sementes de metanossulfonato de paroxetina cristalino, e submeteu-se a mistura a ultra-sons. O metanossulfonato de paroxetina cristalino precipitou da solução, e deixou-se a mistura em repouso durante a noite. Recolheu-se o produto por filtração e secou-se sob vácuo.

Exemplo 7

Dissolveu-se base paroxetina não purificada (4,7 g) em butanona (50 ml) e adicionou-se, gota a gota, ácido metanossulfónico (1,37 g). Adicionaram-se sementes de metanossulfonato de paroxetina cristalino à solução agitada, e submeteu-se a mistura límpida a ultra-sons. Após pouco tempo, o metanossulfonato de paroxetina cristalino precipitou da solução, e deixou-se a mistura em repouso durante a noite. Recolheu-se o produto por filtração e secou-se sob vácuo.

Exemplo 8

Adicionou-se propan-2-ol (40 ml), a 19°C, sob uma atmosfera de azoto, a uma solução agitada de base paroxetina (8,0 g) em tolueno (20 ml), obtida directamente da hidrólise básica do intermediário N-fenoxicarbonilo. Adicionou-se ácido metanossulfónico (2,45 g) à solução e continuou-se a agitação durante uma hora. Formou-se um sólido branco cristalino e recolheu-se por filtração, lavou-se com propan-2-ol (15 ml) e secou-se a 40°C sob vácuo durante uma hora para produzir metanossulfonato de paroxetina cristalino, 8,8 g (85%). IV (nujol; pulverização sobre óleo mineral): bandas a inter alia 1638, 1603, 1513, 1377, 1278, 1194, 1093, 1045, 1033, 946, 927, 830, 786, 776, 722, 601, 554, 540 cm·'.

Exemplo 9

Adicionou-se acetona (40 ml), a 19°C, sob uma atmosfera de azoto, a uma solução agitada de base paroxetina (8,0 g) em tolueno (20 ml), obtida directamente da hidrólise 20 85 410

ΕΡ 0 970 955 / PT básica do intermediário N-fenoxicarbonilo. Adicionou-se ácido metanossulfónico (2,45 g) à solução e continuou-se a agitação durante uma hora. Recolheu-se por filtração o sólido branco cristalino que se separou da solução, lavou-se com acetona (15 ml) e secou-se a 40°C sob vácuo durante uma hora para produzir metanossulfonato de paroxetina cristalino, 9,7 g (94%). IV (nujol; pulverização sobre óleo mineral): bandas a, inter alia, 1638, 1603, 1513, 1377, 1278,1194,1093, 1046, 1033, 946, 927, 830, 786, 776, 722, 601, 554, 540 cm·1.

Exemplo 10

Adicionou-se ácido metanossulfónico (2,45 g) a 19°C, sob uma atmosfera de azoto, a uma solução de base paroxetina (8,0 g) em tolueno (50 ml), obtida directamente da hidrólise básica do intermediário N-fenoxicarbonilo, e agitou-se a mistura durante uma hora. Um sólido branco cristalino separou-se da solução que se recolheu por filtração, lavou com tolueno (10 ml) e secou a 40°C sob vácuo durante uma hora para produzir metanossulfonato de paroxetina, 9,6 g (93%). IV (nujol; pulverização sobre óleo mineral): bandas a, inter alia, 1638, 1603, 1513, 1377, 1278, 1194, 1094, 1046, 1033,946, 927, 830, 786, 776, 722, 601,554, 540 cm'1.

Exemplo 11

Aqueceu-se ao refluxo, sob uma atmosfera de azoto, durante 3 horas, uma mistura agitada de N-fenoxicarbonilparoxetina (19,4 g), hidróxido de potássio (17,5 g) e tolueno (300 ml). Arrefeceu-se a mistura à temperatura ambiente, lavou-se com água (200 ml) e separou-se a camada orgânica, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se para um volume total de aproximadamente 80 ml. Adicionou-se ácido metanossulfónico (4,35 g) à solução e agitou-se a mistura durante uma hora. O sólido branco cristalino que cristalizou durante este tempo foi recolhido por filtração, lavou-se com tolueno (20 ml) e secou-se a 40°C sob vácuo durante uma hora para produzir metanossulfonato de paroxetina, 16,7 g (91%). IV (nujol; pulverização sobre óleo mineral): bandas a, inter alia, 1638, 1603, 1513, 1377, 1278, 1194, 1094, 1046, 1033, 946, 927, 830, 786, 776, 722, 601, 554, 540 cm·1. 21 85 410

ΕΡ 0 970 955 / PT

Exemplo 12

Carregou-se um balão de fundo redondo com uma solução de base paroxetina (23,5 g) em tolueno (50 ml), obtida directamente da hidrólise básica do intermediário N-fenoxicarbonilo. Removeu-se o tolueno in vácuo para produzir um resíduo oleoso. Adicionou-se propan-2-ol (50 ml) a este resíduo e aqueceu-se a mistura para assegurar a dissolução total da paroxetina. Reduziu-se a temperatura da solução para 18°C e adicionou-se ácido metanossulfónico (6,86 g), depois removeram-se os solventes sob pressão reduzida e substituíram-se por propan-2-ol fresco (110 ml). Aqueceu-se a solução à temperatura de refluxo, arrefeceu-se a 18°C, e adicionaram-se sementes de metanossulfonato de paroxetina cristalino. A cristalização foi induzida com agitação vigorosa e aplicação de ultra-sons, e o produto foi recolhido por filtração e seco sobre pentóxido fosforoso num exsicador de vácuo para produzir metanossulfonato de paroxetina na forma de um sólido branco cristalino.

Ponto de fusão = 145-146°C. O espectro de infravermelho e o difractograma de raios X em pó foram os mesmos que no Exemplo 3.

Exemplo 13

Adicionou-se metanossulfonato de paroxetina (0,7 g) a etanol (2 ml), agitou-se e aqueceu-se à temperatura de refluxo para dissolver. Arrefeceu-se a solução resultante a 18°C e adicionaram-se cristais semente de metanossulfonato de paroxetina. Formou-se um precipitado branco de cristais do tipo agulha, que se recolheu por filtração, lavou com etanol e secou in vacuo sobre pentóxido fosforoso para produzir metanossulfonato de paroxetina cristalino.

Rendimento = 0,52 g. Ponto de fusão: 146-147°C.

Exemplo 14

Adicionou-se metanossulfonato de paroxetina (0,95 g) a acetona (10 ml) e aqueceu-se a solução à temperatura de refluxo com agitação. Arrefeceu-se a solução a 18°C e adicionaram-se cristais semente de metanossulfonato de paroxetina. Formou-se um precipitado branco de cristais do tipo agulha, que se recolheu por filtração, lavou com acetona e secou in vacuo sobre pentóxido fosforoso para produzir metanossulfonato de

85 410

ΕΡ 0 970 955 / PT 22 paroxetina cristalino. Rendimento = 0,71 g.

Ponto de fusão: 146-148°C. O espectro de infravermelho e o difractograma de raios X em pó foram os mesmos que no Exemplo 3.

Exemplo 15

Adicionou-se metanossulfonato de paroxetina (1,06 g) a acetato de etilo (70 ml) e aqueceu-se a solução à temperatura de refluxo com agitação. Arrefeceu-se a solução a 18°C e adicionaram-se cristais semente de metanossulfonato de paroxetina. Formou-se um precipitado branco de cristais grandes do tipo agulha (0,4-1 mm de comprimento), que se recolheu por filtração, lavou com acetato de etilo e secou num exsicador de vácuo sobre pentóxido fosforoso para produzir metanossulfonato de paroxetina cristalino. Rendimento = 0,92 g.

Ponto de fusão: 146-147°C. O espectro de infravermelho e o difractograma de raios X em pó foram os mesmos que no Exemplo 3.

Exemplo 16

Adicionou-se metanossulfonato de paroxetina (1,11 g) a tolueno (4 ml) e aqueceu-se a solução à temperatura de refluxo com agitação. Arrefeceu-se a solução resultante a 18°C e adicionaram-se cristais semente de metanossulfonato de paroxetina. Formou-se um precipitado branco de cristais do tipo agulha, que se recolheu por filtração, lavou com tolueno e secou num exsicador de vácuo sobre pentóxido fosforoso para produzir metanossulfonato de paroxetina cristalino. O espectro de infravermelho e o difractograma de raios X em pó foram os mesmos que no Exemplo 3.

Exemplo 17

Carregou-se uma solução em tolueno (1,0 1) contendo base paroxetina não purificada 23 85 410 ΕΡ 0 970 955 / PT (aproximadamente 225 g) num reactor purgado com azoto e agitou-se a 20°C. Adicionaram-se sementes de metanossulfonato de paroxetina ao vaso, depois adicionou-se lentamente uma solução de ácido metanossulfónico (70 g) em propan-2-ol (0,4 1) ao longo de um período de 50 minutos. O metanossulfonato de paroxetina precipitou na forma de um sólido branco cristalino durante a adição, e a temperatura no final da adição era de 29,6°C. Agitou-se a suspensão durante mais 1 hora, durante a qual se reduziu a temperatura para 22°C. Recolheu-se o produto por filtração, lavou-se sobre o filtro com propan-2-ol (2 x 0,4 1) e secou-se num forno de vácuo a 40“C durante 24 horas. Rendimento de 230 g.

Exemplo 18

Adicionou-se metanossulfonato de paroxetina (0,81 g) a etilmetilcetona (10 ml) e aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo com agitação para dissolver e depois arrefeceu-se para 18°C. Formou-se um precipitado branco de cristais do tipo agulha que se recolheu por filtração, lavou com etilmetilcetona e secou num exsicador de vácuo sobre pentóxido fosforoso para produzir metanossulfonato de paroxetina cristalino. O espectro de infravermelho e o difractograma de raios-X em pó foram os mesmos que no Exemplo 3.

Exemplo 19

Adicionou-se metanossulfonato de paroxetina (1,06 g) a butan-l-ol (2 ml) e aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo com agitação para dissolver e depois arrefeceu-se a 18°C. Formou-se um precipitado branco de cristais do tipo agulha que se recolheu por filtração, lavou com acetona e secou in vciciio sobre pentóxido fosforoso para produzir metanossulfonato de paroxetina cristalino. O espectro de infravermelho e o difractograma de raios-X em pó foram os mesmos que no Exemplo 3.

Exemplo 20

Adicionou-se metanossulfonato de paroxetina (1,05 g) a tetra-hidrofurano (9 ml) e aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo com agitação para dissolver e depois arrefeceu-se a 18°C. Formou-se um precipitado branco de cristais do tipo agulha que se recolheu por filtração, lavou com tetra-hidrofurano e secou num exsicador de vácuo sobre

85 410

ΕΡ 0 970 955 / PT 24 pentóxido fosforoso para produzir metanossulfonato de paroxetina cristalino. O espectro de infravermelho e o difractograma de raios-X em pó foram os mesmos que no Exemplo 3.

Exemplo 21

Agitou-se uma mistura de metanossulfonato de paroxetina (5,0 g) e propan-2-ol (30 ml) e aqueceu-se a 70°C para produzir uma solução límpida. Arrefeceu-se depois a solução a uma taxa de 2°C por minuto até 55°C e depois adicionaram-se cristais semente de metanossulfonato de paroxetina. Manteve-se a mistura a esta temperatura durante 10 minutos e depois arrefeceu-se até 20°C ao longo de um período de 35 minutos. Recolheu-se o sólido cristalino por filtração, lavou-se com propan-2-ol (10 ml) e secou-se a 40°C sob vácuo durante 2 horas para produzir metanossulfonato de paroxetina, 4,5 g.

Exemplo 22

Agitou-se uma mistura de metanossulfonato de paroxetina (5,0 g), tolueno (55 ml) e acetona (30 ml) e aqueceu-se a 75°C para produzir uma solução límpida. Arrefeceu-se depois a solução até 45°C ao longo de um período de 15 minutos, altura em que se adicionaram cristais semente de metanossulfonato de paroxetina. Manteve-se a mistura agitada a 45°C durante 10 minutos e depois arrefeceu-se até 20°C ao longo de um período de 25 minutos. Recolheu-se o sólido cristalino por filtração, lavou-se com acetona (20 ml) e secou-se a 40°C sob vácuo durante 2 horas para produzir metanossulfonato de paroxetina, 4,2 g.

Exemplo 23

Agitou-se uma mistura de metanossulfonato de paroxetina (5,0 g) e tolueno (30 ml) e aqueceu-se a 90°C para produzir uma solução límpida. Arrefeceu-se depois a solução a 45°C ao longo de um período de 25 minutos. Neste ponto a solução tomou-se nebulosa e a cristalização prosseguiu rapidamente para produzir uma suspensão grossa. Recolheu-se o sólido cristalino de cor creme, por filtração, lavou-se com tolueno (10 ml) e secou-se a 40°C sob vácuo durante 2 horas para produzir metanossulfonato de paroxetina, 4,7 g.

Exemplo 24

Agitou-se uma mistura de metanossulfonato de paroxetina (5,0 g), propan-2-ol 25 85 410 ΕΡ 0 970 955 / PT (30 ml) e água (1 ml) e aqueceu-se ao refluxo para produzir uma solução límpida. Arrefeceu-se a mistura a 40°C e adicionaram-se cristais semente de metanossulfonato de paroxetina. Arrefeceu-se então a mistura agitada a 21°C ao longo de um período de 40 minutos para produzir uma suspensão grossa. Recolheu-se o produto por filtração, lavou-se com propan-2-ol (10 ml) e secou-se a 40°C sob vácuo durante 2 horas para produzir metanossulfonato de paroxetina (3.8 g) na forma de um sólido cristalino.

Exemplo 25

Preparou-se uma solução de base livre paroxetina (81,0 g) em tolueno (500 ml) tratando uma solução de N-fenoxicarbonilparoxetina em tolueno com hidróxido de potássio, seguindo-se lavagem com água, separação, secagem sobre sulfato de magnésio e concentração da camada orgânica. Adicionou-se à solução agitada ácido metanossulfónico (25,0 g), sob uma atmosfera de azoto, a uma temperatura inicial de 21°C, e deixou-se a temperatura da mistura aumentar até 45°C. Arrefeceu-se a mistura até 21°C ao longo de um período de 30 minutos e continuou-se a agitação durante mais 30 minutos. Recolheu-se o sólido cristalino de cor creme, por filtração, lavou-se com tolueno e secou-se a 40°C sob vácuo durante 1 hora para produzir metanossulfonato de paroxetina, 104,5 g.

Recristalizaram-se 90 g deste material em propan-2-ol utilizando um sistema reactor automatizado controlado por computador de acordo com o procedimento seguinte:

Carregaram-se metanossulfonato de paroxetina (90 g) e propan-2-ol (500 ml) num reactor de 1 litro controlado por computador equipado com uma camisa termostática, uma sonda de temperatura interna e um agitador accionado por um motor de topo. Programou-se o reactor para utilizar a camisa termostática externa para permitir um controlo específico da temperatura reaccional interna durante um dado período de tempo. Agitou-se a mistura a uma velocidade de 100 rpm e aqueceu-se a 70°C ao longo de um período de 50 minutos e manteve-se a essa temperatura durante 10 minutos para produzir uma solução límpida Agitou-se então a solução e arrefeceu-se a uma taxa de 1°C por minuto durante 25 minutos, altura em que se adicionaram cristais semente. Arrefeceu-se então a mistura agitada a uma taxa de 1°C por minuto durante mais 25 minutos. Drenou-se a suspensão resultante do reactor e isolou-se o sólido por filtração sob vácuo. Lavou-se o bolo de filtração com propan-2-ol (100 ml) e secou-se o produto a 40°C sob vácuo durante 2 horas para produzir metanossulfonato de paroxetina na forma de um sólido branco cristalino, 82,8 g. 26 85 410

ΕΡ 0 970 955 / PT

Exemplo 26 (Referência)

Dissolveu-se metanossulfonato de paroxetina (2,47 g) em acetonitrilo (10 ml), e levou-se a solução à temperatura de refluxo com agitação vigorosa. Arrefeceu-se subsequentemente a solução a -78°C. Após um curto período de tempo ocorreu a cristalização no fundo do frasco. Após mais meia hora, recolheu-se o produto por filtração e secou-se num exsicador de vácuo sobre pentóxido fosforoso. Os dados seguintes indicaram que o produto formado era o solvato de metanossulfonato de paroxetina cristalino com acetonitrilo.

Rendimento = 2,58 g

Razão molar de paroxetina para ácido metanossulfónico =1:1.

Teor de acetonitrilo (estimado por RMN), 8,5% p/p. IV (reflectância total atenuada):

Bandas a, inter alia, 2550. 1624, 1606, 1512, 1488, 1471, 1418, 1377, 1335, 1270, 1207, 1180, 1159, 1141, 1098, 1076, 1039, 1028, 1011, 987, 968, 951, 922, 867, 844, 774, 719, 670,613,579 cm·'. IV (nujol; pulverização sobre óleo mineral):

Bandas a, inter alia, 2549, 2247, 1623, 1514, 1489, 1470, 1418, 1377, 1336, 1270, 1209, 1182, 1162, 1098, 1042, 1028, 1012, 987, 922, 845, 832, 813, 792, 776, 720, 671, 614, 580,552, 537, 524 cm·'.

Picos principais do diffactograma de raios-X em pó (CuK2ct):

Angulo [°20] Int. rei. [%] 6,4 5,0 7,8 0,6 9,6 9,2 12,1 1,2 13,0 45,8

85 410 ΕΡ 0 970 955 / PT

27 14,5 5,1 14,8 10.7 15,9 8,9 17,4 5,3 18,1 3,6 19.6 81,1 20,2 13,0 20,9 100,0 21.9 11,3 23,2 19,3 24,0 28,9 24,4 5,5 25.2 12,5 26,2 13,6 27,0 15,2 27,2 16,9 28,1 3,5 29,4 3 7 30,0 8,9 30,5 30,8 31,7 9,4 32,2 4,7 32,9 15,1 -> -> Q 3,2 34,2 4,8

Exemplo 27 (Referência)

Dissolveu-se metanossulfonato de paroxetina (6,37 g) em acetonitrilo (70 ml) e levou-se a solução à temperatura de refluxo com agitação vigorosa. Arrefeceu-se subsequentemente a solução para 45°C. Após 1 hora adicionaram-se à solução límpida sementes de metanossulfonato de paroxetina obtido no Exemplo 26, e tratou-se com ultra-sons. Durante a aplicação de ultra-sons ocorreu a cristalização rápida. Diluiu-se adicionalmente o precipitado resultante com acetonitrilo (100 ml) e após mais meia hora de repouso a 45°C, recolheu-se por filtração o solvato de metanossulfonato de paroxetina e acetonitrilo, lavou-se com acetonitrilo e secou-se num exsicador de vácuo sobre pentóxido

85 410

ΕΡ 0 970 955 / PT 28 fosforoso.

Rendimento = 7,3 g.

Os padrões de IV e difracção de raios-X em pó eram semelhantes aos obtidos no Exemplo 26.

Razão molar de paroxetina para ácido metanossulfónico =1:1.

Teor de acetonitrilo (estimado por RMN), 7,9% p/p.

Colocou-se uma amostra pequena num exsicador de vácuo durante um período de 24 horas. A análise do produto resultante por RMN indicou a presença de 6,4% de acetonitrilo. DSC (vaso aberto): taxa de aquecimento de 10,0°C/min., solvato de metanossulfonato de paroxetina e acetonitrilo, 2,036 g.

Pico endotérmico máximo a 77,8°C.

Pico exotérmico máximo a 85,0°C.

Pico endotérmico máximo a 92,8°C.

Pico endotérmico máximo a 148,5°C. DSC (vaso fechado): taxa de aquecimento de 10,0°C/min., solvato de metanossulfonato de paroxetina e acetonitrilo, 2,315 g.

Pico endotérmico máximo a 68,0°C.

Pico exotérmico máximo a 85°C.

Pico endotérmico máximo a 92,1°C.

Pico endotérmico máximo a 134,7°C.

Pico endotérmico máximo a 148,8°C.

Exemplo 28 (Referência)

Dissolveu-se metanossulfonato de paroxetina (2,22 g) em acetonitrilo (25 ml) e levou-se a solução à temperatura de refluxo com agitação. Arrefeceu-se subsequentemente a solução para 45°C e adicionaram-se sementes de metanossulfonato de paroxetina obtido no Exemplo 26. Após 2 horas arrefeceu-se a solução a 18°C e depois de mais um curto período

85 410

ΕΡ 0 970 955 / PT 29 de tempo a solução límpida começou a cristalizar. Recolheu-se por filtração o solvato de metanossulfonato de paroxetina e acetonitrilo. numa atmosfera inerte, lavou-se com acetonitrilo e secou-se num exsicador de vácuo sobre pentóxido fosforoso.

Rendimento = 2,6 g.

Razão molar de paroxetina para ácido metanossulfónico =1:1.

Teor de acetonitrilo (estimado por RMN), 7,4% p/p.

Exemplo 29 (Referência')

Carregou-se um balão de fundo redondo com uma solução de base paroxetina (10,37 g) em tolueno (24 ml). Removeu-se o tolueno sob pressão reduzida para produzir um resíduo oleoso. Diluiu-se o resíduo com acetonitrilo (150 ml) e aqueceu-se a solução à temperatura de refluxo. Adicionaram-se cristais semente de solvato de metanossulfonato de paroxetina e acetonitrilo, seguindo-se a adição, gota a gota, de ácido metanossulfónico (2,1 ml). Diminuiu-se a temperatura da solução para 45°C e aplicaram-se ultra-sons à mistura durante 5 minutos. Ocorreu a cristalização e diluiu-se adicionalmente o conteúdo do balão com acetonitrilo (100 ml). Recolheu-se o solvato de metanossulfonato de paroxetina e acetonitrilo por filtração sob uma atmosfera de árgon, lavou-se com acetonitrilo e secou-se num exsicador de vácuo contendo pentóxido fosforoso para produzir um sólido branco cristalino.

Rendimento: 11,3 g.

Razão molar de paroxetina para ácido metanossulfónico =1:1.

Teor de acetonitrilo (estimado por RMN), 10,2% p/p.

Colocou-se uma pequena amostra num exsicador de vácuo durante um período de 24 horas. A análise por RMN do produto resultante indicou a presença de 8,0% de acetonitrilo.

85 410

ΕΡ 0 970 955 / PT 30

Exemplo 30 (Referência)

Dissolveu-se metanossulfonato de paroxetina (3,61 g) em acetonitrilo (10 ml) e levou-se a solução à temperatura de refluxo com agitação vigorosa. Arrefeceu-se subsequentemente a solução a 0°C. Após um curto período de tempo, adicionaram-se à solução sementes de metanossulfonato de paroxetina obtido no Exemplo 26. Formou-se rapidamente um precipitado de solvato de metanossulfonato de paroxetina e acetonitrilo, e recolheu-se por filtração numa atmosfera de árgon, lavou-se com acetonitrilo e secou-se num exsicador de vácuo sobre pentóxido fosforoso.

Rendimento = 4,1 g.

Razão molar de paroxetina para ácido metanossulfónico = 1:1.

Teor de acetonitrilo (estimado por RMN), 9,4% p/p.

Exemplo 31

Carregou-se uma solução de base livre paroxetina não purificada (162 g) em tolueno (1,01) num reactor purgado com azoto e agitou-se a 20,5°C, e adicionaram-se cristais semente de metanossulfonato de paroxetina à mistura de cor de palha pálida. Introduziu-se uma solução de ácido metanossulfónico (50,0 g) em propan-2-ol (250 ml) numa corrente de finos com boa agitação ao longo de um período de 5 minutos, que originou uma temperatura reaccional de 32,9°C. Arrefeceu-se a mistura para 25°C ao longo de 1,5 horas, durante as quais a maioria do produto cristalizou de uma maneira controlada. Arrefeceu-se adicionalmente a mistura para 21°C, e filtrou-se o produto cristalino branco denso, e lavou-se com propan-2-ol (250 + 100 ml) e secou-se como em seguida se descreve.

Colocou-se o bolo molhado com o solvente (262 g) num Mini-Processador de microondas Pro-C-ep T equipado com um condensador, e purgou-se com azoto. Regulou-se a temperatura da câmara para 25°C, agitou-se o bolo a 25 rpm, e aplicou-se a radiação de microondas a 100 watt a lOOmbar de pressão. A temperatura do produto aumentou para 32°C, e recolheu-se solvente no receptor a uma taxa regular. Após 30 minutos a temperatura do produto tinha aumentado para 35°C e tinha terminado a condensação de solvente,

85 410 ΕΡ 0 970 955 / PT 31

indicando que a secagem estava completa. Isto foi confirmado pela aplicação de vácuo total ao sistema, que não resultou em descida da temperatura do produto. Recolheu-se um total de 72 g de solvente. A análise do produto branco cristalino por RMN mostrou que o nível residual de propan-2-ol era inferior a 0,1% p/p, e a análise por diffacção de raios-X em pó originou um difractograma que era igual ao do Exemplo 3. A análise por HPLC mostrou que o produto era muito puro (99,45% PAR), com uma melhoria muito significativa no perfil de impurezas relativamente à base livre utilizada na preparação do sal metanossulfonato:

Perfil de impurezas por PAR (razão de áreas de picos):

Pico de HPLC Base livre Metanossulfonato de paroxetina

Pico 1 Pico 2 Pico 3 Pico 4 Pico 5 Pico 6 Pico 7 Pico 8

Pico 9 de paroxetina

Pico 10 Pico 11 Pico 12 Pico 13 Pico 14 Pico 15 Pico 16 Pico 17 Pico 18 Pico 19 Pico 20 Pico 21 Pico 22 Pico 23 0,03% 0,07 0,05 0,02 0,01 0,18 0,10 0,11 93,48 0,07 0,01 0,04 0,04 0,06 0,12 0,03 0,01 0,11 0,03 0,02 0,01 5,32 0,02 0,00% 0,00 0,00 0,01 0,01 0,17 0,09 0,12 99,45 0,04 0,00 0,01 0,04 0,00 0,00 0,01 0,00 0,01 0,02 0,00 0,00 0,010,00 85 410 EP 0 970 955 / PT 32 Pico 24 0,02 0,00 Pico 25 0,01 0,00 Pico 26 0,01 0,00

Exemplo 32

Adicionou-se metanossulfonato de paroxetina (4,72 g) a água (4 ml) com agitação e aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo. Arrefeceu-se a solução resultante para 18°C e após evaporação de algum solvente cristalizou lentamente para originar um precipitado branco sujo. Após 8 dias recolheu-se o precipitado por filtração sob uma atmosfera de árgon e secou-se num exsicador de vácuo sobre pentóxido fosforoso para originar metanossulfonato de paroxetina cristalino.

Rendimento = 1,9 g. O difractograma de raios-X em pó foi consistente com o Exemplo 3.

Exemplo 33 (Referência)

Adicionou-se metanossulfonato de paroxetina (2,59 g) a uma mistura de acetonitrilo (24 ml) de água (1 ml) e aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo com agitação. Com o arrefecimento da solução formou-se um precipitado branco, que se recolheu por filtração, lavou com acetonitrilo e secou num exsicador sobre pentóxido fosforoso para originar solvato de metanossulfonato de paroxetina e acetonitrilo.

Rendimento = 1,5 g.

Razão molar de paroxetina para ácido metanossulfónico = 1:1.

Refracção de IV total atenuada :

Bandas a 2549, 1622, 1514, 1487, 1471, 1417, 1377, 1336, 1270, 1207, 1180, 1160, 1142, 1098, 1077, 1040, 1027, 1011, 987, 921, 867, 844, 830, 792, 774, 718, 670, 613, 579 cm'1.

Exemplo 34 (Referência)

Adicionou-se metanossulfonato de paroxetina (2,89 g), com agitação, a acetonitrilo

85 410

ΕΡ 0 970 955 / PT 33 contendo 1% de água (25 ml) e aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo. Arrefeceu-se a solução resultante até à temperatura ambiente (18°C) com o que precipitou um sólido branco. Recolheu-se o precipitado por filtração e secou-se num exsicador sobre pentóxido fosforoso para originar solvato de metanossulfonato de paroxetina e acetonitrilo cristalino.

Rendimento = 2,1 g.

Razão molar de paroxetina para ácido metanossulfónico = 1:1.

Refracção de IV total atenuada: Bandas a 2548, 1623, 1513, 1487, 1471, 1418, 1377, 1336, 1270, 1207, 1180, 1159, 1142, 1098, 1040, 1027. 1011, 987, 921, 867, 845, 831, 791, 774, 718, 670, 613 cm·'.

Exemplo 35

Agitou-se em acetato de etilo (50 ml) base paroxetina (11,74 g) que tinha sido obtida da hidrólise do precursor carbamato de fenilo, e aqueceu-se suavemente a mistura para assegurar a dissolução total. Arrefeceu-se a solução quente para 35°C, depois adicionou-se, gota a gota, ácido metanossulfónico (2,3 ml). Arrefeceu-se a solução, extractou-se com água (3 x 70 ml), e combinaram-se os extractos aquosos. Removeu-se a maior parte da água por evaporação sob pressão reduzida, depois adicionou-se tolueno e repetiu-se a evaporação para remover a água residual na forma de um azeótropo. Dissolveu-se o resíduo oleoso em propan-2-ol (20 ml), aqueceu-se à temperatura de refluxo para dissolver, depois arrefeceu-se para originar um precipitado branco. Recolheu-se este precipitado por filtração, lavou-se com propan-2-ol e secou-se num exsicador de vácuo sobre pentóxido de fósforo para originar metanossulfonato de paroxetina cristalino.

Rendimento = 10,3 g.

Exemplo 36

Carregou-se um balão de fundo redondo com uma solução de base paroxetina (8,6 g) em tolueno (100 ml), que tinha sido obtido da hidrólise do precursor carbamato de fenilo, e adicionou-se, gota a gota, ácido metanossulfónico (1,86 ml). Colocou-se a solução límpida resultante num funil de separação e extractou-se com água (3 x 100 ml). Combinaram-se os extractos aquosos combinados e evaporaram-se sob pressão reduzida, depois adicionou-se tolueno e repetiu-se a evaporação para remover a água residual na forma de um azeótropo, 34 85 410

ΕΡ 0 970 955 / PT para produzir um sólido quebradiço. Dissolveu-se o sólido em tolueno (60 ml) por aquecimento a 70°C e manteve-se a essa temperatura. Após 3 horas recolheu-se por filtração o precipitado que se tinha formado sob uma atmosfera de azoto, lavou-se com tolueno e secou-se num exsicador de vácuo sobre pentóxido de fósforo para originar metanossulfonato de paroxetina cristalino.

Rendimento: 7,1 g.

Exemplo 37

Agitou-se uma mistura do derivado N-benzilo de metanossulfonato de paroxetina (3,0 g), catalisador paládio a 10% sobre carbono (150 mg) e propan-2-ol (60 ml), sob uma atmosfera de hidrogénio (pressão de 1 atm) a 60°C, durante 5,5 horas. Filtrou-se a mistura quente através de celite e lavou-se o bolo de filtração com propan-2-ol (30 ml). Reduziu-se o volume do filtrado para 20 ml por evaporação sob pressão reduzida e agitou-se a solução a 21°C sob uma atmosfera de azoto durante 1 hora. Formou-se um produto branco cristalino que se recolheu por filtração, lavou com propan-2-ol frio (2x5 ml) e secou a 40°C sob vácuo durante 2 horas para originar metanossulfonato de paroxetina, 1,85 g (75%).

Exemplo 38

Adicionou-se, gota a gota, ácido metanossulfónico (2,5 ml) em propan-2-ol (30 ml) a uma solução agitada de acetato de paroxetina (13,6 g) em propan-2-ol (130 ml) a 50°C. .Arrefeceu-se a solução a 40°C, adicionaram-se sementes de metanossulfonato de paroxetina cristalino, submeteu-se a ultra-sons e agitou-se durante uma hora enquanto o produto cristalizava. Recolheu-se o sólido resultante por filtração, lavou-se com propan-2-ol (50 ml) e secou-se sobre pentóxido de fósforo num exsicador de vácuo para originar metanossulfonato de paroxetina cristalino na forma de um sólido branco cristalino.

Rendimento = 15,1 g.

Exemplo 39

Dissolveu-se maleato de paroxetina na forma B (1,89 g) em propan-2-ol quente (50 ml) e adicionou-se uma solução de ácido metanossulfónico (0,29 ml) em propan-2-ol (10 ml). Levou-se a solução à temperatura de refluxo, arrefeceu-se para 30°C, adicionaram-se sementes de metanossulfonato de paroxetina cristalino e submeteu-se a ultra-

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ΕΡ 0 970 955 / PT 35 sons. Ocorreu rapidamente a cristalização. Diluiu-se a suspensão grossa com propan-2-ol (20 ml) e recolheu-se o precipitado por filtração, lavou-se com propan-2-ol (30 ml) e secou-se sobre pentóxido de fósforo num exsicador de vácuo para originar metanossulfonato de paroxetina cristalino.

Rendimento = 1,4 g

Exemplo 40

Adicionou-se, gota a gota, ácido metanossulfónico (0,4 ml) em propan-2-ol (10 ml) a uma solução agitada de maleato de paroxetina na forma A (2,95 g) em propan-2-ol (40 ml). Levou-se a mistura reaccional à temperatura de refluxo, arrefeceu-se a 30°C, adicionaram-se sementes de metanossulfonato de paroxetina cristalino e submeteu-se a ultra-sons. A cristalização ocorreu rapidamente. Recolheram-se os cristais de metanossulfonato de paroxetina por filtração, lavaram-se com propan-2-ol (40 ml) e secaram-se sobre pentóxido de fósforo num exsicador de vácuo.

Rendimento = 2,1 g.

Exemplo 41

Adicionou-se L(+)-tartarato de paroxetina (18,5 g) a propan-2-ol (150 ml) e água (20 ml) e levou-se a mistura à temperatura de refluxo com agitação para assegurar a dissolução total. Arrefeceu-se a solução a 50°C e adicionou-se ácido metanossulfónico (2,8 ml) em propan-2-ol (10 ml). Adicionou-se propan-2-ol (60 ml) e removeu-se o solvente (170 ml) por destilação. Adicionaram-se à solução amarela límpida sementes de metanossulfonato de paroxetina cristalino, submeteu-se a ultra-sons, arrefeceu-se a 0-5°C e formou-se um precipitado branco. Recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se com propan-2-ol (40 ml) e secou-se para originar metanossulfonato de paroxetina cristalino.

Rendimento = 4,4 g.

Exemplo 42

Adicionou-se, gota a gota, ácido metanossulfónico (0,6 ml) em propan-2-ol (25 ml) a uma solução agitada de L(+)-tartarato de paroxetina (4,99 ml) em água (25 ml) a 50°C. Após 1 hora, removeram-se os solventes sob pressão reduzida para obter um sólido quebradiço.

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Adicionou-se propan-2-ol (25 ml) e aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo, adicionaram-se sementes de metanossulfonato de paroxetina cristalino e arrefeceu-se a 0-5°C para obter um precipitado branco. Recolheu-se o precipitado por filtração, lavou-se com propan-2-ol (30 ml) e secou-se num exsicador de vácuo para originar metanossulfonato de paroxetina cristalino.

Rendimento = 1,9 g.

Exemplo 43

Carregou-se um balão de fundo redondo com base paroxetina não purificada (8,6 g) em tolueno (20 ml), que tinha sido preparado por hidrólise com hidróxido de potássio de um derivado carbamato de fenilo, e adicionou-se, gota a gota, uma solução de ácido metanossulfónico (1,9 ml) em tolueno (10 ml). Colocou-se a solução límpida resultante num funil de separação e extractou-se com água (30 ml). Separou-se a fase aquosa, removeu-se o tolueno residual por evaporação sob pressão reduzida, e diluiu-se adicionalmente a solução límpida restante (25 ml) com água (40 ml). Removeu-se a água por criodessecagem para originar metanossulfonato de paroxetina amorfo.

Rendimento: 9,1 g.

Infravermelho (refracção atenuada total)

Bandas a: 1605, 1510, 1503, 1488, 1470, 1394. 1335, 1269, 1219, 1178, 1158, 1098, 1034, 928, 831, 799, 773, 653, 612, 593, 579, 569 cm’’.

Exemplo 44

Adicionou-se, gota a gota, ácido metanossulfónico (1,86 ml) em tolueno (15 ml), a uma solução agitada de base paroxetina não purificada (8,6 g) em tolueno (20 ml) que tinha sido preparado por hidrólise com hidróxido de potássio de um derivado carbamato de fenilo. Colocou-se a solução límpida num funil de separação e extractou-se com água (15 ml). Separou-se a fase aquosa e removeu-se a água por evaporação sob pressão reduzida. Adicionou-se propan-2-ol (50 ml) e removeu-se a água residual por evaporação sob pressão reduzida na forma de um azeótropo com o propan-2-ol. Aqueceu-se a solução restante (40 ml) a 40°C e agitou-se enquanto o produto cristalizava. Recolheu-se o metanossulfonato de paroxetina resultante por filtração, lavou-se com propan-2-ol (20 ml) e secou-se sobre pentóxido de fósforo num exsicador de vácuo.

85 410

ΕΡ 0 970 955 / PT 37

Rendimento = 9,1 g.

Exemplo 45

Adicionou-se, gota a gota, ácido metanossulfónico (2,1 ml) em propan-2-ol (10 ml), a uma solução agitada de base paroxetina (11,92 g) em propan-2-ol (30 ml). Aqueceu-se a solução límpida resultante a 50°C e adicionou-se hexano (200 ml) contendo cristais semente de metanossulfonato de paroxetina em pequenos volumes. Agitou-se vigorosamente a solução a aproximadamente 50°C durante 30 minutos para cristalizar. Recolheu-se o sólido branco resultante por filtração, lavou-se com hexano (50 ml) e secou-se num exsicador de vácuo sobre pentóxido de fósforo para produzir metanossulfonato de paroxetina cristalino.

Rendimento = 13,02 g.

Exemplo 46 A uma solução agitada de base paroxetina (20,9 g) em propan-2-ol (70 ml), adicionou-se ácido metanossulfónico (3,7 ml) em propan-2-ol (10 ml). Aqueceu-se a solução a 50°C e adicionou-se em porções a hexano (200 ml) também a 50°C. Agitou-se a solução vigorosamente para formar um precipitado que se agitou adicionalmente para assegurar a cristalização. Recolheu-se o precipitado por filtração, lavou-se com hexano (40 ml) e secou-se num exsicador de vácuo sobre pentóxido de fósforo para originar metanossulfonato de paroxetina na forma de um sólido branco cristalino.

Rendimento = 23,1 g.

Exemplo 47

Formou-se uma pasta de Amberlite ‘IRA’-93(OH) (78 g) e água e verteu-se numa coluna (10 cm x 4,5 cm). Mudou-se o solvente de eluição gradualmente de água para metanol, e compactou-se novamente a coluna. Converteu-se a resina na forma de metanossulfonato eluindo com ácido metanossulfónico (2,2 ml) em metanol (50 ml) e removeu-se o excesso de ácido por lavagem da coluna com metanol (300 ml). Carregou-se uma solução de cloridrato de paroxetina (6,9 g) em metanol (50 ml) na coluna e eluiu-se completamente com metanol (350 ml) ao longo de 1 hora. Evaporou-se o metanol eluente sob pressão reduzida obtendo-se um óleo. Adicionou-se propan-2-ol (100 ml) e aqueceu-se a

85 410

ΕΡ 0 970 955 / PT 38 mistura a 60°C, adicionaram-se sementes de metanossulfonato de paroxetina cristalino e arrefeceu-se até à temperatura ambiente (18°C). Recolheu-se o precipitado resultante por filtração, lavou-se com propan-2-ol (20 ml) e secou-se num exsicador de vácuo sobre pentóxido de fósforo para originar metanossulfonato de paroxetina na forma de um sólido branco cristalino.

Rendimento = 6,6 g.

Exemplo 48

Formou-se uma pasta de resina Amberlite ‘IRA’-93(OH) (forma básica) (146 g) em água e verteu-se numa coluna (16,5 cm x 4,5 cm). Mudou-se o solvente de eluição gradualmente de água para água/metanol (1:1) e compactou-se novamente a coluna. Converteu-se a resina para a forma de metanossulfonato eluindo com ácido metanossulfónico (10 ml) em metano 1/água (1:1) (20 ml) e removeu-se o excesso de ácido por lavagem da coluna com metanol/água (1:1) (350 ml). Carregou-se uma solução de cloridrato de paroxetina (12,86 g) em metanol/água (1:1) (50 ml) na coluna e eluíu-se com metanol/água (1:1) (350 ml) ao longo de 1 hora. Evaporou-se o eluente sob pressão reduzida obtendo-se um sólido estaladiço. Adicionou-se propan-2-ol (120 ml) e aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo e arrefeceu-se a 40°C. Recolheu-se o precipitado branco resultante por filtração, lavou-se com propan-2-ol (50 ml) e secou-se num exsicador de vácuo sobre pentóxido de fósforo para originar metanossulfonato de paroxetina na forma de um sólido branco cristalino.

Rendimento = 14,8 g.

Exemplo 49

Adicionou-se ácido metanossulfónico (1,00 ml) a uma solução de éster terc-butílico do ácido (3S,4R)-3-(benzo[l,3]dioxol-5-iloximetil)-4-(4-fluorofenil)piperidin-l-carboxílico (3,30 g) em propan-2-ol. Agitou-se a mistura reaccional a 22°C sob azoto durante 4 horas e depois concentrou-se a mistura reaccional até aproximadamente 20 ml, adicionaram-se sementes de sal metanossulfonato de paroxetina (aproximadamente 20 mg) e deixou-se a solução cristalizar. Após 19 horas de repouso a 22-23°C, recolheram-se cristais do tipo agulha de metanossulfonato de paroxetina por filtração, lavaram-se com propan-2-ol e secaram-se sob vácuo. Fez-se uma segunda recolha de metanossulfonato de paroxetina a partir do filtrado após repouso a 23°C durante 6 horas.

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Exemplo 50

Tratou-se uma solução de éster terc-butílico do ácido (benzo[l,3]dioxol-5-iloximetil)-4-(4-fluorofenil)piperidin-l-carboxílico (4,10 g) em diclorometano, com uma solução de ácido metanossulfónico (0,97 g) em dioxano (20 ml) a 22°C. Agitou-se a mistura reaccional a esta temperatura durante 48 horas, depois adicionou-se ácido metanossulfónico (1 ml) e aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo durante 5 horas. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente (22°C) e deixou-se em repouso durante 22 horas, depois evaporou-se até aproximadamente 10 ml sob pressão reduzida. Adicionou-se propan-2-ol (60 ml) e adicionaram-se sementes de metanossulfonato de paroxetina (20 mg) à solução e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora. Isolou-se o metanossulfonato de paroxetina por filtração, lavou-se com propan-2-ol frio (5 ml) e secou-se sob vácuo. Rendimento de 2,38 g.

Exemplo 51 (Referência)

Adicionou-se ácido clorídrico aquoso (0,48 M, 25,0 ml) a uma solução agitada de metanossulfonato de paroxetina (5,0 g) em água (50 ml) a 40°C, ao longo de um período de 15 minutos. Agitou-se a suspensão branca grossa resultante e arrefeceu-se a 20°C. Recolheu-se o produto por filtração, lavou-se com água (20 ml) e secou-se a 40°C sob vácuo sobre pentóxido de fósforo durante 2 horas para obter o hemi-hidrato de cloridrato de paroxetina cristalino, 3,9 g. O espectro de infravermelho obtido era consistente com o do hemi-hidrato de cloridrato de paroxetina cristalino.

Exemplo 52 (Referência)

Adicionou-se metanossulfonato de paroxetina em porções, ao longo de um período de 5 minutos, a ácido clorídrico aquoso diluído (0,172 M, 75 ml) a 21°C. Formou-se rapidamente um precipitado, mas agitou-se a mistura durante 30 minutos para assegurar a cristalização completa. Recolheu-se o produto por filtração, lavou-se com água (20 ml) e secou-se a 40°C sob vácuo sobre pentóxido de fósforo durante 2 horas para obter o hemi-hidrato de cloridrato de paroxetina cristalino, 4,0 g. O espectro de infravermelho obtido era consistente com o que foi obtido com o hemi-hidrato de cloridrato de paroxetina cristalino.

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Exemplo 53 (Referência)

Adicionou-se uma solução de metanossulfonato de paroxetina (5,0 g) em água (20 ml) a ácido clorídrico diluído (0,10 M, 125 ml) a 40°C com agitação ao longo de um período de 10 minutos. Agitou-se a suspensão resultante e arrefeceu-se a 20°C e recolheu-se o produto por filtração. Lavou-se o bolo de filtração com água (30 ml) e secou-se o produto a 40°C sob vácuo sobre pentóxido de fósforo durante 2 horas para obter o hemi-hidrato de cloridrato de paroxetina cristalino, 3,1 g. O espectro de infravermelho obtido era consistente com o que foi obtido com o hemi-hidrato de cloridrato de paroxetina cristalino.

Exemplo 54 INGREDIENTES Comprimido de 20 mg Comprimido de 30 mg Metanossulfonato de paroxetina 20,00 mg 30,0 mg (calc. como base livre) (calc. como base livre) Fosfato dicálcico (DCP) 83,34 mg 125,0 mg Celulose microcristalina 50,67 mg 76,0 mg Glicolato de amido sódico 8,34 mg 12,5 mg Estearato de magnésio 1,67 mg 2,5 mg

Fonte comercial dos ingredientes:

Di-hidrato de fosfato dicálcico - Emcompress ou Ditab*

Celulose microcristalina - AvicelPH102*

Glicolato de amido sódico - Explotab.* * Marcas registadas Método: 1 .Passar o DCP através de um peneiro e pesá-lo para uma misturadora planetária. 2. Adicionar metanossulfonato de paroxetina 30 mesh à cuba. 3. Adicionar Explotab e Avicel 20 mesh e misturar todos os pós durante 10 minutos. 4. Adicionar estearato de magnésio e misturar durante 5 minutos. 41 85 410

ΕΡ 0 970 955 / PT

Prensar em comprimidos pentagonais utilizando os punções seguintes:

Comprimido de 30 mg 9,5 mm círculo circunscrito

Comprimido de 20 mg 8,25 mm círculo circunscrito

Os comprimidos são preparados satisfatoriamente num único punção ou numa prensa rotativa.

Exemplo 55 INGREDIENTES Comprimido de 10 mg Comprimido de 20 mg Comprimido de 30 mg Metanossulfonato de 10 mg 20 mg 30 mg paroxetina (calc. como base livre) (calc. como base livre) (calc. como base livre) Glicolato de amido sódio 2,98 mg 5,95 mg 8,93 mg Fosfato dicálcico granular 158,88 mg 317,75 mg 476,63 mg (DITAB) ou Dicafos Estearato de magnésio 1,75 mg 3,50 mg 5,25 mg Método 1. Peneiram-se o metanossulfonato de paroxetina, o glicolato de amido sódico e o di-hidrato de fosfato dicálcico e misturam-se numa misturadora adequada, (misturadora planetária, de Cuble ou de alta energia de corte) 2. Adicionasse estearato de magnésio e prensa-se em comprimidos utilizando um único punção ou uma máquina de formação de comprimidos rotativa.

Lisboa, -2. m. 20Õ0

Por SMITHKLINE BEECHAM PLC - O AGENTE OFICIAL -

Claims

c c

85 410 EP 0 970 955 / PT 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. Metanossulfonato de paroxetina na forma cristalina, possuindo interalia os seguintes picos característicos de IV: 1603, 1513, 1194, 1045, 946, 830, 776, 601, 554, e 539 ± 4 cm'1; e/ou os seguintes picos característicos de DRX: 8,3, 10,5, 15,6, 16,3, 17,7, 18,2, 19,8, 20,4, 21,5, 22,0, 22,4, 23,8, 24,4, 25,0, 25,3, 25,8. 26,6, 30,0, 30,2 e 31,6 ± 0,2 graus 2 teta.
2. Processo para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação 1, que compreende cristalização ou recristalização do composto a partir de uma solução de metanossulfonato de paroxetina num solvente.
3. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que a solução de metanossulfonato de paroxetina é preparada por tratamento da base livre paroxetina, ou um seu sal de um ácido orgânico, com ácido metanossulfónico ou um seu sal de amónio ou de amina.
4. Processo de acordo com as reivindicações 2 ou 3, em que o solvente compreende tolueno, um álcool, um éster, uma cetona, um hidrocarboneto halogenado, um nitrilo ou um éter, opcionalmente em mistura com água, um éter ou um álcool inferior, ou suas misturas.
5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 4, em que o solvente forma um azeótropo com água e, antes do isolamento do produto, a água é removida por destilação azeotrópica.
6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 5, em que a cristalização é promovida por inclusão de um anti-solvente no solvente, em que o anti-solvente é um éter ou hexano.
7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 6, em que a cristalização é conduzida a temperatura elevada, seguida de arrefecimento controlado.
8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 7, em que a cristalização é induzida pela adição de um cristal semente.
9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 8, em que a cristalização é conduzida sem a adição de um cristal semente.
10. Composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com a reivindicação 1 e um transportador farmaceuticamente aceitável. 85 410 ΕΡ 0 970 955 / PT 2/2
11. Composição de acordo com a reivindicação 10, em que o transportador compreende um desintegrante.
12. Composição de acordo com as reivindicações 10 ou 11, em que o transportador compreende um aglutinante.
13. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 12, em que o transportador compreende um agente corante.
14. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 13, em que o transportador compreende um agente aromatizante.
15. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 14, em que o transportador compreende um conservante.
16. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 15, adaptada para administração oral.
17. Composição de acordo com a reivindicação 16, a qual é um comprimido ou uma cápsula.
18. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 17, em que o composto está presente numa quantidade que varia entre 1 e 200 mg, calculada com base na base livre.
19. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1 no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento e/ou prevenção de qualquer uma das seguintes desordens: alcoolismo, ansiedade, depressão, desordem obsessiva compulsiva, pânico, dor crónica, obesidade, demência senil, enxaqueca, bulimia, anorexia, fobia social, síndroma pré-menstrual, depressão do adolescente, tricotilomania, distimia ou abuso de substâncias. Lisboa, -Z M50. 2000 Por SMITHKLINE BEECHAM PLC - O AGENTE OFICIAL -

ANTÓMO I0Ã0 CUNHA FERRE1RA Ag. O}. Pr. Ind. Rue das Flores, 74 - 4.·