DE69900007T2

DE69900007T2 - Paroxetinmethansulfonat

Info

Publication number: DE69900007T2
Application number: DE69900007T
Authority: DE
Inventors: Andrew Simon Craig; Victor W. Jacewicz; David Alan Jones; Deirdre O'keeffe; Michael Urquhart; Neal Ward
Original assignee: SmithKline Beecham Ltd
Current assignee: SmithKline Beecham Ltd
Priority date: 1998-07-02
Filing date: 1999-04-23
Publication date: 2001-06-07
Anticipated expiration: 2019-04-24
Also published as: NO991944D0; HUP0102334A2; FI990922A0; EP1020463A1; DE69900007D1; IL140628A; SK20262000A3; ITMI990866A1; DK1089996T3; EP1089996A1; BE1011664A6; CN1127502C; DK200000390U1; DK199900234U4; ES2158778B1; GB2352395B; ES2158778A1; FI4209U1; NL1012271C2; ATE195121T1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Verbindung, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel, die sie enthalten, und ihre Verwendung zur Behandlung medizinischer Erkrankungen.
Pharmazeutische Produkte mit antidepressiven und anti-Parkinson- Eigenschaften sind in US-A-3912743 und US-A-4007196 beschrieben. Eine besonders wichtige Verbindung unter den offenbarten ist Paroxetin, das (-)trans-Isomer von 4-(4'- Fluorphenyl)-3-(3',4'-methylendioxyphenoxymethyl)piperidin. Diese Verbindung wird in der Therapie als Hydrochloridsalz zur Behandlung und Prophylaxe von unter anderem Depressionen, Zwangsneurosen (obsessive compulsive disorders OCD) und Panikerkrankungen verwendet.
Wir fanden nun überraschenderweise ein neues Salz von Paroxetin, das als Alternative zu dem gegenwärtig auf dem Markt befindlichen Hydrochlorid oder als Zwischenprodukt bei der Herstellung des Hydrochlorids verwendet werden kann.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird Paroxetinmethansulfonat als neue Verbindung bereitgestellt.
In einer Ausführungsform wird das neue Salz dieser Erfindung in kristalliner Form mit den charakteristischen IR-Signalen und/oder den in Anspruch 1 beschriebenen Röntgenbeugungs (XRD)-Signalen bereitgestellt.
Das Paroxetinmethansulfonatsalz kann als Solvat erhalten werden.
In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Paroxetinmethansulfonats durch Kristallisation oder Umkristallisation der Verbindung aus einer Lösung von Paroxetinmethansulfonat in einem Lösungsmittel bereit.
Bevorzugt stellt ein solches Verfahren kristallines Paroxetinmethansulfonat, insbesondere im kommerziellen Maßstab, auf reproduzierbare Art und Weise bereit.
Paroxetinmethansulfonat kann durch chemische Modifikation einer Methansulfonatsalzvorstufe hergestellt werden. Geeignete Vorstufen sind die, welche durch Hydrierung in das Methansulfonatsalz umgewandelt werden können. Das N- Benzylderivat von Paroxetinmethansulfonat kann zum Beispiel in einem geeigneten Lösungsmittel (wie einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanol) unter Verwendung eines Katalysators, wie Palladium auf Holzkohle, hydriert werden, wobei eine Lösung von Paroxetinmethansulfonat erzeugt wird.
Als Alternative kann Paroxetinmethansulfonat durch Behandlung der freien Paroxetinbase oder eines unbeständigen Derivats davon mit Methansulfonsäure oder einem unbeständigen Derivat davon hergestellt werden. Paroxetinmethansulfonat kann zum Beispiel hergestellt werden, indem stöchiometrische Mengen der Säure und Paroxetinbase in Kontakt gebracht werden, als Alternative kann ein Überschuss der Säure verwendet werden. Bevorzugt befindet sich die Base in Lösung, und die Methansulfonsäure wird als Feststoff, Flüssigkeit oder als Lösung, zum Beispiel in Wasser, Ethern oder niederen Alkoholen, wie Methanol, Ethanol und Propan-2-ol, oder einem Lösungsmittelgemisch, verwendet. Es ist nicht notwendig, eine reine Form der Paroxetinbase als Ausgangsmaterial bei der Herstellung des Methansulfonatsalzes zu verwenden.
Der hier bezüglich Paroxetin verwendete Begriff 'unbeständiges Derivat davon' betrifft Derivate von Paroxetin, die unter den Bedingungen der Reaktion mit Methansulfonsäure oder einem unbeständigen Derivat davon das Paroxetinmethansulfonatsalz bilden. Diese unbeständigen Derivate umfassen ohne Einschränkung ein Salz von Paroxetin mit einer organischen Säure, im besonderen mit Säuren, die schwächer als Methansulfonsäure sind, oder unbeständige N-geschützte Formen von Paroxetin, z. B. N-Trimethylsilyl oder N-tert.-Butyloxycarbonyl. Beispiele dieser Salze von Paroxetin, im besonderen mit schwächeren Säuren, sind Salze von Paroxetin mit organischen Carbonsäuren, die gesättigte oder ungesättigte C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Mono-,- Di- oder -Tricarbonsäuren oder mit Hydroxylgruppen substituierte Carbonsäuren, wie Weinsäure, und insbesondere Essigsäure oder Maleinsäure, sein können. Polymorphe Formen dieser Salze, z. B. die Form A oder B von Paroxetinmaleat, können verwendet werden. Die Verwendung eines weiteren Salzes von Paroxetin als Ausgangsmaterial ist zur Herstellung des kristallinen Salzes oder, wenn eine flüchtige Säure, wie Essigsäure, verwendet wird, von nicht-kristallinen Salzen durch Verfahren, die Eindampfen (wie Gefriertrocknen und Sprühtrocknen) umfassen, geeignet.
Bezüglich Methansulfonsäure betrifft der Begriff 'unbeständiges Derivat davon' Derivate der Methansulfonsäure, die unter den Bedingungen der Reaktion mit Paroxetin oder einem unbeständigen Derivat davon das Paroxetinmethansufonatsalz bilden. Diese unbeständigen Derivate umfassen ohne Einschränkung Salze, insbesondere ein lösliches Salz, z. B. ein Ammonium- oder ein Aminsalz (z. B. Ethylamin oder Diethylamin), oder ein immobilisiertes Aminsalz, z. B. ein Harz.
Die Paroxetinbase kann bereitgestellt werden, wie sie gemäß den in U. S. -Patent Nr. 4,007,196 und EP-B-0 223 403 allgemein dargestellten Verfahren hergestellt wird. Ein Vorteil der vorliegenden Erfindung ist, dass Paroxetinlösungen, die auf vielen verschiedenen Synthesewegen hergestellt wurden, in ein effizientes Herstellungsverfahren für Paroxetinmethansufonat eingebracht werden können.
Die Paroxetinbase kann in situ aus einem vorhergehenden Reaktionsschritt bereitgestellt werden, in dem die Paroxetinbase oder ein unbeständiges Derivat davon gebildet wurde, z. B. in dem Lösungsmedium vorliegend, in dem sie gebildet wurde. Vorhergehende Reaktionsschritte, die zu der Bildung einer Lösung von Paroxetin oder einem unbeständigen Derivat davon führen, sind im allgemeinen Reaktionen zur Abspaltung der Schutzgruppe, ein Teil eines Ablaufes zur Abspaltung der Schutzgruppe oder eine Kopplungsreaktion in Abwesenheit einer Schutzgruppe. Beispiele geeigneter Schutzgruppen sind für den Fachmann offensichtlich und umfassen ohne Einschränkung:
Einen C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl- und C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylarylrest, eine Allyl-, Phenacylgruppe, ein quartäres Ammoniumion; Carbamate, wie Carbaminsäuremethylester, Carbaminsäurediisopropylmethylester, Carbaminsäure-2,2,2-trichlorethylester, Carbaminsäurebenzylester (gegebenenfalls mit zum Beispiel einem C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylrest, einer Nitrogruppe, einem C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyloxyrest, einem Halogenatom oder einer Cyanogruppe substituiert), Carbaminsäurevinylester, Carbaminsäureallylester; N-Benzylderivate (gegebenenfalls mit zum Beispiel einem C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylrest, einer Nitrogruppe, einem C&sub1;&submin;&sub5;- Alkyloxyrest, einem Halogenatom oder einer Cyanogruppe substituiert); Amide, wie Formyl, Acetyl, Acetoacetyl, Benzoyl (gegebenenfalls mit zum Beispiel einem C&sub1;&submin;&sub5;- Alkylrest, einer Nitrogruppe, einem Cus-Alkyloxyrest, einem Halogenatom oder einer Cyanogruppe substituiert); Acetalderivate, wie eine Methoxymethyl- oder Pivaloyloxymethyl; Nitrosoderivate; einen Silylrest, wie Trimethylsilyl, tert.-Butyldimethylsilyl, Dimethylhexylsilyl; von Schwefelsäure abgeleitete Reste, wie Benzolsulfenyl oder Benzolsulfonyl (gegebenenfalls mit zum Beispiel einem C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylrest, einer Nitrogruppe, einem C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyloxyrest, einem Halogenatom oder einer Cyanogruppe substituiert).
Ein Beispiel dieses vorhergehenden Schrittes umfasst die Hydrolyse einer Carbamatvorstufe (zum Beispiel des N-Phenoxycarbonylderivats von Paroxetin) in einem geeigneten Lösungsmittel (wie Toluol) unter Verwendung einer Base, wie einem Alkalimetallhydroxid, und stellt die Paroxetinbase in Lösung, zum Beispiel in Toluol, bereit. Als Alternative können die Schritte der Abspaltung der Schutzgruppe und Salzumwandlung in einem Einschrittverfahren kombiniert werden, zum Beispiel durch direkte Umsetzung einer säureunbeständigen Paroxetinvorstufe (z. B. eines säureunbeständigen Carbamats, wie dem N-tert.-Butyloxycarbonylderivat von Paroxetin) mit Methansulfonsäure in einem geeigneten Lösungsmittel (wie Propan-2-ol, Dichlormethan, Dioxan oder Gemischen davon). Ein weiteres Beispiel ist das in WO98/01424 offenbarte, deren Inhalte hier durch Bezugnahme eingeschlossen sind, insbesondere insofern als sie die Abspaltung von Schutzgruppen betreffen, bei der Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, wie Platin oder Palladium z. B. abgeschieden auf Kohle, zur Entfernung einer Benzylgruppe oder einer Benzylgruppe, die z. B. mit einem C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub5;- Alkoxyrest substituiert ist, verwendet wird. Diese Reaktion kann zum Beispiel in Wasser, im besonderen unter sauren Bedingungen, oder in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, zum Beispiel einem C&sub1;&submin;&sub5;-Alkanol, das aus einer unverzweigten oder verzweigten Kette bestehen kann, z. B. Ethanol oder 2-Propanol, oder einem Medium, das diesen Alkohol enthält, stattfinden und stellt so Paroxetin oder ein unbeständiges Derivat davon in Lösung bereit.
Die Paroxetinbase oder ein unbeständiges Derivat davon kann durch Abdampfen eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches, in dem die Base oder das unbeständige Derivat gelöst ist, gebildet werden. Dieses Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch kann zum Beispiel ein Medium aus einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch sein, in dem Paroxetin, z. B. in einem vorhergehenden Reaktionsschritt in situ gebildet wurde. Die Paroxetinbase kann in einem organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch, wie den hier diskutierten, wie Toluol oder einem toluolhaltigen Medium, hergestellt werden, das anschließend abgedampft wird, wobei ein Rückstand, z. B. ein Öl oder ein öliger oder fester oder halbfester Rückstand, verbleibt. Der ungereinigte Paroxetinrückstand kann bei der Herstellung von Paroxetinmethansulfonat verwendet werden. Alternativ kann der Rückstand in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Medium, das einen Alkohol, z. B. wie vorstehend diskutiert, geeigneterweise Propan-2-ol, umfasst, erneut gelöst werden. Das Lösungsmittel kann erhitzt und gegebenenfalls gerührt werden, um eine vollständige Auflösung des Rückstandes zu bewirken.
Zusätzlich zu den vorstehend erwähnten Lösungsmitteln sind die am häufigsten zum Mobilisieren, z. B. Lösen oder Suspendieren, der Paroxetinbase verwendeten Lösungsmittel zum Beispiel Lösungsmittel vom Typ der aromatischen Kohlenwasserstoffe, wie Alkylbenzole, z. B. Toluol oder Xylol; Alkohole, wie C&sub1;&submin;&sub8;- Alkanole, die aus einer unverzweigten oder verzweigten Kette bestehen können, z. B. Methanol, Ethanol, Propan-2-ol; Ester, wie C&sub1;&submin;&sub5;-Alkansäureester, wie Essigsäureethylester; Ketone, z. B. Di-C&sub1;&submin;&sub5;-alkylketone, wie Aceton und Butanon; Amide, wie C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylsubstituierte Acetamide, z. B. Dimethylacetamid; heterocyclische Amine, z. B. Pyridin; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Fluor- und/oder Chlor-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkane, z. B. Dichlormethan; Nitrile, wie C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylnitrile, z. B. Acetonitril, und Ether, z. B. Di-C&sub1;&submin;&sub5;- alkylether und cyclische Ether, wie Tetrahydrofuran und Diethylether.
Im besonderen sind die folgenden Lösungsmittel zum Mobilisieren der freien Paroxetinbase geeignet: Toluol, Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propan-2-ol, Ester, wie Essigsäureethylester, Ketone, wie Aceton und Butanon, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Nitrile, zum Beispiel Acetonitril, und Ether, wie Tetrahydrofuran und Diethylether.
Geeigneterweise können auch Lösungsmittelgemische, z. B. Gemische aus den vorstehend erwähnten Lösungsmitteln, verwendet werden. Die Paroxetinbase kann in einem Lösungsmittel gelöst bereitgestellt werden, und anschließend kann die Lösung mit einem weiteren Lösungsmittel, das mit dem ersten Lösungsmittel mischbar ist, verdünnt werden. Das zweite Lösungsmittel kann zu einer Lösung der Paroxetinbase gegeben werden oder als Alternative kann die Lösung der Paroxetinbase in einem ersten Lösungsmittel zu dem zweiten Lösungsmittel gegeben werden, wobei in beiden Fällen in dem ersten Lösungsmittel gegebenfalls gerührt wird. Das Mischen der Paroxetinlösung und eines zweiten Lösungsmittels kann bei einer beliebigen geeigneten Arbeitstemperatur zwischen z. B. -20ºC und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, bevorzugt zwischen 15 und 80ºC unter einer inerten Atmosphäre, wie Stickstoff, stattfinden.
Methansulfonsäure ist im Handel erhältlich. Sie kann als unverdünnte Flüssigkeit oder als Lösung, zum Beispiel in Wasser, Ethern oder niederen Alkoholen, wie Methanol, Ethanol und Propan-2-ol, oder einem Lösungsmittelgemisch verwendet werden. Allgemeiner kann sie als unverdünnte Flüssigkeit oder bevorzugt in Lösung, zum Beispiel in Wasser oder einem niederen Alkohol, wie einem C&sub1;&submin;&sub5;-Alkanol, z. B. Methanol, Ethanol oder Propan-2-ol; Estern, wie C&sub1;&submin;&sub5;-Alkansäureestern, wie Essigsäureethylester; Lösungsmitteln aus aromatischen Kohlenwasserstoffen, z. B. einem C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylbenzol, wie Toluol; Di-C&sub1;&submin;&sub5;-alkylketonen, wie Aceton, Butanon, Isomethylbutylketon, oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel zugegeben werden. Die Methansulfonsäure kann auch in Form eines unbeständigen Derivats, wie vorstehend diskutiert, wie eines löslichen Salzes, zum Beispiel Ammoniummethansulfonat, oder des Methansulfonsäuresalzes eines Amins, zum Beispiel eines C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylamins, wie Ethylamin oder Diethylamin, zugegeben werden.
Die Konzentration der Paroxetinbase oder des unbeständigen Derivats davon im Paroxetinrohmaterial liegt bevorzugt im Bereich von 5 bis 80% Gewicht/Volumen, z. B. 5 bis 50% Gewicht/Volumen, besonders bevorzugt in dem Bereich von 10 bis 50%, im besonderen 10 bis 30%. Die Konzentration der Methansulfonsäure oder des unbeständigen Derivats davon im Säurerohmaterial liegt bei der Zugabe in Lösung bevorzugt im Bereich von 0,1 bis 7 M, z. B. 0,1 bis 3 M oder 0,5 bis 1,5 M, jedoch besonders bevorzugt zwischen 1 und 5 M. Eine hohe oder niedrige Konzentration der Säure kann jeweils zu einer niedrigen oder hohen Konzentration der Base gegeben werden, wobei bevorzugt eine konzentrierte Lösung der Säure zu einer verdünnten Lösung der Base gegeben wird. Geeigneterweise kann, abhängig von dem (den) verwendeten Lösungsmittel(n), die Konzentration des gebildeten Paroxetinmethansulfonats im Bereich von 2 bis 50% Gewicht/Volumen, typischerweise 5 bis 30%, liegen. Von den hier definierten Konzentrationsbereichen der Reaktanten zeigte sich, dass sie die Bildung in Lösung und die nachfolgende Fällung des Paroxetinmethansulfonsäuresalzes in kristallierter Form erleichtern.
Die Reaktion von Methansulfonsäure mit Paroxetinbase ist exotherm und führt zu einem Temperaturanstieg; typischerweise zwischen 10 und 25ºC, abhängig von der Konzentration der Lösung, wenn er nicht durch Kühlen reguliert wird. Geeigneterweise wird die Zugabe in beliebiger Reihenfolge oberhalb der Umgebungsbedingungen, z. B. über 25ºC, wie zwischen 30 und 80ºC, bevorzugt über 30ºC, wie zwischen 40 und 60ºC, und bevorzugt unter inerter Stickstoffatmosphäre, bevorzugt unter Bewegung, z. B. Rühren, durchgeführt. Während geeigneterweise Temperaturen oberhalb Umgebungstemperatur verwendet werden, um den nachfolgenden Kristallisationsprozess zu regulieren und um Kristalle mit reproduzierbaren Eigenschaften, z. B. mit gleichmäßiger Teilchengrößenverteilung und Kristallhabitus zu erzeugen, werden Temperaturen von mehr als 90ºC bevorzugt vermieden, da eine Zersetzung eintritt, die zu einer Färbung und Ölbildung führt. Gegebenenfalls können vor der Zugabe der Säurekomponente Impfkristalle zu der Paroxetinlösung gegeben werden.
Das Salz kann in fester Form aus seiner Lösung, die wie vorstehend erhalten wurde, durch herkömmliche Mittel isoliert werden. Ein nicht-kristallines Salz kann zum Beispiel durch Fällung aus der Lösung, Sprühtrocknen und Gefriertrocknen von Lösungen, Eindampfen einer Lösung zu einem Glas oder Trocknen von Ölen unter reduziertem Druck oder Erstarren von Schmelzen, die aus der Reaktion der freien Base und der Säure erhalten wurden, hergestellt werden.
Vor der Isolierung des Paroxetinmethansulfonatsalzes kann das Wasser durch azeotrope Destillation entfernt werden, um die Bildung von Hydraten zu vermeiden oder um das Produkt in wasserfreier Form zu erhalten. In diesem Fall sind für die Lösung des Salzes geeignete Lösungsmittel diejenigen, welche ein Azeotrop mit Wasser bilden, wie Toluol und Propan-2-ol. Es sollte auch klar sein, dass auch Lösungsmittelgemische verwendet werden können, um die azeotrope Entfernung von Wasser zu unterstützen.
Ein kristallines Salz kann durch verschiedene Verfahren hergestellt werden, wie direktes Kristallisieren des Materials aus einem Lösungsmittel, in dem das Produkt eine begrenzte Löslichkeit aufweist, oder durch Verreiben, zum Beispiel mit Ethern, wie Diethylether, oder anderweitiges Kristallisieren eines nicht-kristallinen Salzes.
Mehrere Lösungsmittel, einschließlich der industriell verwendbaren, können für den Kristallisationsprozess verwendet werden; z. B. kann Paroxetinmethansulfonat aus einem ziemlich rohen Ausgangsmaterial, so wie es im allgemeinen während der Endphase der chemischen Synthese von Paroxetin erzeugt wird, kristallisiert werden. Im besonderen können auch Lösungsmittelsysteme, die zur Herstellung von Paroxetinmethansulfonaten geeignet sind, zum Beispiel Toluol oder niedere Alkohole, ebenfalls zur Umkristallisation (einschließlich Kristallisation) verwendet werden, gefolgt von der Fällung mit Ether oder Hexan. In einer anderen Ausführungsform kann Paroxetinmethansulfonat durch Kühlen und gegebenenfalls Animpfen einer heißen Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Propan-2-ol, kristallisiert oder umkristallisiert werden. Eine verbesserte Ausbeute des Salzes wird durch Abdampfen eines Teils des oder des gesamten Lösungsmittels oder durch Kristallisation bei erhöhter Temperatur, gefolgt von kontrolliertem Abkühlen, bevorzugt stufenweise, erzielt. Eine sorgfältige Regulierung der Fällungstemperatur und Animpfen können zur Verbesserung der Reproduzierbarkeit des Herstellungsverfahrens sowie der Teilchengrößenverteilung und Form des Produkts verwendet werden.
Ein Verfahren zur Herstellung des kristallinen Paroxetinmethansulfonatsalzes aus der Lösung umfasst die Bildung einer übersättigten Lösung des Salzes in einem Lösungsmittel und die Fällung des kristallinen Salzes aus der Lösung, zum Beispiel indem die Lösung unter relativ ruhigen Bedingungen gehalten wird, z. B. unter behutamem Rühren oder Stehenlassen der Lösung. Animpfen der Lösung ist möglich. Durch die Wahl eines geeigneten Lösungsmittelmediums und einer geeigneten Konzentration stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren bereit, in dem kristallines Paroxetinmethansulfonat bei Temperaturen über -20ºC, z. B. über 0ºC, z. B. in der Nähe von Umgebungsbedingungen von 10 bis 25ºC, ausfällt. Für dieses Verfahren geeignete Lösungsmittelmedien umfassen C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylbenzole, wie Toluol, Alkohole, z. B. C&sub1;&submin;&sub5;- Alkanole, wie 2-Propanol, Di-C&sub1;&submin;&sub5;-alkylketone, wie Aceton, Ether, wie cyclische C&sub4;&submin;&sub6;- Ether, wie Tetrahydrofuran, oder Gemische davon und im besonderen Gemische solcher Alkylbenzole mit solchen Alkanolen oder Ketonen, z. B. Toluol und 2-Propanol oder Toluol-Aceton-Gemische.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung des kristallinen Paroxetinmethansulfonatsalzes umfasst die Bildung einer Lösung des Salzes, zum Beispiel wie hier definiert, und nachfolgend die Übersättigung der Lösung, zum Beispiel durch Abdampfen des Lösungsmittels, und/oder Zugabe eines Antilösungsmittels, um das kristalline Salz aus der Lösung auszufällen. Ein "Antilösungsmittel", wie hier erwähnt, ist ein Medium, wie eine organische Flüssigkeit, die mit einem Lösungsmittel für das Paroxetinmethansulfonatsalz mischbar ist, in dem jedoch das Paroxetinmethansulfonatsalz weniger löslich ist als in dem Lösungsmittel. Die Löslichkeit des Paroxetinmethansulfonatsalzes in dem Antilösungsmittel ist bevorzugt kleiner als 1 mg/ml, bevorzugt kleiner als 0,2 mg/ml, insbesondere kleiner als 0,1 mg/ml. Beispiele von Antilösungsmitteln umfassen Ether, z. B. Di-C&sub1;&submin;&sub5;-alkylether, und Alkane, wie C&sub5;&submin;&sub1;&sub0;-Alkane, die unverzweigt, verzweigt oder cyclisch sein können, wie Hexan. Lösungsmittelsysteme, die zur Herstellung von Paroxetinmethansulfonat geeignet sind, z. B. die vorstehend diskutierten, z. B. unter Bezugnahme auf die Lösungsmittelsysteme, die für die vorstehend diskutierten Reaktionen zur Abspaltung der Schutzgruppe verwendet werden, können ebenfalls zur Umkristallisation durch Fällung mit einem Antilösungsmittel verwendet werden.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung des kristallinen Paroxetinmethansulfonatsalzes umfasst das Abkühlen und gegebenenfalls Animpfen einer Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel, in dem das Paroxetinmethansulfonatsalz eine größere Löslichkeit bei höheren Temperaturen als bei niedrigeren Temperaturen aufweist, so dass bei der Abkühlung der Lösung die Löslichkeit bei niedrigeren Temperaturen überschritten wird, und das Paroxetinmethansulfonatsalz auskristallisiert.
Geeigneterweise überschreitet die Löslichkeit des Paroxetinmethansulfonatsalzes am Siedepunkt oder direkt unterhalb des Siedepunkts des Lösungsmittels die bei Umgebungstemperatur (z. B. ca. 20ºC) oder unterhalb um das 5-fache oder mehr, bevorzugt das 10-fache oder mehr. Geeignete Lösungsmittelsysteme umfassen Alkylbenzole, z. B. C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylbenzole, wie Toluol, Alkohole, wie C&sub1;&submin;&sub5;-Alkanole, wie Methanol, Ethanol, 2-Propanol und Butan-1-ol, Ketone, wie Di-C&sub1;&submin;&sub5;-alkylketone, wie Aceton, Methylethylketon und Methylisobutylketon, Ester, wie C&sub1;&submin;&sub5;-Alkansäure-C&sub1;&submin;&sub5;- alkylester, wie Essigsäuremethylester, Essigsäureethylester, Essigsäurepropylester, Essigsäureisopropylester und Essigsäurebutylester, und Ether, wie Methyl-t-butylether und cyclische C&sub4;&submin;&sub6;-Ether, wie Tetrahydrofuran. Einzelne und gemischte Lösungsmittelsysteme können als das Lösungsmittel oder Hilfslösungsmittel der Wahl verwendet werden.
Die Ausgangstemperatur der Lösung, die das zu kristallisierende Paroxetinmethansulfonatsalz enthält, kann abhängig von der Löslichkeit der Reaktanten im Lösungsmittelsystem variieren. Geeignete Temperaturen liegen zwischen -20ºC und +80ºC, obwohl Temperaturen zwischen +10ºC und +70ºC bevorzugt sind, und Temperaturen über +30ºC, z. B. zwischen +40ºC und +60ºC insbesondere bevorzugt sind. Die Lösung wird auf eine Temperatur innerhalb des metastabilen Bereichs abgekühlt, um die Kristallisation auszulösen. Hat die Kristallisation einmal begonnen, kann die Temperatur des Gemisches kontinuierlich oder stufenweise verringert werden, um einen mäßigen Übersättigungsgrad und eine regulierte Kristallisation in hoher Ausbeute aufrechtzuerhalten. Die Abkühlungsgeschwindigkeit liegt bevorzugt innerhalb des Bereiches von 0,1 bis 5ºC/Minute und noch bevorzugter zwischen 0,1 und 2ºC pro Minute. Die Endtemperatur am Ende des Kristallisationsprozesses liegt bevorzugt in der Nähe oder unterhalb der Umgebungstemperatur, z. B. bei 5 bis 25ºC, noch bevorzugter bei 10 bis 20ºC. Vorteilhafterweise erfordern die hier bereitgestellten Verfahren keine niedrigen Temperaturen, d. h. geringer als 0ºC, um den Kristallisationsprozess zu ermöglichen. Eine verbesserte Ausbeute und Qualität des Paroxetinmethansulfonatsalzes kann durch Kombination von zwei oder mehreren der vorstehend erwähnten Kristallisationsverfahren erzielt werden. Zum Beispiel durch Abdampfen eines Teils des oder des gesamten Lösungsmittels und/oder durch Kristallisation bei erhöhter Temperatur, gefolgt von kontrolliertem Abkühlen, bevorzugt stufenweise.
Impfkristalle können verwendet werden, um die Kristallisation auszulösen, zu fördern oder zu erleichtern. Die Impfkristalle können das Methansulfonatsalz, z. B. in roher Form, wie der, die durch Eindampfen einer Lösung erhalten wurde, oder ein anderes Salz, das zu den gebildeten Paroxetinmethansulfonatkristallen weitgehend isomorph ist, umfassen. Die Impfkristalle werden bevorzugt in einem Standardherstellungslauf hergestellt und weisen typischerweise eine Reinheit im Bereich von 96 bis 99% oder größer auf.
Unbeabsichtigtes Animpfen kann aus der äußeren Umgebung eintreten, was zu einer schlecht regulierten Kristallisation führt. Die Kristallisation wird bevorzugt durch absichtliches Animpfen bei einer Temperatur über Umgebungstemperatur und bevorzugt aus einer Lösung, die nicht übermäßig übersättigt ist, reguliert. Impfkristalle können jederzeit vor der Kristallisation, jedoch bevorzugt direkt vor der Übersättigung mit dem Paroxetinmethansulfonatsalz, zugegeben werden. Eine sorgfältige Regulierung der Fällung, Temperatur und des Animpfens kann angewendet werden, um die Reproduzierbarkeit des Herstellungsverfahrens und der Teilchengrößenverteilung und Form des Produkts zu verbessern.
In weiteren Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung von Verfahren wie Beschallung bei der Herstellung des kristallinen Paroxetinmethansulfonatsalzes bereit. Beschallung und/oder kräftiges Rühren können, zum Beispiel zusätzlich zu der Verwendung von (einem) Antilösungsmittel(n), Kühlen, Eindampfen und/oder Animpfen, verwendet werden, um die Kristallkeimbildung auszulösen. Kräftiges Rühren ist besonders nützlich, wenn das verwendete Kristallisationsgefäß vorher bei der Herstellung des Methansulfonatsalzes verwendet wurde.
Die hier bereitgestellten Verfahren stellen kristallines Paroxetinmethansulfonat in einem für seine Verwendung als Arzneimittel per se oder als chemische Zwischenverbindung bei der Herstellung weiterer Paroxetinformen genügend reinen Zustand bereit. Die vorliegende Erfindung stellt jedoch auch ein Verfahren für die mögliche weitere Reinigung von Paroxetinmethansulfonat durch Umkristallisation bereit. Dieses Verfahren kann auch verwendet werden, um eine Festkörperform mit einem besonderen erwünschten Kristallhabitus und Teilchengrößenverteilung bereitzustellen.
Die gleichen Lösungsmittel und Kristallisationsverfahren, wie hier beschrieben, können zur Umkristallisation verwendet werden. Die am häufigsten zur Umkristallisation verwendeten Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Toluol; Alkohole, wie C&sub1;&submin;&sub8;-Alkanole, die eine unverzweigte oder verzweigte Kette aufweisen können, z. B. Methanol, Ethanol und Propanol-2-ol; Ester, wie C&sub1;&submin;&sub5;-Alkansäureester, wie Essigsäureethylester; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Fluor- und/oder Chlor-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;alkane, z. B. Dichlormethan, und Ketone, z. B. Aceton und Butanon. Lösungsmittelgemische, z. B. wasserhaltige Mischungen, können auch verwendet werden. Ein sowohl bezüglich seiner pharmazeutischen Verträglichkeit als auch der Qualität des entstandenen Paroxetinmethansulfonats besonders nützliches Lösungsmittel ist Propan-2- ol. Die Verwendung bestimmter Lösungsmittel und/oder Lösungsmittelgemische, z. B. der, die Propan-2-ol enthalten, vermeidet das Problem der Ölbildung, d. h. die Bildung eines weichen, klebrigen Produkts. Ferner werden Schwierigkeiten beim Rühren und durch die Haftung des Produkts an den Gefäßwänden sowie mit dem Trocknen des Produkts verbundene Probleme vermieden. Typischerweise können im großtechnischen Maßstab zwischen 2 und 20 l/kg Lösungsmittel, bevorzugt zwischen 3 und 10 l/kg, zur Umkristallisation verwendet werden.
Die vorstehend erwähnten Verfahren zur Herstellung des Paroxetinmethansulfonatsalzes können in verschiedenen Arten von Reaktionsgefäßen durchgeführt werden. Die Kristallisation des zur Verwendung als Arzneimittel geeigneten Paroxetinmethansulfonatsalzes kann in einem Gefäß, wie einem Rührtankreaktor, durchgeführt werden, der aus emailiertem Stahl oder Edelstahl, ausgestattet mit Ablenkplatten und einer oder mehreren Ummantelungen konstruiert sein kann, um das Temperaturprofil während der Kristallisation zu regulieren. In einer anderen Ausführungsform kann die Kristallisation in einem speziell konstruierten diskontinuierlichen Kristallisator durchgeführt werden, in dem die Feinregulierung der Kristallisationsbedingungen ermöglicht wird. Geeignete diskontinuierliche Kristallisatoren umfassen Kristallisatoren mit Leitrohr und Einbauten (DTB), Doppelschrauben-(DP)- Kristallisatoren und Fließbettkristallisatoren (Oslo-Kühlkristallisatoren). Verschiedene kontinuierliche Kristallisatoren, wie Leitrohrkühlungs-, direkte Kontaktkühlungs-, Kratz- und Wirbelkristallisatoren können ebenfalls verwendet werden.
Die Kristallisation wird geeigneterweise in einem Gefäß durchgeführt, das mit einem oder mehreren intensitätsstarken Ultraschalltrichtern, zum Beispiel mit Resonanztrichtern aus einer Titanlegierung, die bei einer Frequenz von 20 kHz und einer Amplitude von 12 um oder mehr eine Kopplung der akustischen Energie mit dem Kristallmedium ermöglichen, und mit einer Vorrichtung, welche die Ausgangsleistung an die akustischen Parameter der Ladung anpaßt, ausgestattet ist. Die Beschallung kann diskontinuierlich erfolgen, auf einen Teil des Apparates beschränkt sein, oder beendet werden, sobald genügend Kristallisationskeime erzeugt worden sind.
Der lösungsmittelfeuchte Kuchen, umfassend Paroxetinmethansulfonat, der aus den hier beschriebenen Kristallisations- und Umkristallisationsverfahren gewonnen wurde, kann getrocknet werden, so dass sich der für die Salzform erwünschte Feuchtigkeitsgehalt ergibt. Das Trocknen kann unter Verwendung einer oder mehrerer Trockenvorrichtungen, z. B. eines herkömmlichen Trockenofens, eines Filtertrockners oder einer Rührtrockenpfanne, erfolgen. Geeigneterweise kann die Trocknungstemperatur von unterhalb der Umgebungstemperatur bis 80ºC variieren, und ein typischer Trocknungszyklus kann 12-24 Stunden dauern. Alternative Trocknungsverfahren, z. B. unter Verwendung eines Mikrowellenofens, können ebenfalls verwendet werden. Vorteilhafterweise ermöglicht dieses Verfahren eine genauere Temperaturregelung, und die Trocknungszeiten können beträchtlich verringert werden, z. B. kann ein typischer Trocknungszyklus, abhängig von der Menge des zu trocknenden Materials und der verwendeten Mikrowellenleistung, 2-6 Stunden betragen.
In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung das Paroxetinmethansulfonatsalz in einer kristallinen Form bereit, mit einem Pulver- Röntgenbeugungsdiagramm, das dem unter Beispiel 2 oder Beispiel 3 nachstehend aufgeführten identisch oder weitgehend identisch ist. Geeigneterweise weist das kristalline Paroxetinmethansulfonat unter anderem eines oder mehrere der folgenden charakteristischen Röntgenbeugungs (XRD)-Signale auf: 8,3, 10,5, 15,6, 16,3, 17,7, 18,2, 19,8, 20,4, 21,5, 22,0, 22,4, 23,8, 24,4, 25,0, 25,3, 25,8, 26,6, 30,0, 30,2 und 31,6 ± 0,2º2θ.
In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung das Paroxetinmethansulfonatsalz in einer kristallinen Form mit einem Infrarotspektrum bereit, das dem unter Beispiel 2 oder Beispiel 3 nachstehend aufgeführten identisch oder weitgehend identisch ist, bereit. Geeigneterweise weist das kristalline Paroxetinmethansulfonat unter anderem eines oder mehrere der folgenden charakteristischen IR-Signale auf: 1603, 1513, 1194, 1045, 946, 830, 776, 601, 554 und 539 ± 4 cm&supmin;¹.
Kristalle der vorliegenden Erfindung können eine Reihe von Teilchengrößen aufweisen. Typischerweise ist die Teilchengröße über einen Bereich verteilt. Geeigneterweise weisen mehr als 90% der Teilchen eine Größe von 1 bis 1000 um auf und liegen bevorzugt innerhalb des Bereiches von 50 bis 300 um, durch Kleinwinkellaserlichtstreuung (LALLS) unter Verwendung eines Helos/Rodos- Instruments von Sympatec gemessen.
Die in der vorliegenden Erfindung hergestellten Methansulfonatsalze weisen typischerweise einen höheren Schmelzpunkt als 143ºC, z. B einen Schmelzpunkt von 143 bis 146ºC, bevorzugt innerhalb des Bereiches von 144 bis 148ºC, besonders bevorzugt höher als 144ºC, z. B. 145 bis 146ºC, 147 bis 148ºC oder 146 bis 148ºC, auf.
Das Paroxetinmethansulfonatsalz kann als Solvat erhalten werden, wenn es während der Isolierung aus der Lösung mit dem Lösungsmittel, in dem es gelöst ist, assoziiert wird.
Solvate können durch Erhitzen, zum Beispiel Trocknen in einem Ofen, oder durch Behandlung mit einem Verdrängungslösungsmittel, das kein Solvat bildet, in das nicht-solvatisierte Paroxetinmethansulfonatsalz zurückgeführt werden.
Einzelne polymorphe Formen werden bevorzugt direkt aus einer Lösung des Paroxetinmethansulfonatsalzes kristallisiert, obwohl auch die Umkristallisation einer Lösung einer polymorphen Form unter Verwendung von Impfkristallen einer anderen polymorphen Form durchgeführt werden kann.
Die Verbindungen dieser Erfindung können zur Behandlung und Vorbeugung der folgenden Erkrankungen verwendet werden:
Alkoholismus Angstzustände
Depressionen Zwangsneurosen
Panikerkrankungen chronische Schmerzen
Fettsucht Altersdemenz
Migräne Bulimie
Anorexie soziale Phobie
pramenstruelles Syndrom (PMS) Depressionen im Jugendalter
Trichotillomanie Dysthymie
Substanzenmissbrauch
Diese Erkrankungen werden hier nachstehend als "die Erkrankungen" bezeichnet.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung einer beliebigen oder mehrerer der Erkrankungen durch die Verabreichung einer wirksamen und/oder prophylaktischen Menge eines Salzes der Erfindung an einen Leidenden, der es benötigt, bereit.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Arzneimittel zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Vorbeugung der Erkrankungen bereit, das ein Gemisch aus einem Salz der Erfindung und einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung eines Salzes der Erfindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Vorbeugung der Erkrankungen bereit.
Am geeignetsten wird die vorliegende Erfindung zur Behandlung von Depressionen, OCD und Panikzuständen verwendet.
Die Zusammensetzungen dieser Erfindung sind in der Regel für ihre orale Verabreichung angepasst, aber Formulierungen zum Auflösen für die parenterale Verabreichung liegen ebenfalls innerhalb des Umfanges dieser Erfindung.
Die Zusammensetzung wird in der Regel als eine Einheitsdosiszusammensetzung, die, berechnet auf Grundlage der freien Base, 1 bis 200 mg, meistens 5 bis 100 mg, zum Beispiel 10 bis 50 mg, wie 10, 12,5, 15, 20, 25, 30 oder 40 mg, des Wirkstoffes enthält, einem menschlichen Patienten vorgelegt. Insbesondere bevorzugt enthalten Einheitsdosen 20 mg des Wirkstoffes, berechnet auf Grundlage der freien Base. Diese Zusammensetzung wird in der Regel 1 bis 6 mal täglich, zum Beispiel 2, 3 oder 4 mal täglich eingenommen, so dass die Gesamtmenge des verabreichten Wirkstoffes innerhalb des Bereiches von 5 bis 400 mg des Wirkstoffes, berechnet auf der Grundlage der freien Base, liegt. Somit beträgt eine geeignete tägliche Dosis 0,05 bis 6 mg/kg, besonders bevorzugt 0,14 bis 0,86 mg/kg. Insbesondere bevorzugt wird die Einheitsdosis 1 mal pro Tag eingenommen.
Bevorzugte Einheitsdosierungsformen umfassen Tabletten oder Kapseln, insbesondere eine oval oder pentagonal geformte Tablette.
Die Zusammensetzungen dieser Erfindung können durch herkömmliche Mischverfahren, wie Mischen, Füllen und Pressen, formuliert werden.
Zur Verwendung in dieser Erfindung geeignete Träger umfassen ein Verdünnungsmittel, ein Bindemittel, ein Sprengmittel, ein farbgebendes Mittel, einen Geschmacksstoff und/oder ein Konservierungsmittel. Diese Mittel können auf herkömmliche Art und Weise angewendet werden, zum Beispiel auf eine Art und Weise, die der ähnlich ist, die bereits für auf dem Markt befindliche Antidepressiva verwendet wurde.
Geeigneterweise umfasst der in dieser Erfindung zu verwendende Träger ein Sprengmittel.
Dieses Sprengmittel liegt in einer wirksamen Menge, zum Beispiel bis zu 30 Gew.-% der Zusammensetzung, vor, um einen Aufschluss der Zusammensetzung in vivo sicherzustellen.
Geeigneterweise umfasst der in dieser Erfindung zu verwendende Träger ein Bindemittel.
Geeigneterweise umfasst der in dieser Erfindung zu verwendende Träger ein farbgebendes Mittel.
Diese farbgebenden Mittel können zur Färbung eines Tablettenüberzugs verwendet werden. Allgemein verwendete farbgebende Mittel sind 'Farblacke', die weitgehend wasserunlösliche Formen synthetischer, wasserlöslicher Farbstoffe sind. Sie werden durch Adsorbieren eines Natrium- oder Kaliumsalzes eines Farbstoffes auf einem sehr feinen Substrat aus hydratisiertem Aluminiumoxid hergestellt, gefolgt von der Behandlung mit einem weiteren löslichen Aluminiumsalz. Der Farblack wird anschließend gereinigt und getrocknet. Beispiele geeigneter Farblacke umfassen gelb gefärbte Farblacke, wie sunset yellow und quinoline yellow; rot gefärbte Farblacke, z. B. helindone pink; blau gefärbte Farblacke, z. B. indigotine; oder Gemische davon. Geeigneterweise umfassen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung eine Menge an farbgebendem Mittel die genügt, um die Dosierungsform zu färben, z. B. 0,001-1,0 Gew.-%.
Geeigneterweise umfasst der in dieser Erfindung zu verwendende Träger einen Geschmacksstoff.
Geeigneterweise umfasst der in dieser Erfindung zu verwendende Träger ein Konservierungsmittel.
Spezielle Beispiele von Arzneimitteln umfassen die in EP-B-0-223403 und U. S.-4,007,196 beschriebenen, in denen die Produkte der vorliegenden Erfindung als Wirkstoffe verwendet werden können.
In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Packung, umfassend ein Arzneimittel der vorliegenden Erfindung, bereit.
Diese Erfindung stellt die Verwendung von Paroxetinmethansulfonat als Zwischenprodukt bei der Herstellung des Hydrochlorids bereit und stellt auch ein Verfahren, das die Umwandlung von Paroxetinmethansulfonat in Paroxetinhydrochlorid umfasst, bereit.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung. Alle angegebenen Schmelzpunkte wurden unter Verwendung eines herkömmlichen Schmelzpunktbestimmungsapparates, wie eines Bushi-Apparates, bestimmt und wurden von einem kalibrierten Instrument berechnet.

Beispiel 1

Eine Lösung von 2,1 g Paroxetinbase in 5 ml Toluol wurde mit einer Lösung von 0,61 g Methansulfonsäure in 15 ml Toluol gemischt und 20 Minuten bei 50ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit 50 ml Diethylether verrrieben, wobei ein kristalliner Feststoff hergestellt wurde, der filtriert, mit 15 ml Diethylether gewaschen und in einem Vakuumexsikkator getrocknet wurde.
Ausbeute: 2,62 g

Beispiel 2

Eine Lösung von 42 g Paroxetinbase in 100 ml Toluol wurde zu einer Lösung von 12,2 g Methansulfonsäure in 300 ml Toluol gegeben. Die Lösung wurde 30 Minuten bei 50ºC gerührt, und anschließend wurde das Lösungsmittel durch Abdampfen bei reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit 300 ml Diethylether verrieben und bei etwa 20ºC gerührt, wobei ein weißer, kristalliner Feststoff hergestellt wurde, der filtriert, mit 2 · 100 ml Diethylether gewaschen und in einem Vakuumexsikkator getrocknet wurde.
Ausbeute: 54,55 g. Smp. 143-146ºC
IR (Nujolsuspension): Banden inter alia bei 1603, 1513, 1462, 1377, 1194, 1045, 946, 830, 776, 601, 554, 539 cm&supmin;¹
Dieselben charakteristischen IR-Bande, ausgenommen die Banden bei 1462 und 1377, die charakteristisch für Nujol sind, werden unter Verwendung von KBr-Preßlingen gefunden.
Hauptsignale des Pulverröntgenbeugungsdiagramms (CuK2α):
Winkel [º2θ] Rel.Int. [%]
8,3 38,5
10,5 11,3
15,6 10,9
16,3 13,8
17,7 43,6
18,2 92,8
19,8 11,4
20,4 23,4
21,5 50,2
22,0 70,4
22,4 10,7
23,8 22,4
24,4 100,0
25,0 27,8
25,3 17,1
25,8 25,2
26,6 22,5
30,0 11,1
30,2 13,6
31,6 10,7

Beispiel 3

Ein Gemisch aus 13,7 g Methansulfonsäure, die in 400 ml Toluol gelöst wurde, und einer Lösung von 47,0 g Paroxetinbase in 100 ml Toluol, die direkt aus der alkalischen Hydrolyse der N-Phenoxycarbonylzwischenverbindung erhalten wurde, wurde bei 18ºC unter reduziertem Druck eingedampft. Der entstandene weiße, nicht-kristalline Feststoff wurde mit Diethylether verrieben, wobei sich Paroxetinmethansulfonat als weißer, kristalliner Feststoff ergab. Das Produkt wurde durch Filtration aufgenommen und über Nacht in einem Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet. Ausbeute = 56,8 g. Die Protonen-kernresonanzspektroskopie zeigte, dass das Molverhältnis von Paroxetin zu Methansulfonsäure 1 : 1 betrug.
IR (Nujolsuspension): Banden inter alia bei 1638, 1614, 1603, 1513, 1499, 1399, 1377, 1278, 1254, 1194, 1163, 1145, 1132, 1103, 1095, 1046, 1034, 1010, 946, 927, 916, 870, 845, 830, 822, 787, 776, 766, 721, 601, 572, 554, 539, 529, 514 cm&supmin;¹
IR (abgeschwächte Totalreflexion): Banden inter alia bei 1637, 1614, 1603, 1512, 1498, 1469, 1399, 1277, 1254, 1192, 1163, 1145, 1132, 1094, 1076, 1045, 1032, 946, 926, 916, 870, 845, 829, 822, 809, 787, 775, 766, 721, 600, 572, 554 cm&supmin;¹
Hauptsignale des Röntgenbeugungsdiagramms (CuK2α):
Winkel [º2θ] Rel.Int. [%]
6,7 8,5
8,2 46,5
10,4 9,9
10,9 5,5
13,9 8,6
14,7 7,1
15,6 8,2
16,3 15,8
17,7 39,6
18,2 93,9
19,8 9,0
20,5 23,0
21,5 50,2
21,9 83,7
22,4 11,8
23,8 23,0
24,3 100,0
24,9 29,4
25,3 17,5
25,7 26,0
26,5 21,9
27,3 5,3
27,8 11,1
28,3 5,9
28,6 7,6
29,0 8,0
29,6 8,6
30,0 12,5
30,2 14,4
30,6 10,2
31,5 13,7
32,4 7,5
33,1 10,8
34,5 7,1
34,4 6,5

Beispiel 4

Ein Rundkolben wurde mit einer Lösung von 23,5 g Paroxetinbase in 50 ml Toluol, die direkt aus der alkalischen Hydrolyse der N-Phenoxycarbonylzwischenverbindung erhalten wurde, gefüllt, und das Toluol wurde durch Abdampfen bei reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde unter schwachem Erwärmen in 150 ml Propan-2-ol gelöst, und die Lösung wurde auf 18ºC abgekühlt. 6,86 g Methansulfonsäure wurden zugegeben, und die Lösung wurde bei 18ºC gerührt. Paroxetinmethansulfonatimpikristalle wurden zugegeben, und das Gemisch wurde mit Ultraschall behandelt. Nach etwa 1 Minute bildete sich ein dichter, kristalliner Niederschlag, den man 20 Minuten stehen ließ. Das Produkt, Paroxetinmethansulfonat, wurde durch Filtration aufgenommen und in einem Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet.
Ausbeute: 29,8 g. Schmelzpunkt = 145-146ºC
Das Infrarotspektrum und Pulverröntgenbeugungsdiagramm waren dieselben wie in Beispiel 3.
IR (KBr-Preßling): Banden inter alia bei 3006, 1638, 1614, 1604, 1513, 1499, 1469, 1422, 1399, 1358, 1336, 1278, 1194, 1163, 1144, 1132, 1095, 1091, 1045, 1034, 946, 927, 916, 870, 830, 822, 787, 776, 766, 601, 572, 554, 539, 529, 514 cm&supmin;¹

Beispiel 5

Eine Lösung von 4,7 g Paroxetinbase in 40 ml Toluol, die direkt aus der alkalischen Hydrolyse der N-Phenoxycarbonylzwischenverbindung erhalten wurde, wurde bei 18ºC gerührt, und 0,93 ml Methansulfonsäure wurden tropfenweise zugegeben. Paroxetinmethansulfonatimpfkristalle wurden zugegeben, und das Gemisch wurde mit Ultraschall behandelt. Nach einer kurzen Zeit fiel kristallines Paroxetinmethansulfonat aus der Lösung aus, und man ließ das Gemisch über Nacht stehen. Das Produkt wurde durch Filtration aufgenommen und unter reduziertem Druck getrocknet.

Beispiel 6

4,7 g ungereinigte Paroxetinbase wurden unter schwachem Erwärmen in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst. 1,37 g Methansulfonsäure wurden unter Rühren tropfenweise zu der Lösung gegeben, und das klare Gemisch wurde auf 18ºC abgekühlt. Nach fünf Minuten wurden Paroxetinmethansulfonatimpfkristalle zugegeben, und das Gemisch wurde beschallt. Kristallines Paroxetinmethansulfonat fiel aus der Lösung aus, und man ließ das Gemisch über Nacht stehen. Das Produkt wurde durch Filtration aufgenommen und unter reduziertem Druck getrocknet.

Beispiel 7

4,7 g ungereinigte Paroxetinbase wurden in 50 ml Butanon gelöst, und 1,37 g Methansulfonsäure wurden tropfenweise zugegeben. Paroxetinmethansulfonatimpfkristalle wurden unter Rühren zu der Lösung gegeben, und das klare Gemisch wurde beschallt. Nach kurzer Zeit fiel kristallines Paroxetinmethansulfonat aus der Lösung aus, und man ließ das Gemisch über Nacht stehen. Das Produkt wurde durch Filtration aufgenommen und unter reduziertem Druck getrocknet.

Beispiel 8

40 ml Propan-2-ol wurden unter Stickstoffatmosphäre und Rühren bei 19ºC zu einer Lösung von 8,0 g Paroxetinbase in 20 ml Toluol gegeben, die direkt aus der alkalischen Hydrolyse der N-Phenoxycarbonylzwischenverbindung erhalten wurde. 2,45 g Methansulfonsäure wurden zu der Lösung gegeben, und es wurde 1 Stunde weiter gerührt. Ein weißer, kristalliner Feststoff bildete sich und wurde durch Filtration aufgenommen, mit 15 ml Propan-2-ol gewaschen und 1 Stunde bei 40ºC unter reduziertem Druck getrocknet, wobei 8,8 g (85%) kristallines Paroxetinmethansulfonat hergestellt wurden.
IR (Nujolsuspension): Banden inter alia bei 1638, 1603, 1513, 1377, 1278, 1194, 1093, 1045, 1033, 946, 927, 830, 786, 776, 722, 601, 554, 540 cm&supmin;¹

Beispiel 9

40 ml Aceton wurden unter Stickstoffatmosphäre und Rühren bei 19ºC zu einer Lösung von 8,0 g Paroxetinbase in 20 ml Toluol gegeben, die direkt aus der alkalischen Hydrolyse der N-Phenoxycarbonylzwischenverbindung erhalten wurde. 2,45 g Methansulfonsäure wurden zu der Lösung gegeben, und es wurde 1 Stunde weiter gerührt. Der weiße, kristalline Feststoff, der sich aus der Lösung abschied, wurde durch Filtration aufgenommen, mit 15 ml Aceton gewaschen und 1 Stunde bei 40ºC unter reduziertem Druck getrocknet, wobei 9,7 g (94%) kristallines Paroxetinmethansulfonat hergestellt wurden.
IR (Nujolsuspension): Banden inter alia bei 1638, 1603, 1513, 1377, 1278, 1194, 1093, 1046, 1033, 946, 927, 830, 786, 776, 722, 601, 554, 540 cm&supmin;¹

Beispiel 10

2,45 g Methansulfonsäure wurden unter Stickstoffatmosphäre bei 19ºC zu einer Lösung von 8,0 g Paroxetinbase in 50 ml Toluol gegeben, die direkt aus der alkalischen Hydrolyse der N-Phenoxycarbonylzwischenverbindung erhalten wurde, und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Ein weißer, kristalliner Feststoff schied sich aus der Lösung ab und wurde durch Filtration aufgenommen, mit 10 ml Toluol gewaschen und 1 Stunde bei 40ºC unter reduziertem Druck getrocknet, wobei 9,6 g (93%) Paroxetinmethansulfonat hergestellt wurden.
IR (Nujolsuspension): Banden inter alia bei 1638, 1603, 1513, 1377, 1278, 1194, 1094, 1046, 1033, 946, 927, 830, 786, 776, 722, 601, 554, 540 cm&supmin;¹

Beispiel 11

Ein Gemisch aus 19,4 g N-Phenoxycarbonylparoxetin, 17,5 g Kaliumhydroxid und 300 ml Toluol wurde unter Stickstoffatmosphäre und Rühren 3 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 200 ml Wasser gewaschen, und die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und auf ein Gesamtvolumen von etwa 80 ml konzentriert. 4,35 g Methansulfonsäure wurden zu der Lösung gegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Der weiße, kristalline Feststoff, der während dieser Zeit kristallisierte, wurde durch Filtration aufgenommen, mit 20 ml Toluol gewaschen und 1 Stunde bei 40ºC unter reduziertem Druck getrocknet, wobei 16,7 g (91%) Paroxetinmethansulfonat hergestellt wurden.
IR (Nujolsuspension): Banden inter alia bei 1638, 1603, 1513, 1377, 1278, 1194, 1094, 1046, 1033, 946, 927, 830, 786, 776, 722, 601, 554, 540 cm&supmin;¹

Beispiel 12

Ein Rundkolben wurde mit einer Lösung von 23,5 g Paroxetinbase in 50 ml Toluol, die direkt aus der alkalischen Hydrolyse der N-Phenoxycarbonylzwischenverbindung erhalten wurde, gefällt. Das Toluol wurde unter reduziertem Druck entfernt, wobei ein öliger Rückstand hergestellt wurde. 50 ml Propan-2-ol wurden zu diesem Rückstand gegeben, und das Gemisch wurde erwärmt, um eine vollständige Lösung des Paroxetins sicherzustellen. Die Temperatur der Lösung wurde auf 18ºC erniedrigt, und 6,86 g Methansulfonsäure wurden zugegeben, anschließend wurden die Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt und durch 110 ml frisches Propan-2-ol ersetzt. Die Lösung wurde auf Rückflusstemperatur erhitzt, auf 18ºC abgekühlt und mit kristallinem Paroxetinmethansulfonat angeimpft. Die Kristallisation wurde durch kräftiges Rühren und Beschallung ausgelöst, und das Produkt wurde durch Filtration aufgenommen und in einem Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei Paroxetinmethansulfonat als weißer, kristalliner Feststoff hergestellt wurde.
Schmelzpunkt = 145-146ºC
Das Infrarotspektrum und Pulverröntgenbeugungsdiagramm waren dieselben wie in Beispiel 3.

Beispiel 13

0,7 g Paroxetinmethansulfonat wurden zu 2 ml Ethanol gegeben, gerührt und zum Lösen auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die entstandene Lösung wurde auf 18ºC abgekühlt und mit Paroxetinmethansulfonatkristallen angeimpft. Ein weißer Niederschlag aus Kristallnadeln bildete sich, der durch Filtration aufgenommen, mit Ethanol gewaschen und unter reduziertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet wurde, wobei kristallines Paroxetinmethansulfonat hergestellt wurde.
Ausbeute = 0,52 g. Schmelzpunkt: 146-147ºC

Beispiel 14

0,95 g Paroxetinmethansulfonat wurden zu 10 ml Aceton gegeben, und die Lösung wurde unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die Lösung wurde auf 18ºC abgekühlt und mit Paroxetinmethansulfonatkristallen angeimpft. Ein weißer Niederschlag aus Kristallnadeln bildete sich und wurde durch Filtration aufgenommen, mit Aceton gewaschen und unter reduziertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei kristallines Paroxetinmethansulfonat hergestellt wurde. Ausbeute = 0,71 g
Schmelzpunkt: 146-148ºC
Das Infrarotspektrum und Pulverröntgenbeugungsdiagramm waren dieselben wie in Beispiel 3.

Beispiel 15

1,06 g Paroxetinmethansulfonat wurden zu 70 ml Essigsäureethylester gegeben, und die Lösung wurde unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die Lösung wurde auf 18ºC abgekühlt und mit Paroxetinmethansulfonatkristallen angeimpft. Ein weißer Niederschlag aus großen Kristallnadeln (0,4-1 mm Länge) bildete sich und wurde durch Filtration aufgenommen, mit Essigsäureethylester gewaschen und in einem Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei kristallines Paroxetinmethansulfonat hergestellt wurde. Ausbeute = 0,92 g
Schmelzpunkt: 146-147ºC
Das Infrarotspektrum und Pulverröntgenbeugungsdiagramm waren dieselben wie in Beispiel 3.

Beispiel 16

1,11 g Paroxetinmethansulfonat wurden zu 4 ml Toluol gegeben, und die Lösung wurde unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die entstandene Lösung wurde auf 18ºC abgekühlt und mit Paroxetinmethansulfonatkristallen angeimpft. Ein weißer Niederschlag aus Kristallnadeln bildete sich, der durch Filtration aufgenommen, mit Toluol gewaschen und in einem Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet wurde, wobei kristallines Paroxetinmethansulfonat hergestellt wurde.
Das Infrarotspektrum und Pulverröntgenbeugungsdiagramm waren dieselben wie in Beispiel 3.

Beispiel 17

1,0 l einer Toluollösung mit etwa 225 g ungereinigter Paroxetinbase wurde in ein mit Stickstoff gespültes Reaktionsgefäß gefüllt und bei 20ºC gerührt. Das Gefäß wurde mit Paroxetinmethansulfonat angeimpft, anschließend wurde eine Lösung von 70 g Methansulfonsäure in 0,4 l Propan-2-ol während einer Dauer von 50 Minuten langsam zugegeben. Paroxetinmethansulfonat fiel während der Zugabe als weißer, kristalliner Feststoff aus, und die Temperatur am Ende der Zugabe betrug 29,6ºC. Die Suspension wurde eine weitere Stunde gerührt, wobei während dieser Zeit die Temperatur auf 22ºC verringert wurde. Das Produkt wurde durch Filtration aufgenommen, auf dem Filter mit 2 · 0,4 l Propan-2-ol gewaschen und 24 Stunden bei 40ºC in einem Vakuumofen getrocknet. Ausbeute: 230 g

Beispiel 18

0,81 g Paroxetinmethansulfonat wurden zu 10 ml Methylethylketon gegeben, und das Gemisch wurde zum Lösen unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt und anschließend auf 18ºC abgekühlt. Ein weißer Niederschlag aus Kristallnadeln bildete sich, der durch Filtration aufgenommen, mit Methylethylketon gewaschen und in einem Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet wurde, wobei kristallines Paroxetinmethansulfonat hergestellt wurde.
Das Infrarotspektrum und Pulverröntgenbeugungsdiagramm waren dieselben wie in Beispiel 3.

Beispiel 19

1,06 g Paroxetinmethansulfonat wurden zu 2 ml Butan-1-ol gegeben, und das Gemisch wurde zum Lösen unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt und anschließend auf 18ºC abgekühlt. Ein weißer Niederschlag aus Kristallnadeln bildete sich, der durch Filtration aufgenommen, mit Aceton gewaschen und unter reduziertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet wurde, wobei kristallines Paroxetinmethansulfonat hergestellt wurde.
Das Infrarotspektrum und das Pulverröntgenbeugungsdiagramm waren dieselben wie in Beispiel 3.

Beispiel 20

1,05 g Paroxetinmethansulfonat wurden zu 9 ml Tetrahydrofuran gegeben, und das Gemisch wurde zum Lösen unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt und anschließend auf 18ºC abgekühlt. Ein weißer Niederschlag aus Kristallnadeln bildete sich, der durch Filtration aufgenommen, mit Tetrahydrofuran gewaschen und in einem Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet wurde, wobei kristallines Paroxetinmethansulfonat hergestellt wurde.
Das Infrarotspektrum und Pulverröntgenbeugungsdiagramm waren dieselben wie in Beispiel 3.

Beispiel 21

Ein Gemisch aus 5,0 g Paroxetinmethansulfonat und 30 ml Propan-2-ol wurde gerührt und auf 70ºC erhitzt, um eine klare Lösung herzustellen. Die Lösung wurde anschließend mit einer Geschwindigkeit von 2ºC pro Minute auf 55ºC abgekühlt und dann mit Paroxetinmethansulfonatkristallen angeimpft. Das Gemisch wurde 10 Minuten bei dieser Temperatur gehalten und anschließend während einer Dauer von 35 Minuten auf 20ºC abgekühlt. Der kristalline Feststoff wurde durch Filtration aufgenommen, mit 10 ml Propan-2-ol gewaschen und 2 Stunden bei 40ºC unter reduziertem Druck getrocknet, wobei 4,5 g Paroxetinmethansulfonat hergestellt wurden.

Beispiel 22

Ein Gemisch aus 5,0 g Paroxetinmethansulfonat, 55 ml Toluol und 30 ml Aceton wurde gerührt und auf 75ºC erhitzt, um eine klare Lösung herzustellen. Die Lösung wurde anschließend während einer Dauer von 15 Minuten auf 45ºC abgekühlt, wobei zu diesem Zeitpunkt Paroxetinmethansulfonatimpfkristalle zugegeben wurden. Das Gemisch wurde unter Rühren 10 Minuten bei 45ºC gehalten und anschließend während einer Dauer von 25 Minuten auf 20ºC abgekühlt. Der kristalline Feststoff wurde durch Filtration aufgenommen, mit 20 ml Aceton gewaschen und 2 Stunden bei 40ºC unter reduziertem Druck getrocknet, wobei 4,2 g Paroxetinmethansulfonat hergestellt wurden.

Beispiel 23

Ein Gemisch aus 5,0 g Paroxetinmethansulfonat und 30 ml Toluol wurde gerührt und auf 90ºC erhitzt, um eine klare Lösung herzustellen. Die Lösung wurde anschließend während einer Dauer von 25 Minuten auf 45ºC abgekühlt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Lösung trüb, und die Kristallisation lief schnell ab, wobei eine dicke Suspension hergestellt wurde. Der cremefarbene, kristalline Feststoff wurde durch Filtration aufgenommen, mit 10 ml Toluol gewaschen und 2 Stunden bei 40ºC unter reduziertem Druck getrocknet, wobei 4,7 g Paroxetinmethansulfonat hergestellt wurden.

Beispiel 24

Ein Gemisch aus 5,0 g Paroxetinmethansulfonat, 30 ml Propan-2-ol und 1 ml Wasser wurde gerührt und auf Rückfluss erhitzt, um eine klare Lösung herzustellen. Das Gemisch wurde auf 40ºC abgekühlt und mit Paroxetinmethansulfonatkristallen angeimpft. Das Gemisch wurde anschließend unter Rühren während einer Dauer von 40 Minuten auf 21ºC abgekühlt, wobei eine dicke Suspension hergestellt wurde. Das Produkt wurde durch Filtration aufgenommen, mit 10 ml Propan-2-ol gewaschen und 2 Stunden bei 40ºC unter reduziertem Druck getrocknet, wobei 3,8 g Paroxetinmethansulfonat als weißer, kristalliner Feststoff hergestellt wurden.

Beispiel 25

Eine Lösung von 81,0 g freier Paroxetinbase in 500 ml Toluol wurde durch die Behandlung einer Lösung von N-Phenoxycarbonylparoxetin in Toluol mit Kaliumhydroxid hergestellt, gefolgt von Waschen mit Wasser, Trennung, Trocknen über Magnesiumsulfat und Konzentrieren der organischen Schicht. 25,0 g Methansulfonsäure wurde unter Stickstoffatmosphäre und Rühren bei einer Anfangstemperatur von 21ºC zu der Lösung gegeben, und man ließ die Temperatur des Gemisches auf 45ºC ansteigen. Das Gemisch wurde während einer Dauer von 30 Minuten auf 21ºC abgekühlt und zusätzliche 30 Minuten weiter gerührt. Der cremefarbene, kristalline Feststoff wurde durch Filtration aufgenommen, mit Toluol gewaschen und 1 Stunde bei 40ºC unter reduziertem Druck getrocknet, wobei 104,5 g Paroxetinmethansulfonat hergestellt wurden.
Ein Teil von 90 g dieses Materials wurde unter Verwendung eines rechnergesteuerten, automatischen Reaktorsystems gemäß dem folgenden Verfahren aus Propan-2-ol umkristallisiert:
90 g Paroxetinmethansulfonat und 500 ml Propan-2-ol wurden in ein rechnergesteuertes 1-l-Reaktorgefäß gefüllt, das mit einem thermostatischen Mantel, einer inneren Temperatursonde und einem durch einen Überkopfmotor angetriebenen Rührer ausgestattet war. Der Reaktor wurde so programmiert, dass durch die Verwendung des äußeren Thermostatmantels eine spezifische Regulierung der inneren Reaktionstemperatur während einer bestimmten Zeitdauer ermöglicht wurde. Das Gemisch wurde mit einer Geschwindigkeit von 100 UpM gerührt und während einer Dauer von 50 Minuten auf 70ºC erhitzt und 10 Minuten bei dieser Temperatur gehalten, um eine klare Lösung herzustellen. Die Lösung wurde anschließend gerührt und 25 Minuten mit einer Geschwindigkeit von 1ºC pro Minute abgekühlt, wobei zu diesem Zeitpunkt Impfkristalle zugegeben wurden. Das Gemisch wurde anschließend unter Rühren weitere 25 Minuten mit einer Geschwindigkeit von 1ºC pro Minute abgekühlt. Die entstandene Suspension wurde aus dem Reaktionsgefäß abgelassen, und der Feststoff wurde durch Filtration unter reduziertem Druck isoliert. Der Filterkuchen wurde mit 100 ml Propan-2-ol gewaschen, und das Produkt wurde 2 Stunden bei 40ºC unter reduziertem Druck getrocknet, wobei 82,8 g Paroxetinmethansulfonat als weißer, kristalliner Feststoff hergestellt wurden.

Beispiel 26 (Referenzbeispiel)

2,47 g Paroxetinmethansulfonat wurden in 10 ml Acetonitril gelöst, und die Lösung wurde unter kräftigem Rühren auf Rückflusstemperatur eingestellt. Die Lösung wurde nachfolgend auf -78ºC abgekühlt. Nach kurzer Dauer trat auf dem Kolbenboden Kristallisation ein. Nach einer weiteren halben Stunde wurde das Produkt durch Filtration aufgenommen und in einem Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet. Die folgenden Werte zeigten, dass das gebildete Produkt ein kristallines Paroxetinmethansulfonat-Acetonitril-Solvat war.
Ausbeute = 2,58 g
Molverhältnis von Paroxetin zu Methansulfonsäure = 1 : 1
Acetonitrilgehalt (durch NMR geschätzt): 8,5 Gew.-%
IR (abgeschwächte Totalreflexion): Banden inter alia bei 2550, 1624, 1606, 1512, 1488, 1471, 1418, 1377, 1335, 1270, 1207, 1180, 1159, 1141, 1098, 1076, 1039, 1028, 1011, 987, 968, 951, 922, 867, 844, 774, 719, 670, 613, 579 cm&supmin;¹
IR (Nujolsuspension): Banden inter alia bei 2549, 2247, 1623, 1514, 1489, 1470, 1418, 1377, 1336, 1270, 1209, 1182, 1162, 1098, 1042, 1028, 1012, 987, 922, 845, 832, 813, 792, 776, 720, 671, 614, 580, 552, 537, 524 cm&supmin;¹
Hauptsignale des Röntgenbeugungsdiagramms (CuK2α):
Winkel [º2θ] Rel. Int. [%]
6,4 5,0
7, 8 0,6
9,6 9,2
12,1 1,2
13,0 45,8
14,5 5,1
14,8 10,7
15,9 8,9
17,4 5,3
18,1 3,6
19,6 81,1
20,2 13,0
20,9 100,0
21,9 11,3
23,2 19,3
24,0 28,9
24,4 5,5
25,2 12,5
26,2 13,6
27,0 15,2
27,2 16,9
28,1 3,5
29,4 3,2
30,0 8,9
30,5 30,8
31,7 9,4
32,2 4,7
32,9 15,1
33,8 3,2
34,2 4,8

Beispiel 27 (Referenzbeispiel)

6,37 g Paroxetinmethansulfonat wurden in 70 ml Acetonitril gelöst, und die Lösung wurde unter kräftigem Rühren auf Rückflusstemperatur eingestellt. Die Lösung wurde nachfolgend auf 45ºC abgekühlt. Nach 1 Stunde wurde die klare Lösung mit in Beispiel 26 erhaltenen Paroxetinmethansulfonatimpfkristallen angeimpft und mit Ultraschall behandelt. Während der Beschallung fand eine schnelle Kristallisation statt. Der entstandene Niederschlag wurde mit 100 ml Acetonitril weiter verdünnt, und nach einer weiteren halben Stunde des Stehenlassens bei 45ºC wurde das Paroxetinmethansulfonat-Acetonitril-Solvat durch Filtration aufgenommen, mit Acetonitril gewaschen und in einem Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet.
Ausbeute = 7,3 g
IR- und Pulverröntgenbeugungsdiagramme ähnlich den in Beispiel 26 erhaltenen
Molverhältnis von Paroxetin zu Methansulfonsäure = 1 : 1
Acetonitrilgehalt (durch NMR geschätzt): 7,9 Gew.-%
Eine kleine Probe wurde während einer Dauer von 24 Stunden in einen Vakuumexsikkator gestellt. Die NMR-Analyse des entstandenen Produkts zeigte das Vorhandensein von 6,4% Acetonitril an.
DSC (offene Schale): Heizgeschwindigkeit 10,0ºC/min, 2,036 mg Paroxetinmethansulfonat-Acetonitril-Solvat.
Maximum des endothermen Signals bei 77,8ºC
Maximum des exothermen Signals bei 85,0ºC
Maximum des endothermen Signals bei 92,8ºC
Maximum des endothermen Signals bei 148,5ºC
DSC (geschlossene Schale): Heizgeschwindigkeit 10,0ºC/min. 2,315 mg Paroxetinmethansulfonat-Acetonitril-Solvat
Maximum des endothermen Signals bei 68,0ºC
Maximum des exothermen Signals bei 85ºC
Maximum des endothermen Signals bei 92,1ºC
Maximum des endothermen Signals bei 134,7ºC
Maximum des endothermen Signals bei 148,8ºC

Beispiel 28 (Referenzbeispiel)

2,22 g Paroxetinmethansulfonat wurden in 25 ml Acetonitril gelöst, und die Lösung wurde unter Rühren auf Rückflusstemperatur eingestellt. Die Lösung wurde nachfolgend auf 45ºC abgekühlt und mit in Beispiel 26 erhaltenen Paroxetinmethansulfonatimpfkristallen angeimpft. Nach 2 Stunden wurde die Lösung auf 18ºC abgekühlt, und nach einer weiteren kurzen Dauer begann die klare Lösung zu kristallisieren. Das Paroxetinmethansulfonat-Acetonitril-Solvat wurde durch Filtration in inerter Atmosphäre aufgenommen, mit Acetonitril gewaschen und in einem Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet.
Ausbeute = 2,6 g
Molverhältnis von Paroxetin zu Methansulfonsäure = 1 : 1
Acetonitrilgehalt (durch NMR geschätzt): 7,4 Gew.-%
IR- und Pulverröntgenbeugungsdiagramme ähnlich den in Beispiel 26 erhaltenen

Beispiel 29 (Referenzbeispiel)

Ein Rundkolben wurde mit einer Lösung von 10,37 g Paroxetinbase in 24 ml Toluol gefüllt. Das Toluol wurde unter reduziertem Druck entfernt, wobei ein öliger Rückstand hergestellt wurde. Der Rückstand wurde mit 150 ml Acetonitril verdünnt, und die Lösung wurde auf Rückflusstemperatur erhitzt. Impfkristalle des Paroxetinmethansulfonat-Acetonitril-Solvats wurden zugegeben, gefolgt von der tropfenweise Zugabe von 2,1 ml Methansulfonsäure. Die Temperatur der Lösung wurde auf 45ºC erniedrigt und das Gemisch 5 Minuten beschallt. Kristallisation trat ein, und der Inhalt des Kolbens wurde mit 100 ml Acetonitril weiter verdünnt. Das Paroxetinmethansulfonat-Acetonitril-Solvat wurde durch Filtration unter Argonatmosphäre aufgenommen, mit Acetonitril gewaschen und in einem Vakuumexsikkator mit Phosphorpentoxid getrocknet, wobei ein weißer, kristalliner Feststoff hergestellt wurde. Ausbeute = 11,3 g
Molverhältnis von Paroxetin zu Methansulfonsäure = 1 : 1
Acetonitrilgehalt (durch NMR geschätzt): 10,2 Gew.-%
Eine kleine Probe wurde während einer Dauer von 24 Stunden in einen Vakuumexsikkator gestellt. Die NMR-Analyse des entstandenen Produkts zeigte das Vorhandensein von 8,0% Acetonitril an.

Beispiel 30 (Referenzbeispiel)

3,61 g Paroxetinmethansulfonat wurden in 10 ml Acetonitril gelöst, und die Lösung wurde unter kräftigem Rühren auf Rückflusstemperatur eingestellt. Die Lösung wurde nachfolgend auf 0ºC abgekühlt. Nach einer kurzen Dauer wurde die klare Lösung mit in Beispiel 26 erhaltenen Paroxetinmethansulfonatimptkristallen angeimpft. Ein kristalliner Niederschlag aus einem Paroxetinmethansulfonat-Acetonitril-Solvat bildete sich schnell und wurde durch Filtration in Argonatmosphäre aufgenommen, mit Acetonitril gewaschen und in einem Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet.
Ausbeute = 4,1 g
Molverhältnis von Paroxetin zu Methansulfonsäure = 1 : 1
Acetonitrilgehalt (durch NMR geschätzt): 9,4 Gew.-%
IR- und Pulverröntgenbeugungsdiagramme ähnlich den in Beispiel 26 erhaltenen

Beispiel 31

Eine Lösung von 162 g ungereinigter, freier Paroxetinbase in 1,01 Toluol wurde in ein mit Stickstoff gespültes Reaktionsgefäß gefüllt und bei 20,5ºC gerührt, und das blass-strohfarbene Gemisch wurde mit Paroxetinmethansulfonatkristallen angeimpft. Eine Lösung von 50,0 g Methansulfonsäure in 250 ml Propan-2-ol wurde unter gutem Rühren während einer Dauer von 5 Minuten in einem feinen Strom eingetragen, wobei sich eine Reaktionstemperatur von 32,9ºC ergab. Das Gemisch wurde während 1,5 Stunden auf 25ºC abgekühlt, währenddessen die Hauptmenge des Produkts auf regulierte Art und Weise kristallisierte. Das Gemisch wurde weiter auf 21ºC abgekühlt und das dichte, weiße, kristalline Produkt filtriert, mit 250 + 100 ml Propan-2-ol gewaschen und, wie nachstehend beschrieben, getrocknet.
262 g des lösungsmittelfeuchten Kuchens wurden in einen mit einem Kühler ausgestatteten Mini-Mikrowellen-Prozessor Pro-C-epT gegeben und mit Stickstoff gespült. Die Kammertemperatur wurde auf 25ºC eingestellt, der Kuchen mit 25 UpM gerührt, und die Mikrowellenstrahlung wurde bei einem Druck von 100 mbar auf 100 Watt eingestellt. Die Temperatur des Produkts stieg auf 32ºC an, und das Lösungsmittel wurde mit einer konstanten Geschwindigkeit in der Vorlage aufgenommen. Nach 30 Minuten war die Produkttemperatur auf 35ºC gestiegen, und die Lösungsmittelkondensation hatte aufgehört, was anzeigte, dass das Trocknen beendet war. Dies wurde durch die Anwendung eines Vollvakuums auf das System bestätigt, was zu keinem Abfall der Temperatur des Produkts führte. Eine Gesamtmenge von 72 g Lösungsmittel wurde aufgenommen.
Eine Analyse des weißen, kristallinen Produkts durch NMR zeigte, dass die Konzentration des verbliebenen Propan-2-ols kleiner als 0,1 Gew.-% war, und eine Analyse durch Pulverröntgenbeugung ergab dasselbe Beugungsdiagramm wie das von Beispiel 3. Eine Analyse durch HPLC zeigte, dass das Produkt sehr rein war (99,45% gemessen am Verhältnis der Signalflächen), wobei sich das Verunreinigungsprofil gegenüber der freien Base, die bei der Herstellung des Methansulfonatsalzes verwendet wurde, sehr deutlich verbesserte:
Verunreinigungsprofil nach dem Verhältnis der Signalflächen (peak area ratio, PAR)

Beispiel 32

4,72 g Paroxetinmethansulfonat wurden unter Rühren zu 4 ml Wasser gegeben, und das Gemisch wurde auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die entstandene Lösung wurde auf 18ºC abgekühlt und nach dem Abdampfen eines Teils des Lösungsmittels langsam kristallisiert, wobei sich ein grauweißer Niederschlag ergab. Nach 8 Tagen wurde der Niederschlag durch Filtration unter Argonatmosphäre aufgenommen und in einem Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei kristallines Paroxetinmethansulfonat entstand.
Ausbeute = 1,9 g
Pulverröntgenbeugungsdiagramm mit Beispiel 3 übereinstimmend

Beispiel 33 (Referenzbeispiel)

2,59 g Paroxetinmethansulfonat wurden zu einem Gemisch aus 24 ml Acetonitril und 1 ml Wasser gegeben, und das Gemisch wurde unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt. Beim Abkühlen der Lösung bildete sich ein weißer Niederschlag, der durch Filtration aufgenommen, mit Acetonitril gewaschen und in einem Exsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet wurde, wobei sich ein kristallines Paroxetinmethansulfonat-Acetonitril-Solvat ergab.
Ausbeute = 1,5 g
Molverhältnis von Paroxetin zu Methansulfonsäure = 1 : 1
IR (abgeschwächte Totalreflexion): Bande bei 2549, 1622, 1514, 1487, 1471, 1417, 1377, 1336, 1270, 1207, 1180, 1160, 1142, 1098, 1077, 1040, 1027, 1011, 987, 921, 867, 844, 830, 792, 774, 718, 670, 613, 579 cm&supmin;¹

Beispiel 34 (Referenzbeispiel)

2,89 g Paroxetinmethansulfonat wurden unter Rühren zu 25 ml Acetonitril, das 1% Wasser enthielt, gegeben, und das Gemisch wurde auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die entstandene Lösung wurde auf Raumtemperatur (18ºC) abgekühlt, worauf ein weißer Feststoff ausfiel. Der Niederschlag wurde durch Filtration aufgenommen, mit Acetonitril gewaschen und in einem Exsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei ein kristallines Paroxetinmethansulfonat-Acetonitril-Solvat entstand.
Ausbeute = 2,1 g
Molverhältnis von Paroxetin zu Methansulfonsäure = 1 : 1
IR (abgeschwächte Totalreflexion): Bande bei 2548, 1623, 1513, 1487, 1471, 1418, 1377, 1336, 1270, 1207, 1180, 1159, 1142, 1098, 1040, 1027, 1011, 987, 921, 867, 845, 831, 791, 774, 718, 670, 613 cm&supmin;¹

Beispiel 35

11,74 g Paroxetinbase, die aus der Hydrolyse der Carbaminsäurephenylestervorstufe erhalten wurde, wurden in 50 ml Essigsäureethylester gerührt, und das Gemisch wurde schwach erhitzt, um die vollständige Auflösung sicherzustellen. Die heiße Lösung wurde auf 35ºC abgekühlt, und anschließend wurden 2,3 ml Methansulfonsäure tropfenweise zugegeben. Die Lösung wurde abgekühlt, mit 3 · 70 ml Wasser extrahiert, und die wässrigen Extrakte wurden vereinigt. Das meiste Wasser wurde durch Abdampfen unter reduziertem Druck entfernt, anschließend wurde Toluol zugegeben, und das Abdampfen wiederholt, um verbliebenes Wasser als Azeotrop zu entfernen. Der ölige Rückstand wurde in 20 ml Propan-2-ol gelöst, zum Lösen auf Rückflusstemperatur erhitzt und anschließend abgekühlt, wobei sich ein weißer Niederschlag ergab. Dieser Niederschlag wurde durch Filtration aufgenommen, mit Propan-2-ol gewaschen und in einem Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei kristallines Paroxetinmethansulfonat entstand.
Ausbeute = 10,3 g

Beispiel 36

Ein Rundkolben wurde mit einer Lösung von 8,6 g Paroxetinbase in 100 ml Toluol, die aus der Hydrolyse der Carbaminsäurephenylestervorstufe erhalten worden war, gefüllt, und 1,86 ml Methansulfonsäure wurden tropfenweise zugegeben. Die entstandene klare Lösung wurde in einen Scheidetrichter gegeben und mit 3 · 100 ml Wasser extrahiert. Die wässrigen Extrakte wurden vereinigt und unter reduziertem Druck eingedampft, anschließend wurde Toluol zugegeben, und das Eindampfen wurde wiederholt, um verbliebenes Wasser als Azeotrop zu entfernen, wobei ein spröder Feststoff hergestellt wurde. Der Feststoff wurde durch Erhitzen auf 70ºC in 60 ml Toluol gelöst und bei dieser Temperatur gehalten. Nach 3 Stunden wurde der gebildete Feststoff durch Filtration unter Stickstoffatmosphäre aufgenommen, mit Toluol gewaschen und in einem Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei kristallines Paroxetinmethansulfonat entstand.
Ausbeute = 7,1 g

Beispiel 37

Ein Gemisch aus 3,0 g des N-Benzylderivats von Paroxetinmethansulfonat, 150 mg Katalysator aus 10% Palladium auf Kohle und 60 ml Propan-2-ol wurde 5,5 Stunden bei 60ºC unter Wasserstoffatmosphäre (Druck 1 atm) gerührt. Das warme Gemisch wurde durch Celite filtriert, und der Filterkuchen wurde mit 30 ml Propan-2-ol gewaschen. Das Volumen des Filtrats wurde durch Eindampfen unter reduziertem Druck auf 20 ml verringert, und die Lösung wurde unter Stickstoffatmosphäre 1 Stunde bei 21ºC gerührt. Ein weißes, kristallines Produkt bildete sich und wurde durch Filtration aufgenommen, mit 2 · 5 ml kaltem Propan-2-ol gewaschen und 2 Stunden bei 40ºC unter reduziertem Druck getrocknet, wobei sich 1,85 g (75%) Paroxetinmethansulfonat ergaben.

Beispiel 38

2,5 ml Methansulfonsäure in 30 ml Propan-2-ol wurden unter Rühren bei 50ºC tropfenweise zu einer Lösung von 13,6 g Paroxetinacetat in 130 ml Propan-2-ol gegeben. Die Lösung wurde auf 40ºC abgekühlt, mit kristallinem Paroxetinmethansulfonat angeimpft, beschallt und 1 Stunde gerührt, während das Produkt kristallisierte. Der entstandene Feststoff wurde durch Filtration aufgenommen, mit 50 ml Propan-2-ol gewaschen und in einem Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei sich kristallines Paroxetinmethansulfonat als kristalliner, weißer Feststoff ergab.
Ausbeute = 15,1 g

Beispiel 39

1,89 g der Form B von Paroxetinmaleat wurden in 50 ml warmem Propan-2-ol gelöst, und eine Lösung von 0,29 ml Methansulfonsäure in 10 ml Propan-2-ol wurde zugegeben. Die Lösung wurde auf Rückflusstemperatur eingestellt, auf 30ºC abgekühlt, mit kristallinem Paroxetinmethansulfonat angeimpft und beschallt. Die Kristallisation trat schnell ein. Die dicke Suspension wurde mit 20 ml Propan-2-ol verdünnt, und der Niederschlag wurde durch Filtration aufgenommen, mit 30 ml Propan-2-ol gewaschen und in einem Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei kristallines Paroxetinmethansulfonat entstand.
Ausbeute = 1,4 g

Beispiel 40

0,4 ml Methansulfonsäure in 10 ml Propan-2-ol wurden unter Rühren tropfenweise zu einer Lösung von 2,95 g der Form A von Paroxetinmaleat in 40 ml Propan-2-ol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Rückflusstemperatur eingestellt, auf 30ºC abgekühlt, mit kristallinem Paroxetinmethansulfonat angeimpft und beschallt. Die Kristallisation trat schnell ein. Die Paroxetinmethansulfonatkristalle wurden durch Filtration aufgenommen, mit 40 ml Propan-2-ol gewaschen und in einem Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet.
Ausbeute = 2,1 g

Beispiel 41

18,5 g Paroxetin-L(+)-tartrat wurden zu 150 ml Propan-2-ol und 20 ml Wasser gegeben, und das Gemisch wurde unter Rühren auf Rückflusstemperatur eingestellt, um eine vollständige Auflösung sicherzustellen. Die Lösung wurde auf 50ºC abgekühlt, und 2,8 ml Methansulfonsäure in 10 ml Propan-2-ol wurden zugegeben. 60 ml Propan-2-ol wurden zugegeben, und 170 ml Lösungsmittel wurden durch Destillation entfernt. Die klare, gelbe Lösung wurde mit kristallinem Paroxetinmethansulfonat angeimpft, beschallt, auf 0-5ºC abgekühlt, und ein weißer Niederschlag bildete sich. Der Feststoff wurde durch Filtration aufgenommen, mit 40 ml Propan-2-ol gewaschen und getrocknet, wobei kristallines Paroxetinmethansulfonat entstand.
Ausbeute = 4,4 g

Beispiel 42

0,6 ml Methansulfonsäure in 25 ml Propan-2-ol wurden unter Rühren bei 50ºC tropfenweise zu einer Lösung von 4,99 g Paroxetin-L(+)-tartrat in 25 ml Wasser gegeben. Nach 1 Stunde wurden die Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, wobei sich ein spröder Feststoff ergab. 25 ml Propan-2-ol wurden zugegeben, und das Gemisch wurde auf Rückflusstemperatur erhitzt, mit kristallinem Paroxetinmethansulfonat angeimpft und auf 0-5ºC abgekühlt, wobei sich ein weißer Niederschlag ergab. Der Niederschlag wurde durch Filtration aufgenommen, mit 30 ml Propan-2-ol gewaschen und in einem Vakuumexsikkator getrocknet, wobei sich kristallines Paroxetinmethansulfonat ergab.
Ausbeute = 1,9 g

Beispiel 43

Ein Rundkolben wurde mit 8,6 g ungereinigter Paroxetinbase, die durch Kaliumhydroxidhydrolyse eines Carbaminsäurephenylesterderivtas hergestellt worden war, in 20 ml Toluol gefüllt, und eine Lösung von 1,9 ml Methansulfonsäure in 10 ml Toluol wurde tropfenweise zugegeben. Die entstandene klare Lösung wurde in einen Scheidetrichter gegeben und mit 30 ml Wasser extrahiert. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, verbliebenes Toluol wurde durch Abdampfen unter reduziertem Druck entfernt, und 25 ml der verbliebenen klaren Lösung wurden mit 40 ml Wasser weiter verdünnt. Das Wasser wurde durch Gefriertrocknen entfernt, wobei sich amorphes Paroxetinmethansulfonat ergab.
Ausbeute = 9,1 g
IR (abgeschwächte Gesamtreflexion): Bande bei 1605, 1510, 1503, 1488, 1470, 1394, 1335, 1269, 1219, 1178, 1158, 1098, 1034, 928, 831, 799, 773, 653, 612, 593, 579, 569 cm&supmin;¹

Beispiel 44

1,86 ml Methansulfonsäure in 15 ml Toluol wurden unter Rühren tropfenweise zu einer Lösung von 8,6 g ungereinigter Paroxetinbase, die durch Kaliumhydroxidhydrolyse eines Carbaminsäurephenylesterderivtas hergestellt worden war, in 20 ml Toluol gegeben. Die klare Lösung wurde in einen Scheidetrichter gegeben und mit 15 ml Wasser extrahiert. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, und das Wasser wurde durch Abdampfen unter reduziertem Druck entfernt. 50 ml Propan-2-ol wurden zugegeben, und das verbliebene Wasser wurde durch Abdampfen bei reduziertem Druck als Azeotrop mit Propan-2-ol entfernt. 40 ml der verbliebenen Lösung wurden auf 40ºC erhitzt und gerührt, während das Produkt kristallisierte. Das entstandene Paroxetinmethansulfonat wurde durch Filtration aufgenommen, mit 20 ml Propan-2-ol gewaschen und in einem Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet.
Ausbeute = 9,1 g

Beispiel 45

2,1 ml Methansulfonsäure in 10 ml Propan-2-ol wurden unter Rühren tropfenweise zu einer Lösung von 11,92 g Paroxetinbase in 30 ml Propan-2-ol gegeben. Die entstandene klare Lösung wurde auf 50ºC erhitzt, und 200 ml Hexan, das Paroxetinmethansulfonatimpfkristalle enthielt, wurden in kleinen Volumina zugegeben. Die Lösung wurde zur Kristallisation 30 Minuten bei etwa 50ºC kräftig gerührt. Der entstandene weiße Feststoff wurde durch Filtration aufgenommen, mit 50 ml Hexan gewaschen und in einem Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei kristallines Paroxetinmethansulfonat hergestellt wurde.
Ausbeute = 13,02 g

Beispiel 46

3,7 ml Methansulfonsäure in 10 ml Propan-2-ol wurden unter Rühren zu einer Lösung von 20,9 g Paroxetinbase in 70 ml Propan-2-ol gegeben. Die Lösung wurde auf 50ºC erhitzt und ebenfalls bei 50ºC portionsweise zu 200 ml Hexan gegeben. Die Lösung wurde zur Bildung eines Niederschlages kräftig gerührt, der weiter gerührt wurde; um eine Kristallisation sicherzustellen. Der Niederschlag wurde durch Filtration aufgenommen, mit 40 ml Hexan gewaschen und in einem Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei sich Paroxetinmethansulfonat als weißer, kristalliner Feststoff ergab.
Ausbeute = 23,1 g

Beispiel 47

78 g Amberlite-'IRA'-93(OH) wurden in Wasser aufgeschlämmt und in eine Säule mit 10 cm · 4,5 cm gegossen. Das eluierende Lösungsmittel wurde allmählich von Wasser zu Methanol geändert, und die Säule wurde erneut gefüllt. Das Harz wurde durch Eluieren mit 2,2 ml Methansulfonsäure in 50 ml Methanol in die Methansulfonatform umgewandelt, und überschüssige Säure wurde mit 300 ml Methanol aus der Säule gewaschen. Eine Lösung von 6,9 g Paroxetinhydrochlorid in 50 ml Methanol wurde auf die Säule geladen und während 1 Stunde mit 350 ml Methanol eluiert. Der Eluent Methanol wurde unter reduziertem Druck abgedampft, wobei sich ein Öl ergab. 100 ml Propan-2-ol wurden zugegeben, und das Gemisch wurde auf 60ºC erhitzt, mit kristallinem Paroxetinmethansulfonat angeimpft und auf Raumtemperatur (18ºC) abgekühlt. Der entstandene weiße Niederschlag wurde durch Filtration aufgenommen, mit 20 ml Propan- 2-01 gewaschen und in einem Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei sich Paroxetinmethansulfonat als weißer, kristalliner Feststoff ergab.
Ausbeute = 6,6 g

Beispiel 48

146 g Amberlite-IRA-93(OH)-Harz (basische Form) wurden in Wasser aufgeschlämmt und in eine Säule mit 16,5 cm · 4,5 cm gegossen. Das eluierende Lösungsmittel wurde allmählich von Wasser zu Wasser/Methanol (1 : 1) geändert, und die Säule wurde erneut gefüllt. Das Harz wurde durch Eluieren mit 10 ml Methansulfonsäure in 20 ml Methanol/Wasser (1 : 1) in die Methansulfonatform umgewandelt, und überschüssige Säure wurde mit 350 ml Methanol/Wasser (1 : 1) aus der Säule gewaschen. Eine Lösung von 12,86 g Paroxetinhydrochlorid in 50 ml Methanol/Wasser (1 : 1) wurde auf die Säule geladen und während 1 Stunde mit 350 ml Methanol : Wasser (1 : 1) eluiert. Der Eluent wurde unter reduziertem Druck abgedampft, wobei sich ein spröder Feststoff ergab. 120 ml Propan-2-ol wurden zugegeben, und das Gemisch wurde auf Rückflusstemperatur erhitzt und auf 40ºC abgekühlt. Der entstandene weiße Niederschlag wurde durch Filtration aufgenommen, mit 50 ml Propan-2-ol gewaschen und in einem Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei sich Paroxetinmethansulfonat als weißer, kristalliner Feststoff ergab.
Ausbeute = 14,8 g

Beispiel 49

1,00 ml Methansulfonsäure wurde zu einer Lösung von 3,30 g (35,4R)-3- (Benzo [1,3] dioxol-5 -yloxymethyl)-4-(4-fluorphenyl)piperidin-1-carbonsäure-tert.- butylester in Propan-2-ol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei 22ºC unter Stickstoff gerührt, anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf etwa 20 ml konzentriert, etwa 20 mg Paroxetimnethansulfonatsalzimpfkristalle wurden zugegeben, und die Lösung wurde zur Kristallisation belassen. Nach 19-stündigem Stehenlassen bei 22-23ºC wurden die Kristallnadeln aus Paroxetinmethansulfonat durch Filtration aufgenommen, mit Propan-2-ol gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet. Eine zweite Ausbeute an Paroxetinmethansulfonat wurde nach 6-ständigem Stehenlassen bei 23ºC aus dem Filtrat aufgenommen.

Beispiel 50

Eine Lösung von 4,10 g (Benzo[1,3]dioxol-5-yloxymethyl)-4-(4- fluorphenyl)piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester in Dichlormethan wurde bei 22ºC mit einer Lösung von 0,97 g Methansulfonsäure in 20 ml Dioxan behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 48 Stunden bei dieser Temperatur gerührt, anschließend wurde 1 ml Methansulfonsäure zugegeben und das Reaktionsgemisch 5 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur (22ºC) abgekühlt, 22 Stunden stehengelassen und anschließend unter reduziertem Druck auf etwa 10 ml eingedampft. 60 ml Propan-2-ol wurden zugegeben, und die Lösung wurde mit 20 mg Paroxetinmethansulfonat angeimpft und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Paroxetinmethansulfonat wurde durch Filtration isoliert, mit 5 ml kaltem Propan-2-ol gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet. Ausbeute: 2,38 g

Beispiel 51 (Referenzbeispiel)

25,0 ml wässrige 0,48 M Salzsäure wurden unter Rühren während einer Dauer von 15 Minuten bei 40ºC zu einer Lösung von 5,0 g Paroxetinmethansulfonat in 50 ml Wasser gegeben. Die entstandene dicke, weiße Suspension wurde gerührt und auf 20ºC abgekühlt. Das Produkt wurde durch Filtration aufgenommen, mit 20 ml Wasser gewaschen und 2 Stunden bei 40ºC unter reduziertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei sich 3,9 g kristallines Paroxetinhydrochloridhalbhydrat ergaben.
Das erhaltene IR-Spektrum stimmte mit dem überein, das für kristallines Paroxetinhydrochloridhemihydrat erhalten wurde.

Beispiel 52 (Referenzbeispiel)

Paroxetinmethansulfonat wurde während einer Dauer von 5 Minuten bei 21ºC portionsweise zu 75 ml verdünnter, wässriger 0,172 M Salzsäure gegeben. Es bildete sich schnell ein Niederschlag, aber das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt, um eine vollständige Kristallisation sicherzustellen. Das Produkt wurde durch Filtration aufgenommen, mit 20 ml Wasser gewaschen und 2 Stunden bei 40ºC unter reduziertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei sich 4,0 g kristallines Paroxetinhydrochloridhalbhydrat ergaben. Das erhaltene IR-Spektrum stimmte mit dem überein, das für kristallines Paroxetinhydrochloridhemihydrat erhalten wurde.

Beispiel 53 (Referenzbeispiel)

Eine Lösung von 5,0 g Paroxetinmethansulfonat in 20 ml Wasser wurde unter Rühren während einer Dauer von 10 Minuten bei 40ºC zu 125 ml verdünnter 0,10 M Salzsäure gegeben. Die entstandene Suspension wurde gerührt und auf 20ºC abgekühlt, und das Produkt wurde durch Filtration aufgenommen. Der Filterkuchen wurde mit 30 ml Wasser gewaschen, und das Produkt wurde 2 Stunden bei 40ºC unter reduziertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei sich 3,1 g kristallines Paroxetinhydrochloridhemihydrat ergaben. Das erhaltene IR-Spektrum stimmte mit dem überein, das für kristallines Paroxetinhydrochloridhemihydrat erhalten wurde. Beispiel 54
Bezugsquelle der Bestandteile:
Dicalciumphosphatdihydrat - Emcompress oder Ditab*
mikrokristalline Cellulose - Avicel PH 102*
Natriumstärkeglykolat - Explotab.*
* Handelsnamen

Verfahren

1. DCP wird gesiebt und in einen Planetenmischer eingewogen.
2. Paroxetinmethansulfonat mit Korngröße 30 mesh wird in die Schüssel gegeben.
3. Avicel mit Korngröße 20 mesh und Explotab werden zugegeben, und die Pulver werden 10 Minuten gemischt.
4. Magnesiumstearat wird zugegeben, und es wird 5 Minuten gemischt.
Tablettierung unter Verwendung der folgenden Stempel zu pentagonalen Tabletten:
Tablette mit 30 mg Umfang 9,5 mm
Tablette mit 20 mg Umfang 8,25 mm
Die Tabletten werden zufriedenstellend auf einem Einzelstempel oder einer Rotationspresse hergestellt. Beispiel 55

Verfahren

1. Paroxetinmethansulfonat, Natriumstärkeglykolat und Dicalciumphosphatdihydrat werden gesiebt und in einem geeigneten Mischer (Planeten-, Kubus- oder Hochleistungsschermischer) gemischt.
2. Magnesiumstearat wird zugegeben, und das Gemisch wird unter Verwendung eines Einzelstempels oder einer Drehtablettiermaschine zu einer Tablette gepresst.

Claims

1. Paroxetinmethansulfonat in kristalliner Form, das unter anderem die folgenden charakteristischen IR-Signale aufweist: 1603, 1513, 1194, 1045, 946, 830, 776, 601, 554 und 539 ± 4 cm&supmin;¹ und/oder die folgenden charakteristischen Röntgendiffraktometrie (XRD)-Signale: 8,3, 10,5, 15,6, 16,3, 17,7, 18,2, 19,8, 20,4, 21,5, 22,0, 22,4, 23,8, 24,4, 25,0, 25,3, 25,8, 26,6, 30,0, 30,2 und 31,6 ± 0,2 º20

2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 umfassend die Kristallisation oder Umkristallisation aus einer Lösung eines Paroxetinmethansulfonats in einem Lösungsmittel.

3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei die Lösung eines Paroxetinmethansulfonats durch Behandlung der freien Paroxetinbase oder eines Salzes einer organischen Säure davon mit Methansulfonsäure oder einem Ammonium- oder Aminsalz davon hergestellt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, wobei das Lösungsmittel Toluol, einen Alkohol, einen Ester, ein Keton, einen halogenierten Kohlenwasserstoff, ein Nitril oder einen Ether, gegebenenfalls im Gemisch mit Wasser, einem Ether oder einem niederen Alkohol, oder Gemische davon umfasst.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 4, wobei das Lösungsmittel mit Wasser ein Azeotrop bildet, und vor der Isolierung des Produkts das Wasser durch azeotrope Destillation entfernt wird.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 5, wobei die Kristallisation durch die Einführung eines Nichtlösungsmittels in das Lösungsmittel gefördert wird, wobei das Nichtlösungsmittel ein Ether oder Hexan ist.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 6, wobei die Kristallisation bei erhöhter Temperatur, gefolgt von kontrolliertem Abkühlen, durchgeführt wird.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 7, wobei die Kristallisation durch die Zugabe eines Impfkristalls ausgelöst wird.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 8, wobei die Kristallisation ohne die Zugabe eines Impfkristalls durchgeführt wird.

10. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.

11. Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei der Träger ein Sprengmittel umfasst.

12. Zusammensetzung nach Anspruch 10 oder 11, wobei der Träger ein Bindemittel umfasst.

13. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 10 bis 12, wobei der Träger ein farbgebendes Mittel umfasst.

14. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 10 bis 13, wobei der Träger einen Geschmacksstoff umfasst.

1 S. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 10 bis 14, wobei der Träger ein Konservierungsmittel umfasst.

16. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 10 bis 15, das der oralen Verabreichung angepasst ist.

17. Zusammensetzung nach Anspruch 16, das eine Tablette oder Kapsel ist.

18. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 10 bis 17, umfassend 1 bis 200 mg des Wirkstoffes, berechnet auf der Grundlage der freien Base.

19. Verwendung einer Verbindung nach Anspruche 1 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Vorbeugung einer oder mehrerer der folgenden Erkrankungen: Alkoholismus, Angstzustände, Depressionen, Zwangsneurosen, Panikerkrankungen, chronische Schmerzen, Fettsucht, Altersdemenz, Migräne, Bulimie, Anorexie, soziale Phobie, prämenstruelles Syndrom, Depressionen im Jugendalter, Trichotillomanie, Dysthymie oder Substanzenmissbrauch.