DE60000003T2 - Paroxetinmethansulfonat - Google Patents

Paroxetinmethansulfonat

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Verbindung, Verfahren zu deren Herstellung, diese umfassende Arzneimittel und deren Verwendung bei medizinischen Störungen.
  • Pharmazeutische Produkte mit antidepressiven und Anti-Parkinson-Eigenschaften werden in US-A-3,912,743 und US-A-4,007,196 beschrieben. Eine besonders wichtige Verbindung unter den offenbarten ist Paroxetin, das (-)-trans-Isomer von 4-(4'-Fluorphenyl)- 3-(3',4'-methylendioxyphenoxymethyl)piperidin. Diese Verbindung wird therapeutisch als Hydochloridsalz zur Behandlung und Prophylaxe unter anderem von Depression, obsessivkompulsiver Erkrankung (OKE) und Panikzuständen verwendet.
  • Erstaunlicherweise haben wir nun ein neues Paroxetinsalz entdeckt, welches als Alternative zu dem gegenwärtig vertriebenen Hydrochlorid oder als Zwischenverbindung bei der Herstellung des Hydrochlorids verwendet werden kann.
  • Erfindungsgemäß wird ein an die orale Verabreichung angepasstes Arzneimittel, umfassend 10, 12,5, 15, 20, 25, 30 oder 40 mg Paroxetinmethansulfonat pro Dosierungseinheit, berechnet auf der Basis der freien Base, und ein pharmazeutisch verträglicher Träger, welcher ein Sprengmittel umfasst, bereitgestellt.
  • In einem Gesichtspunkt wird das Paroxetinmethansulfonat in nicht kristalliner Form, welche ein Feststoff oder Öl sein kann, bereitgestellt. Das Öl wird vorzugsweise von einem festen Träger, speziell einem als Arzneimittelbestandteil üblichen Träger, absorbiert.
  • In einem anderen Gesichtspunkt wird das Paroxetinmethansulfonat in kristalliner Form bereitgestellt. Liegt die kristalline Form als mehr als ein Polymorph vor, bildet jedes Polymorph einen anderen Gesichtspunkt dieser Erfindung.
  • Das Paroxetinmethansulfonatsalz kann in Form eines Solvats erhalten werden.
  • Paroxetinmethansulfonat kann durch Ausfällung aus einer Paroxetinmethansulfonatlösung, Sprühtrocknen oder Gefriertrocknen einer Paroxetinmethansulfonatlösung, Einengen einer Paroxetinmethansulfonatlösung zu einer glasartigen Masse oder durch Vakuumtrocknen von Paroxetinmethansulfonatölen oder Erstarrung von Paroxetinmethansulfonatschmelzen hergestellt werden.
  • Vorzugsweise wird kristallines Paroxetinmethansulfonat durch Kristallisation oder Umkristallisation aus einer Paroxetinmethansulfonatlösung und speziell in kommerziellem Rahmen in reproduzierbarer Weise bereitgestellt.
  • Paroxetinmethansulfonat kann durch chemische Modifizierung einer Methansulfonatsalz-Vorstufe hergestellt werden. Geeignete Vorstufen sind diejenigen, welche durch Hydrierung in das Methansulfonatsalz umgewandelt werden können. Zum Beispiel kann das N-Benzylderivat von Paroxetinmethansulfonat in einem geeigneten Lösungsmittel (wie ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanol) unter Verwendung eines Katalysators wie Palladium auf Kohle hydriert werden, wodurch eine Paroxetinmethansulfonatlösung gebildet wird.
  • In einer anderen Ausführungsform kann Paroxetinmethansulfonat durch Behandeln der freien Paroxetinbase oder eines instabilen Derivats davon mit Methansulfonsäure oder einem instabilen Derivat davon hergestellt werden. Zum Beispiel kann Paroxetinmethansulfonat hergestellt werden, indem stöchiometrische Mengen der Säure und Paroxetinbase miteinander in Kontakt gebracht werden, wobei in einer anderen Ausführungsform ein Überschuss an Säure verwendet werden kann. Vorzugsweise liegt die Base in Lösung vor und wird die Methansulfonsäure als Feststoff, Flüssigkeit oder Lösung, z. B. in Wasser, Ether oder Niederalkoholen, wie Methanol, Ethanol und Propan-2-ol, oder einem Lösungsmittelgemisch verwendet. Es ist nicht nötig, die Paroxetinbase in reiner Form als Ausgangsstoff bei der Herstellung des Methansulfonatsalzes zu verwenden.
  • Der hier in Bezug auf Paroxetin verwendete Begriff "instabiles Derivat davon" bezieht sich auf Paroxetinderivate, welche unter den Bedingungen der Reaktion mit Methansulfonsäure oder einem instabilen Derivat davon das Paroxetinmethansulfonatsalz bilden. Solche instabilen Derivate schließen ohne Begrenzung ein Paroxetinsalz mit einer organischen Säure, insbesondere mit Säuren schwächer als Methansulfonsäure, oder instabile N-geschützte Paroxetinformen, z. B. N-Trimethylsilyl- oder N-tert-Butyloxycabonylformen, ein. Beispiele solcher Paroxetinsalze, insbesondere mit schwächeren Säuren sind Paroxetinsalze mit organischen Carbonsäuren, welche gesättigte oder ungesättigte C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;- Mono-, -Di- oder -Tricarbonsäuren oder deren hydroxysubstituierte Derivate sein können, wie Weinsäure und speziell Essigsäure oder Maleinsäure. Polymorphe Formen von solchen Salzen, z. B. Paroxetinmaleatform A oder B können verwendet werden. Die Verwendung eines anderen Paroxetinsalzes als Ausgangsstoff ist zur Herstellung des kristallinen Salzes oder, falls eine flüchtige Säure, wie Essigsäure, verwendet wird, eines nicht kristallinen Salzes durch Einengen einschließende Verfahren (wie Gefriertrocknen und Sprühtrocknen) geeignet.
  • In Bezug auf Methansulfonsäure bezieht sich der Begriff "instabiles Derivat davon" auf Methansulfonsäurederivate, welche unter den Bedingungen der Reaktion mit Paroxetin oder einem instabilen Derivat davon Paroxetinmethansulfonatsalz bilden. Solche instabilen Derivate schließen ohne Begrenzung Salze davon, speziell ein lösliches Salz, z. B. ein Ammonium- oder Aminsalz davon (z. B. Ethylamin oder Diethylamin) oder immobilisierte Aminsalze, z. B. ein Harz ein.
  • Die Paroxetinbase kann durch Herstellung gemäß dem allgemein in der US- Patentschrift Nr. 4,007,196 und EP-B-0223403 umrissenen Verfahren bereitgestellt werden. Ein Vorteil der vorliegenden Erfindung ist, dass durch eine große Vielfalt an synthetischen Wegen hergestellte Paroxetinlösungen in ein effizientes Herstellungsverfahren für Paroxetinmethansulfonat eingebracht werden können.
  • Die Paroxetinbase kann in situ aus einem vorangehenden Reaktionsschritt, in welchem die Paroxetinbase oder ein instabiles Derivat davon gebildet wurde und z. B. in dem Lösungsmittelmedium vorliegt, in welchem sie so gebildet wurde, bereitgestellt werden. Die zum Bilden einer Paroxetinlösung führenden, vorangehenden Reaktionsschritte sind im allgemeinen Reaktionen zur Schutzgruppenabspaltung, Teile einer Schutzgruppenabspaltungssequenz oder eine Kopplungsreaktion in Abwesenheit einer Schutzgruppe. Beispiele geeigneter Schutzgruppen sind dem Fachmann verständlich und schließen ohne Begrenzung ein:
  • C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl- und C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylaryl-, Allyl-, Phenacylreste, quartäre Ammoniumgruppen, Carbamate, wie Methylcarbamat, Diisopropylmethylcarbamat, 2,2,2-Trichlorethylcarbamat, Benzylcarbamat (gegebenenfalls substituiert mit z. B. C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylresten, Nitrogruppen, C&sub1;&submin;&sub5;- Alkyloxyresten, Halogenatomen, Cyanogruppen), Vinylcarbamat, Allylcarbamat, N- Benzylderivate (gegebenenfalls substituiert mit z. B. C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylresten, Nitrogruppen, C&sub1;&submin;&sub5;- Alkyloxyresten, Halogenatomen, Cyanogruppen), Amide, wie Formyl-, Acetyl-, Acetoacetyl-, Benzoylgruppen (gegebenenfalls substituiert mit z. B. C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylresten, Nitrogruppen, C&sub1;&submin;&sub5;- Alkyloxyresten, Halogenatomen, Cyanogruppen), Acetalderivate, wie Methoxymethyl-, Pivaloyloxymethylgruppen, Nitrosoderivate, Silylgruppen, wie Trimethylsilyl-, tert- Butyldimethylsilyl-, Dimethylhexylsilylgruppen, von Schwefelsäure abgeleitete Gruppen, wie Benzolsulfenyl-, Benzolsulfonylgruppen (gegebenenfalls substituiert mit z. B. C&sub1;&submin;&sub5;- Alkylresten, Nitrogruppen, C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyloxyresten, Halogenatomen, Cyanogruppen).
  • Ein Beispiel eines solchen vorangehenden Schritts umfasst die Hydrolyse einer Carbamatvorstufe (z. B. dem N-Phenoxycarbonylderivat von Paroxetin) in einem geeigneten Lösungsmittel (wie Toluol) unter Verwendung einer Base wie ein Alkalimetallhydroxid und stellt Paroxetinbase in Lösung, z. B. in Toluol, bereit. In einer anderen Ausführungsform können die Schritte der Schutzgruppenabspaltung und der Umwandlung zu einem Verfahrensschritt zusammengefasst werden, z. B. durch direktes Umsetzen einer säureinstabilen Paroxetinvorstufe (z. B. eines säureinstabilen Carbamats, wie N-tert- Butyloxycabonylderivat von Paroxetin) mit Methansulfonsäure in einem geeigneten Lösungsmittel (wie Propan-2-ol, Dichlormethan, Dioxan oder Gemischen davon). Ein anderes Beispiel ist in WO98/01424 offenbart, wobei die Inhalte davon, sofern sie sich auf die Schutzgruppenabspaltung beziehen, hier unter Bezugnahme eingeschlossen sind, wobei Hydrierung in Anwesenheit eines Katalysators wie Platin oder Palladium z. B. abgelagert auf Kohle zum Entfernen einer Benzyl- oder substituierten, z. B. mit C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxy substituierten Benzylgruppe verwendet wird. Diese Reaktion kann z. B. speziell unter sauren Bedingungen in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z. B. einem geradkettigen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub5;-Alkanol, z. B. Ethanol oder 2-Propanol, oder einem solchen Alkohol enthaltenden Medium stattfinden und stellt so Paroxetin oder ein instabiles Derivat davon in Lösung bereit.
  • Die Paroxetinbase oder das instabile Derivat davon kann durch Einengen eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemischs, in welchem die Base oder das instabile Derivat gelöst ist, gebildet werden. Solch ein Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch kann z. B. ein Lösungsmittel- oder Lösungsmittelgemischmedium sein, in welchem Paroxetin in situ z. B. in einem vorangehenden Reaktionsschritt in dem Medium gebildet wurde. Die Paroxetinbase kann in einem solchen wie hier erörterten organischen Lösungsmittel oder Gemisch, wie Toluol oder einem toluolhaltigen Medium, hergestellt werden, das dann eingeengt wird, wodurch ein Rückstand, z. B. ein Öl, öliger oder fester oder halbfester Rückstand erhalten wird. Der ungereinigte Paroxetinrückstand kann bei der Herstellung von Paroxetinmethansulfonat verwendet werden. In einer anderen Ausführungsform kann der Rückstand wieder in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Medium, umfassend einen Alkohol, z. B. wie vorstehend erörtert, geeigneterweise Propan-2-ol, gelöst werden. Das Lösungsmittel kann erwärmt und gegebenenfalls gerührt werden, um ein vollständiges Lösen des Rückstands zu erwirken.
  • Zusätzlich zu den vorstehend erwähnten Lösungsmitteln sind die am häufigsten verwendeten Lösungsmittel zur Mobilisierung, z. B. Lösen oder Suspensieren, von Paroxetinbase geeignet, z. B. aromatische Kohlenwasserstoffarten, wie Alkylbenzole, z. B. Toluol, Xylol, Alkohole, wie geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub8;Alkanole, z. B. Methanol, Ethanol, Propan-2-ol, Ester, wie C&sub1;&submin;&sub5;-Alkanoatester, wie Ethylacetat, Ketone, z. B. Di-C&sub1;&submin;&sub5;- Alkylketone, wie Aceton und Butanon, Amide, wie mit C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl substituierte Acetamide, z. B. Dimethylacetamid, heterocyclische Amine, z. B. Pyridin, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Fluor- und/oder Chlor-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkane, z. B. Dichlormethan, Nitrile, wie C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylnitrile, z. B. Acetonitril, und Ether, z. B. Di-C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylether und cyclische Ether, wie Tetrahydrofuran und Diethylether.
  • Insbesondere sind die folgenden Lösungsmittel zur Mobilisierung von freier Paroxetinbase geeignet: Toluol, Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propan-2-ol, Ester, wie Ethylacetat, Ketone, wie Aceton und Butanon, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Nitrile z. B. Acetonitril, und Ether, wie Tetrahydrofuran und Diethylether.
  • Geeignete Lösungsmittelgemische, z. B. Gemische der vorstehend erwähnten Lösungsmittel können ebenso verwendet werden. Die Paroxetinbase kann in Lösung in einem Lösungsmittel bereitgestellt werden und die Lösung dann mit einem anderen, mit dem ersten Lösungsmittel mischbaren Lösungsmittel verdünnt werden. Das zweite Lösungsmittel kann einer Lösung von Paroxetinbase oder in einer anderen Ausführungsform die Lösung der Paroxetinbase in einem ersten Lösungsmittel dem zweiten Lösungsmittel zugesetzt werden, wobei in beiden Fällen gegebenenfalls im ersten Lösungsmittel gerührt wird. Das Vermischen der Paroxetinlösung mit einem zweiten Lösungsmittel kann bei jeder Arbeitsumgebungstemperatur zwischen z. B. -20ºC und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen 15 bis 80ºC unter inerter Atmosphäre, wie Stickstoff, durchgeführt werden.
  • Methansulfonsäure ist im Handel erhältlich. Sie kann als unverdünnte Flüssigkeit oder als Lösung, z. B. in Wasser, Ether oder Niederalkoholen, wie Methanol, Ethanol und Propan- 2-ol oder einem Lösungsmittelgemisch verwendet werden. Allgemeiner kann sie als unverdünnte Flüssigkeit oder vorzugsweise in Lösung, z. B. in Wasser oder einem Niederalkohol, wie einem C&sub1;&submin;&sub5;-Alkanol, z. B. Methanol, Ethanol oder Propan-2-ol, Ester, wie C&sub1;&submin;&sub5;-Alkanoatester, wie Ethylacetat, aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmitteln, z. B. ein C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylbenzol, wie Toluol, Di-C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylketon, wie Aceton, Butanon, Isomethylbutylketon, oder einem Gemisch solcher Lösungsmittel verwendet werden. Die Methansulfonsäure kann ebenso in Form von wie vorstehend erörterten instabilen Derivaten, wie als lösliches Salz, z. B. Ammoniummethansulfonat oder als Methansulfonsäuresalz eines Amins, z. B. eines C&sub1;&submin;&sub5;- Alkylamins, wie Ethylamin oder Diethylamin, zugesetzt werden.
  • Die Konzentration der Paroxetinbase oder des instabilen Derivats davon im Paroxetinausgangsmaterial liegt vorzugsweise im Bereich von 5 bis 80 Gewichts-/Volumen- %, z. B. 5 bis 50 Gewichts-/Volumen-%, stärker bevorzugt im Bereich von 10 bis 50%, insbesondere 10 bis 30% vor. Die Konzentration der Methansulfonsäure oder des instabilen Derivats davon im Säureausgangsmaterial liegt, falls in Lösung zugesetzt, vorzugsweise im Bereich von 0,1 bis 7 molar, z. B. 0,1 bis 3 molar oder 0,5 bis 1,5 molar, jedoch stärker bevorzugt zwischen 1 und 5 molar. Eine hohe oder niedrige Säurekonzentration kann einer niedrigen bzw. hohen Basenkonzentration zugesetzt werden. Vorzugsweise wird eine konzentrierte Säurelösung einer verdünnten Basenlösung zugesetzt. Geeigneterweise kann die Konzentration von gebildetem Paroxetinmethansulfonat abhängig von dem(n) verwendeten Lösungsmittel(n) im Bereich von 2 bis 50 Gewichts-/Volumen-%, typischer 5 bis 30% liegen. Es wurde gefunden, dass die wie hier definierten Konzentrationsbereiche der Reaktanten die Bildung in Lösung und anschließende Ausfällung des Paroxetinmethansulfonsäuresalzes in kristallisierter Form erleichtern.
  • Die Reaktion der Methansulfonsäure mit Paroxetinbase ist exotherm und führt, wenn nicht durch Kühlen gesteuert, zu einem Temperaturanstieg, üblicherweise, abhängig von der Lösungskonzentration, zwischen 10 und 25ºC. Geeigneterweise wird die Zugabe in der jeweiligen Reihenfolge über Umgebungsbedingungen, z. B. über 25ºC, wie zwischen 30 und 80ºC, vorzugsweise über 30ºC, wie zwischen 40 und 60ºC, und vorzugsweise unter inerter Stickstoffatmosphäre vorzugsweise unter Bewegung, z. B. Rühren durchgeführt. Während geeigneterweise Temperaturen über Umgebungstemperatur verwendet werden, da so das anschließende Kristallisationsverfahren gesteuert werden kann und Kristalle mit reproduzierbaren Eigenschaften, z. B. von einheitlicher/m Teilchengrößenverteilung und Habitus hergestellt werden können, werden vorzugsweise Temperaturen von mehr als 90ºC vermieden, da zur Verfärbung und Ölbildung führende Zersetzung eintritt. Gegebenenfalls können vor der Zugabe der Säurekomponente Impfkristalle der Paroxetinlösung zugesetzt werden.
  • Das Salz kann in fester Form durch herkömmliche Mittel aus einer wie vorstehend erhaltenen Lösung davon isoliert werden. Zum Beispiel kann ein nicht kristallines Salz durch Ausfällung aus einer Lösung, Sprühtrocknen und Gefriertrocknen von Lösungen, Einengen einer Lösung zu einer glasartigen Masse, Vakuumtrocknen von Ölen oder Erstarrung von Schmelzen, welche aus der Reaktion der freien Base und der Säure erhalten wurden, hergestellt werden.
  • Vor der Isolierung des Paroxetinmethansulfonatsalzes kann zur Vermeidung von Hydratbildung oder zum Erhalt des Produkts in wasserfreier Form Wasser durch azeotrope Destillation entfernt werden. In diesem Fall sind geeignete Lösungsmittel für die Salzlösung diejenigen, welche ein Azeotrop mit Wasser bilden, wie Toluol und Propan-2-ol. Es sollte auch verständlich sein, dass Lösungsmittelgemische ebenso als Hilfe für die azeotrope Wasserentfernung herangezogen werden können.
  • Ein kristallines Salz kann durch verschiedene Verfahren, wie direktes Kristallisieren des Stoffes aus einem Lösungsmittel, in welchem das Produkt begrenzte Löslichkeit aufweist, oder durch Behandeln z. B. mit Ether, wie Diethylether, oder andersartiges Kristallisieren eines nicht kristallinen Salzes, hergestellt werden.
  • Eine Anzahl von Lösungsmitteln können für das Kristallisationsverfahren verwendet werden, einschließlich diejenigen, welche industriell nützlich sind; z. B. kann Paroxetinmethansulfonat aus einem relativ rohen Augangsmaterial, wie es im allgemeinen während des letzten Schritts der chemischen Paroxetinsynthese hergestellt wird, auskristallisiert werden. Insbesondere können die zur Ausfällung von Paroxetinmethansulfonaten geeignete Lösungsmittelsysteme auch zur Umkristallisation (einschließlich Kristallisation), z. B. Toluol oder Niederalkohole, gefolgt von Ausfällung mit Ether oder Hexan, verwendet werden. In einer anderen Ausführungsform kann Paroxetinmethansulfonat durch Abkühlen und gegebenenfalls Impfen einer heißen Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Propan-2-ol, auskristallisiert oder umkristallisiert werden. Eine verbesserte Ausbeute des Salzes wird durch teilweises oder vollständiges Einengen des Lösungsmittels oder durch Kristallisation bei erhöhter Temperatur, gefolgt von gesteuertem Kühlen, vorzugsweise in Stufen erhalten. Sorgfältige Steuerung der Ausfällungstemperatur und Impfen kann zur Verbesserung der Reproduzierbarkeit des Herstellungsverfahrens, der Teilchengrößenverteilung und Produktform verwendet werden.
  • Ein Herstellungsverfahren von kristallinem Paroxetinmethansulfonatsalz aus einer Lösung umfasst das Bilden einer übersättigten Salzlösung in einem Lösungsmittel und das Ausfällenlassen des kristallinen Salzes aus der Lösung z. B. durch Aufrechterhalten von relativ ruhenden Bedingungen in der Lösung, z. B. durch sanftes Rühren oder Stehenlassen der Lösung. Impfen der Lösung ist optional. Durch die Auswahl eines geeigneten Lösungsmittelmediums und geeigneter Konzentration stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren bereit, in welchem kristallines Paroxetinmethansulfonat bei Temperaturen über - 20ºC, z. B. über 0ºC, z. B. bei Umgebungstemperaturen von 10 bis 25ºC ausfällt. Geeignete Lösungsmittelmedien für dieses Verfahren umfassen C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylbenzole, wie Toluol, Alkohole, z. B. C&sub1;&submin;&sub5;-Alkanole, wie 2-Propanol, Di-C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylketone, wie Aceton, Ether, wie cyclische C&sub4;&submin; &sub6;-Ether, wie Tetrahydrofuran oder Gemische davon und insbesondere Gemische solcher Alkylbenzole mit solchen Alkanolen oder Ketonen, z. B. Toluol und 2-Propanol oder Toluol- Aceton-Gemische.
  • Ein anderes Herstellungsverfahren für kristallines Paroxetinmethansulfonatsalz umfasst das Bilden einer z. B. wie hier definierten Salzlösung und anschließendes Übersättigen der Lösung z. B. durch Einengen des Lösungsmittels und/oder die Zugabe eines Antilösungsmittels zur Ausfällung des kristallinen Salzes aus der Lösung. Ein wie hier bezeichnetes "Antilösungsmittel" ist ein Medium wie eine organische Flüssigkeit, die mit einem Lösungsmittel für Paroxetinmethansulfonatsalz mischbar ist aber in welchem das Paroxetinmethansulfonatsalz weniger löslich als im Lösungsmittel ist. Vorzugsweise beträgt die Löslichkeit des Paroxetinmethansulfonatsalzes im Antilösungsmittel weniger als 1 mg/ml, vorzugsweise weniger als 0,2 mg/ml, speziell weniger als 0,1 mg/ml. Beispiele der Antilösungsmittel schließen Ether, z. B. Di-C&sub1;&submin;&sub5;-alkylether und Alkane, wie geradkettige, verzweigte oder cyclische C&sub5;&submin;&sub1;&sub0;-Alkane wie Hexan ein. Die zur Herstellung von Paroxetinmethansulfonat geeigneten Lösungsmittelsysteme, z. B. diejenigen wie vorstehend erörtert, z. B. die für die Schutzgruppenabspaltung verwendeten Lösungsmittelsysteme, wie vorstehend erörtert, können ebenso zur Umkristallisation durch Ausfällung mit einem Antilösungsmittel verwendet werden.
  • Ein bevorzugtes Herstellungsverfahren von kristallinem Paroxetinmethansulfonatsalz umfasst das Abkühlen und gegebenenfalls Impfen einer Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel, in welchem das Paroxetinmethansulfonatsalz bei höheren Temperaturen höhere Löslichkeit als bei niedrigeren Temperaturen aufweist, so dass bei Abkühlen der Lösung die Löslichkeit bei niedrigeren Temperaturen überschritten wird und das Paroxetinmethansulfonatsalz auskristallisiert.
  • Geeigneterweise beträgt die Löslichkeit des Paroxetinmethansulfonatsalzes bei oder unmittelbar unter dem Siedepunkt des Lösungsmittels das 5-fache oder mehr, vorzugsweise das 10-fache oder mehr als diejenige bei Umgebungstemperatur (z. B. ca. 20ºC) oder niedriger. Geeignete Lösungsmittelsysteme schließen Alkylbenzole, z. B. C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylbenzole, wie Toluol, Alkohole, wie C&sub1;&submin;&sub5;-Alkanole, wie Methanol, Ethanol, 2-Propanol und Butan-1-ol, Ketone, wie Di-C&sub1;&submin;&sub5;-alkylketone, wie Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon, Ester, wie C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl-C&sub1;&submin;&sub5;-alkanoate, wie Methylacetat, Ethylacetat, Propylacetat, Isopropylacetat, Butylacetat und Ether, wie Methyl-t-butylether und cyclische C&sub4;&submin;&sub6;-Ether, wie Tetrahydrofuran ein. Einzelne und gemischte Lösungsmittelsysteme können als das Lösungsmittel oder Co- Lösungsmittel der Wahl verwendet werden.
  • Die Ausgangstemperatur der das zu kristallisierende Paroxetinmethansulfonatsalz enthaltenden Lösung kann abhängig von der Löslichkeit der Reaktanten im Lösungsmittelsystem variieren. Geeignete Temperaturen liegen zwischen minus 20ºC und (+)80ºC, obwohl Temperaturen zwischen (+)10ºC und (+)70ºC bevorzugt und Temperaturen über (+)30ºC, z. B. zwischen (+)40ºC und (+)60ºC besonders bevorzugt werden. Die Lösung wird auf eine Temperatur innerhalb des metastabilen Bereichs zum Einleiten der Kristallisation abgekühlt Hat die Kristallisation begonnen, kann die Temperatur des Gemischs gleichmäßig oder in Stufen reduziert werden, um einen mäßigen Grad an Übersättigung und eine gesteuerte Kristallisation mit hoher Ausbeute beizubehalten. Die Kühlgeschwindigkeit liegt vorzugsweise innerhalb des Bereichs von 0,1 bis 5ºC/Minute und noch stärker bevorzugt bei 0,1 bis 2ºC pro Minute. Die Endtemperatur am Ende des Kristallisationsverfahrens liegt vorzugsweise bei oder unter der Umgebungstemperatur, z. B. 5 bis 25ºC, noch stärker bevorzugt bei 10 bis 20ºC. Vorteilhafterweise erfordern die hier bereitgestellten Verfahren keine niedrigen Temperaturen, d. h. weniger als 0ºC, um das Kristallisationsverfahren zu ermöglichen. Eine verbesserte Ausbeute und Qualität des Paroxetinmethansulfonatsalzes kann durch Kombinieren von zwei oder mehreren der vorstehend erwähnten Kristallisationsverfahren, zum Beispiel durch teilweises oder vollständiges Einengen des Lösungsmittels und/oder durch Kristallisation bei erhöhter Temperatur, gefolgt von gesteuertem Abkühlen, vorzugsweise in Stufen, erhalten werden.
  • Impfkristalle können zum Einleiten, Fördern oder Erleichtern der Kristallisation verwendet werden. Die Impfkristalle können das Methansulfonatsalz, z. B. in roher Form, wie dasjenige, welches durch Einengen einer Lösung erhalten wurde, oder ein anderes Salz, welches zu den gebildeten Paroxetinmethansulfonatkristallen im wesentlichen isomorph ist, umfassen. Vorzugsweise werden die Impfkristalle durch einen Standardherstellungsdurchlauf hergestellt und weisen üblicherweise eine Reinheit im Bereich von 96 bis 99% oder höher auf.
  • Versehentliches Impfen kann durch das umliegende Milieu auftreten, was zu einer schlecht gesteuerten Kristallisation führt. Vorzugsweise wird die Kristallisation durch überlegtes Impfen bei einer vorstehenden Umgebungstemperatur und vorzugsweise aus einer nicht übermäßig übersättigten Lösung gesteuert. Impfkristalle können zu jeder Zeit vor der Kristallisation jedoch vorzugsweise unmittelbar vor der Übersättigung des Paroxetinmethansulfonatsalzes zugesetzt werden. Sorgfältiges Steuern der Ausfällung, Temperatur und Impfung kann zur Verbesserung der Reproduzierbarkeit des Herstellungsverfahrens, der Teilchengrößenverteilung und Produktform verwendet werden.
  • Verfahren, wie Beschallen können bei der Herstellung von kristallinem Paroxetinmethansulfonatsalz verwendet werden. Beschallen und/oder heftiges Rühren können zur Einleitung der Keimbildung, z. B. zusätzlich zu der Verwendung von Antilösungsmittel(n), Kühlen, Einengen und/oder Impfung verwendet werden. Heftiges Rühren ist besonders nützlich, wenn das verwendete Kristallisationsgefäß vorher bei der Herstellung des Methansulfonatsalzes verwendet wurde.
  • Die hier bereitgestellten Verfahren stellen kristallines Paroxetinmethansulfonat in ausreichend reinem Zustand für seine Verwendung als Arzneimittel selbst oder als chemische Zwischenverbindung für die Herstellung anderer Paroxetinformen bereit. Jedoch stellt die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren für die mögliche, zusätzliche Reinigung von Paroxetinmethansulfonat durch Umkristallisation bereit. Ein solches Verfahren kann auch zur Bereitstellung einer Form in festem Zustand mit einem/r bestimmten gewünschten Habitus und Teilchengrößenverteilung verwendet werden.
  • Die gleichen wie hier für die Kristallisation beschriebenen Lösungsmittel und Verfahren können zur Umkristallisation verwendet werden. Die am häufigsten zur Umkristallisation verwendeten Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Toluol, Alkohole, wie geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub8;-Alkanole, z. B. Methanol, Ethanol und Propan-2-ol, Ester, wie C&sub1;&submin;&sub5;-Alkanoatester, wie Ethylacetat, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Fluor- und/oder Chlor-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-alkane, z. B. Dichlormethan und Ketone, z. B. Aceton und Butanon. Lösungsmittelgemische, z. B. wasserhaltige Gemische können ebenso verwendet werden. Ein besonders nützliches Lösungsmittel sowohl hinsichtlich seiner pharmazeutischen Verträglichkeit als auch der Qualität des erhaltenen Paroxetinmethansulfonats ist Propan-2-ol. Die Verwendung bestimmter Lösungsmittel und/oder Lösungsmittelgemische, z. B. diejenigen, welche Propan-2-ol enthalten, vermeidet Probleme der Ölbildung, d. h. die Bildung eines weichen, klebrigen Produkts. Zusätzlich werden Schwierigkeiten beim Rühren und Haftung des Produkts an den Behälterwänden sowie Probleme in Verbindung mit dem Trocknen des Produkts vermieden. Üblicherweise können zwischen 2 und 20 l/kg, vorzugsweise zwischen 3 und 10 l/kg Lösungsmittel zur Umkristallisation in industriellem Maßstab verwendet werden.
  • Die vorstehend erwähnten Herstellungsverfahren für Paroxetinmethansulfonatsalz können in verschiedenen Arten von Reaktionsgefäßen durchgeführt werden. Die Kristallisation von für die Verwendung als Arzneimittel geeignetem Paroxetinmethansulfonatsalz kann in einem Gefäß, wie ein Rührtankreaktor durchgeführt werden, der aus Glasfutter oder rostfreiem Stahl konstruiert ist und der mit Baffles und einer oder mehreren Ummantelung/en zur Steuerung des Temperaturverlaufs während der Kristallisation ausgestattet ist. In einer anderen Ausführungsform kann die Kristallisation in einem speziell entworfenen Chargenkristallisator durchgeführt werden, in welchem eine präzise Steuerung der Kristallisationsbedingungen eingehalten werden kann. Geeignete Chargenkristallisatoren schließen gebläsegesdrosselte Kristallisatoren (DTB), Doppelflügel Kristallisatoren (DP) und Wirbelschichtkristallisatoren (Oslo Kühlkristallisatoren) ein. Verschiedene Umlaufkristallisatoren, wie mit Gebläsekühlung, Direktkontaktkühlung, Kratz- und Wirbelkristallisatoren können ebenso verwendet werden.
  • Geeigneterweise wird die Kristallisation in einem Gefäß durchgeführt, das mit einem oder mehreren Hochleistungs-Ultraschallhörnern, z. B. mit titanlegierten Resonanzhörnern, die es ermöglichen, akustische Energie an das kristallisierende Medium bei einer Frequenz von 20 kHz und einer Amplitude von 12 Mikrometer oder mehr zu koppeln sind und mit einer Vorrichtung, die die Leistungsabgabe gemäß den akustischen Parametern der Charge modifizieren, bereitgestellt wird. Die Beschallung kann diskontinuierlich sein, auf Teile der Apparatur begrenzt sein oder, sobald genügend Keime gebildet wurden, abgebrochen werden.
  • Der feuchte, Paroxetinmethansulfonat umfassende Lösungmittelkuchen, der aus der hier beschriebenen Kristallisation und Umkristallisation aufbereitet wurde, kann so getrocknet werden, dass der gewünschte Feuchtigkeitsgehalt für die Salzform erhalten wird. Das Trocknen kann unter Verwendung eines oder mehrerer Trockner/s, z. B. herkömmlichen Trockenofen, einem Filtertrockner oder einer Rührtrockenpfanne durchgeführt werden. Geeigneterweise kann die Trockentemperatur von unter Umgebungstemperatur bis 80ºC variieren und ein üblicher Trockenzyklus kann 12-24 Stunden dauern. Alternative Trocknungsverfahren, z. B. unter Verwendung eines Mikrowellenofens, können ebenso verwendet werden. Vorteilhafterweise ermöglicht ein solches Verfahren genauere Temperatursteuerung, und Trockenzeiten können bemerkenswert verkürzt werden; z. B. dauert ein üblicher Trockenzyklus abhängig von der zu trocknenden Stoffmenge und der verwendeten Mikrowellenleistung 2-6 Stunden.
  • In einem weiteren Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung ein Arzneimittel bereit, in welchem Paroxetinmethansulfonatsalz in kristalliner Form mit zu denjenigen unter dem nachstehenden Beispiel 2 oder Beispiel 3 aufgezählten identischen oder im Wesentlichen identischen Röntgenpulverbeugungsspektren, vorliegt. Geeigneterweise weist das kristalline Paroxetinmethansulfonat unter anderem eine oder mehrere der folgenden charakteristischen Röntgenbeugungsbanden auf 8,3, 10,5, 15,6, 16,3, 17,7, 18,2, 19,8, 20,4, 21,5, 22,0, 22,4, 23,8, 24,4, 25,0, 25,3, 25,8, 26,6, 30,0, 30,2, und 31,6 ± 0,2 Grad 2 Theta.
  • In einem weiteren Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung ein Arzneimittel bereit, in welchem das Paroxetinmethansulfonatsalz in kristalliner Form mit einem zu dem unter dem nachstehenden Beispiel 2 oder Beispiel 3 aufgezählten identischen Infrarotspektrum, vorliegt. Geeigneterweise weist das Paroxetinmethansulfonat unter anderem einen oder mehrere der folgenden charakteristischen IR-Banden auf: 1603, 1513, 1194, 1045, 946, 830, 776, 601, 554 und 539 ± 4 cm&supmin;¹.
  • Kristalle der vorliegenden Erfindung können einen Teilchengrößenbereich aufweisen. Üblicherweise ist die Teilchengröße über einen Bereich verteilt. Geeigneterweise weisen mehr als 90% der Teilchen eine Größe von 1 bis 1000 Mikrometer, vorzugsweise im Bereich von 50 bis 300 Mikrometer auf, wie durch Kleinwinkellaserstreuung (KWLS), wie unter Verwendung eines Sympatec-Helos/Rodos-Geräts gemessen.
  • Üblicherweise weisen in der vorliegenden Erfindung hergestellte Methansulfonatsalze einen Schmelzpunkt von mehr als 143ºC, z. B. einen Schmelzpunkt von 143 bis 146ºC, vorzugsweise innerhalb des Bereichs von 144 bis 148ºC, stärker bevorzugt höher als 144ºC, z. B. 145 bis 146ºC, 147 bis 148ºC oder 146 bis 148ºC auf.
  • Das Paroxetinmethansulfonatsalz kann in Form eines Solvats erhalten werden, falls es sich während der Isolierung aus der Lösung mit dem Lösungsmittel, in welchem es gelöst ist, verbindet.
  • Solvate können zu dem unsolvatisierten Paroxetinmethansulfonatsalz durch Erwärmen, z. B. durch Ofentrocknung oder durch Behandlung mit einem kein Solvat bildenden Ersatzlösungsmittel rückgeführt werden.
  • Einzelne Polymorphe werden vorzugsweise direkt aus einer Paroxetinmethansulfonatsalzlösung kristallisiert, obwohl Umkristallisation einer Lösung von einem Polymorph unter Verwendung von Impfkristallen eines anderen Polymorphs ebenso durchgeführt werden kann.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können zur Behandlung oder Verhütung folgender Erkrankungen verwendet werden:
  • Alkoholismus Angst
  • Depression Obsessiv-kompulsive Erkrankung
  • Panikzustand Chronischer Schmerz
  • Fettleibigkeit Senile Demenz
  • Migräne Bulimie
  • Anorexie Gesellschaftsphobie
  • Prämenstruelles Syndrom (PMS) Pubertätsdepression
  • Trichotillomanie Dysthymie
  • Drogenmissbrauch
  • Diese Erkrankungen werden hier nachstehend als "die Erkrankungen" bezeichnet. Am geeignetsten wird die vorliegende Erfindung zur Behandlung von Depression, OKE und Panikzuständen angewandt.
  • Das Mittel wird als Dosierungseinheitsmittel vorgelegt. Besonders bevorzugte Dosierungseinheiten enthalten 20 mg Wirkstoff, berechnet auf der Basis der freien Base.
  • Solch ein Mittel wird normalerweise 1 bis 6 mal täglich, z. B. 2, 3 oder 4 mal täglich eingenommen, so dass die Gesamtmenge an verabreichtem Wirkstoff im Bereich von 5 bis 400 mg Wirkstoff, berechnet auf der Basis der freien Base, liegt. Somit beträgt eine geeignete tägliche Dosierungseinheit 0,05 bis 6 mg/kg, stärker bevorzugt 0,14 bis 0,86 mg/kg. Besonders bevorzugt wird die Dosierungseinheit einmal am Tag eingenommen.
  • Bevorzugte Dosisformen schließen Tabletten oder Kapseln, speziell eine Tablette modifiziert in ovaler oder pentagonaler Form, ein.
  • Das Mittel dieser Erfindung kann durch herkömmliche Mischverfahren, wie Mischen, Füllen und Pressen, zubereitet werden.
  • Geeignete Träger zur Verwendung in dieser Erfindung schließen ein Verdünnungsmittel, ein Bindemittel, ein Sprengmittel, ein Farbmittel, ein Geschmacksmittel und/oder ein Konservierungsmittel ein. Diese Mittel können in herkömmlicher Weise, z. B. in einer der für schon auf dem Markt verwendeten Antidepressiva ähnlichen Weise, verwendet werden.
  • Der Träger zur Verwendung in dieser Erfindung umfasst ein Sprengmittel.
  • Solch Sprengmittel liegt in einer wirksamen Menge, z. B. bis zu 30 Gewichts-% des Mittels vor, um die Sprengung des Mittels in vivo sicherzustellen.
  • Geeigneterweise umfasst der Träger zur Verwendung in dieser Erfindung ein Bindemittel.
  • Geeigneterweise umfasst der Träger zur Verwendung in dieser Erfindung ein Farbmittel.
  • Solch Farbmittel kann zum Färben eines Tablettenüberzugs verwendet werden.
  • Allgemein verwendete Farbmittel sind "Laken", welche im wesentlichen wasserunlösliche Formen von synthetischen, wasserlöslichen Farbstoffen sind. Sie werden durch Absorbieren eines Natrium- oder Kaliumsalzes eines Farbstoffs auf einem sehr feinen Trägermaterial aus hydriertem Aluminiumoxid, gefolgt von Behandlung mit einem weiteren löslichen Aluminiumsalz, hergestellt. Die Lake wird dann gereinigt und getrocknet. Beispiele geeigneter Laken schließen gelb gefärbte Laken, wie Sunsetgelb und Chinolingelb, rot gefärbte Laken, z. B. Helindonpink, blau gefärbte Laken, z. B. Indigotin, oder Gemische davon ein. Geeignete Mittel der vorliegenden Erfindung umfassen eine Farbmittelmenge, ausreichend zum Färben der Dosierungsform, z. B. 0,001-1,0% Gewicht/Gewicht.
  • Geeignete Träger zur Verwendung in dieser Erfindung umfassen ein Geschmacksmittel.
  • Geeignete Träger zur Verwendung in dieser Erfindung umfassen ein Konservierungsmittel.
  • Spezielle Beispiele des Arzneimittels schließen diejenigen in EP-B-0223403 und US 4,007,196 beschriebenen ein, in welchen die Produkte der vorliegenden Erfindung als Wirkstoffe verwendet werden können.
  • In einem weiteren Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung eine Packung bereit, umfassend ein Arzneimittel der vorliegenden Erfindung.
  • Diese Erfindung stellt die Verwendung von Paroxetinmethansulfonat als Zwischenverbindung bei der Herstellung des Hydrochlorids und ebenso ein Verfahren, umfassend die Umwandlung von Paroxetinmethansulfonat zu Paroxetinhydrochlorid, bereit.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung. Sämtliche angegebenen Schmelzpunkte wurden unter Verwendung von herkömmlichen Schmelzpunktapparaturen, wie eine Bushi-Apparatur, bestimmt und durch ein geeichtes Instrument berechnet.
    • Beispiel 1
  • Eine Lösung von Paroxetinbase in Toluol (2,1 g in 5 ml) wurde mit einer Lösung von Methansulfonsäure (0,61 g) in Toluol (15 ml) gemischt und bei 50ºC 20 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Diethylether (50 ml) behandelt, wodurch ein kristalliner Feststoff hergestellt wurde, der abfiltriert, mit Diethylether (15 ml) gewaschen und in einem Vakuumexsikkator getrocknet wurde.
  • Ausbeute = 2,62 g.
    • Beispiel 2
  • Eine Lösung von Paroxetinbase in Toluol (42 g in 100 ml) wurde einer Lösung von Methansulfonsäure (12,2 g) in Toluol (300 ml) zugesetzt. Die Lösung wurde 30 Minuten bei 50ºC gerührt, das Lösungsmittel dann bei reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diethylether (300 ml) behandelt und bei etwa 20ºC gerührt, wodurch ein weißer, kristalliner Feststoff hergestellt wurde, der abfiltriert, mit Diethylether (2 · 100 ml) gewaschen und in einem Vakuumexsikkator getrocknet wurde.
  • Ausbeute = 54,55 g. mp 143-146ºC.
  • IR (Nujolansatz):
  • Banden unter anderem bei 1603, 1513, 1462, 1377, 1194, 1045, 946, 830, 776, 601, 554, 539 cm&supmin;¹.
  • Die gleichen charakteristischen IR-Banden außer die für Nujol charakteristischen Banden 1462 und 1377 wurden unter Verwendung von KBr-Platten gefunden,
    • Hauptpeaks des Röntgenpulverbeugungsspektrums (CuK2α):
  • Winkel [º2θ] Rel. Int. [%]
  • 8,3 38,5
  • 10,5 11,3
  • 15,6 10,9
  • 16,3 13,8
  • 17,7 43,6
  • 18,2 92,8
  • 19,8 11,4
  • 20,4 23,4
  • 21,5 50,2
  • 22,0 70,4
  • 22,4 10,7
  • 23,8 22,4
  • 24,4 100,0
  • 25,0 27,8
  • 25,3 17,1
  • 25,8 25,2
  • 26,6 22,5
  • 30,0 11,1
  • 30,2 13,6
  • 31,6 10,7
    • Beispiel 3
  • Ein Gemisch aus Methansulfonsäure (13,7 g), gelöst in Toluol (400 ml) und eine Lösung von Paroxetinbase (47,0 g) in Toluol (100 ml), direkt erhalten aus der Basenhydrolyse der N-Phenoxycarbonylzwischenverbindung, wurde bei reduziertem Druck bei 18ºC eingeengt. Der erhaltene weiße, nicht kristalline Feststoff wurde mit Diethylether behandelt, wodurch Paroxetinmethansulfonat in Form eines weißen, kristallinen Feststoffs erhalten wurde. Das Produkt wurde abfiltriert und über Nacht in einem Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet.
  • Ausbeute = 56,8 g.
  • Eine Protonenkernspinspektroskopie zeigte, dass das molare Verhältnis von Paroxetin zu Methansulfonsäure 1 : 1 betrug.
  • IR (Nujolansatz):
  • Banden unter anderem bei 1638, 1614, 1603, 1513, 1499, 1399, 1377, 1278, 1254, 1194, 1163, 1145, 1132, 1103, 1095, 1046, 1034, 1010, 946, 927, 916, 870, 845, 830, 822, 787, 776, 766, 721, 601, 572, 554, 539, 529, 514 cm&supmin;¹.
  • IR (abgeschwächte Gesamtreflexion):
  • Banden unter anderem bei 1637, 1614, 1603, 1512, 1498, 1469, 1399, 1277, 1254, 1192, 1163, 1145, 1132, 1094, 1076, 1045, 1032, 946, 926, 916, 870, 845, 829, 822, 809, 787, 775, 766, 721, 600, 572, 554 cm&supmin;¹.
    • Hauptpeaks des Röntgenpulverbeugungsspektrums (CuK2α):
  • Winkel [º2θ] Rel. Int. [%]
  • 6,7 8,5
  • 8,2 46,5
  • 10,4 9,9
  • 10,9 5,5
  • 13,9 8,6
  • 14,7 7,1
  • 15,6 8,2
  • 16,3 15,8
  • 17,7 39,6
  • 18,2 93,9
  • 19,8 9,0
  • 20,5 23,0
  • 21,5 50,2
  • 21,9 83,7
  • 22,4 11,8
  • 23,8 23,0
  • 24,3 100,0
  • 24,9 29,4
  • 25,3 17,5
  • 25,7 26,0
  • 26,5 21,9
  • 27,3 5,3
  • 27,8 11,1
  • 28,3 5,9
  • 28,6 7,6
  • 29,0 8,0
  • 29,6 8,6
  • 30,0 12,5
  • 30,2 14,4
  • 30,6 10,2
  • 31,5 13,7
  • 32,4 7,5
  • 33,1 10,8
  • 34,5 7,1
  • 34,4 6,5
    • Beispiel 4:
  • In einen Rundkolben wurde eine Lösung von Paroxetinbase (23,5 g) in Toluol (50 ml), direkt erhalten aus der Basenhydrolyse der N-Phenoxycarbonylzwischenverbindung, gefüllt und das Toluol bei reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Propan-2-ol (150 ml) unter sanftem Erwärmen gelöst und die Lösung auf 18ºC abgekühlt. Methansulfonsäure (6,86 g) wurde zugesetzt und die Lösung bei 18ºC gerührt. Impfkristalle aus kristallinem Paroxetinmethansulfonat wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Ultraschall behandelt. Nach etwa 1 Minute bildete sich ein dichter, kristalliner Niederschlag, der 20 Minuten stehen gelassen wurde. Das Produkt Paroxetinmethansulfonat wurde abfiltriert und über Phosphorpentoxid in einem Vakuumexsikkator getrocknet.
  • Ausbeute = 29,8 g. mp 145-146ºC
  • Das Infrarotspektrum und Röntgenpulverbeugungsspektrum waren die gleichen wie in Beispiel 3.
  • IR (KBr-Platte):
  • Banden unter anderem bei 3006, 1638, 1614, 1604, 1513, 1499, 1469, 1422, 1399, 1358, 1336, 1278, 1194, 1163, 1144, 1132, 1095, 1091, 1045, 1034, 946, 927, 916, 870, 830, 822, 787, 776, 766, 601, 572, 554, 539, 529, 514 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 5
  • Eine Lösung von Paroxetinbase (4,7 g) in Toluol (40 ml), direkt erhalten aus der Basenhydrolyse der N-Phenoxycarbonylzwischenverbindung, wurde bei 18ºC gerührt und Methansulfonsäure (0,93 ml) zugetropft. Paroxetinmethansulfonatimpfkristalle wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Ultraschall behandelt. Nach kurzer Zeit fiel kristallines Paroxetinmethansulfonat aus der Lösung aus, und das Gemisch wurde über Nacht stehen gelassen. Das Produkt wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet.
    • Beispiel 6
  • Ungereinigte Paroxetinbase (4,7 g) wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) unter sanftem Erwärmen gelöst. Methansulfonsäure (1,37 g) wurde der gerührten Lösung zugetropft und das klare Gemisch auf 18ºC abgekühlt. Nach fünf Minuten wurden Paroxetinmethansulfonatimpfkristalle zugesetzt, und das Gemisch wurde beschallt. Kristallines Paroxetinmethansulfonat fiel aus der Lösung aus, und das Gemisch wurde über Nacht stehen gelassen. Das Produkt wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet.
    • Beispiel 7
  • Ungereinigte Paroxetinbase (4,7 g) wurde in Butanon (50 ml) gelöst und Methansulfonsäure (1,37 g) zugetropft. Paroxetinmethansulfonatimpfkristalle wurden der gerührten Lösung zugesetzt, und das klare Gemisch wurde beschallt. Nach kurzer Zeit fiel kristallines Paroxetinmethansulfonat aus der Lösung aus, und das Gemisch wurde über Nacht stehen gelassen. Das Produkt wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet.
    • Beispiel 8
  • Propan-2-ol (40 ml) wurde bei 19ºC unter Stickstoffatmosphäre einer gerührten Lösung von Paroxetinbase (8,0 g) in Toluol (20 ml), direkt erhalten aus der Basenhydrolyse der N-Phenoxycarbonylzwischenverbindung, zugesetzt. Methansulfonsäure (2,45 g) wurde der Lösung zugesetzt, und es wurde weiter eine Stunde gerührt. Ein weißer, kristalliner Niederschlag bildete sich, der abfiltriert, mit Propan-2-ol (15 ml) gewaschen und bei 40ºC im Vakuum eine Stunde getrocknet wurde, wodurch kristallines Paroxetinmethansulfonat hergestellt wurde.
  • Ausbeute = 8,8 g (85%)
  • IR (Nujolansatz): Banden unter anderem bei 1638, 1603, 1513, 1377, 1278, 1194, 1093, 1045, 1033, 946, 927, 830, 786, 776, 722, 601, 554, 540 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 9
  • Aceton (40 ml) wurde bei 19ºC unter Stickstoffatmosphäre einer gerührten Lösung von Paroxetinbase (8,0 g) in Toluol (20 ml), direkt erhalten aus der Basenhydrolyse der N- Phenoxycarbonylzwischenverbindung, zugesetzt. Methansulfonsäure (2,45 g) wurde der Lösung zugesetzt, und es wurde weiter eine Stunde gerührt. Der sich aus der Lösung abscheidende weiße, kristalline Niederschlag wurde abfiltriert, mit Aceton (15 ml) gewaschen und bei 40ºC im Vakuum eine Stunde getrocknet, wodurch kristallines Paroxetinmethansulfonat hergestellt wurde.
  • Ausbeute = 9,7 g (94%)
  • IR (Nujolansatz): Banden unter anderem bei 1638, 1603, 1513, 1377, 1278, 1194, 1093, 1046, 1033, 946, 927, 830, 786, 776, 722, 601, 554, 540 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 10
  • Methansulfonsäure (2,45 g) wurde bei 19ºC unter Stickstoffatmosphäre einer Lösung von Paroxetinbase (8,0 g) in Toluol (50 ml), direkt erhalten aus der Basenhydrolyse der N- Phenoxycarbonylzwischenverbindung, zugesetzt und das Gemisch eine Stunde gerührt. Ein weißer, kristalliner Niederschlag schied sich von der Lösung ab, der abfiltriert, mit Toluol (10 ml) gewaschen und bei 40ºC im Vakuum eine Stunde getrocknet wurde, wodurch Paroxetinmethansulfonat hergestellt wurde.
  • Ausbeute = 9,6 g (93%)
  • IR (Nujolansatz): Banden unter anderem bei 1638, 1603, 1513, 1377, 1278, 1194, 1094, 1046, 1033, 946, 927, 830, 786, 776, 722, 601, 554, 540 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 11
  • Ein gerührtes Gemisch aus N-Phenoxycarbonylparoxetin (19,4 g), Kaliumhydroxid (17,5 g) und Toluol (300 ml) wurde unter Rückfluss unter Stickstoffatmosphäre 3 Stunden erwärmt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser (200 ml) gewaschen, die organische Schicht abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und auf ein Gesamtvolumen von etwa 80 ml eingeengt. Methansulfonsäure (4,35 g) wurde der Lösung zugesetzt und das Gemisch eine Stunde gerührt. Der während dieser Zeit auskristallisierte, weiße Niederschlag wurde abfiltriert, mit Toluol (20 ml) gewaschen und bei 40ºC im Vakuum eine Stunde getrocknet, wodurch Paroxetinmethansulfonat hergestellt wurde.
  • Ausbeute = 16,7 g (91%)
  • IR (Nujolansatz): Banden unter anderem bei 1638, 1603, 1513, 1377, 1278, 1194, 1094, 1046, 1033, 946, 927, 830, 786, 776, 722, 601, 554, 540 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 12
  • In einen Rundkolben wurde eine Lösung von Paroxetinbase (23,5 g) in Toluol (50 ml), direkt erhalten aus der Basenhydrolyse der N-Phenoxycarbonylzwischenverbindung, gefüllt. Das Toluol wurde im Vakuum entfernt, wodurch ein öliger Rückstand hergestellt wurde. Diesem Rückstand wurde Propan-2-ol (50 ml) zugesetzt und das Gemisch erwärmt, um das vollständige Lösen des Paroxetins sicherzustellen. Die Temperatur der Lösung wurde auf 18ºC abgekühlt und Methansulfonsäure (6,86 g) zugesetzt, die Lösungsmittel wurden dann bei reduziertem Druck entfernt und durch frisches Propan-2-ol (110 ml) ersetzt. Die Lösung wurde auf Rückflusstemperatur erhitzt, auf 18ºC abgekühlt und mit kristallinem Paroxetinmethansulfonat geimpft. Die Kristallisation wurde unter heftigem Rühren und Beschallen eingeleitet, das Produkt abfiltriert und über Phosphorpentoxid in einem Vakuumexsikkator getrocknet, wodurch Paroxetinmethansulfonat in Form eines weißen, kristallinen Feststoffs hergestellt wurde.
  • mp 145-146ºC.
  • Das Infrarotspektrum und Röntgenpulverbeugungsspektrum waren die gleichen wie in Beispiel 3.
    • Beispiel 13
  • Paroxetinmethansulfonat (0,7 g) wurde zu Ethanol (2 ml) zugesetzt, zum Lösen gerührt und auf Rückflusstemperatur erwärmt. Die erhaltene Lösung wurde auf 18ºC abgekühlt und mit Paroxetinmethansulfonatkristallen geimpft. Ein weißer Niederschlag aus Nadelkristallen bildete sich, der abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet wurde, wodurch kristallines Paroxetinmethansulfonat hergestellt wurde.
  • Ausbeute = 0,52 g. mp 146-147ºC
    • Beispiel 14
  • Paroxetinmethansulfonat (0,95 g) wurde zu Aceton (10 ml) zugesetzt und die Lösung unter Rühren auf Rückflusstemperatur erwärmt. Die Lösung wurde auf 18ºC abgekühlt und mit Paroxetinmethansulfonatkristallen geimpft. Ein weißer Niederschlag aus Nadelkristallen bildete sich, der abfiltriert, mit Aceton gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet wurde, wodurch kristallines Paroxetinmethansulfonat hergestellt wurde.
  • Ausbeute = 0,71 g. mp 146-148ºC
  • Das Infrarotspektrum und Röntgenpulverbeugungsspektrum waren die gleichen wie in Beispiel 3.
    • Beispiel 15
  • Paroxetinmethansulfonat (1,06 g) wurde zu Ethylacetat (70 ml) zugesetzt und die Lösung unter Rühren auf Rückflusstemperatur erwärmt. Die Lösung wurde auf 18ºC abgekühlt und mit Paroxetinmethansulfonatkristallen geimpft. Ein weißer Niederschlag aus großen Nadelkristallen (0,4-1mm Länge) bildete sich, der abfiltriert, mit Ethylacetat gewaschen und im Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet wurde, wodurch kristallines Paroxetinmethansulfonat hergestellt wurde.
  • Ausbeute = 0,92 g. mp 146-147ºC
  • Das Infrarotspektrum und Röntgenpulverbeugungsspektrum waren die gleichen wie in Beispiel 3.
    • Beispiel 16
  • Paroxetinmethansulfonat (1,11 g) wurde zu Toluol (4 ml) zugesetzt und die Lösung unter Rühren auf Rückflusstemperatur erwärmt. Die Lösung wurde auf 18ºC abgekühlt und mit Paroxetinmethansulfonatkristallen geimpft. Ein weißer Niederschlag aus Nadelkristallen bildete sich, der abfiltriert, mit Toluol gewaschen und in einem Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet wurde, wodurch kristallines Paroxetinmethansulfonat hergestellt wurde.
  • Das Infrarotspektrum und Röntgenpulverbeugungsspektrum waren die gleichen wie in Beispiel 3.
    • Beispiel 17
  • Eine ungereinigte Paroxetinbase (etwa 225 g) enthaltende Tolluollösung (1,01) wurde in einen mit Stickstoff gespülten Reaktor gefüllt und bei 20ºC gerührt. Das Gefäß wurde mit Paroxetinmethansulfonat geimpft und dann eine Lösung von Methansulfonsäure (70 g) in Propan-2-ol (0,4 l) langsam über eine Dauer von 50 Minuten zugesetzt. Paroxetinmethansulfonat fiel als weißer, kristalliner Niederschlag während der Zugabe aus, und die Temperatur am Ende der Zugabe betrug 29,6ºC. Die Suspension wurde eine weitere Stunde gerührt und währenddessen die Temperatur auf 22ºC reduziert. Das Produkt wurde abfiltriert, auf dem Filter mit Propan-2-ol (2 · 0,4 l) gewaschen und in einem Vakuumofen bei 40ºC 24 Stunden getrocknet
  • Ausbeute = 230 g
    • Beispiel 18
  • Paroxetinmethansulfonat (0,81 g) wurde zu Methylethylketon (10 ml) zugesetzt, das Gemisch zum Lösen unter Rühren auf Rückflusstemperatur erwärmt und dann auf 18ºC abgekühlt. Ein weißer Niederschlag aus Nadelkristallen bildete sich, der abfiltriert, mit Methylethylketon gewaschen und in einem Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet wurde, wodurch kristallines Paroxetinmethansulfonat hergestellt wurde.
  • Das Infrarotspektrum und Röntgenpulverbeugungsspektrum waren die gleichen wie in Beispiel 3.
    • Beispiel 19
  • Paroxetinmethansulfonat (1,06 g) wurde zu Butan-1-ol (2 ml) zugesetzt, das Gemisch zum Lösen unter Rühren auf Rückflusstemperatur erwärmt und dann auf 18ºC abgekühlt. Ein weißer Niederschlag aus Nadelkristallen bildete sich, der abfiltriert, mit Aceton gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet wurde, wodurch kristallines Paroxetinmethansulfonat hergestellt wurde.
  • Das Infrarotspektrum und Röntgenpulverbeugungsspektrum waren die gleichen wie in Beispiel 3.
    • Beispiel 20
  • Paroxetinmethansulfonat (1,05 g) wurde zu Tetrahydrofuran (9 ml) zugesetzt, das Gemisch zum Lösen unter Rühren auf Rückflusstemperatur erwärmt und dann auf 18ºC abgekühlt. Ein weißer Niederschlag aus Nadelkristallen bildete sich, der abfiltriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und in einem Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet wurde, wodurch kristallines Paroxetinmethansulfonat hergestellt wurde.
  • Das Infrarotspektrum und Röntgenpulverbeugungsspektrum waren die gleichen wie in Beispiel 3.
    • Beispiel 21
  • Ein Gemisch aus Paroxetinmethansulfonat (5,0 g) und Propan-2-ol (30 ml) wurde gerührt und auf 70ºC erwärmt, wodurch eine klare Lösung hergestellt wurde. Die Lösung wurde dann mit einer Geschwindigkeit von 2ºC pro Minute auf 55ºC abgekühlt und dann mit Paroxetinmethansulfonatkristallen geimpft. Das Gemisch wurde bei dieser Temperatur 10 Minuten gehalten und dann über eine Dauer von 35 Minuten auf 20ºC abgekühlt. Der kristalline Feststoff wurde abfiltriert, mit Propan-2-ol (10 ml) gewaschen und bei 40ºC im Vakuum 2 Stunden getrocknet, wodurch Paroxetinmethansulfonat hergestellt wurde.
  • Ausbeute = 4,5 g
    • Beispiel 22
  • Ein Gemisch aus Paroxetinmethansulfonat (5,0 g), Toluol (55 ml) und Aceton (30 ml) wurde gerührt und auf 75ºC erwärmt, wodurch eine klare Lösung hergestellt wurde. Die Lösung wurde dann über eine Dauer von 15 Minuten auf 45ºC abgekühlt, und zu diesem Zeitpunkt wurden Paroxetinmethansulfonatimpfkristalle zugesetzt. Das gerührte Gemisch wurde bei 45ºC 10 Minuten gehalten und dann über eine Dauer von 25 Minuten auf 20ºC abgekühlt. Der kristalline Feststoff wurde abfiltriert, mit Aceton (20 ml) gewaschen und bei 40ºC im Vakuum 2 Stunden getrocknet, wodurch Paroxetinmethansulfonat hergestellt wurde.
  • Ausbeute = 4,2 g.
    • Beispiel 23
  • Ein Gemisch aus Paroxetinmethansulfonat (5,0 g) und Toluol (30 ml) wurde gerührt und auf 90ºC erwärmt, wodurch eine klare Lösung hergestellt wurde. Die Lösung wurde dann über eine Dauer von 25 Minuten auf 45ºC abgekühlt. An diesem Punkt wurde die Lösung trüb und die Kristallisation setzte rasch ein, wodurch eine dicke Suspension erhalten wurde. Der cremefarbene kristalline Feststoff wurde abfiltriert, mit Toluol (10 ml) gewaschen und bei 40ºC im Vakuum 2 Stunden getrocknet, wodurch Paroxetinmethansulfonat hergestellt wurde. Ausbeute = 4,7 g.
    • Beispiel 24
  • Ein Gemisch aus Paroxetinmethansulfonat (5,0 g), Propan-2-ol (30 ml) und Wasser (1 ml) wurde gerührt und auf Rückflusstemperatur erwärmt, wodurch eine klare Lösung hergestellt wurde. Die Lösung wurde dann auf 40ºC abgekühlt und mit Paroxetinmethansulfonatkristallen geimpft. Das gerührte Gemisch wurde dann über eine Dauer von 40 Minuten auf 21ºC abgekühlt, wodurch eine dicke Suspension hergestellt wurde. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Propan-2-ol (10 ml) gewaschen und bei 40ºC im Vakuum 2 Stunden getrocknet, wodurch Paroxetinmethansulfonat in Form eines weißen, kristallinen Feststoffs hergestellt wurde.
  • Ausbeute = 3,8 g.
    • Beispiel 25
  • Eine Lösung von freier Paroxetinbase (81,0 g) in Toluol (500 ml) wurde durch Behandeln einer Lösung von N-Phenoxycarbonylparoxetin in Toluol mit Kaliumhydroxid, gefolgt von Waschen mit Wasser, Abtrennen, Trocknen über Magnesiumsulfat und Einengen der organischen Schicht, hergestellt. Methansulfonsäure (25,0 g) wurde der gerührten Lösung unter Stickstoffatmosphäre bei einer Anfangstemperatur von 21ºC zugesetzt und das Gemisch auf 45ºC erwärmt. Das Gemisch wurde über eine Dauer von 30 Minuten auf 21ºC abgekühlt und weitere 30 Minuten gerührt. Der cremefarbene, kristalline Feststoff wurde abfiltriert, mit Toluol gewaschen und bei 40ºC im Vakuum 1 Stunde getrocknet, wodurch Paroxetinmethansulfonat hergestellt wurde.
  • Ausbeute = 104,5 g.
  • Eine Portion von 90 g dieses Stoffes wurde aus Propan-2-ol unter Verwendung eines computergesteuerten, automatischen Reaktorsystems gemäß dem folgenden Verfahren umkristallisiert:
  • Paroxetinmethansulfonat (90 g) und Propan-2-ol (500 ml) wurden in einen computergesteuerten Reaktor mit einem Volumen von 1 l, ausgestattet mit einem Thermostatmantel, einem internen Temperaturfühler und einem motorgetriebenen Rührer, gefüllt. Der Reaktor wurde so programmiert, dass der externe Thermostatmantel die spezifische Steuerung der inneren Reaktionstemperatur über einen vorgegebenen Zeitraum ermöglichte. Das Gemisch wurde mit einer Geschwindigkeit von 100 UpM gerührt, auf 70ºC über eine Dauer von 50 Minuten erwärmt und bei dieser Temperatur 10 Minuten gehalten, wodurch eine klare Lösung hergestellt wurde. Die Lösung wurde dann gerührt und mit einer Geschwindigkeit von 1ºC pro Minute 25 Minuten zu dem Punkt abgekühlt, an welchem Impfkristalle zugesetzt wurden. Das gerührte Gemisch wurde dann mit einer Geschwindigkeit von 1ºC pro Minute weitere 25 Minuten abgekühlt. Die erhaltene Suspension wurde aus dem Reaktor abgelassen und der Feststoff durch Vakuumfiltration isoliert. Der Filterkuchen wurde mit Propan-2-ol (100 ml) gewaschen und das Produkt bei 40ºC 2 Stunden im Vakuum getrocknet, wodurch Paroxetinmethansulfonat in Form eines weißen, kristallinen Feststoffs hergestellt wurde.
  • Ausbeute = 82,8 g.
    • Beispiel 26 (Bezugsbeispiel)
  • Paroxetinmethansulfonat (2,47 g) wurde in Acetonitril (10 ml) gelöst und die Lösung unter heftigem Rühren auf Rückflusstemperatur erwärmt. Die Lösung wurde anschließend auf -78ºC abgekühlt. Nach einer kurzen Dauer setzte am Kolbenboden Kristallisation ein. Nach einer weiteren halben Stunde wurde das Produkt abfiltriert und in einem Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet. Die folgenden Daten zeigen, dass das gebildete Produkt kristallines Paroxetinmethansulfonat-Acetonitrilsolvat war.
  • Ausbeute = 2,58 g.
  • Molares Verhältnis von Paroxetin zu Methansulfonsäure = 1 : 1.
  • Acetonitrilgehalt (bestimmt durch NMR) 8,5% Gewicht/Gewicht.
  • IR (abgeschwächte Gesamtreflexion):
  • Banden unter anderem bei 2550, 1624, 1606, 1512, 1488, 1471, 1418, 1377, 1335, 1270, 1207, 1180, 1159, 1141, 1098, 1076, 1039, 1028, 1011, 987, 968, 951, 922, 867, 844, 774, 719, 670, 613, 579 cm&supmin;¹.
  • IR (Nujolansatz):
  • Banden unter anderem bei 2549, 2247, 1623, 1514, 1489, 1470, 1418, 1377, 1336, 1270, 1209, 1182, 1162, 1098, 1042, 1028, 1012, 987, 922, 845, 832, 813, 792, 776, 720, 671, 614, 580, 552, 537, 524 cm&supmin;¹.
  • Hauptpeaks des Röntgenpulverbeugungsspektrums (CuK2α):
  • Winkel [º2θ] Rel. Int. [%]
  • 6,4 5,0
  • 7,8 0,6
  • 9,6 9,2
  • 12,1 1,2
  • 13,0 45,8
  • 14,5 5,1
  • 14,8 10,7
  • 15,9 8,9
  • 17,4 5,3
  • 18,1 3,6
  • 19,6 81,1
  • 20,2 13,0
  • 20,9 100,0
  • 21,9 11,3
  • 23,2 19,3
  • 24,0 28,9
  • 24,4 5,5
  • 25,2 12,5
  • 26,2 13,6
  • 27,0 15,2
  • 27,2 16,9
  • 28,1 3,5
  • 29,4 3,2
  • 30,0 8,9
  • 30,5 30,8
  • 31,7 9,4
  • 32,2 4,7
  • 32,9 15,1
  • 33,8 3,2
  • 34,2 4,8
    • Beispiel 27 (Bezugsbeispiel)
  • Paroxetinmethansulfonat (6,37 g) wurde in Acetonitril (70 ml) gelöst und die Lösung unter heftigem Rühren auf Rückflusstemperatur erwärmt. Die Lösung wurde anschließend auf 45ºC abgekühlt. Nach 1 Stunde wurde die klare Lösung mit in Beispiel 26 erhaltenen Paroxetinmethansulfonatimpfkristallen geimpft und mit Ultraschall behandelt. Während der Beschallung setzte eine rasche Kristallisation ein. Der erhaltene Niederschlag wurde weiter mit Acetonitril (100 ml) verdünnt und nach weiterem halbstündigen Stehenlassen bei 45ºC wurde Paroxetinmethansulfonat-Acetonitrilsolvat abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und in einem Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet.
  • Ausbeute = 7,3 g.
  • IR- und Röntgenpulverbeugungsspektren waren denjenigen in Beispiel 26 erhaltenen ähnlich.
  • Molares Verhältnis von Paroxetin zu Methansulfonsäure = 1 : 1.
  • Acetonitrilgehalt (bestimmt durch NMR) 7,9% Gewicht/Gewicht
  • Eine kleine Probe wurde über eine Dauer von 24 Stunden in einen Vakuumexsikkator gegeben. Die NMR-Analyse des erhaltenen Produkts zeigte die Anwesenheit von 6,4% Acetonitril.
  • DSC (offene Pfanne): Heizgeschwindigkeit 10,0ºC/min. Paroxetinmethansulfonat- Acetonitrilsolvat 2,036 mg.
  • Endothermes Peakmaximum bei 77,8ºC
  • Exothermes Peakmaximum bei 85,0ºC
  • Endothermes Peakmaximum bei 92,8ºC
  • Endothermes Peakmaximum bei 148,5ºC
  • DSC (geschlossenne Pfanne): Heizgeschwindigkeit 10,0ºC/min. Paroxetinmethansulfonat- Acetonitrilsolvat 2,315 mg.
  • Endothermes Peakmaximum bei 68,0ºC
  • Exothermes Peakmaximum bei 85ºC
  • Endothermes Peakmaximum bei 92,1ºC
  • Endothermes Peakmaximum bei 134,7ºC
  • Endothermes Peakmaximum bei 148,8ºC
    • Beispiel 28 (Bezugsbeispiel)
  • Paroxetinmethansulfonat (2,22 g) wurde in Acetonitril (25 ml) gelöst und die Lösung unter Rühren auf Rückflusstemperatur erwärmt. Die Lösung wurde anschließend auf 45ºC abgekühlt und mit in Beispiel 26 erhaltenen Paroxetinmethansulfonatimpfkristallen geimpft. Nach 2 Stunden wurde die Lösung auf 18ºC abgekühlt, und nach einer kurzen Dauer begann die klare Lösung zu kristallisieren. Paroxetinmethansulfonat-Acetonitrilsolvat wurde in inerter Atmosphäre abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und in einem Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet.
  • Ausbeute = 2,6 g.
  • Molares Verhältnis von Paroxetin zu Methansulfonsäure = 1 : 1.
  • Acetonitrilgehalt (bestimmt durch NMR) 7,4% Gewicht/Gewicht
  • IR- und Röntgenpulverbeugungsspektren waren denjenigen in Beispiel 26 erhaltenen ähnlich.
    • Beispiel 29 (Bezugsbeispiel)
  • In einen Rundkolben wurde eine Lösung von Paroxetinbase (10,37 g) in Toluol (24 ml) gefüllt. Das Toluol wurde unter reduziertem Druck entfernt, wodurch ein öliger Rückstand hergestellt wurde. Der Rückstand wurde mit Acetonitril (150 ml) verdünnt und die Lösung auf Rückflusstemperatur erwärmt. Impfkristalle aus Paroxetinmethansulfonat- Acetonitrilsolvat wurden zugesetzt, gefolgt von Zutropfen von Methansulfonsäure (2,1 ml). Die Temperatur der Lösung wurde auf 45ºC abgekühlt und das Gemisch 5 Minuten beschallt.
  • Kristallisation setzte ein und der Kolbeninhalt wurde weiter mit Acetonitril (100 ml) verdünnt. Paroxetinmethansulfonat-Acetonitrilsolvat wurde unter Argonatmosphäre abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und in einem Phosphorpentoxid enthaltenden Vakuumexsikkator getrocknet, wodurch ein weißer, kristalliner Feststoff erhalten wurde.
  • Ausbeute = 11,3 g
  • Molares Verhältnis von Paroxetin zu Methansulfonsäure = 1 : 1.
  • Acetonitrilgehalt (bestimmt durch NMR) 10,2% Gewicht/Gewicht
  • Eine kleine Probe wurde über eine Dauer von 24 Stunden in einen Vakuumexsikkator gegeben. Die NMR-Analyse des erhaltenen Produkts zeigte die Anwesenheit von 8,0% Acetonitril.
    • Beispiel 30 (Bezugsbeispiel)
  • Paroxetinmethansulfonat (3,61 g) wurde in Acetonitril (10 ml) gelöst und die Lösung unter heftigem Rühren auf Rückflusstemperatur erwärmt. Die Lösung wurde anschließend auf 0ºC abgekühlt. Nach kurzer Dauer wurde die klare Lösung mit in Beispiel 26 erhaltenen Paroxetinmethansulfonatimpfkristallen geimpft. Ein kristalliner Niederschlag aus Paroxetinmethansulfonat-Acetonitrilsolvat bildete sich rasch, der in Argonatmosphäre abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und in einem Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet wurde.
  • Ausbeute = 4,1 g.
  • Molares Verhältnis von Paroxetin zu Methansulfonsäure = 1 : 1.
  • Acetonitrilgehalt (bestimmt durch NMR) 9,4% Gewicht/Gewicht
  • IR- und Röntgenpulverbeugungsspektren waren denjenigen in Beispiel 26 erhaltenen ähnlich.
    • Beispiel 31
  • Eine Lösung von ungereinigter, freier Paroxetinbase (162 g) in Toluol (1,0 l) wurde in einen mit Stickstoff gespülten Reaktor gefüllt, bei 20,5ºC gerührt und das blassstrohfarbene Gemisch mit Paroxetinmethansulfonatkristallen geimpft. Eine Lösung von Methansulfonsäure (50,0 g) in Propan-2-ol (250 ml) wurde mit feinem Strom unter gutem Rühren über eine Dauer von 5 Minuten eingeleitet, wodurch eine Reaktionstemperatur von 32,9ºC erhalten wurde. Das Gemisch wurde über eine Dauer von 1,5 Stunden auf 25ºC abgekühlt, währenddessen die Produktmenge in gesteuerter Weise kristallisierte. Das Gemisch wurde weiter auf 21ºC abgekühlt und das dichte, weiße, kristalline Produkt abfiltriert und mit Propan-2-ol (250 + 100 ml) gewaschen und wie nachstehend beschrieben getrocknet.
  • Der lösungsmittelfeuchte Kuchen (262 g) wurde in einen Pro-C-epT- Minimikrowellenprozessor, ausgestattet mit einem Kondensator und mit Stickstoff gespült, gegeben. Die Kammertemperatur wurde auf 25ºC eingestellt, der Kuchen mit 25 UpM gerührt und Mikrowellenstrahlung bei 100 Watt bei 100 mbar Druck zugeführt. Die Temperatur des Produkts stieg auf 32ºC und das Lösungsmittel wurde mit gleichmäßiger Geschwindigkeit im Sammelbehälter aufgefangen. Nach. 30 Minuten war die Produkttemperatur auf 35ºC angestiegen und die Lösungmittelkondensation ließ nach, wodurch angezeigt wurde, dass das Trocknen beendet war. Dies wurde durch Anwendung von vollem Vakuum auf das System bestätigt, was zu keinem Temperaturabfall des Produkts führte. Insgesamt wurden 72 g Lösungsmittel aufgefangen.
  • Die Analyse des weißen kristallinen Produkts durch NMR zeigte, dass der restliche Propan-2-ol-Gehalt weniger als 0,1% Gewicht/Gewicht betrug. Die Analyse durch Röntgenbeugung ergab ein Beugungsspektrum gleich dem in Beispiel 3. Die Analyse durch HPLC zeigte, dass das Produkt mit einer sehr bedeutsamen Verbesserung der durchschnittlichen Verunreinigung gegenüber bei der Herstellung von Methansulfonatsalz verwendeten freien Base sehr rein war (99,45% PFV): Durchschnittliche Verunreinigung durch PFV (Peakflächenverhältnis)
    • Beispiel 32
  • Paroxetinmethansulfonat (4,72 g) wurde zu Wasser (4 ml) unter Rühren zugesetzt und das Gemisch auf Rückflusstemperatur erwärmt. Die erhaltene Lösung wurde auf 18ºC abgekühlt und nach Einengen von etwas Lösungsmittel langsam auskristallisiert, wodurch ein gebrochen weißer Niederschlag erhalten wurde. Nach 8 Tagen wurde der Niederschlag unter Argonatmosphäre abfiltriert und in einem Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet, wodurch kristallines Paroxetinmethansulfonat erhalten wurde.
  • Ausbeute = 1,9 g
  • Röntgenpulverbeugungsspektrum übereinstimmend mit Beispiel 3
    • Beispiel 33 (Bezugsbeispiel)
  • Paroxetinmethansulfonat (2,59 g) wurde einem Gemisch aus Acetonitril (24 ml) und Wasser (1 ml) zugesetzt und das Gemisch unter Rühren auf Rückflusstemperatur erwärmt. Bei Abkühlen der Lösung bildete sich ein weißer Niederschlag, der abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und in einem Exsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet wurde, wodurch kristallines Paroxetinmethansulfonat-Acetonitrilsolvat erhalten wurde.
  • Ausbeute = 1,5 g
  • Molares Verhältnis von Paroxetin zu Methansulfonsäure = 1 : 1
  • IR (abgeschwächte Gesamtreflexion):
  • Banden bei 2549, 1622, 1514, 1487, 1471, 1417, 1377, 1336, 1270, 1207, 1180, 1160, 1142, 1098, 1077, 1040, 1027, 1011, 987, 921, 867, 844, 830, 792, 774, 718, 670, 613, 579 cm&supmin;¹
    • Beispiel 34 (Bezugsbeispiel)
  • Paroxetinmethansulfonat (2,89 g) wurde zu 1% Wasser enthaltendem Acetonitril (25 ml) unter Rühren zugesetzt und das Gemisch auf Rückflusstemperatur erwärmt. Die erhaltene Lösung wurde auf Raumtemperatur (18ºC) abgekühlt, worauf ein weißer Niederschlag ausfiel. Der Niederschlag wurde abfiltriert mit Acetoniril gewaschen und in einem Exsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet, wodurch kristallines Paroxetinmethansulfonat- Acetonitrilsolvat erhalten wurde.
  • Ausbeute = 2,1 g
  • Molares Verhältnis von Paroxetin zu Methansulfonsäure = 1 : 1
  • IR (abgeschwächte Gesamtreflexion):
  • Banden bei 2548, 1623, 1513, 1487, 1471, 1418, 1377, 1336, 1270, 1207, 1180, 1159, 1142, 1098, 1040, 1027, 1011, 987, 921, 867, 845, 831, 791, 774, 718, 670, 613 cm&supmin;¹
    • Beispiel 35
  • Paroxetinbase (11,74 g), die aus der Hydrolyse der Phenylcarbamatvorstufe erhalten wurde, wurde in Ethylacetat (50 ml) gerührt und das Gemisch sanft erwärmt, um vollständiges Lösen sicherzustellen. Die heiße Lösung wurde auf 35ºC abgekühlt, dann Methansulfonsäure (2,3 ml) zugetropft. Die Lösung wurde abgekühlt, mit Wasser (3 · 70 ml) extrahiert und die wäßrigen Extrakte vereinigt. Das meiste Wasser wurde unter reduziertem Druck eingeengt, dann Toluol zugesetzt und das Einengen zum Entfernen des restlichen Wassers in Form eines Azeotrops wiederholt. Der ölige Rückstand wurde in Propan-2-ol (20 ml) gelöst, auf Rückflusstemperatur zum Lösen erwärmt, dann abgekühlt, wodurch ein weißer Niederschlag erhalten wurde. Dieser Niederschlag wurde abfiltriert, mit Propan-2-ol gewaschen und in einem Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet, wodurch kristallines Paroxetinmethansulfonat erhalten wurde.
  • Ausbeute = 10,3 g
    • Beispiel 36
  • In einen Rundkolben wurde eine Lösung von Paroxetinbase (8,6 g) in Toluol (100 ml), erhalten aus der Hydrolyse der Phenylcarbamatvorstufe, gefüllt und Methansulfonsäure (1,86 ml) zugetropft. Die erhaltene klare Lösung wurde in einen Scheidetrichter gegeben und mit Wasser (3 · 100 ml) extrahiert. Die wäßrigen Extrakte wurden vereinigt und unter reduziertem Druck eingeengt, dann wurde Toluol zugesetzt und das Einengen zum Entfernen des restlichen Wassers in Form eines Azeotrops wiederholt, wodurch ein bröckeliger Feststoff hergestellt wurde. Der Feststoff wurde in Toluol (60 ml) durch Erwärmen auf 70ºC gelöst und bei dieser Temperatur gehalten. Nach 3 Stunden wurde der gebildete Niederschlag unter Stickstoffatmosphäre abfiltriert, mit Toluol gewaschen und in einem Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet, wodurch kristallines Paroxetinmethansulfonat erhalten wurde.
  • Ausbeute = 7,1 g
    • Beispiel 37
  • Ein Gemisch aus dem N-Benzylderivat von Paroxetinmethansulfonat (3,0 g), einem Katalysator aus 10%igem Palladium auf Kohle (150 mg) und Propan-2-ol (60 ml) wurde unter Wasserstoffatmosphäre (Druck 1 Atm) bei 60ºC 5,5 Stunden gerührt. Das warme Gemisch wurde durch Celite filtriert und der Filterkuchen mit Propan-2-ol (30 ml) gewaschen. Das Filtratvolumen wurde auf 20 ml unter reduziertem Druck eingeengt und die Lösung bei 21ºC unter Stickstoffatmosphäre 1 Stunde gerührt. Ein weißer Niederschlag bildete sich, der abfiltriert, mit kaltem Propan-2-ol (2 · 5 ml) gewaschen und bei 40ºC im Vakuum 2 Stunden getrocknet wurde, wodurch Paroxetinmethansulfonat erhalten wurde.
  • Ausbeute = 1,85 g (75%)
    • Beispiel 38
  • Methansulfonsäure (2,5 ml) in Propan-2-ol (30 ml) wurde einer gerührten Lösung von Paroxetinacetat (13,6 g) in Propan-2-ol (130 ml) bei 50ºC zugetropft. Die Lösung wurde auf 40ºC abgekühlt, mit kristallinem Paroxetinmethansulfonat geimpft, beschallt und eine Stunde gerührt, währenddessen das Produkt kristallisierte. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, mit Propan-2-ol (50 ml) gewaschen und über Phosphorpentoxid in einem Vakuumexsikkator getrocknet, wodurch kristallines Paroxetinmethansulfonat in Form eines kristallinen, weißen Feststoffs erhalten wurde.
  • Ausbeute = 15,1 g
    • Beispiel 39
  • Paroxetinmaleat Form B (1,89 g) wurde in warmem Propan-2-ol (50 ml) gelöst und eine Lösung von Methansulfonsäure (0,29 ml) in Propan-2-ol (10 ml) zugesetzt. Die Lösung wurde auf Rückflusstemperatur erwärmt, auf 30ºC abgekühlt, mit kristallinem Paroxetinmethansulfonat geimpft und beschallt. Kristallisation setzte rasch ein. Die dichte Suspension wurde mit Propan-2-ol (20 ml) verdünnt und der Niederschlag abfiltriert, mit Propan-2-ol (30 ml) gewaschen und über Phosphorpentoxid in einem Vakuumexsikkator getrocknet, wodurch kristallines Paroxetinmethansulfonat erhalten wurde.
  • Ausbeute = 1,4 g
    • Beispiel 40
  • Methansulfonsäure (0,4 ml) in Propan-2-ol (10 ml) wurde einer gerührten Lösung von Paroxetinmaleat Form A (2,95 g) in Propan-2-ol (40 ml) zugetropft. Die Reaktion wurde auf Rückflusstemperatur erwärmt, auf 30ºC abgekühlt, mit kristallinem Paroxetinmethansulfonat geimpft und beschallt. Kristallisation setzte rasch ein. Die Kristalle aus Paroxetinmethansulfonat wurden abfiltriert, mit Propan-2-ol (40 ml) gewaschen und über Phosphorpentoxid in einem Vakuumexsikkator getrocknet.
  • Ausbeute = 2,1 g
    • Beispiel 41
  • Paroxetin-L(+)tartrat (18,5 g) wurde zu Propan-2-ol (150 ml) und Wasser (20 ml) zugesetzt und das Gemisch unter Rühren auf Rückflusstemperatur erwärmt, um vollständiges Lösen sicherzustellen. Die Lösung wurde auf 50ºC abgekühlt und Methansulfonsäure (2,8 ml) in Propan-2-ol (10 ml) zugesetzt. Propan-2-ol (60 ml) wurde zugesetzt und das Lösungsmittel (170 ml) abdestilliert. Die klare gelbe Lösung wurde mit kristallinem Paroxetinmethansulfonat geimpft, beschallt, auf 0-5ºC abgekühlt wobei sich ein weißer Niederschlag bildete. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Propan-2-ol (40 ml) gewaschen und getrocknet, wodurch kristallines Paroxetinmethansulfonat erhalten wurde
  • Ausbeute = 4,4 g.
    • Beispiel 42
  • Methansulfonsäure (0,6 ml) in Propan-2-ol (25 ml) wurde einer gerührten Lösung von Paroxetin-L(+)tartrat (4,99 g) in Wasser (25 ml) bei 50ºC zugetropft. Nach 1 Stunde wurden die Lösungsmittel bei reduziertem Druck entfernt, wodurch ein bröckliger Feststoff erhalten wurde. Propan-2-ol (25 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch auf Rückflusstemperatur erwärmt, mit kristallinem Paroxetinmethansulfonat geimpft und auf 0-5ºC abgekühlt, wodurch ein weißer Niederschlag erhalten wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Propan-2-ol (30 ml) gewaschen und in einem Vakuumexsikkator getrocknet, wodurch kristallines Paroxetinmethansulfonat erhalten wurde
  • Ausbeute = 1,9 g.
    • Beispiel 43
  • In einen Rundkolben wurde ungereinigte Paroxetinbase (8,6 g) in Toluol (20 ml), hergestellt durch Hydrolyse mit Kaliumhydroxid eines Phenylcarbamatderivats, gefüllt und eine Lösung von Methansulfonsäure (1,9 ml) in Toluol (10 ml) zugetropft. Die erhaltene klare Lösung wurde in einen Scheidetrichter gegeben und mit Wasser (30 ml) extrahiert. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt, restliches Toluol bei reduziertem Druck eingeengt und die verbleibende klare Lösung (25 ml) weiter mit Wasser (40 ml) verdünnt. Das Wasser wurde durch Gefriertrocknen entfernt, wodurch amorphes Paroxetinmethansulfonat erhalten wurde.
  • Ausbeute = 9,1 g
  • IR (abgeschwächte Gesamtreflexion)
  • Banden bei 1605, 1510, 1503, 1488, 1470, 1394, 1335, 1269, 1219, 1178, 1158, 1098, 1034, 928, 831, 799, 773, 653, 612, 593, 579, 569 cm&supmin;¹
    • Beispie 44
  • Methansulfonsäure (1,86 ml) in Toluol (15 ml) wurde einer zu gerührten Lösung von ungereinigter Paroxetinbase (8,6 g) in Toluol (20 ml), hergestellt durch Hydrolyse mit Kaliumhydroxid eines Phenylcarbamatderivats, zugetropft. Die klare Lösung wurde in einen Scheidetrichter gegeben und mit Wasser (15 ml) extrahiert. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und das Wasser bei reduziertem Druck eingeengt. Propan-2-ol (50 ml) wurde zugesetzt und restliches Wasser durch Einengen bei reduziertem Druck in Form eines Azeotrops mit Propan-2-ol entfernt. Die verbleibende Lösung (40 ml) wurde auf 40ºC erwärmt und unter Kristallisation des Produkts erwärmt. Das erhaltene Paroxetinmethansulfonat wurde abfiltriert, mit Propan-2-ol (20 ml) gewaschen und über Phosphorpentoxid in einem Vakuumexsikkator getrocknet
  • Ausbeute = 9,1 g
    • Beispiel 45
  • Methansulfonsäure (2,1 ml) in Propan-2-ol (10 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von Paroxetinbase (11,92 g) in Propan-2-ol (30 ml) zugetropft. Die erhaltene klare Lösung wurde auf 50ºC erwärmt und Paroxetinmethansulfonatimpfkristalle enthaltendes Hexan (200 ml) in kleinen Volumen zugesetzt. Die Lösung wurde bei etwa 50ºC zum Kristallisieren 30 Minuten heftig gerührt. Der erhaltene weiße Feststoff wurde abfiltriert, mit Hexan (50 ml) gewaschen und in einem Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet, wodurch kristallines Paroxetinmethansulfonat hergestellt wurde.
  • Ausbeute = 13,02 g
    • Beispiel 46
  • Zu einer gerührten Lösung von Paroxetinbase (20,9 g) in Propan-2-ol (70 ml) wurde Methansulfonsäure (3,7 ml) in Propan-2-ol (10 ml) zugesetzt. Die Lösung wurde auf 50ºC erwärmt und portionsweise zu Hexan (200 ml) ebenso bei 50ºC zugesetzt. Die Lösung wurde heftig gerührt, wodurch ein Niederschlag gebildet wurde, der weiter gerührt wurde, um Kristallisation sicherzustellen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Hexan (40 ml) gewaschen und in einem Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet, wodurch Paroxetinmethansulfonat in Form eines weißen, kristallinen Feststoffs erhalten wurde.
  • Ausbeute = 23,1 g
    • Beispiel 47
  • Amberlit 'IRA'-93(OH) (78 g) wurde in Wasser aufgeschlämmt und in eine Säule (10 cm · 4,5 cm) gegossen. Das eluierende Lösungsmittel wurde schrittweise von Wasser zu Methanol gewechselt und die Säule umgepackt. Das Harz wurde in die Methansulfonsäureform durch Eluieren mit Methansulfonsäure (2,2 ml) in Methanol (50 ml) überführt und die überschüssige Säure aus der Säule mit Methanol (300 ml) herausgewaschen. Eine Lösung von Paroxetinhydrochlorid (6,9 g) in Methanol (40 ml) wurde auf die Säule geladen und mit Methanol (350 ml) über die Dauer von 1 Stunde eluiert. Der Methanoleluent wurde bei reduziertem Druck zu einem Öl eingeengt. Propan-2-ol (100 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch auf 60ºC erwärmt, mit kristallinem Paroxetinmethansulfonat geimpft und auf Raumtemperatur (18ºC) abgekühlt. Der erhaltene weiße Niederschlag wurde abfiltriert, mit Propan-2-ol (20 ml) gewaschen und in einem Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet, wodurch Paroxetinmethansulfonat in Form eines weißen, kristallinen Feststoffs erhalten wurde.
  • Ausbeute = 6,6 g
    • Beispiel 48
  • Amberlit 'IRA'-93(OH)-Harz (basische Form) (146 g) wurde in Wasser aufgeschlämmt und in eine Säule (16,5 cm · 4,5 cm) gegossen. Das eluierende Lösungsmittel wurde schrittweise von Wasser zu Wasser/Methanol (1 : 1) gewechselt und die Säule umgepackt. Das Harz wurde in die Methansulfonsäureform durch Eluieren mit Methansulfonsäure (10 ml) in Methanol/Wasser (1 : 1) (20 ml) überführt und die überschüssige Säure aus der Säule mit Methanol/Wasser (1 : 1) (350 ml) herausgewaschen. Eine Lösung von Paroxetinhydrochlorid (12,86 g) in Methanol/Wasser (1 : 1) (50 ml) wurde auf die Säule geladen und mit Methanol/Wasser (1 : 1) (350 ml) über die Dauer von 1 Stunde eluiert. Der Eluent wurde bei reduziertem Druck eingeengt, wodurch ein bröckeliger Feststoff erhalten wurde. Propan-2-ol (120 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch auf Rückflusstemperatur erwärmt und auf 40ºC abgekühlt. Der erhaltene weiße Niederschlag wurde abfiltriert, mit Propan-2-ol (50 ml) gewaschen und in einem Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet, wodurch Paroxetinmethansulfonat in Form eines weißen, kristallinen Feststoffs erhalten wurde.
  • Ausbeute = 14,8 g
    • Beispiel 49
  • Methansulfonsäure (1,00 ml) wurde zu einer Lösung von (3S,4R)-3- (Benzo[1,3]dioxol-5-yloxymethyl)-4-(4-fluorphenyl)piperidin-1-carbonsäuretertbutylester (3,30 g) in Propan-2-ol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 22ºC unter Stickstoff 4 Stunden gerührt, das Reaktionsgemisch dann auf etwa 20 ml eingeengt, Impfkristalle aus Paroxetinmethansulfonsäuresalz wurden zugesetzt (etwa 20 mg), und die Lösung wurde zum Kristallisieren stehen gelassen. Nach 19-stündigem Stehenlassen bei 22-23ºC wurde Nadelkristalle aus Paroxetinmethansulfonat abfiltriert, mit Propan-2-ol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Eine zweite Ernte von Paroxetinmethansulfonat wurde aus dem Filtrat nach 6-stündigem Stehenlassen bei 23ºC gesammelt.
    • Beispiel 50
  • Eine Lösung von (Benzo[1,3]dioxol-5-yloxymethyl)-4-(4-fluorphenyl)piperidin-1- carbonsäuretertbutylester (4,10 g) in Dichlormethan wurde mit einer Lösung von Methansulfonsäure (0,97 g) in Dioxan (20 ml) bei 22ºC behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei dieser Temperatur 48 Stunden gerührt, dann Methansulfonsäure (1 ml) zugesetzt und das Reaktionsgemisch unter Rückfluss 5 Stunden erwärmt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur (22ºC) abgekühlt und 22 Stunden stehen gelassen, dann auf etwa 10 ml unter reduziertem Druck eingeengt. Propan-2-ol (60 ml) wurde zugesetzt und die Lösung mit Paroxetinmethansulfonat (20 mg) geimpft und bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Paroxetinmethansulfonat wurde durch Filtration isoliert, mit kaltem Propan-2-ol (5 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet.
  • Ausbeute = 2,38 g
    • Beispiel 51 (Bezugsbeispiel)
  • Wäßrige Salzsäure (0,48 M, 25,0 ml) wurde einer gerührten Lösung von Paroxetinmethansulfonat (5,0 g) in Wasser (50 ml) bei 40ºC über eine Dauer von 15 Minuten zugesetzt. Die erhaltene dicke, weiße Suspension wurde gerührt und auf 20ºC abgekühlt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser (20 ml) gewaschen und bei 40ºC im Vakuum über Phosphorpentoxid 2 Stunden getrocknet, wodurch kristallines Paroxetinhydrochlorid- Hemihydrat erhalten wurde
  • Ausbeute = 3,9 g
  • Das erhaltene Infrarotspektrum stimmte mit dem von kristallinem Paroxetinhydrochlorid- Hemihydrat überein.
    • Beispiel 52 (Bezugsbeispiel)
  • Paroxetinmethansulfonat wurde portionsweise über eine Dauer von 5 Minuten zu verdünnter wäßriger Salzsäure (0,172 M, 75 ml) bei 21ºC zugesetzt. Ein Niederschlag bildete sich schnell, jedoch wurde das Gemisch zum Sicherstellen vollständiger Kristallisation 30 Minuten gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser (20 ml) gewaschen und bei 40ºC im Vakuum über Phosphorpentoxid 2 Stunden getrocknet, wodurch kristallines Paroxetinhydrochlorid-Hemihydrat erhalten wurde
  • Ausbeute = 4,0 g
  • Das erhaltene Infrarotspektrum stimmte mit dem von kristallinem Paroxetinhydrochlorid- Hemihydrat überein.
    • Beispiel 53 (Bezugsbeispiel)
  • Eine Lösung von Paroxetinmethansulfonat (5,0 g) in Wasser (20 ml) wurde unter Rühren zu verdünnter Salzsäure (0,10 M, 125 ml) über eine Dauer von 10 Minuten bei 40ºC zugesetzt. Die erhaltene Suspension wurde gerührt und auf 20ºC abgekühlt und das Produkt abfiltriert. Der Filterkuchen wurde mit Wasser (30 ml) gewaschen und das Produkt bei 40ºC im Vakuum über Phosphorpentoxid 2 Stunden getrocknet, wodurch kristallines Paroxetinhydrochlorid-Hemihydrat erhalten wurde
  • Ausbeute = 3,1 g
  • Das erhaltene Infrarotspektrum stimmte mit dem von kristallinem Paroxetinhydrochlorid- Hemihydrat überein. Beispiel 54
  • Erwerbsquelle der Inhaltsstoffe:
  • Dicalciumphosphat-Dihydrat - Emcompress oder Ditab*
  • Mikrokristalline Cellulose - Avicel PH 102*
  • Natriumstärkeglycolat - Explotab.*
  • *Handelsnamen
  • Verfahren:
  • 1. Man läßt DCP durch ein Sieb laufen und wiegt es in einen Planetenmischer.
  • 2. Man setzt dem Kessel 30 Mesh Paroxetinmethansulfonat zu.
  • 3. Man setzt 20 Mesh Avicel und Explotab zu und vermischt die Pulver 10 Minuten.
  • 4. Man setzt Magnesiumstearat zu und mischt 5 Minuten.
  • Formen von pentagonalen Tabletten unter Verwendung folgender Pressstempel.
  • Tablette mit 30 mg 9,5 mm Umfang
  • Tablette mit 20 mg 8,25 mm Umfang
  • Die Tabletten können zufriedenstellend auf einem einzelnen Pressstempel oder einer Rotationspresse hergestellt werden. Beispiel 55
  • Verfahren
  • 1. Paroxetinmethansulfonat, Natriumstärkeglycolat und Dicalciumphosphat-Dihydrat werden gesiebt und miteinander in einem geeigneten Mischer vermischt (Planeten-, Cuble oder Hochleistungsscherenmischer).
  • 2. Man setzt Magnesiumstearat zu und presst es in Tablettenform unter Verwendung eines einzelnen Ansatzblechs oder einer Rotationspresse.

Claims (19)

1. An die orale Verabreichung angepaßtes Arzneimittel, umfassend 10, 12,5, 15, 20, 25, 30 oder 40 mg Paroxetinmethansulfonat pro Dosierungseinheit, berechnet auf der Basis der freien Base, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, welcher ein Sprengmittel umfaßt.
2. Mittel nach Anspruch 1, in welchem das Sprengmittel Natriumstärkeglycolat ist.
3. Mittel nach Anspruch 1 oder 2, in welchem der Träger weiter Dicalciumphosphat umfaßt.
4. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in welchem der Träger weiter Magnesiumstearat umfaßt.
5. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei welchem es sich um eine Tablette oder Kapsel handelt.
6. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, in welchem das Paroxetinmethansulfonat in kristalliner Form vorliegt und unter anderem die folgenden charakteristischen IR- Banden: 1603, 1513, 1194, 1045, 946, 830, 776, 601, 554 und 539 ± 4 cm&supmin;¹; und/oder die folgenden Röntgenbeugungsbanden: 8,3, 10,5, 15,6, 16,3, 17,7, 18,2, 19,8, 20,4, 21,5, 22,0, 22,4, 23,8, 24,4, 25,0, 25,3, 25,8, 26,6, 30,0, 30,2 und 31,6 ± 0,2 Grad 2 Theta aufweist.
7. An die orale Verabreichung angepaßtes Arzneimittel, welches pro Dosierungseinheit 10 mg, berechnet auf der Basis der freien Base, Paroxetinmethansulfonat in kristalliner Form, das unter anderem die folgenden charakteristischen IR-Bänden: 1603, 1513, 1194, 1045, 946, 830, 776, 601, 554 und 539 ± 4 cm&supmin;¹; und/oder die folgenden charakteristischen Röntgenbeugungsbanden: 8,3, 10,5, 15,6, 16,3, 17,7, 18,2, 19,8, 20,4, 21,5, 22,0, 22,4, 23,8, 24,4, 25,0, 25,3, 25,8, 26,6, 30,0, 30,2 und 31,6 ± 0,2 Grad 2 Theta aufweist, und einen Natriumstärkeglycolat umfassenden pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
8. Mittel nach Anspruch 7, in welchem der Träger Natriumstärkeglycolat, Dicalciumphosphat und Magnesiumstearat umfaßt.
9. Mittel nach Anspruch 8, in welchem der Träger 2,98 mg Natriumstärkeglycolat, 158,88 mg Dicalciumphosphat und 1,75 mg Magnesiumstearat pro Dosierungseinheit umfaßt.
10. An die orale Verabreichung angepaßtes Arzneimittel, welches pro Dosierungseinheit 20 mg, berechnet auf der Basis der freien Base, Paroxetinmethansulfonat in kristalliner Form, das unter anderem die folgenden charakteristischen IR-Banden: 1603, 1513, 1194, 1045, 946, 830, 776, 601, 554 und 539 ± 4 cm&supmin;¹; und/oder die folgenden charakteristischen Röntgenbeugungsbanden: 8,3, 10,5, 15,6, 16,3, 17,7, 18,2, 19,8, 20,4, 21,5, 22,0, 22,4, 23,8, 24,4, 25,0, 25,3, 25,8, 26,6, 30,0, 30,2 und 31,6 ± 0,2 Grad 2 Theta aufweist, und einen Natriumstärkeglycolat umfassenden pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
11. Mittel nach Anspruch 10, in welchem der Träger Natriumstärkeglycolat, Dicalciumphosphat und Magnesiumstearat umfaßt.
12. Mittel nach Anspruch 11, in welchem der Träger 5,95 mg Natriumstärkeglycolat, 317,75 mg Dicalciumphosphat und 3,50 mg Magnesiumstearat pro Dosierungseinheit umfaßt.
13. Mittel nach Anspruch 11, in welchem der Träger 8,34 mg Natriumstärkeglycolat, 83,34 mg Dicalciumphosphat, 50,67 mg mikrokristalline Cellulose und 1,67 mg Magnesiumstearat pro Dosierungseinheit umfaßt.
14. An die orale Verabreichung angepaßtes Mittel, welches pro Dosierungseinheit 30 mg, berechnet auf der Basis der freien Base, Paroxetinmethansulfonat in kristalliner Form, das unter anderem die folgenden charakteristischen IR-Banden: 1603, 1513, 1194, 1045, 946, 830, 776, 601, 554 und 539 ± 4 cm&supmin;¹; und/oder die folgenden charakteristischen Röntgenbeugungsbanden: 8,3, 10,5, 15,6, 16,3, 17,7, 18,2, 19,8, 20,4, 21,5, 22,0, 22,4, 23,8, 24,4 25,0, 25,3, 25,8, 26,6, 30,0, 30,2 und 31,6 ± 0,2 Grad 2 Theta aufweist, und einen Natriumstärkeglycolat umfassenden pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
15. Mittel nach Anspruch 14, in welchem der Träger Natriumstärkeglycolat, Dicalciumphosphat und Magnesiumstearat umfaßt.
16. Mittel nach Anspruch 15, in welchem der Träger 8,93 mg Natriumstärkeglycolat, 476,63 mg Dicalciumphosphat und 5,25 mg Magnesiumstearat pro Dosierungseinheit umfaßt.
17. Mittel nach Anspruch 15, in welchem der Träger 12,5 mg Natriumstärkeglycolat, 125.0 mg Dicalciumphosphat, 76,0 mg mikrokristalline Cellulose und 2,5 mg Magnesiumstearat pro Dosierungseinheit umfaßt.
18. An die orale Verabreichung angepaßtes Arzneimittel, welches pro Dosierungseinheit 40 mg, berechnet auf der Basis der freien Base, Paroxetinmethansulfonat in kristalliner Form, das unter anderem die folgenden charakteristischen IR-Banden: 1603, 1513, 1194, 1045, 946, 830, 776, 601, 554 und 539 ± 4 cm&supmin;¹; und/oder die folgenden charakteristischen Röntgenbeugungsbanden: 8,3, 10,5, 15,6, 16,3, 17,7, 18,2, 19,8, 20,4, 21,5, 22,0, 22,4, 23,8, 24,4, 25,0, 25,3, 25,8, 26,6, 30,0, 30,2 und 31,6 ± 0,2 Grad 2 Theta aufweist, und einen Natriumstärkeglycolat umfassenden pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
19. Mittel nach Anspruch 18, in welchem der Träger Natriumstärkeglycolat, Dicalciumphosphat und Magnesiumstearat umfaßt.
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TR (1) TR200100054T2 (de)
WO (1) WO2000001694A1 (de)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5998401A (en) * 1995-02-28 1999-12-07 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds, intermediates, compositions, and methods
KR100462423B1 (ko) * 1997-02-27 2004-12-17 아지노모토 가부시키가이샤 정석 장치 및 정석 방법
WO1998056787A1 (de) * 1997-06-10 1998-12-17 Synthon B.V. 4-Phenylpiperidin-Derivate
CH689805A8 (fr) * 1998-07-02 2000-02-29 Smithkline Beecham Plc Méthanesulfonate de paroxétine, procédé pour sa préparation et compositions pharmaceutiques le contenant.
US20040028582A1 (en) * 1999-03-10 2004-02-12 Smithkline Beecham Corporation Crystallization process for producing fine crystal products
USPP12225P2 (en) 1999-06-01 2001-11-27 Florfis Ag Geranium plant named ‘Fislamda’
ES2159260B1 (es) * 1999-06-22 2002-05-01 Smithkline Beechan Plc Nueva composicion de metanosulfonato de paroxetina
WO2000078290A2 (en) * 1999-06-22 2000-12-28 Smithkline Beecham P.L.C. Pharmaceutical composition comprising a salt of paroxetine
GB0003232D0 (en) * 2000-02-11 2000-04-05 Smithkline Beecham Plc Novel composition
US6306435B1 (en) 2000-06-26 2001-10-23 Yung Shin Pharmaceutical Industrial Co. Ltd. Oral pharmaceutical preparation embedded in an oily matrix and methods of making the same
GB0015981D0 (en) * 2000-06-29 2000-08-23 Glaxo Group Ltd Novel process for preparing crystalline particles
WO2002017921A2 (en) * 2000-08-28 2002-03-07 Synthon B.V. Paroxetine compositions and processes for making the same
DE20100529U1 (de) * 2001-01-11 2001-05-10 Synthon Bv Pharmazeutische Tablette umfassend Paroxetinmesylat
NL1017421C2 (nl) * 2001-02-21 2002-01-15 Synthon Bv Werkwijze voor het vervaardigen van paroxetine.
EP1412350A1 (de) * 2001-08-02 2004-04-28 Spurcourt Limited Paroxetin isethionatsalz, herstellungsverfahren und anwendung bei der behandlung von depression
CA2477088A1 (en) 2002-02-22 2003-10-02 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US20050266082A1 (en) * 2004-05-26 2005-12-01 Patel Satishkumar A Preparation of stable paroxetine HC1 ER tablets using a melt granulation process
WO2006018318A1 (en) * 2004-08-18 2006-02-23 Synthon B.V. Liquid paroxetine compositions
US20060039975A1 (en) * 2004-08-20 2006-02-23 Zalman Vilkov Paroxetine formulations
KR100672184B1 (ko) 2004-09-21 2007-01-19 주식회사종근당 파록세틴의 콜린산 또는 콜린산 유도체 염
EP1874908B1 (de) * 2005-04-07 2014-06-11 Xy, Llc Methode zur Reduktion von Mikroorganismen in einem Durchflussweg unter Verwendung von Diacetonalkohol
US20070112031A1 (en) * 2005-11-14 2007-05-17 Gant Thomas G Substituted phenylpiperidines with serotoninergic activity and enhanced therapeutic properties
US8722884B2 (en) * 2005-12-01 2014-05-13 Verastem, Inc. Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US20080033050A1 (en) * 2006-08-04 2008-02-07 Richards Patricia Allison Tewe Method of treating thermoregulatory disfunction with paroxetine
EP2167493A1 (de) * 2007-03-09 2010-03-31 Novartis AG Salze von 3- (1h-ind0l-3-yl) -4- [2- (4-methyl-piperazin-i-yl) -chinazolin-4-yl]-pyrrol-2,5-dion
US8119688B2 (en) * 2007-09-19 2012-02-21 Xy, Llc Differential evaporation potentiated disinfectant system
US20100249166A1 (en) * 2007-09-19 2010-09-30 Xy, Inc. Differential evaporation potentiated disinfectant system
FR2926552B1 (fr) * 2008-01-23 2010-03-26 Biocodex Procede de preparation de particules de stiripentol ayant une granulometrie definie
CN103961333B (zh) * 2014-05-07 2020-02-21 浙江华海药业股份有限公司 甲磺酸帕罗西汀胶囊及其制备方法
CN104523645A (zh) * 2014-11-20 2015-04-22 美吉斯制药（厦门）有限公司 甲磺酸帕罗西汀片芯及其包衣片的制备方法
US11111373B2 (en) 2018-12-05 2021-09-07 Chi Mei Corporation Polymethacrylate composition and optical device made therefrom, and display apparatus

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE99678C (de) *
GB1422263A (en) * 1973-01-30 1976-01-21 Ferrosan As 4-phenyl-piperidine compounds
US4585777A (en) * 1984-02-07 1986-04-29 A/S Ferrosan (-)-Trans-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-methoxyphenoxy)methylpiperidine for potentiating 5-HT
GB8430581D0 (en) * 1984-12-04 1985-01-09 Ferrosan As Treatment
EP0190496A3 (de) * 1984-12-13 1987-05-27 Beecham Group Plc Piperidinderivate mit gastro-intestinaler Wirkung
GB8431478D0 (en) * 1984-12-13 1985-01-23 Beecham Group Plc Compounds
EP0223334B1 (de) * 1985-08-10 1991-07-10 Beecham Group Plc Verfahren zur Herstellung von Arylpiperidincarbinol
GB8520154D0 (en) * 1985-08-10 1985-09-18 Beecham Group Plc Chemical process
EP0223430B1 (de) * 1985-10-21 1991-02-27 Honda Giken Kogyo Kabushiki Kaisha Methode zur Steuerung des Spulenstroms eines Magnetventils, das die Saufluftmenge eines Innenverbrennungsmotors steuert
ES2058061T3 (es) * 1985-10-25 1994-11-01 Beecham Group Plc Derivado de piperidina, su preparacion y su uso como medicamento.
IE66332B1 (en) * 1986-11-03 1995-12-27 Novo Nordisk As Piperidine compounds and their preparation and use
GB8626936D0 (en) * 1986-11-11 1986-12-10 Ferrosan As Treatment
JPS63141967A (ja) * 1986-11-21 1988-06-14 エイ・エッチ・ロビンス・カンパニー・インコーポレーテッド 抗アレルギー薬として有用な１−アリールオキシー４−［（４−アリール）−１−ピペラジニル］−２−ブタノール
GB8714707D0 (en) * 1987-06-23 1987-07-29 Beecham Group Plc Chemical process
DK716088D0 (da) * 1988-12-22 1988-12-22 Ferrosan As Reduktion af piperidin-dion-derivater samt intermediat
DK715988D0 (da) * 1988-12-22 1988-12-22 Ferrosan As Etherifikation og dealkylering af piperidin-derivater samt intermediater
EP0558679A1 (de) * 1990-11-24 1993-09-08 BEECHAM GROUP plc Verwendung von paroxetin zur behandlung von seniler demenz, bulimia, migräne oder anorexia
GB9209687D0 (en) * 1992-05-06 1992-06-17 Smithkline Beecham Plc Novel process
US5258517A (en) * 1992-08-06 1993-11-02 Sepracor, Inc. Method of preparing optically pure precursors of paroxetine
JP2773587B2 (ja) * 1992-11-30 1998-07-09 東レ株式会社 Ｏ，ｏ´−ジアシル酒石酸無水物の製造法
US5276042A (en) * 1993-04-16 1994-01-04 Crenshaw Roger T Treatment of premature ejaculation
US5546683A (en) * 1993-09-29 1996-08-20 Clark; George J. Bucket attachment device with remote controlled retractable pins
IT1274241B (it) * 1993-12-03 1997-07-15 Smithkline Beecham Farma Complessi agente terapeutico/matrice polimerica dotati di migliorate caratteristiche di sapore e composizioni farmaceutiche che li contengono
GB9325644D0 (en) * 1993-12-15 1994-02-16 Smithkline Beecham Plc Novel formulation
US5668134A (en) * 1994-01-28 1997-09-16 G. D. Searle & Co. Method for preventing or reducing photosensitivity and/or phototoxicity reactions to medications
GB9402029D0 (en) * 1994-02-03 1994-03-30 Smithkline Beecham Plc Novel formulation
CA2143070C (en) * 1994-02-22 2001-12-18 Pankaj Modi Oral controlled release liquid suspension pharmaceutical formulation
EP0714663A3 (de) * 1994-11-28 1997-01-15 Lilly Co Eli Potenzierung von Wirkstoffresponz durch Serotonin 1A Rezeptor Antagonisten
SK283608B6 (sk) * 1995-02-06 2003-10-07 Smithkline Beecham Plc Bezvodý hydrochlorid paroxetínu, spôsob jeho výroby a použitie
GB2297550B (en) * 1995-02-06 1997-04-09 Smithkline Beecham Plc Paroxetine hydrochloride anhydrate substantially free of bound organic solvent
JP3768536B2 (ja) * 1995-04-03 2006-04-19 アボツト・ラボラトリーズ 低温溶融性薬物と制御放出のための添加物との均質混合物
BR9608471A (pt) * 1995-05-17 1998-12-29 Novo Nordisk As Processo para a preparação de um composto
JP2813768B2 (ja) * 1995-05-24 1998-10-22 農林水産省家畜衛生試験場長 口蹄疫診断用ペプチドおよび当該ペプチドを含有する口蹄疫診断用抗原
GB9514842D0 (en) * 1995-07-20 1995-09-20 Smithkline Beecham Plc Novel formulation
WO1997016448A1 (en) * 1995-10-31 1997-05-09 Merck & Co., Inc. Process for preparing substituted azetidinones
IT1276160B1 (it) * 1995-11-22 1997-10-27 Recordati Chem Pharm Composizioni farmaceutiche orali a pronto rilascio per sospensioni estemporanee
GB9526645D0 (en) * 1995-12-28 1996-02-28 Chiroscience Ltd Stereoselective synthesis
ES2117557B1 (es) * 1996-02-29 1999-07-01 Ferrer Int Nuevo procedimiento de obtencion de (-)-trans -n-p-fluorobenzoilmetil-4-(p-fluorofenil)-3- ((3,4-(metilendioxi)fenoxi ) metil)-piperidina.
JP3446468B2 (ja) * 1996-04-15 2003-09-16 旭硝子株式会社 ピペリジンカルビノール類の製造方法
CA2206592A1 (en) * 1996-05-30 1997-11-30 Shu-Zhong Wang Method of producing amorphous paroxetine hydrochloride
JP3882224B2 (ja) * 1996-05-31 2007-02-14 旭硝子株式会社 パロキセチンの製造方法
EP1384711A1 (de) * 1996-06-13 2004-01-28 SUMIKA FINE CHEMICALS Co., Ltd. Optische Trennung eines Piperidin-Derivates
HU221921B1 (hu) * 1996-07-08 2003-02-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. N-benzil-piperidin- és tetrahidropiridinszármazékok és eljárás azok előállítására
US5672609A (en) * 1996-07-18 1997-09-30 Eli Lilly And Company Pyridine compounds, intermediates compositions and methods of use
CA2187128A1 (en) * 1996-10-04 1997-06-26 K. S. Keshava Murthy New and useful polymorph of anhydrous paroxetine hydrochloride
WO1998056787A1 (de) * 1997-06-10 1998-12-17 Synthon B.V. 4-Phenylpiperidin-Derivate
SK11812000A3 (sk) * 1998-02-06 2001-08-06 Smithkline Beecham Plc Soli paroxetínu, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
CN1300286A (zh) * 1998-03-16 2001-06-20 史密丝克莱恩比彻姆有限公司 帕罗西丁的晶形
WO1999052901A1 (en) * 1998-04-09 1999-10-21 Smithkline Beecham Plc Paroxetine maleate
CH689805A8 (fr) * 1998-07-02 2000-02-29 Smithkline Beecham Plc Méthanesulfonate de paroxétine, procédé pour sa préparation et compositions pharmaceutiques le contenant.
ES2159260B1 (es) * 1999-06-22 2002-05-01 Smithkline Beechan Plc Nueva composicion de metanosulfonato de paroxetina
DE20100529U1 (de) * 2001-01-11 2001-05-10 Synthon Bv Pharmazeutische Tablette umfassend Paroxetinmesylat

Also Published As

Publication number Publication date
ES2158778A1 (es) 2001-09-01
GB2339428A (en) 2000-01-26
DK199900234U1 (da) 2000-12-22
IE990344A1 (en) 2000-05-03
DE19918588A1 (de) 2000-01-27
LU90388B1 (fr) 2001-01-29
GB2336364B (en) 2000-05-10
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SE9901462A0 (sv) 2000-01-03
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GB9909505D0 (en) 1999-06-23
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DK200000390U1 (da) 2000-12-27
FI990922L (fi) 2000-01-03
ITMI990866A1 (it) 2000-10-23
AU713877B3 (en) 1999-12-09
ES2157881T3 (es) 2001-09-01
FI4209U1 (fi) 1999-11-10
DE69900007T2 (de) 2001-06-07
GR3036208T3 (en) 2001-10-31
JP2002519422A (ja) 2002-07-02
US6063927A (en) 2000-05-16
GB2367003A (en) 2002-03-27
NL1012272C1 (nl) 1999-07-12
DE29907248U1 (de) 1999-09-09
GB2336364A (en) 1999-10-20
FR2780728B1 (fr) 2001-02-16
PT102291B (pt) 2002-07-31
DK1089996T3 (da) 2004-02-09
EP0970955B1 (de) 2000-08-02
SI1089996T1 (en) 2004-04-30
HK1037877A1 (en) 2002-02-22
NL1011875C2 (nl) 2000-03-24
CH689805A8 (fr) 2000-02-29
BE1012403A5 (fr) 2000-10-03
GB9920332D0 (en) 1999-11-03
GB2377637A (en) 2003-01-22
DK199900176U3 (da) 1999-08-13
HUP0102334A3 (en) 2003-12-29
PL345214A1 (en) 2001-12-03
GR1003350B (el) 2000-03-29
FI990922A0 (fi) 1999-04-23
US20020035130A1 (en) 2002-03-21
HUP0102334A2 (hu) 2002-05-29
DK199900234U4 (da) 2000-12-22
IES81166B2 (en) 2000-05-31
DE69900007D1 (de) 2000-09-07
DE69911774T2 (de) 2004-08-05
BE1012420A6 (fr) 2000-10-03
IT1312540B1 (it) 2002-04-22
CN1315949A (zh) 2001-10-03
FI112077B (fi) 2003-10-31
GB2352395A (en) 2001-01-31
NL1012271A1 (nl) 1999-07-12
PT1089996E (pt) 2004-02-27
IES990343A2 (en) 2000-01-02
GB2352395B (en) 2004-02-11
KR20010053336A (ko) 2001-06-25
EP1089996A1 (de) 2001-04-11
US20020193406A1 (en) 2002-12-19
BR9911682A (pt) 2001-12-26
NL1011874C1 (nl) 1999-07-12
PT1020464E (pt) 2001-10-30
NZ509180A (en) 2001-06-29
FR2802098A1 (fr) 2001-06-15
GB0026487D0 (en) 2000-12-13
AR018197A1 (es) 2001-10-31
EP1020463A1 (de) 2000-07-19
GR990100140A (el) 2000-03-31
TR200100054T2 (tr) 2001-06-21
ES2209428T3 (es) 2004-06-16
IES20000893A2 (en) 2001-05-30
US20010023253A1 (en) 2001-09-20
CA2269999A1 (en) 2000-01-02
EP1020464A1 (de) 2000-07-19
SE9901462L (de)
WO2000001694A1 (en) 2000-01-13
EP1288214A1 (de) 2003-03-05
ES2149044T3 (es) 2000-10-16
AT3185U2 (de) 1999-11-25
GB0119695D0 (en) 2001-10-03
GB0216752D0 (en) 2002-08-28
FIU990190U0 (fi) 1999-04-23
AR011759A1 (es) 2000-09-13
CN1127502C (zh) 2003-11-12
NL1011875A1 (nl) 2000-01-07
SE9901462D0 (sv) 1999-04-23
IES20000894A2 (en) 2001-05-30
BE1011664A6 (fr) 1999-11-09
CH689805A5 (fr) 1999-11-30
AU732211B2 (en) 2001-04-12
ES2158778B1 (es) 2002-03-16
AU732211C (en) 2004-05-06
PT102291A (pt) 2000-05-31
ATE251155T1 (de) 2003-10-15
FR2780728A1 (fr) 2000-01-07
NO319030B1 (no) 2005-06-06
AU2392899A (en) 2000-01-20
EP0970955A1 (de) 2000-01-12
NL1012271C2 (nl) 1999-09-23
ATE202777T1 (de) 2001-07-15
AU3619199A (en) 2000-01-24
SI1020464T1 (en) 2001-12-31
SI0970955T1 (en) 2001-02-28
EP1089996B1 (de) 2003-10-01
DK0970955T3 (da) 2000-10-09
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