NL1011875C2 - Nieuwe verbinding. - Google Patents

Description

Titel: Nieuwe verbinding

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een nieuwe verbind ing, op een werkwijze voor het bereiden daarvan, farmaceutische samenstellingen welke het omvatten en het gebruik ervan in de behandeling van medische 5 Aandoeningen.

Farmaceutische producten met antidepressieve en anti-Parkinson werking zijn beschreven in US-A-3.912.743 en US-A-4.007.196. Een bijzonder belangrijke verbinding tussen degene die beschreven zijn is paroxetine, de (-)trans 10 isomeer van 4-(4'-fluorofenyl)-3-(3',4'-methyleendioxy- fenoxymethyl)piperidine. Deze verbinding wordt gebruikt in therapie als het hydrochloridezout voor de behandeling en prophylaxe van inter alia depressie, obsessief compulsieve stoornis en paniek.

15 Verrassenderwijze hebben we nu een nieuw zout van paroxetine gevonden dat gebruikt kan worden als een alternatief voor het momenteel vermarkte hydrochloride, of als een intermediair in de bereiding van het hydrochloride.

Volgens de onderhavige uitvinding wordt voorzien in 20 paroxetinemethaansulfonaat als een nieuwe verbinding.

In een aspect wordt in het nieuwe zout voorzien in een niet-kristallijne vorm, welke vast kan zijn of een olie. De olie is bij voorkeur geabsorbeerd op een vaste drager, bij voorkeur een drager die bruikbaar is als 25 component van een farmaceutische samenstelling.

In een ander aspect wordt in het nieuwe zout volgens de uitvinding voorzien in een kristallijne vorm. Wanneer de kristallijne vorm bestaat als meer dan een polymorf, vormt iedere polymorf een ander aspect van de uitvinding.

30 Het paroxetinemethaansulfonaatzout kan verkregen worden als solvaat; een dergelijk solvaat vormt een verder aspect van de uitvinding.

In een verder aspect voorziet de uitvinding in een werkwijze voor de bereiding van een paroxetinemethaan- 5 0 t 1875 2 sulfonaat door precipitatie uit een oplossing van een paroxetinemethaansulfonaat, het sproeidrogen of vriesdrogen van een oplossing van paroxetinemethaansulfonaat, verdampen van een oplossing van een paroxetinemethaansulfonaat tot 5 een glas of door het vacuümdrogen ^an oliën van paroxetinemethaansulfonaat of het uitharden van smelten van een paroxetinemethaansulfonaat.

Bij voorkeur voorzien dergelijke processen in kristallijn paroxetinemethaansulfonaat door kristallisatie 10 of herkristallisatie uit een oplosging van een paroxetine en met name op commerciële schaal ën op nawerkbare wijze.

Paroxetinemethaansulfonaat Han bereid worden door chemische modificatie van een precursor methaansulfonaat-zout. Geschikte precursors zijn die welke omgezet kunnen 15 worden in een methaansulfonaat doof hydrogenering.

Bijvoorbeeld het N-benzylderivaat yan paroxetinemethaansulfonaat in een geschikt oplosmiddel (zoals een C^.., alkanol) kan gehydrogeneerd worden onder gebruikmaking van een katalysator zoals palladium op kool teneinde een 20 oplossing van paroxetinemethaansulfonaat te verschaffen.

Paroxetinemethaansulfonaat kan alternatief bereid worden door het behandelen van de vrije base van paroxetine of een labiel derivaat daarvan met methaansulfonzuur of een labiel derivaat daarvan. Bijvoorbeeld kan paroxetine-25 methaansulfonaat bereid worden doof het in contact brengen j van stoichiometrische hoeveelheden van het zuur en paroxetine base, in het alternatief kan een overmaat zuur gebruikt worden. Bij voorkeur is de base in oplossing en het methaansulfonzuur wordt gebruikt als een vaste stof, 30 vloeistof of als een oplossing bijvoorbeeld in water, ethers of lagere alcoholen zoals mjethanol, ethanol en propaan-2-ol, of een mengsel van oplosmiddelen. Er hoeft niet te worden uitgegaan van een pure vorm van paroxetine-base als uitgangsmateriaal in de bereiding van het 35 methaansulfonaatzout.

10 1 13 75 3

De term "labiel derivaat daarvan" zoals hierin gebruikt heeft betrekking op derivaten van paroxetine welke onder de omstandigheden van de reactie met methaansulfonzuur of een labiel derivaat daarvan het paroxetinemethaan-5 sulfonaatzout vormen. Dergelijke labiele derivaten betreffen, zonder beperking een zout van paroxetine met een organisch zuur, bij voorkeur zwakkere zuren dan methaansulfonzuur, of labiele N-beschermde vormen van paroxetine, bijvoorbeeld N-trimethylsilyl of N-tert-10 butyloxycarbonyl. Voorbeelden van dergelijke zouten van paroxetine, bij voorkeur met zwakkere zuren zijn zouten van paroxetine met organische carbonzuren, welke verzadigd of onverzadigde C^o mono-, di- of tricarbonzuren of hydroxy gesubstitueerde carbonzuren zoals tartraat en bij voorkeur 15 azijnzuur of maleïnezuur zijn. Polymorfe vormen van dergelijke zouten, bijvoorbeeld paroxetinemaleaat A of B kunnen gebruikt worden. Het gebruik van een ander zout dan paroxetine als uitgangsmateriaal is geschikt voor het bereiden van het kristallijne zout of, wanneer een vluchtig 20 zuur zoals azijnzuur wordt gebruikt, niet-kristallijne zouten door werkwijzen welke betrekking hebben op verdamping (zoals vriesdrogen en sproeidrogen).

Met betrekking tot methaansulfonzuur heeft de term "labiel derivaat daarvan" betrekking op derivaten van 25 methaansulfonzuur welke onder de reactiecondities met paroxetine of een labiel derivaat daarvan paroxetine-methaansulfonaatzout vormen. Zulke labiele derivaten omvatten zonder beperking zouten daarvan met name een oplosbaar zout, bijvoorbeeld een ammonium- of aminezout 30 daarvan (bijvoorbeeld ethylamine of diethylamine), of geïmmobiliseerde aminezouten bijvoorbeeld een hars.

De paroxetinebase kan verschaft worden door de bereiding volgens de werkwijzen zoals in het algemeen aangegeven in Amerikaans octrooi 4.007.196 en EP-B-0223403, 35 welke inhoud bij wijze van referentie hierin is opgenomen. Een voordeel van de onderhavige uitvinding is dat 1011375 4 paroxetine-oplossingen welke bereid zijn door een grote variëteit van synthetische werkwijzen gebruikt kan worden in een efficiënte productiemethode voor paroxetinemethaan-sulfonaat. i 5 De paroxetinebase kan in sit.u verschaft worden uit een voorgaande reactiestap waarin c|e paroxetinebase, of een labiel derivaat daarvan, gevormd id, bijvoorbeeld aanwezig in het oplosmiddelmedium waarin het; gevormd is. Voorgaande reactiestappen leiden tot de vormiitg van een paroxetine of 10 een labiel derivaat daarvan zijn ir> het algemeen ontscher-mingsreacties, een deel van een ontjschermingssequentie of ( een koppelingsreactie in afwezigheid van een beschermende groep. Voorbeelden van geschikte bdschermende groepen zullen duidelijk zijn aan de vakmarj en bevatten zonder 15 beperking: ; 0,.5 alkyl en 0,_5 alkylaryl, allyl, phenacyl, quaternair ammonium; carbamaten zoals methylcarbamaat, diisopropyl-methylcarbamaat, 2,2,2-trichloorethylcarbamaat, benzyl-carbamaat (optioneel gesubstitueerd met bijvoorbeeld 0,.5 , 20 alkyl, nitro, 0,.5 alkyloxy, halogeen, cyano) , vinyl- carbamaat, allylcarbamaat; N-benzy^derivaten (optioneel ^ gesubstitueerd met bijvoorbeeld C,_£ alkyl, nitro, 0,_5 alkyloxy, halogeen, cyano); amides;zoals formyl, acetyl, acetoacetyl, benzoyl (optioneel gesubstitueerd met 25 bijvoorbeeld 0,_5 alkyl, nitro, 0,.5 ;alkyloxy, halogeen, cyano) ; acetaalderivaten zoals metjioxymethyl, pivaloyl-oxymethyl; nitrosoderivaten; silyl; zoals trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, dimethylhexylsilyl; groepen afgeleid van zwavelzuur, zoals ben^eensulfenyl, benzeen-30 sulfonyl (optioneel gesubstitueerd’ met bijvoorbeeld alkyl, nitro, (3,.5 alkyloxy, halogeen, cyano) .

Een voorbeeld van een dergejLijke stap betreft hydrolyse van een carbamaat precursor (bijvoorbeeld de N-fenoxycarbonylderivaat van paroxjetine) in een vloeibaar 35 oplosmiddel (zoals tolueen) gebruik makend van een base zoals een alkalimetaalhydroxide, ejn verschaft de 1011375 5 paroxetinebase in oplossing, bijvoorbeeld in tolueen. Alternatief kunnen de ontscherming en zoutomzettingsstappen gecombineerd worden in een eenstapsproces, bijvoorbeeld door het direct laten reageren van een zuur gevoelige 5 paroxetine precursor (bijvoorbeeld een zuurgevoelig carbamaat zoals het N-tertbutyloxycarbonylderivaat van paroxetine) met methaansulfonaatzuur in een geschikt oplosmiddel (zoals propaan-2-ol, dichloormethaan, dioxaan of mengsels daarvan). Zoals beschreven in WO98/01424, welke 10 inhoud hierbij wordt verondersteld opgenomen te zijn bij wijze van referentie met name voor zover als deze betrekking heeft op de ontscherming waarbij hydrogenering in aanwezigheid van een katalysator zoals platina of palladium, bijvoorbeeld neergeslagen op kool, wordt 15 gebruikt teneinde een benzyl of gesubstitueerd, bijvoorbeeld (^,5 alkyl or (^.5 alkoxy gesubstitueerde benzylgroep te verwijderen. Deze reactie kan bijvoorbeeld in water worden uitgevoerd, bij voorkeur onder zure condities of in een organisch oplosmiddel zoals een alcohol 20 bijvoorbeeld alkanol welke een rechte of vertake keten kan hebben, bijvoorbeeld ethanol of 2-propanol, of een medium welke een dergelijke alcohol bevat en op deze wijze voorzien in paroxetine of een labiel derivaat daarvan in oplossing.

25 De paroxetinebase of labiel derivaat daarvan kan gevormd worden door verdamping van een oplosmiddel of een oplosmiddelmengsel waarin de base of het labiele derivaat gesolubiliseerd is. Een dergelijk oplosmiddel of oplosmiddelmengsel kan bijvoorbeeld een oplosmiddel of 30 oplosmiddelmengselmedium zijn waarin paroxetine in situ is gevormd, bijvoorbeeld in een voorafgaande reactiestap in dit medium. De paroxetinebase kan geproduceerd zijn in een organisch oplosmiddel of een mengsel zoals welke hierin besproken zijn zoals tolueen of een medium bevattende 35 tolueen, welke vervolgens verdampt wordt en een residu achterlaat, bijvoorbeeld een olie, een olieachtig of vast 1011375 6 of semi-vast residu. Het ongezuiverde paroxetineresidu kan gebruikt worden in de bereiding van paroxetinemethaan-sulfonaat. Alternatief kan het residu opnieuw opgelost worden in een geschikt oplosmiddel zoals een medium 5 omvattende een alcohol, bijvoorbeeld zoals bovenweergegeven, een geschikte is propa,an-2-ol. Het oplosmiddel kan verwarmd worden en eventueel geagiteerd teneinde volledige oplossing van het residu te bewerkstelligen.

Boven de bovengenoemde oplosmiddelen zijn de meest 10 gebruikelijke oplosmiddelen geschiet voor het mobiliseren, bijvoorbeeld het oplossen of suspenderen, paroxetinebase bijvoorbeeld oplosmiddelen van het aromatische koolwaterstof type zoals alkylbenzenen bijvoorbeeld tolueen, xyleen; alcoholen zoals alkanolen met e;en rechte of vertakte ! 15 keten bijvoorbeeld methanol, ethanol, propaan-2-ol; esters zoals Cj.5 alkanoaatesters zoals ethiylacetaat; ketonen bijvoorbeeld di-C^s alkylketonen zdals aceton en butanon; amides zoals Cx_5 alkylgesubstitueerde aceetamides bijvoorbeeld dimethylaceetamide; heterocyclische amines 20 bijvoorbeeld pyridine; gehalogenee^de koolwaterstoffen zoals fluor en/of chloor C^o alkanen bijvoorbeeld - dichloormethaan; nitrilen zoals alkylnitrilen bijvoorbeeld acetonitril en ethers ' bij voorbeeld di-Ci.5 alkylethers en cyclische ethers zoels tetrahydrofuran en 25 diethylether.

Met name de volgende oplosmiddelen zijn geschikt voor het mobiliseren van de vrije base van paroxetine: tolueen, alcoholen zoals methanol,; ethanol, propaan-2-ol, esters zoals ethylacetaat, ketonen; zoals aceton en butanon, 30 gehalogeneerde koolwaterstoffen zoals dichloormethaan, nitrilen bijvoorbeeld acetonitril en ethers zoals tetrahydrofuran en diethylether.

Geschikte mengsels van oplosmiddelen kunnen ook gebruikt worden, bijvoorbeeld mengsels van de bovengenoemde 35 oplosmiddelen. De paroxetinebase kan in oplossing verschaft worden in één oplosmiddel en vervolgens kan de oplossing 1011875 7 verdund worden met een ander oplosmiddel, dat mengbaar is met het eerste oplosmiddel. Het tweede oplosmiddel kan toegevoegd worden aan een oplossing van de paroxetinebase of in een alternatief kan de oplossing van paroxetinebase 5 in een eerste oplosmiddel toegevoegd worden aan de tweede oplossing, in beide gevallen eventueel met roeren in het eerste oplosmiddel. Het mengsel van de paroxetineoplossing en een tweede oplosmiddel kan geschieden bij elke geschikte werktemperatuur tussen bijvoorbeeld -20°C en het kookpunt 10 van het oplosmiddel, bij voorkeur tussen 15 en 80°C onder een inerte atmosfeer zoals stikstof.

Methaansulfonzuur is commercieel verkrijgbaar. Het kan gebruikt worden als een pure vloeistof, of als een oplossing, bijvoorbeeld in water, ethers of lagere 15 alcoholen zoals methanol, ethanol en propaan-2-ol of een mengsel van oplosmiddelen. Meer in het algemeen kan het toegevoegd worden als een pure vloeistof of bij voorkeur in oplossing, bijvoorbeeld in water of een lagere alcohol zoals Cx.s alkanol bijvoorbeeld methanol, ethanol of 20 propaan-2-ol; esters zoals alkanoaatesters zoals ethylacetaat; aromatische koolwaterstofoplosmiddelen bijvoorbeeld een Ca.5 alkylbenzeen zoals tolueen; di-C^g alkylketon zoals aceton, butanon, isomethylbutylketon of een mengsel van dergelijke oplosmiddelen. Het methaan-25 sulfonzuur kan ook toegevoegd worden in de vorm van labiele derivaten zoals bovenbeschreven, zoals een oplosbaar zout bijvoorbeeld ammoniummethaansulfonaat of het methaan-sulf onzuur zout van een amine, bijvoorbeeld een Ca_5 alkylamine zoals ethylamine of diethylamine.

30 De concentratie van paroxetinebase of labiele derivaat daarvan in de paroxetinevoedingsstroom is bij voorkeur in het gebied van 5 tot 80% gewicht/volume, bijvoorbeeld 5 tot 50% gewicht/volume, bij hogere voorkeur in het gebied van 10 tot 50%, met name 10 tot 30%. De 35 concentratie van methaansulfonzuur of labiel derivaat daarvan in de zure voedingsstroom is, wanneer toegevoegd in 1011875 8 oplossing, bij voorkeur in het gebied van 0,1 tot 7 molair bijvoorbeeld 0,1 tot 3 molair of 0,5 tot 1,5 molair, maar bij voorkeur tussen 1 en 5 molair. Een hoge of lage concentratie van het zuur kan toegeyoegd worden aan een 5 respectievelijk lage of hoge concentratie van de base, bij voorkeur een geconcentreerde oplossjing van het zuur wordt toegevoegd aan een verdunde oplossing van de base.

Op geschikte wijze, afhankelijk van de gebruikte oplosmiddel(en), kan de concentratie van het gevormde 10 paroxetinemethaansulfonaat in het gebied liggen van 2 tot 50% gewicht/volume, typisch 5 tot 30%. De concentratiegebieden van de reactanten zoals hierin gedefinieerd vergemakkelijken de vorming in oplossing en maken . vervolgens de precipitatie mogelijH van het paroxetine- 15 methaansulfonzuurzout in gekristalliseerde vorm.

De reactie van methaansulforizuur met paroxetinebase is exotherm en resulteert in een verhoging van de temperatuur; typisch tussen 10 en $5°C, afhankelijk van de concentratie van de oplossing, ten?ij beheerst door 20 koeling. Op geschikte wijze wordt de toevoeging in een willekeurige volgorde, uitgevoerd boven omgevingstemperatuur bijvoorbeeld boven 25°C, zoals tussen 30 en 80°C, bij voorkeur boven 30°C zoals tussen 40 en 60°C en bij voorkeur onder een inerte atmosfeer van stikstof bij 25 voorkeur met agitatie, bijvoorbeeld roeren. Terwijl temperaturen boven omgevingstemperatuur op geschikte wijze gebruikt worden teneinde het daaropvolgende kristallisatie-proces te controleren en kristallen te produceren met reproduceerbare eigenschappen, bijvoorbeeld uniforme 30 deeltjesgrootteverdeling en gesteldheid, worden temperaturen boven 90°C bij voorkeür vermeden aangezien degradatie plaatsvindt resulterend in verkleuring en olievorming. Eventueel kunnen entkristallen toegevoegd worden aan de paroxetineoplossing vóór de toevoeging van de 35 zure component.

! i 1011875 9

Het zout kan met de gebruikelijke middelen geïsoleerd worden in vaste vorm uit een oplossing daarvan verkregen als boven. Bijvoorbeeld, een niet-kristallijn zout kan bereid worden door precipitatie uit oplossing, 5 sproeidrogen en vriesdrogen van oplossingen, verdampen van oplossingen tot een glas of vacuümdrogen van oliën of uitharden van smelten verkregen door reactie van de vrije base en het zuur.

Voorafgaand aan de isolatie van het paroxetine-10 methaansulfonaatzout kan water verwijderd worden door azeotrope distillatie teneinde de vorming van hydraten te vermijden of om het product in anhydreuze vorm te verkrijgen. In dat geval zijn geschikte oplosmiddelen voor de oplossing van het zout die welke een azeotroop met water 15 vormen zoals tolueen en propaan-2-ol. Eveneens dient te worden opgemerkt dat mengsels van oplosmiddelen gebruikt kunnen worden teneinde de azeotropische verwijdering van water te helpen.

Een kristallijn zout kan bereid worden door 20 verscheidene methoden zoals het direct kristalliseren van het materiaal uit een oplossing waarin het product een beperkte oplosbaarheid heeft danwel door het tritureren, bijvoorbeeld met ethers zoals diethylether, of anderszins het kristallen van een niet kristallijn zout.

25 Een aantal oplosmiddelen kunnen gebruikt worden voor het kristallisatieproces inclusief diegenen welke industrieel bruikbaar zijn: bijvoorbeeld kan paroxetine-methaansulfonaat gekristalliseerd worden uit een relatief ruwe voedingsstroom zoals gebruikelijk geproduceerd wordt 30 in de laatste stap van de chemische synthese van paroxetine. Met name oplosmiddelsystemen welke geschikt zijn voor de bereiding van paroxetinemethaansulfonaten kunnen ook gebruikt worden voor de herkristallisatie (inclusief kristallisatie), bijvoorbeeld tolueen of lagere 35 alcoholen, gevolgd door precipitatie met ether of hexaan. Ook kan paroxetinemethaansulfonaat gekristalliseerd of 101 18 75 10 geherkristalliseerd worden door koelen en eventueel enten van een hete oplossing in een geschikt oplosmiddel zoals propaan-2-ol. Een verbeterde oplossing van het zout wordt verkregen door het verdampen van eejn deel van het gehele 5 oplosmiddel of door het kristallerdn bij verhoogde temperatuur, gevolgd door het gecontroleerd koelen, bij voorkeur in fases. Voorzichtige beheersing van een precipitatietemperatuur en enting Hunnen gebruikt worden teneinde de reproduceerbaarheid varj het productieproces en 10 de deeltjesgrootteverdeling en vorm van het product te verbeteren.

Een methode voor het bereiden van kristallijn paroxetinemethaansulfonaatzout uit oplossing omvat het vormen van een oververzadigde oplossing van het zout in een 15 oplosmiddel en vervolgens het kristallijne zout neer te laten slaan uit de oplossing, bijvoorbeeld door de oplossing in relatief rustige omstandigheden te houden bijvoorbeeld onder rustig roeren o£ door de oplossing te laten staan. Enten van de oplossing is optioneel. Door 2 0 keuze van een geschikt oplosmiddelrjiedium en concentratie, voorziet de onderhavige uitvinding:in een werkwijze waarin kristallijn paroxetinemethaansulfohaat neerslaat bij temperaturen boven -20°C bijvoorbeeld boven 0°C, bijvoorbeeld rond omgevingstemperatuur van 10 tot 25°C.

25 Geschikte oplosmiddelmedia voor de?e werkwijze omvatten Ca_5 alkylbenzenen zoals tolueen, alcohplen bijvoorbeeld alkanolen zoals 2-propanol, di-Cj.5' alkylketonen zoals aceton, ethers zoals C4_6 cyclische ethers zoals tetrahydrofuran of mengsels daarvaji en met name mengsels 30 van dergelijke alkylbenzenen met dergelijke alkanolen of ketonen bijvoorbeeld tolueen en 2-j?ropanol- of tolueen-acetonmengsels.

Een andere werkwijze voor het bereiden van kristallijn paroxetinemethaansulfonaatzout omvat het vormen 35 van een oplossing van het zout, bijvoorbeeld als hierin gedefinieerd, en vervolgens overve'rzadigen van de oplossing i 1011875 11 bijvoorbeeld door verdampen van het oplosmiddel en/of de toevoeging van een anti-oplosmiddel om het kristallijne zout uit de oplossing te precipiteren. Een "anti-oplosmiddel" als hierin aangegeven is een medium zoals een 5 organische vloeistof, welke mengbaar is met een oplosmiddel van paroxetinemethaansulfonaatzout maar waarin het paroxetinemethaansulfonaatzout minder oplosbaar is dan in het oplosmiddel. Bij voorkeur is de oplosbaarheid van het paroxetinemethaansulfonaatzout in het anti-oplosmiddel 10 minder dan 1 mg/ml, bij voorkeur minder dan 0,2 mg/ml, met name minder dan 0,1 mg/ml. Voorbeelden van anti-oplos-middelen zijn ethers bijvoorbeeld di-C^g alkylethers en alkanen zoals C5.10 alkanen welke een rechte, vertakte of cyclische keten kunnen hebben, zoals hexaan. Oplosmiddel-15 systemen welke geschikt zijn voor de bereiding van paroxetinemethaansulfonaat, bijvoorbeeld degene als bovenbeschreven, bijvoorbeeld met verwijzing naar de oplos-middelsystemen zoals gebruikt zijn voor de ontschermings-reacties zoals hierboven beschreven, kunnen ook gebruikt 20 worden voor de herkristallisatie door precipitatie met een ant i-oplosmiddel.

Een voorkeurswerkwijze voor de bereiding van kristallijn paroxetinemethaansulfonaatzout omvat het koelen en optioneel enten van een oplossing in een geschikt 25 oplosmiddel waarin het paroxetinemethaansulfonaatzout een grote oplosbaarheid bij hogere temperaturen heeft dan bij lagere temperaturen zodat als de oplossing afkoelt de oplosbaarheid bij lagere temperaturen overschreden wordt en de paroxetinemethaansulfonaatzout uitkristalliseert.

30 Een geschikte oplosbaarheid van het paroxetine methaansulfonaatzout is op of onmiddellijk beneden het kookpunt van het oplosmiddel 5x of meer of bij voorkeur lOx of meer dan die bij omgevingstemperaturen (bijvoorbeeld circa 20°C) of lager. Geschikte oplosmiddelsystemen zijn 35 alkylbenzenen, bijvoorbeeld Cj.j alkylbenzenen zoals tolueen, alcoholen zoals Cj.g alkanolen zoals methanol, 10 1 1875 12 ethanol, 2-propanol en butaan-l-ol, ketonen zoals di-Cx_5 alkylketonen zoals aceton, methylet'hylketon, methyliso-butylketon, esters zoals alkyl,! Cx.5 alkanoaten zoals methylacetaat, ethylacetaat, propybacetaat, isopropyl-5 acetaat, butylacetaat en ethers zo^ls methyl-tert- butylether en C4.6 cyclische ethers ;zoals tetrahydrofuran. Enkele en gemengde oplosmiddelsyst^men kunnen gebruikt worden als het oplosmiddel of co-oplosmiddel van keuze.

De uitgangstemperatuur van cje oplossing bevattende 10 het te kristalliseren paroxetinemethaansulfonaatzout kan variëren afhankelijk van de oplosbaarheid van de reactanten in het oplosmiddelsysteem. Geschikte temperaturen liggen tussen -20°C en +80°C, hoewel temperaturen tussen +10°C en +70°C de voorkeur hebben en temperaturen boven +30°C 15 bijvoorbeeld tussen +40°C en +60°C !de hoogste voorkeur hebben. De oplossing wordt gekoeld tot een temperatuur in de metastabiele zone om kristallisatie teweeg te brengen. Als kristallisatie begonnen is kan de temperatuur van het mengsel geleidelijk of in fases tepuggebracht worden 20 teneinde een redelijke graad van oververzadiging en een ·? gecontroleerde kristallisatie bij een hoge opbrengst te houden. De koelsnelheid is bij voorkeur in het gebied van 0,1 tot 5°C per minuut en bij hogepe voorkeur tussen 0,1 tot 2°C per minuut. De eindtemperatuur aan het einde 25 van het kristallisatieproces is bij voorkeur rond of onder omgevingstemperatuur bijvoorbeeld $ tot 25°C, bij hogere voorkeur 10 tot 20°C. Voordeligerwijs vereisen de werkwijzen zoals hier verschaft gejsn lage temperaturen zoals minder dan 0°C teneinde het kristallisatieproces 30 mogelijk te maken. Een verhoogde opbrengst en kwaliteit van het paroxetinemethaansulfonaatzout kan verkregen worden door het combineren van twee of meer van bovengenoemde kristallisatiemethoden bijvoorbeeld door het verdampen van een deel of al het oplosmiddel en/of door kristallisatie 35 bij verhoogde temperatuur gevolgd door gecontroleerde koeling, bij voorkeur in fases. i ί i 10 1 1875 13

Enten kunnen gebruikt worden teneinde kristallisatie te starten, te bevorderen of mogelijk te maken. De enten kunnen het methaansulfonaatzout omvatten bijvoorbeeld in een ruwe vorm zoals verkregen wordt door verdamping van een 5 oplossing of een ander zout dat in hoofdzaak isomorf is met de gevormde paroxetinemethaansulfonaatkristallen. Bij voorkeur worden de enten geproduceerd uit een standaardproductiewijze en hebben typisch een zuiverheid in het gebied van 96 tot 99% of hoger.

10 Onopzettelijke enting kan geschieden vanuit de omringende omgeving resulterend in een slecht gecontroleerde kristallisatie. Bij voorkeur wordt kristallisatie gecontroleerd door bewust enten bij een temperatuur boven omgevingstemperatuur en bij voorkeur uit 15 een oplossing welke niet bovenmatig oververzadigd is. Enten kunnen toegevoegd worden op elk moment voor kristallisatie maar bij voorkeur onmiddellijk vóór oververzadiging van het paroxetinemethaansulfonaatzout. Voorzichtige beheersing van precipitatie, temperatuur en enting kan gebruikt worden 20 teneinde de reproduceerbaarheid van het productieproces en de deeltjesgrootteverdeling en de vorm van het product te verbeteren.

In verdere aspecten voorziet de onderhavige uitvinding in het gebruik van technieken zoals insonatie in de 25 bereiding van kristallijn paroxetinemethaansulfonaatzout. Insonatie en/of heftig roeren kan gebruikt worden teneinde nucleatie te initiëren bijvoorbeeld samen met het gebruik van anti-oplosmiddel(en), koelen, verdampen en/of enten. Heftig roeren is met name nuttig wanneer het gebruikte 30 kristallisatievat eerder gebruikt is in de bereiding van het methaansulfonaatzout. De hierin verschafte werkwijze voorzien in kristallijn paroxetinemethaansulfonaat in een voldoende zuivere toestand voor het gebruik als een farmaceuticum op zich of als een chemisch intermediair in 35 de bereiding van andere paroxetinevormen. De onderhavige uitvinding heeft echter ook betrekking op een werkwijze 1011875 14 voor het eventueel extra zuiveren yan paroxetinemethaan-sulfonaat door herkristallisatie. E'en dergelijke methode kan ook gebruikt worden teneinde te; voorzien in een vaste vorm met een specifiek gewenste gesteldheid en deeltjes-5 grootteverdeling.

Dezelfde oplosmiddelen en we;rkwijzen voor kristallisatie zoals hierin beschreven kunnen gebruikt . worden voor herkristallisatie. De njeest gebruikte oplosmiddelen welke gebruikt worderj voor de 10 herkristallisatie zijn aromatische koolwaterstoffen bijvoorbeeld tolueen; alcoholen zoals C^g.alkanolen welke rechte of vertakte ketens kunnen hebben bijvoorbeeld methanol, ethanol en propaan-2-ol; esters zoals alkanoaatesters zoals ethylacetaat; gehalogeneerde 15 koolwaterstoffen zoals fluor en/of chloor ^.10 alkanen, bijvoorbeeld dichloormethaan en kefonen, bijvoorbeeld aceton en butanon. Mengsels van oplosmiddelen kunnen ook gebruikt worden, bijvoorbeeld waterbevattende mengsels.

. Een met name nuttig oplosmiddel,s rowel met betrekking tot 20 zijn farmaceutische acceptatie als de kwaliteit van het resulterende paroxetinemethaansulfpnaat is propaan-2-ol. Gebruik van sommige oplosmiddelen en/of oplosmiddelmengsels bijvoorbeeld die welke propaan-2-ol bevatten, vermijden het probleem van veroliên, dat wil zeggen de vorming van een 25 zacht kleverig product. Bovendien worden moeilijkheden met het roeren en adhesie van het prodpct aan de wanden van het vat evenals problemen verbonden aap het drogen van het product vermeden. Typisch kan 2 tot 20 liter per kg oplosmiddel gebruikt worden voor de herkristallisatie op 30 een industriële schaal, bij voorkeur tussen 3 en 10 1/kg.

De bovengenoemde werkwijze voor de bereiding van paroxetinemethaansulfonaatzout kan, uitgevoerd worden in verschillende typen reactievaten. De kristallisatie van paroxetinemethaansulfonaatzout geschikt voor gebruik als 35 een farmaceuticum kan uitgevoerd Worden in een vat zoals een geroerde tankreactor, welke geconstrueerd kan zijn van 101 1875 15 met glas bekleed of roestvrij staal uitgerust zijn met haffels en één of meer mantels teneinde het temperatuurprofiel gedurende de kristallisatie te beheersen. Alternatief kan een kristallisatie uitgevoerd worden in 5 speciaal ontworpen batchkristallisators waarin de nauwkeurige beheersing van de kristallisatieomstandigheden behouden kon worden. Geschikte batch kristallisatoren omvatten "draft tube baffles (DTB)"-kristallisatoren, "double propeller (DP)"-kristallisatoren en wervelbed-10 kristallisatoren (Oslo koeling kristallisatoren).

Verschillende continue kristallisatoren zoals "draft tube cooling"-, "direct contact cooling"-, "scraped surface"-and turbulence"-kristallisatoren kunnen ook gebruikt worden.

15 Geschikte kristallisatie wordt uitgevoerd in een vat voorzien van één of meer hoge intensiteit ultrasone hoorns, bijvoorbeeld resonante hoorns van titaniumlegering welke het mogelijk maken acoustische energie te koppelen aan een kristallisatiemedium bij een frequentie van 20 kHz en bij 20 een amplitude van 12 micron of meer, en met een inrichting welke de vermogensuitvoer wijzigt in overeenstemming met de acoustische parameters van de lading. Insonatie kan intermitterend zijn, beperkt tot een deel van het apparaat of discontinu zodra voldoende kernen zijn gegenereerd.

25 De oplosmiddel natte koek omvattende paroxetine- methaansulfonaat, teruggewonnen uit de kristallisatie en herkristallisatie werkwijzen hierin beschreven kan gedroogd worden teneinde het gewenste vochtgehalte voor de zoutvorm te geven. Drogen kan uitgevoerd worden door gebruik te 30 maken van één of meer drogers bijvoorbeeld een conventionele droogoven, een filterdroogoven of een geroerde pandroger. Een geschikte droogtemperatuur kan gevarieerd worden van beneden omgevingstemperatuur tot 80°C en een typische droogcyclus kan 12 tot 24 uur duren. Alternatieve 35 droogmethoden, bijvoorbeeld met gebruikmaking van een microgolfoven kunnen ook gebruikt worden. Voordeligerwijs 101 1875 16 maakt zo'n methode een meer accuratje temperatuurbeheersing mogelijk en kunnen droogtijden aanzienlijk gereduceerd worden bijvoorbeeld een typische droogcyclus kan 2 tot 6 uur duren afhankelijk van de hoeveelheid te drogen 5 materiaal en het gebruikte microgolifvermogen.

In een verder aspect voorzie|t de onderhavige uitvinding het paroxetinemethaansul’fonaatzout in een kristallijne vorm met een identiek !of substantieel identiek ’ röntgenpoederdiffractiepatroon aan .'dat zoals weergegeven in 10 Voorbeeld 2 of Voorbeeld 3 (zie bededen) . Een geschikt kristallijn paroxetinemethaansulforaat heeft inter alia één , of meer van de volgende karakteristieke XRD pieken: 8,3, 10,5, 15,6, 16,3, 17,7, 18,2, 19,8,! 20,4, 21,5, 22,0, 22,4, 23,8, 24,4, 25,0, 25,3, 25,8, 26,6, 30,0, 30,2 en 31,6 15 ± 0,2 graden 2 theta.

In een verder aspect voorziet de onderhavige uitvinding in het paroxetinemethaapsulfonaatzout in een kristallijne vorm met een identiek of substantieel identiek infrarood spectrum aan dat weergegeven in Voorbeeld 2 of 20 Voorbeeld 3 (zie beneden). Een geschikte kristallijne paroxetinemethaansulfonaat heeft inter alia één of meer van de volgende karakteristieke IR pieken: 1603, 1513, 1194, 1045, 946, 830, 776, 601, 554 en 539 ±4 cm-1.

Kristallen van de onderhavige uitvinding kunnen een 2 5 gebied van deeltjesgrootten hebben:. Typisch is de deeltjesgrootte verdeeld over een bereik. In een geschikte vorm heeft meer dan 90% van de deeltjes een grootte van 1 tot 1000 micron en bij voorkeur in het bereik van 50 tot 300 micron zoals gemeten door Low Angle Laser Light 30 Scattering (LALLS) gebruikmakend vian een Sympatec Helos/Rodos instrument. i

Typische methaansulfonaatzojuten verkregen in de onderhavige uitvinding hebben een 'smeltpunt dat groter is dan 143°C bijvoorbeeld een smeltpunt van 143 tot 146°C, bij 35 voorkeur in het gebied van 144 tot; 148°C, bij hogere 1 0 1 1375 j 17 voorkeur groter dan 144°C bijvoorbeeld 145 tot 146°C, 147 tot 148°C of 146 tot 148°C.

Het paroxetinemethaansulfonaatzout kan verkregen worden als een solvaat wanneer het gedurende de isolatie 5 uit de oplossing geassocieerd raakt met het oplosmiddel waarin het is opgelost. Elk van deze solvaten vormt een verder aspect van deze uitvinding bijvoorbeeld kristallisatie van paroxetinemethaansulfonaat uit acetonitril resulteert in de formatie van een 1:1 solvaat. 10 Solvaten kunnen omgezet worden in het niet- gesolvateerde paroxetinemethaansulfonaatzout door verwarmen, bijvoorbeeld door ovendrogen of bij behandeling met een verdrijvingsoplosmiddel welke geen solvaat vormt. Individuele polymorfen worden bij voorkeur direct 15 gekristalliseerd uit een oplossing van een paroxetinemethaansulfonaatzout, hoewel het herkristalliseren van een oplossing van één polymorf ook uitgevoerd kan worden met gebruikmaking van het enten van een andere polymorf.

De verbindingen van deze uitvinding kunnen gebruikt 20 worden voor de behandeling en de preventie van de volgende Aandoeningen: alcoholisme depressie 25 paniekstoornis overgewicht migraine anorexia premenstrueel syndroom (PMS) 30 trichotillomania drugsverslaving angst obsessief compulsieve stoornis chronische pijn 35 seniele dementie boulimia 10 1 1875 18 sociale fobie adolescente depressie dysthymia 5 Aan deze Aandoeningen wordt verder gerefereerd als "de Aandoeningen".

De onderhavige uitvinding vqorziet verder in een werkwijze voor het behandelen en/of voorkomen van één of meer van de Aandoeningen door het toedienen van een 10 effectieve en/of profilactische hoeveelheid van een zout volgens de uitvinding aan een behoeftige patiënt.

De onderhavige uitvinding vqorziet verder in een farmaceutische samenstelling voor gebruik in de behandeling en/of preventie van de Aandoeningen welke een mengsel 15 omvatten van het zout volgens de uitvinding met een farmaceutisch acceptabele drager.

De onderhavige uitvinding vqorziet eveneens in het gebruik van het zout volgens de uipvinding voor de behandeling en/of de preventie van.de Aandoeningen.

20 De onderhavige uitvinding vqorziet eveneens in het gebruik van het zout volgens de uitvinding in de bereiding van een medicament voor de behandeling en/of de preventie van de Aandoeningen.

Het meest geschikt wordt de onderhavige uitvinding ~ 25 toegepast in de behandeling van depressie, OCD en paniek.

De samenstellingen volgens cje uitvinding worden op gebruikelijke wijze aangepast voor orale toediening maar formuleringen voor oplossingen voop parenterale toediening zijn eveneens binnen de omvang van.de uitvinding.

30 De samenstelling wordt over het algemeen aangeboden als een eenheidsdosissamenstelling bevattende van 1 tot 200 mg van actieve ingrediënt berekend op basis van de vrije base, meer gebruikelijk van $ tot 100 mg, bijvoorbeeld 10 tot 50 mg zoals 10, 12,5,‘15, 20, 25, 30 of 40 mg 35 bij een menselijke patiënt. Met de hoogste voorkeur bevatten eenheidsdoseringen 20 mg van de actieve ingrediënt 10 1 1875 19 berekend op basis van de vrije base. Een dergelijke compositie wordt normaliter ingenomen van 1 tot 6 maal daags, bijvoorbeeld 2, 3 of 4 maal daags zodat de totale hoeveelheid van het toegediende actieve middel is in het 5 gebied van 5 tot 400 mg van actieve ingrediënt berekend op basis van de vrije base. Dus een geschikte dagelijkse dosis is van 0,05 tot 6 mg/kg, bij voorkeur 0,14 tot 0,86 mg/kg. Bij hoogste voorkeur wordt de eenheidsdosering eenmaal daags genomen.

10 Geprefereerde eenheidsdoseringsvormen zijn tabletten of capsules, met name een aangepaste ovale of pentagonaal gevormde tablet.

De samenstellingen volgens de uitvinding kunnen geformuleerd worden door conventionele werkwijzen van 15 mengen zoals blenden, vullen en samenpersen.

Geschikte dragers voor gebruik in deze uitvinding zijn een verdunner, een binder, een desintegrant en een kleuringsmiddel en smaakmaker en/of een conserveringsmiddel. Deze middelen kunnen toegepast worden op 20 gebruikelijke wijze, bijvoorbeeld op een wijze zoals die al gebruikt wordt voor vermarkte antidepressieve middelen.

Een geschikte drager voor gebruik in deze uitvinding omvat een desintegrant.

Een dergelijke desintegrant zal aanwezig zijn in een 25 effectieve hoeveelheid, bijvoorbeeld tot 30 gew.% van de samenstelling teneinde de desintegratie van de samenstelling in vivo te verzekeren.

Een geschikte drager voor gebruik in de uitvinding omvat een bindmiddel.

30 Een geschikte drager voor gebruik van de uitvinding omvat een kleurmiddel.

Een dergelijk kleurmiddel kan gebruikt worden om een tabletomhulling te kleuren. Gebruikelijk toegepaste kleur-middelen zijn "lakken" welke grotendeels water-onoplosbare 35 vormen van synthetische water-oplosbare kleurstoffen zijn. Zij worden bereid door het adsorberen van een natrium of 1011875 20 kaliumzout van een kleurstof op een zeer fijn substraat van gehydrateerd alumina, gevolgd door behandeling met een verder oplosbaar aluminiumzout. De|lak wordt dan gezuiverd en gedroogd. Voorbeelden van geschikte lakken zijn 5 geelgekleurde lakken zoals zonsond^rganggeel en chinoline-geel; roodgekleurde lakken bijvoorbeeld helindon roze; blauwgekleurde lakken bijvoorbeeld;indigotine; of mengsels . daarvan. Geschikte samenstellingen;van de onderhavige uitvinding omvatten een hoeveelheid van een kleurmiddel 10 voldoende voor het kleuren van de toedieningsvorm bijvoorbeeld 0,001-1,0 gew.%.

Een geschikte drager voor gebruik in deze uitvinding omvat een smaakstof.

Een geschikte drager voor gebruik in deze uitvinding 15 omvat een conserveringsmiddel.

Specifieke voorbeelden van farmaceutische samenstellingen zijn die zoals beschreven in EP-B-0223403 en US-4.007.196 waarin de producten v£n de onderhavige uitvinding gebruikt kunnen worden ^ls actieve ingrediënten. 20 In een verder aspect vóórziet de onderhavige uitvinding in een verpakking omvattende een farmaceutische samenstelling volgens de onderhavige uitvinding.

Deze uitvinding voorziet in het gebruik van paroxetinemethaansulfonaat als een: intermediair in de 25 bereiding van het hydrochloride en; voorziet eveneens in een werkwijze welke het omzetten van paroxetinemethaansulfonaat en paroxetinehydrochloride omvat. ’

De volgende voorbeelden illustreren de onderhavige uitvinding. Alle genoemde smeltpunten zijn bepaald door 30 gebruik van conventionele apparateji voor de bepaling van smeltpunten zoals een Bushi appara,at en werden berekend vanaf een gecalibreerd instrument.

Voorbeeld 1 35 Een oplossing van paroxetii^ebase in tolueen (2,1 g

in 5 ml) werd gemengd met een oplossing van methaan-sulfonzuur (0,61 g) in tolueen (lüj ml) en geroerd bij 50°C

| 10 1 1875 21 gedurende 20 min. Het oplosmiddel werd verwijderd in vacuo en het residu getritureerd met diethylether (50 ml) hetgeen resulteerde in een kristallijn vaste stof, welke werd gefiltreerd, gewassen met diethylether (15 ml) en gedroogd 5 in een vacuümexsiccator.

Opbrengst 2,62 g.

Voorbeeld 2

Een oplossing van paroxetinebase in tolueen (42 g in 10 100 ml) werd toegevoegd aan een oplossing van methaan- sulfonzuur (12,2 g) in tolueen (300 ml). De oplossing werd geroerd gedurende 30 min bij 50°C, vervolgens werd het oplosmiddel verwijderd door verdamping onder verminderde druk. Het residu werd getritureerd met diethylether 15 (300 ml) en geroerd bij ongeveer 20°C hetgeen resulteerde in een witte kristallijne stof, welke werd gefilterd, gewassen met diethylether (2 x 100 ml) en gedroogd in een vacuümexsiccator.

Opbrengst: 54,55 g, smp 143-146°C 20 IR nujol muil: pieken bij inter alia 1603, 1513, 1462, 1377, 1194, 1045, 946, 830, 776, 601, 554, 539 cm'1.

Dezelfde karakteriserende IR pieken worden gevonden wanneer KBr pillen worden gebruikt behalve voor de 1462 en 25 1377 pieken welke karakteristiek zijn voor nujol.

Röntgenpoederdiffractogram belangrijkste pieken (CuK2a) :

Hoek [°2θ] Relatieve intensiteit [%] __ . 38,5 10.5 11,3 15.6 10,9 16,3 13,8 17.7 43,6 18,2 92,8 1011375 22 19.8 1 Il,4 _ 20,4 1 2374 21.5 : 50,2 22.0 1 70,4 22.4 ' \ 10,7 23.8 1 22,4 24.4 1 100,0 25.0 ' 27,8 __ ! 17,1 25.8 1 25,2 26.6 1 22,5 ~ 30.0 ! 11,1 ~ 30,2 1 13,6 " 31.6 ' 10,7 ~ -_-—-----1-1---

Voorbeeld 3

Een mengsel van methaansulfonzuur (13,7 g) opgelost in tolueen (400 ml) en een oplossihg van paroxetinebase 5 (47,0 g) in tolueen (100 ml) direct verkregen uit de basische hydrolyse van het N-fenoxycarbonylintermediair werd verdampt bij verminderde druk bij 18°C. De resulterende witte niet-kristallijne stof werd getritureerd met diethylether om paroxetinemethaansulfonaat te geven als 10 een witte kristallijne stof. Het product werd verzameld door middel van filtratie en gedurende een nacht gedroogd in een vacuümexsiccator over fosfopoxide. Opbrengst = 56,8 g. Protonkernspinresonantie liet zien dat de molaire ratio van paroxetine tot methaansulfonzuur 1:1 was.

15 IR (nujol muil): pieken bij, inter alia, 1638, 1614, 1603, 1513, 1499, 1399, 1377, 1278, 1254, 1194, 1163, 1145, 1132, 1103, 1095, 1046, 1034, 1010, 946, 927, 916, 870, 845, 830, 822, 787, 776, 766, 721, 601, 572, 554, 539, 529, 514 cm*1.

20 IR (verzwakte totaalreflectie): pieken bij, inter alia, 1637, 1614, 1603, 1512, 1498;, 1469, 1399, 1277, 1254, 101 1875 23 1192, 1163, 1145, 1132, 1094, 1076, 1045, 1032, 946, 926, 916, 870, 845, 829, 822, 809, 787, 775, 766, 721, 600, 572, 554 cm"1.

5 Röntgendiffractogram belangrijkste pieken (CuK2o) :

Hoek [°2θ] Relatieve intensiteit [%] __ _ 872 46,5 10.4 979 10.9 575 13.9 876 14,7 7,1 15.6 872 16.3 15,8 17.7 39,6 18.2 93,9 __ __ 20.5 23,0 21.5 50,2 ~ ‘ 21.9 83,7 22.4 11,8 23.8 23,0 __ — 100,0 24.9 29,4 25.3 17,5 25.7 26,0 ___ 21,9 27.3 571 27.8 11,1 2871 579 28.6 776 29,0 871 29.6 §76 ’ 3ÖTÖ : 1275 10 1 1875 24 3072 J ΓΤΤ4 30,6 Γ ÏÖT2 3ΪΤ5 ‘ Ϊ3Τ7 32~4 ' 775 33,1 ' ÏÖT8 W/S * 7ΤΪ 34,4 I 675 —" I i —

Voorbeeld 4

Een rondbodemkolf werd gevul!d met een oplossing van paroxetinebase (23,5 g) in tolueen'(50 ml) direct verkregen 5 uit de basische hydrolyse van het ty-fenoxycarbonylintermediair en de tolueen werd verwijderd door verdamping onder verminderde druk. Het residu werd dpgelost in propaan-2-ol (150 ml) onder voorzichtig verwarmen en de oplossing gekoeld tot 18°C. Methaansulfonzuuïi (6,86 g) werd toe-10 gevoegd en de oplossing geroerd bij 18°C. Enten van kristallijn paroxetinemethaansul formaat werden toegevoegd en het mengsel wordt ultrasoon behandeld. Na ongeveer 1 minuut vormde zich een dicht kristallijn precipitaat wat gedurende 20 min bleef staan. Het product paiOxetinemethaansulfonaat, 15 werd verzameld door filtratie en gedroogd over fosforoxide en een vacuümexsiccator.

Opbrengst 29,8 g, smeltpunt = 145-146°C.

Het infraroodspectrum en het; röntgenpoeder-diffractogram zijn dezelfde als in Voorbeeld 3.

20 IR (KBr pil): pieken bij, inter alia, 3006, 1638, 1614, 1604, 1513, 1499, 1469, 1422{ 1399, 1358, 1336, 1278, 1194, 1163, 1144, 1132, 1095, 1091, 1045, 1034, 946, 927, 916, 870, 830, 822, 787, 776, 766, 601, 572, 554, 539, 529, 514 cm'1.

25

Voorbeeld 5

Een oplossing van paroxetinebase (4,7 g) in tolueen (40 ml) direct verkregen uit de basische hydrolyse van het N-fenoxycarbonylintermediair werd geroerd bij 18°C en 10 1 1875 =-! | 25 methaansulfonzuur (0,93 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd. Enten van kristallijn paroxetinemethaansulfonaat werden toegevoegd en het mengsel werd behandeld met ultrageluid.

Na een korte tijd sloeg het kristallijne 5 paroxetinemethaansulfonaat neer uit de oplossing en bleef het mengsel gedurende een nacht staan. Het product werd verzameld door filtratie en gedroogd onder vacuüm.

Voorbeeld 6 10 Ongezuiverde paroxetinebase (4,7 g) werd opgelost in tetrahydrofuran (10 ml) onder zachtjes verwarmen. Methaan-sulfonzuur (1,37 g) werd druppelsgewijs toegevoegd aan de geroerde oplossing en het heldere mengsel gekoeld tot 18°C. Na 5 min werden enten van kristallijn paroxetinemethaan-15 sulfonaat toegevoegd en het mengsel werd geinsoneerd.

Kristallijn paroxetinemethaansulfonaat sloeg neer uit de oplossing en het mengsel bleef gedurende een nacht staan. Het product werd verzameld door filtratie en gedroogd onder vacuüm.

20

Voorbeeld 7

Ongezuiverde paroxetinebase (4,7 g) werd opgelost in butanon (50 ml) en methaansulfonzuur (1,37 g) werd druppelsgewijze toegevoegd. Enten van kristallijn 25 paroxetinemethaansulfonaat werden toegevoegd aan de geroerde oplossing en het heldere mengsel geinsoneerd. Na het tijdje sloeg kristallijn paroxetinemethaansulfonaat neer uit de oplossing en bleef het mengsel gedurende een nacht staan. Het product werd verzameld door filtratie en 30 gedroogd onder vacuüm.

Voorbeeld 8

Propaan-2-ol (40 ml) werd toegevoegd bij 19°C onder een stikstofatmosfeer aan een geroerde oplossing van 35 paroxetinebase (8,0 g) in tolueen (20 ml) direct verkregen uit de basische hydrolyse van het N-fenoxycarbonylinter- 101 1875 26 mediair. Methaansulfonzuur (2,45 g) werd toegevoegd aan de oplossing en het roeren werd voortgezet gedurende 1 uur.

Een witte kristallijne stof werd geyormd en werd verzameld door filtratie, gewassen met propaa,h-2-ol (15 ml) en 5 gedroogd bij 40°C onder vacuüm gedurende 1 uur resulterend in kristallijn paroxetinemethaansul|fonaat, 8,8 g (85%).

IR (nujol muil): pieken bij inter alia, 1638, 1603, 1513, 1377, 1278, 1194, 1093, 1045,' 1033, 946, 927, 830, 786, 776,722, 601, 544, 540 cm"1.

10

Voorbeeld 9

Aceton (40 ml) werd toegevoegd bij 19°C onder een stikstofatmosfeer aan een geroerde oplossing van een paroxetinebase (8,0 g) in tolueen (20 ml), direct verkregen 15 uit de basische hydrolyse van het l(r-fenoxycarbonyl intermediair. Methaansulfonzuur (2,45 g) werd toegevoegd aan de oplossing en het roeren gedurende een uur voort-gezet. De witte kristallijne stof welke zich afscheidde uit de oplossing werd verzameld door filtratie, gewassen met 20 aceton (15 ml) en gedroogd bij 40°C onder vacuüm gedurende 1 uur resulterend in kristallijn paroxetinemethaan-sulfonaat, 9,7 g (94%).

IR (nujol muil): pieken bij, inter alia, 1638, 1603, j 1513, 1377, 1278, 1194, 1093, 1046> 1033, 946, 927, 830, 25 786, 776, 722, 601, 554, 540 cm'1.

Voorbeeld 10

Methaansulfonzuur (2,45 g) Werd toegevoegd bij 19°C onder een stikstofatmosfeer aan eefi oplossing van 30 paroxetinebase (8 g) in tolueen (50 ml) direct verkregen uit de basische hydrolyse van het JST-fenoxycarbonylintermediair en het mengsel werd geroerd gedurende een uur. Een witte kristallijne stof scheidde zich af uit de oplossing en werd verzameld door filtratie, gewassen met tolueen 35 (10 ml) en gedroogd bij 40°C onder vacuüm gedurende een uur resulterend in paroxetinemethaansülfonaat, 9,6 g (93%).

101 1375 27 IR (nujol muil): pieken bij, inter alia 1638, 1603, 1513, 1377, 1278, 1194, 1094, 1046, 1033, 946, 927, 830, 786, 776, 722, 601, 554, 540 cm'1.

5 Voorbeeld 11

Een geroerd mengsel van N-fenoxycarbonylparoxetine (19,4 g), kaliumhydroxide (17,5 g) en tolueen (300 ml) werd verwarmd onder terugvloeikoeling onder een stikstof-atmosfeer gedurende 3 uur. Het mengsel werd gekoeld tot 10 kamertemperatuur, gewassen met water (200 ml) en de organische laag afgescheiden, gedroogd over magnesium-sulfaat en geconcentreerd tot een totaal volume van ongeveer 80 ml. Methaansulfonzuur (4,35 g) werd toegevoegd aan de oplossing en het mengsel geroerd gedurende een uur. 15 De witte kristallijne stof welke kristalliseerde gedurende deze tijd werd verzameld door filtratie, gewassen met tolueen (20 ml) en gedroogd bij 40°C onder vacuüm gedurende 1 uur resulterende in paroxetinemethaansulfonaat, 16,7 g (91%).

20 IR (nujol muil); pieken bij, inter alia 1638, 1603, 1513, 1377, 1278, 1194, 1094, 1046, 1033, 946, 927, 830, 786, 776, 722, 601, 554, 540 cm'1.

Voorbeeld 12 25 Een rondbodemkolf werd beladen met een oplossing van paroxetinebase (23,5 g) in tolueen (50 ml) direct verkregen uit de basische hydrolyse van het N-fenoxycarbonylinter-mediair. De tolueen werd verwijderd in vacuo resulterende in een olieachtig residu. Aan het residu werd propaan-2-ol 30 (50 ml) toegevoegd en het mengsel werd verwarmd om de totale oplossing van het paroxetine te verzekeren. De temperatuur van de oplossing werd gekoeld tot 18°C en methaansulfonzuur (6,86 g) werd toegevoegd waarna de oplosmiddelen werden verwijderd onder verminderde druk en 35 vervangen met vers propaan-2-ol (110 ml). De oplossing werd verwarmd tot refluxtemperatuur, gekoeld tot 18°C en geënt 101 1375 28 met kristallijn paroxetinemethaansulfonaat. Kristallisatie werd geïnduceerd door heftig roeren: en isoneren en het product verzameld door filtratie en; gedroogd over fosforpentoxide in een vacuümexsiccator resulterend in 5 paroxetinemethaansulfonaat als een witte kristallijne stof.

Smeltpunt = 145-146°C.

Het infraroodspectrum en het róntgenpoeder-diffractogram waren hetzelfde als i,h Voorbeeld 3.

10 Voorbeeld 13

Paroxetinemethaansulfonaat (0,7 g) werd toegevoegd aan ethanol (2 ml), geroerd en verwarmd tot reflux-temperatuur om op te lossen. De resulterende oplossing werd gekoeld tot 18°C en geënt met kristallen van paroxetine-15 methaansulfonaat. Een wit precipite^at van naaldvormige kristallen werd gevormd, welke wer4en verzameld door filtratie, gewassen met ethanol en gedroogd in vacuo over fosfopentoxide resulterend in kristallijn paroxetinemethaansulfonaat.

20 Opbrengst = 0,52 g.

Smeltpunt = 146-147°C.

Voorbeeld 14

Paroxetinemethaansulfonaat (0,95 g) werd toegevoegd 25 aan aceton (10 ml) en de oplossing;verwarmd tot reflux-temperatuur onder roeren. De oplossing werd gekoeld tot 18°C en geënt met kristallen van p&roxetinemethaan-sulfonaat. Een wit precipitaat vanjnaaldvormige kristallen werd gevormd en verzameld door middel van filtratie, 30 gewassen met aceton en gedroogd in: vacuo over fosforpentoxide resulterend in kristallijn paroxetinemethaansulfonaat .

Opbrengst = 0,71 g.

Smeltpunt = 146-148°C.

3 5 Het infraroodspectrum en hejt röntgenpoeder- diffractogram waren hetzelfde als ;in Voorbeeld 3.

1011375 i i I ! 29

Voorbeeld 15

Paroxetinemethaansulfonaat (1,06 g) werd toegevoegd aan ethylacetaat (70 ml) en de oplossing werd verwarmd tot reflux onder roeren. De oplossing werd gekoeld tot 18°C en 5 geënt met kristallen van paroxetinemethaansulfonaat. Een wit neerslag van grote naaldvormige kristallen (0,4 tot 1 mm in lengte) werd gevormd, en verzameld door filtratie, gewassen met ethylacetaat en gedroogd in een vacuüm-exsiccator over fosforpentoxide resulterend in kristallijn 10 paroxetinemethaansulfonaat.

Opbrengst = 0,92 g

Smeltpunt = 146-147°C

Het infraroodspectrum en het röntgenpoeder-diffractogram waren hetzelfde als in Voorbeeld 3.

15

Voorbeeld 16

Paroxetinemethaansulfonaat (1,11 g) werd toegevoegd aan tolueen (4 ml) en de oplossing werd verwarmd tot refluxtemperatuur onder roeren. De resulterende oplossing 20 werd gekoeld tot 18°C en geënt met kristallen van paroxetinemethaansulfonaat. Een wit precipitaat van naaldvormige kristallen werd gevormd, welke werd verzameld door filtratie, gewassen met tolueen en gedroogd in een vacuümexsiccator over fosforpentoxide resulterend in 25 kristallijn paroxetinemethaansulfonaat.

Het infraroodspectrum en het röntgenpoeder-diffractogram waren hetzelfde als in Voorbeeld 3.

Voorbeeld 17 30 Een tolueenoplossing (1,0 1) bevattende ongezuiverde paroxetinebase (ongeveer 225 g) werd in een met stikstof gespoelde reactor gebracht en geroerd bij 20°C. Het vat werd geënt met paroxetinemethaansulfonaat waarna een oplossing van methaansulfonzuur (70 g) in propaan-2-ol 35 (0,4 1) langzaam werd toegevoegd over een periode van 50 min. Paroxetinemethaansulfonaat sloeg neer als een witte 10 1 1875 30 kristallijne stof gedurende de toevoeging, en de temperatuur aan het einde van toevoeging was 29,6°C. De suspensie werd nageroerd gedurende 1 uur, gedurende welke tijd de temperatuur werd teruggebracht tot 22°C. Het 5 product werd verzameld door filtratie, gewassen op het filter met propaan-2-ol (2 x 0,4 1) en gedroogd in een vacuümoven bij 40°C gedurende 24 upr.

Opbrengst = 230 g.

10 Voorbeeld 18

Paroxetinmethaansulfonaat (0,81 g) werd toegevoegd aan methylethylketon (10 ml) en het mengsel werd onder roeren verwarmd tot reflux om het op te lossen en j vervolgens gekoeld tot 18°C. Een wit neerslag van 15 naaldvormige kristallen werd gevormd dat werd verzameld door filtratie, gewassen met methylethylketon en gedroogd in een vacuümexsiccator over fosforpentoxide resulterend in kristallijn paroxetinemethaansulfonaat.

Het infraroodspectrum en hef röntgenpoeder-20 diffractogram waren dezelfde als ih Voorbeeld 3.

Voorbeeld 19 i

Paroxetinemethaansulfonaat (1,06 g) werd toegevoegd aan butaan-l-ol (2 ml) en het meng$el werd onder roeren 25 verwarmd tot refluxtemperatuur tot oplossen en vervolgens gekoeld tot 18°C. Een wit neerslag van naaldvormige kristallen werd gevormd, dat werd Verzameld door filtratie gewassen met aceton en gedroogd in:vacuo over fosforpentoxide resulterend in kristallijn paroxetinemethaan-30 sulfonaat.

Het infraroodspectrum en het röntgenpoeder-diffractogram waren hetzelfde als in Voorbeeld 3.

Voorbeeld 20 35 Paroxetinemethaansulfonaat (1,05 g) werd toegevoegd aan tetrahydrofuran (9 ml) en het )nengsel onder roeren 1011875 i 31 verwarmd tot refluxtemperatuur tot oplossen en vervolgens gekoeld tot 18°C. Een wit neerslag van naaldvormige kristallen werd gevormd, dat werd verzameld door filtratie, gewassen met tetrahydrofuran en gedroogd in een vacuüm-5 exsiccator over fosforpentoxide resulterende in kristallijn paroxetinemethaansulfonaat.

Het infraroodspectrum en het röntgenpoeder-diffractogram waren hetzelfde als in Voorbeeld 3.

10 Voorbeeld 21

Een mengsel van paroxetinemethaansulfonaat (5,0 g) en propaan-2-ol (30 ml) werd geroerd en verwarmd tot 70°C resulterend in een heldere oplossing. De oplossing werd vervolgens gekoeld met een snelheid van 2° per minuut tot 15 55°C en vervolgens geënt met kristallen van paroxetine methaansulfonaat. Het mengsel werd op deze temperatuur gedurende 10 min gehouden en vervolgens gekoeld tot 20°C over een periode van 35 min. De kristallijne stof werd verzameld door filtratie, gewassen met propaan-2-ol (10 ml) 20 en gedroogd bij 40°C onder vacuüm gedurende 2 uur resulterend in paroxetinemethaansulfonaat (4,5 g).

Voorbeeld 22

Een mengsel van paroxetinemethaansulfonaat (5,0 g) 25 tolueen (55 ml) en aceton (30 ml) werd geroerd en verwarmd tot 75°C resulterend in een heldere oplossing. De oplossing werd vervolgens gekoeld tot 45°C gedurende een periode van 15 min waarna entkristallen van paroxetinemethaansulfonaat werden toegevoegd. Het geroerde mengsel werd op 45°C 30 gedurende 10 min gehouden en werd vervolgens gekoeld tot 20°C over een periode van 25 min. De kristallijne stof werd verzameld door filtratie, gewassen met aceton (20 ml) en gedroogd bij 40°C onder vacuüm gedurende 2 uur resulterend in paroxetinemethaansulfonaat, 4,2 g.

10 1 1375 32

Voorbeeld 23

Een mengsel van paroxetinemethaansulfonaat (5,0 g) en tolueen (30 ml) werd geroerd en verwarmd tot 90°C resulterend in een heldere oplossirig. De oplossing werd 5 vervolgens gekoeld tot 45°C over eejn periode van 25 min.

Op dit punt werd de oplossing troebel en de kristallisatie verliep snel, resulterend in een di,kke suspensie. De roomkleurige kristallijne stof wercj verzameld door filtratie, gewassen met tolueen (IQ ml) en gedroogd bij 10 40°C onder vacuüm gedurende 2 uur Resulterend in paroxetinemethaansulfonaat (4,7 g).

Voorbeeld 24

Een mengsel van paroxetinemethaansulfonaat (5,0 g) ^ 15 propaan-2-ol (30 ml) en water (1 ml) werd geroerd en verwarmd tot reflux resulterend in een heldere oplossing. Het mengsel werd gekoeld tot 40°C en geënt met kristallen van paroxetinemethaansulfonaat. Het geroerde mengsel werd vervolgens gekoeld tot 21°C over een periode van 40 min 20 resulterend in een dikke suspensie. Het product werd verzameld door filtratie, gewassen met propaan-2-ol (10 ml) en gedroogd bij 40°C onder vacuüm gedurende 2 uur resulterend in paroxetinemethaansulfonaat (3,8 g) als een witte, kristallijne stof.

25

Voorbeeld 25

Een oplossing van de vrije Rase van paroxetine (81,0 g) in tolueen (500 ml) werd bereid, door het behandelen van een oplossing van N-fenoxycarbonylparoxetine in tolueen met 30 kaliumhydroxide, gevolgd door het wassen met water, scheiden, drogen over magnesiumsulfaat en concentratie van de organische laag. Methaansulfonz;uur (25,0 g) werd toegevoegd aan de geroerde oplossing onder een stikstof-atmosfeer bij een begintemperatuur van 21°C en het mengsel 35 steeg tot 45°C. Het mengsel werd gekoeld tot 21°C gedurende een periode van 30 min en roeren v^erd voortgezet gedurende i 10 1 1375 33 nog eens 30 min. De roomkleurige kristallijne stof werd verzameld door filtratie, gewassen met tolueen en gedroogd bij 40°c onder vacuüm gedurende 1 uur resulterend in paroxetinemethaansulfonaat, 104,5 g.

5 Een portie van 90 g van dit materiaal werd geherkristalliseerd uit propaan-2-ol onder gebruikmaking van een computergecontroleerd geautomatiseerd reactor-systeem volgens de volgende procedure: paroxetinemethaansulfonaat (90 g) en propaan-2-ol (500 ml) werden toegevoegd 10 aan een computergecontroleerde 1 liter reactor uitgerust met een thermostatische mantel, een interne temperatuur-sensor en een motoraangedreven bovenroerder. De reactor werd geprogrammeerd voor het gebruik van de externe thermostatische verwarmingsmantel voor de specifieke 15 beheersing van de interne reactietemperatuur gedurende een bepaalde tijdsperiode. Het mengsel werd geroerd met een snelheid van 100 toeren per minuut en verwarmd tot 70°C over een periode van 50 min en op deze temperatuur gedurende 10 min gehouden resulterend in een heldere 20 oplossing. De oplossing werd vervolgens geroerd en gekoeld met een snelheid van 1°C per minuut gedurende 25 min waarna entkristallen werden toegevoegd. Het geroerde mengsel werd vervolgens gekoeld met een snelheid van 1°C per minuut gedurende nog eens 25 min. De resulterende suspensie werd 25 afgelaten uit de reactor en de stof geïsoleerd door middel van vacuümfiltratie. De filterkoek werd gewassen met propaan-2-ol (100 ml) en het product gedroogd bij 40°C onder vacuüm gedurende 2 uur resulterend in paroxetinemethaansulfonaat als een witte kristallijne stof, 82,8 g.

30

Voorbeeld 26

Paroxetinemethaansulfonaat (2,47 g) werd opgelost in acetonitril (10 ml) en de oplossing werd onder heftig roeren tot refluxtemperatuur gebracht. De oplossing werd 35 vervolgens gekoeld tot -78°C. Na een korte periode vond kristallisatie plaats op de bodem van de kolf. Na nog een 10 1 1375 34 half uur werd het product verzameld door filtratie en gedroogd in een vacuümexsiccator ovler fosforpentoxide. De navolgende data geven aan dat het gevormde product kristallijn paroxetinemethaansulfonaatacetonitrilsolvaat 5 was.

Opbrengst 2,58 g

Molaire ratio van paroxetine en methaansulfonzuur = 1:1

Acetonitrilgehalte (geschat ,met NMR) 8,5 % w/w 10 IR (verzwakte totaalreflectie):

Pieken bij inter alia, 2550,· 1624, 1606, 1512, 1488, 1471, 1418, 1377, 1335, 1270, 1207,! 1180, 1159, 1141, 1098, 1076, 1039, 1028, 1011, 987, 968, $51, 922, 867, 844, 774, 719, 670, 613, 579 cm'1.

15 IR (nujol, muil):

Pieken bij inter alia 2549, 2247, 1623, 1514, 1489, 1470, 1418, 1377, 1336, 1270, 1209] 1182, 1162, 1098, 1042, 1028, 1012, 987, 922, 845, 832, 813, 792, 776, 720, 671, 614, 580, 552, 537, 524 cm'1.

20 Röntgendiffractogram belangrijkste pieken (CulC^) :

Hoek [°2θ] Relatieve intensiteit [%] 675 1 570 778 ' öTë __ 1 772 12,1 ' ΓΓ2 13.0 ! 4578 14.5 ' 571 14,8 ’ 10,7 __ 1 879 17,4 | §73 18.1 37ë 19.6 ; 8Ϊ7Ί 20.2 I 13,6 i 10 1 1375 35 2ÏÏT9 100,0 2ÏT9 ÏÏT3 2172 1971 2TTÖ 2871 2474 575 2572 12,5 26,2 Ï176 27TÖ ÏÏÏTl 2 771 ï?79 28,1 171 2974 IT! 3ÖTÖ 171 3071 3071 TIT! : IT! UT! IT!

UT! ÏITI

UTë 371 3471 4,8

Voorbeeld 27

Paroxetinemethaansulfonaat (6,37 g) werd opgelost in acetonitril (70 ml) en de oplossing werd tot reflux-5 temperatuur gebracht onder heftig roeren. De oplossing werd vervolgens gekoeld tot 45°C. Na 1 uur werd de heldere oplossing geënt met paroxetinemethaansulfonaat enten verkregen in Voorbeeld 26 en behandeld met ultrageluid. Gedurende insonatie vond snelle kristallisatie plaats. Het 10 resulterende precipitaat werd verder verdund met acetonitril (100 ml) en na nog een half uur laten staan bij 45°C werd het paroxetinemethaansulfonaatacetonitrilsolvaat verzameld door filtratie, gewassen met acetonitril en gedroogd in een vacuümexsiccator over fosforpentoxide.

15 Opbrengst = 7,3 g.

IR en röntgenpoederdiffractiepatronen vergelijkbaar aan die welke verkregen zijn in Voorbeeld 26.

10 1 1375 36

Molaire ratio van paroxetine en methaansulfonzuur = 1:1.

Acetonitrilgehalte (geschat met NMR) 7,9% w/w.

Een klein monster werd geplaatst in een 5 vacuümexsiccator gedurende een periode van 24 uur.

NMR analyse van het resulterende product gaf de aanwezigheid aan van 6,4 % acetonitril.

DSC (open pan) : verwarmingssnelheid 10°C per minuut, paroxetinemethaansulfonaatacetonitiilsolvaat 2,036 mg.

10 Endotherm piekmaximum bij 77,8°C.

Exotherm piekmaximum bij 85,0°C.

Endotherm piekmaximum bij 92,8°C.

Endotherm piekmaximum bij 148,5°C.

DSC (gesloten pan) .· verwarmingssnelheid 10°C per 15 minuut, paroxetinemethaansulfonaatacetonitrilsolvaat (2,315 mg).

Endotherm piekmaximum bij 68°c.

Exotherm piekmaximum bij 85°c.

Endotherm piekmaximum bij 92,1°C.

20 Endotherm piekmaximum bij 1$4,7°C.

Endotherm piekmaximum bij 148,8°C.

Voorbeeld 28

Paroxetinemethaansulfonaat (2,22 g) werd opgelost in 25 acetonitril (25 ml) en de oplossing werd onder roeren tot refluxtemperatuur gebracht. De oplbssing werd vervolgens gekoeld tot 45°C en geënt met paropcetinemethaansulfonaat enten verkregen in Voorbeeld 26. Na 2 uur werd de oplossing gekoeld tot 18°C en na nog een korte periode begon de 30 heldere oplossing te kristalliseren. Paroxetinemethaan- sulfonaatacetonitrilsolvaat werd verzameld door filtratie in een inerte atmosfeer, gewassen met acetonitril en gedroogd in een vacuümexsiccator over fosforpentoxide. Opbrengst = 2,6 g.

35 Molaire ratio van paroxetine en methaansulfonzuur = 1:1.

101 1875 37

Acetonitrilgehalte (geschat met NMR) 7,4 % w/w.

IR en röntgenpoederdiffractiepatronen vergelijkbaar aan die welke verkregen zijn in Voorbeeld 26.

5 Voorbeeld 29

Een rondbodemkolf werd gevuld met een oplossing van paroxetinebase (10,37 g) in tolueen (24 ml). De tolueen werd verwijderd onder verminderde druk resulterend in een olieachtig residu. Het residu werd verdund met acetonitril 10 (150 ml) en de oplossing werd verwarmd tot reflux- temperatuur. Entkristallen van paroxetinemethaansulfonaat-acetonitrilsolvaat werden toegevoegd, gevolgd door de druppelsgewijze toevoeging van methaansulfonzuur (2,1 ml). De temperatuur van de oplossing werd gekoeld tot 45°C en de 15 mengsel geïnsoneerd gedurende 5 min. Kristallisatie vond plaats en de inhoud van de kolf werd verder verdund met acetonitril (100 ml). Paroxetinemethaansulfonaataceto-nitrilsolvaat werd verzameld door filtratie onder een argon atmosfeer, gewassen met acetonitril en gedroogd in een 20 vacuümexsiccator bevattende fosforpentoxide resulterend in een witte kristallijne stof.

Opbrengst = 11,3 g.

Molaire ratio van paroxetine en methaansulfonzuur = 1:1.

25 Acetonitrilgehalte (geschat met NMR) 10,2% w/w.

Een klein monster werd in een vacuümexsiccator geplaatst gedurende een periode van 24 uur. NMR analyse van het resulterende product liet de aanwezigheid van 8% acetonitril zien.

30

Voorbeeld 30

Paroxetinemethaansulfonaat (3,61 g) werd opgelost in acetonitril (10 ml) en de oplossing werd tot reflux-temperatuur gebracht onder heftig roeren. De oplossing werd 35 vervolgens gekoeld tot 0°C. Na een korte periode werd de heldere oplossing geënt met paroxetinemethaansulfonaat 101 1375 38 enten zoals verkregen in Voorbeeld [16. Een kristallijn precipitaat van paroxetinemethaans^lfonaatacetonitril solvaat vormde snel en werd verzameld door filtratie in een argon atmosfeer, gewassen met acetojnitril en gedroogd in 5 een vacuümexsiccator over fosforpentoxide.

Opbrengst = 4,1 g. i

Molaire ratio van paroxetine; en methaansulfonzuur = 1:1.

Acetonitrilgehalte (geschat met NMR) =9,4 % w/w.

10 IR en röntgenpoederdiffractiepatronen vergelijkbaar aan die welke verkregen zijn in Voprbeeld 26.

Voorbeeld 31

Een oplossing van ongezuiverd paroxetinevrije base 15 (162 g) in tolueen (1,0 liter) werd in een met stikstof gespoelde reactor gebracht, geroerd bij 20,5°C en het bleke stro-kleurige mengsel geënt met kristallen van paroxetine-methaansulfonaat. Een oplossing vap methaansulfonzuur (50 g) en propaan-2-ol (250 ml) werd toegevoegd in een 20 dunne stroom met goed agiteren over een periode van 5 min resulterend in een reactietemperatdur van 32,9°C. Het mengsel werd gekoeld tot 25°C gedurende 1,5 uur, gedurende welke de bulk van het product kristalliseerde op een gecontroleerde wijze. Het mengsel werd verder gekoeld tot 25 21°C, en het dichte witte kristallijne product gefiltreerd, gewassen met propaan-2-ol (250 + 1Q0 ml) en gedroogd zoals onderbeschreven.

De van oplosmiddel natte filterkoek (262 g) werd geplaatst in een Pro-C-epT Mini-Microwave Processor 30 uitgerust met een condensator en gespoeld met stikstof. De kamertemperatuur werd op 25°C gesteld. De koek werd geroerd met een snelheid van 25 toeren per; minuut en microgolf-straling werd toegevoerd met 100 w^tt bij 100 millibar druk. De temperatuur van het product liep op tot 32°C en 35 het oplosmiddel werd verzameld in de ontvanger met een constante snelheid. Na 30 min was de producttemperatuur 101 1875 39 gestegen tot 35°C en was de oplosmiddelcondensatie opgehouden, aangevend dat het drogen klaar was. Dit werd bevestigd door het aanbrengen van een volledig vacuüm op het systeem hetgeen niet resulteerde in een daling van de 5 temperatuur van het product. Een totaal van 72 g oplosmiddel werd opgevangen.

Analyse van het witte kristallijne product met NMR liet zien dat het residuniveau van propaan-2-ol minder was dan 0,1% w/w en analyse door middel van róntgenpoeder-10 diffractie resulteerde in een diffractogram welke hetzelfde was als dat voor Voorbeeld 3. Analyse met HPLC liet zien dat het product zeer zuiver was (99,45% PAR), met een zeer significante verbetering in het onzuiverheidsprofiel ten opzichte van de gebruikte vrije base in de bereiding van 15 het methaansulfonaatzout:

Onzuiverheidsprofiel in PAR (piekoppervlakverhouding).

HPLC piek Vrije base Paroxetinemethaan- sulfonaat piek 1 0,03% 0,00% piek 2 0,07 0,00 piek 3 0,05 0,00 piek 4 ~ 0,02 0,01 piek 5 0,01 ~ 0,01 piek 6 " 0,18 0,07 piek 7 0,10 0,09 piek 8 ~ 0,11 0,12 piek 9 paroxetine 93,48 99,45 piek 10 “ 0,07 0,04 piek 11 ' 0,01 0,00 ' piek 12 “ 0,04 0,01 piek 13 0,04 “ 0,04 piek 14 “ 0,06 0,00 101 1375 40 piek 15 0,12 0,00 piek 16 0,03 0,01 piek 17 0,01 0,00 piek 18 0,11 " 0,01 ~ piek 19 0,03 0,02 piek 20 0,02 0,00 piek 21 0,01 0,00 piek 22 5,32 ' 0,01 piek 23 0,02 0,00 piek 24 0,02 0,00 piek 25 0,01 0,00 piek 26 0,01 0,00

Voorbeeld 32

Paroxetinemethaansulfonaat (4,72 g) werd toegevoegd aan water (4 ml) onder roeren en h^t mengsel werd verwarmd 5 tot refluxtemperatuur. De resulterende oplossing werd gekoeld tot 18°C en na verdamping yan enig oplosmiddel langzaam gekristalliseerd resulterend in een gebroken wit neerslag. Na 8 dagen werd het precipitaat verzameld door filtratie onder een argonatmosfeer en gedroogd in een 10 vacuümexsiccator over fosforpentoxide resulterend in kristallijn paroxetinemethaansulfonaat.

Opbrengst = 1,9 g Röntgenpoederdiffractogram consistent met Voorbeeld 3.

15

Voorbeeld 33

Paroxetinemethaansulfonaat (2,59 g) werd toegevoegd aan een mengsel van acetonitril (24 ml) en water (1 ml) en het mengsel werd verwarmd tot reflüxtemperatuur onder 20 roeren. Gedurende het koelen van de oplossing vormde een wit neerslag dat werd verzameld dopr filtratie, gewassen met acetonitril en gedroogd in een; exsiccator over fosforpentoxide resulterend in kristallijn paroxetine-methaansulfonaatacetonitril solvaat.

1 G 1 1375 41

Opbrengst = 1,5 g

Molaire ratio van paroxetine en methaansulfonzuur = 1:1 IR verzwakte totaalreflectie: 5 Pieken bij 2549, 1622, 1514, 1487, 1471, 1417, 1377, 1336, 1270, 1207, 1180, 1160, 1152, 1098, 1077, 1040, 1027, 1011, 987, 921, 867, 844, 830, 792, 774, 718, 670, 613, 579 cm1.

10 Voorbeeld 34

Paroxetinemethaansulfonaat (2,89 g) werd toegevoegd onder roeren aan acetonitril bevattende 1% water (25 ml) en het mengsel werd verwarmd tot refluxtemperatuur. De resulterende oplossing werd gekoeld tot kamertemperatuur 15 (18°C) waarna een witte stof neersloeg. Het neerslag werd verzameld door filtratie, gewassen met acetonitril en gedroogd in een exsiccator over fosforpentoxide resulterend in kristallijn paroxetinemethaansulfonaatacetonitril solvaat.

20 Opbrengst = 2,1 g

Molaire ratio van paroxetine en methaansulfonzuur = 1:1 IR verzwakte totale reflectie: pieken bij 2548, 1623, 1513, 1487, 1471, 1418, 1377, 1336, 1270, 1207, 1180, 25 1159, 1142, 1098, 1040, 1027, 1011, 987, 921, 867, 845, 831, 791, 774, 718, 670, 613 cm'1.

Voorbeeld 35

Paroxetinebase (11,74 g) wat was verkregen door de 30 hydrolyse van de fenylcarbamaatprecursor werd in ethylacetaat (50 ml) geroerd en het mengsel werd zachtjes verwarmd om volledige oplossing te bewerkstelligen. De hete oplossing werd gekoeld tot 35°C en vervolgens werd methaansulfonzuur (2,3 ml) druppelsgewijs toegevoegd. De 35 oplossing werd gekoeld, geëxtraheerd met water (3 x 70 ml), en de waterige extracten gecombineerd. Het meeste van het 101 1375 42 water werd verwijderd door verdamping onder gereduceerde druk, vervolgens werd tolueen toegevoegd en de verdamping herhaald om het achterblijvende water te verwijderen als een azeotroop. Het olieachtige residu werd opgelost in 5 propaan-2-ol (20 ml), verwarmd tot refluxtemperatuur om op te lossen en vervolgens gekoeld teneinde een wit neerslag te geven. Dit neerslag werd verzameld door filtratie gewassen met propaan-2-ol en gedroogd in een vacuümexsiccator over fosforpentoxfde resulterend in 10 kristallijn paroxetinemethaansulforjaat.

Opbrengst = 10,3 g

Voorbeeld 36

Een rondbodemkolf werd gevuld met een oplossing van 15 paroxetinebase (8,6 g) in tolueen (lOO ml,) welke was verkregen door de hydrolyse van de;fenylcarbamaatprecursor en methaansulfonzuur (1,86 ml) wercj druppelsgewijs toegevoegd. De resulterende heldere oplossing werd in een schei-trechter geplaatst en geëxtraheerd met water 20 (3x100 ml). De waterige extracten werden gecombineerd en verdampt onder gereduceerde druk. Vervolgens werd tolueen toegevoegd en de verdamping herhaald teneinde het achterblijvende water als een azeotroop te verwijderen, resulterend in brosse stof. De stof werd opgelost in 25 tolueen (60 ml) door verwarmen tot'70°C en op deze temperatuur gehouden. Na 3 uur werd het gevormde precipitaat verzameld door filtratjle in een stikstof-atmosfeer, gewassen met tolueen en; gedroogd in een vacuümexsiccator over fosforpentoxide resulterend in 30 kristallijn paroxetinemethaansulfohaat.

Opbrengst = 7,1 g.

Voorbeeld 37

Een mengsel van het N-benzylderivaat van paroxetine-35 methaansulfonaat (3,0 g), 10% palladium op kool katalysator (150 mg) en propaan-2-ol (60 mg) Werd geroerd in een 1011875 43 atmosfeer van waterstof (druk 1 atmosfeer) bij 60°C gedurende 5,5 uur. Het warme mengsel werd gefiltreerd over celite en de filterkoek gewassen met propaan-2-ol (30 ml). Het volume van het filtraat werd gereduceerd tot 20 ml door 5 verdamping onder verminderde druk en de oplossing werd geroerd bij 21°C onder een stikstofatmosfeer gedurende 1 uur. Een wit kristallijn product werd gevormd en verzameld door filtratie, gewassen met koude propaan-2-ol (2x5 ml) en gedroogd bij 40°C onder vacuüm gedurende 2 uur resulterend 10 in paroxetinemethaansulfonaat, 1,85 g (75%).

Voorbeeld 38

Methaansulfonzuur (2,5 ml) in propaan-2-ol (30 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een geroerde oplossing 15 van paroxetineacetaat (13,6 g) in propaan-2-ol (130 ml) bij 50°C. De oplossing werd gekoeld tot 40°C, geënt met kristallijn paroxetinemethaansulfonaat, gesonificeerd en geroerd gedurende 1 uur terwijl het product kristalliseerde. De resulterende stof werd verzameld door filtratie, 20 gewassen met propaan-2-ol (50 ml) en gedroogd over fosforpentoxide in een vacuümexsiccator resulterend in kristallijn paroxetinemethaansulfonaat als een kristallijne witte stof.

Opbrengst = 15,1 g.

25

Voorbeeld 39

Paroxetinemaleaat B (1,89 g) werd opgelost in warme propaan-2-ol (50 ml) en een oplossing van methaansulfonzuur (0,29 ml) in propaan-2-ol (10 ml) werd toegevoegd. De 30 oplossing werd tot refluxtemperatuur gebracht, gekoeld tot 30°C, geënt met kristallijn paroxetinemethaansulfonaat en gesonificeerd. Kristallisatie vond snel plaats. De dikke suspensie werd verdund met propaan-2-ol (20 ml) en het neerslag werd verzameld door filtratie, gewassen met 35 propaan-2-ol (30 ml) en gedroogd over fosforpentoxide in 10 1 13 7 5 44 een vacuümexsiccator resulterende in kristallijn paroxetinemethaansulfonaat.

Opbrengst = 1,4 g.

5 Voorbeeld 40 ;

Methaansulfonzuur (0,4 ml) in propaan-2-ol (10 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een geroerde oplossing van paroxetinemaleaat A (2,95 g) int propaan-2-ol (40 ml).

De reactie werd tot refluxtemperatüur gebracht, gekoeld tot 10 30°C, geënt met kristallijn paroxetinemethaansulfonaat en gesonificeerd. Kristallisatie vond snel plaats. De kristallen van paroxetinemethaansulfonaat werden verzameld door filtratie, gewassen met propa4n-2-ol (40 ml) en gedroogd over fosforpentoxide in eën vacuümexsiccator.

15 Opbrengst = 2,1 g.

Voorbeeld 41

Paroxetine L(+) tartraat (18,5 g) werd toegevoegd aan propaan-2-ol (150 ml) en water (20 ml) en het mengsel 20 werd tot refluxtemperatuur gebracht onder roeren, teneinde totale oplossing te bewerkstelligen. De oplossing werd gekoeld tot 50°C en methaansulfonzuur (2,8 ml) in propaan-2-ol (10 ml) werd toegevoegd. Prop4an-2-ol (60 ml) werd toegevoegd en het oplosmiddel (170 ml) werd verwijderd door 25 destillatie. De heldergele oplossing werd geënt met kristallijn paroxetinemethaansulfonaat, gesonificeerd, gekoeld tot 0-5°C en een wit neerslag vormde zich. De stof werd verzameld door filtratie, gewassen met propaan-2-ol (40 ml) en gedroogd, resulterend iin kristallijn 30 paroxetinemethaansulfonaat.

Opbrengst = 4,4 g.

Voorbeeld 42

Methaansulfonzuur (0,6 ml) :in propaan-2-ol (25 ml) 35 werd druppelsgewijs toegevoegd aan een geroerde oplossing van paroxetine L(+) tartraat (4,9$ g) in water (25 ml) bij Ί U 1 13 7 5 45 50°C. Na 1 uur werden de oplosmiddelen onder gereduceerde druk verwijderd resulterend in een brosse stof. Propaan-2-ol (25 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd verwarmd tot refluxtemperatuur, geënt met kristallijn paroxetinemethaan-5 sulfonaat en gekoeld tot 0-5°C resulterend in een wit neerslag. Het neerslag werd verzameld door filtratie, gewassen met propaan-2-ol (30 ml) en gedroogd in een vacuümexsiccator, resulterend in kristallijn paroxetine-methaansulfonaat.

10 Opbrengst = 1,9 g.

Voorbeeld 43

Een rondbodemkolf werd gevuld met ongezuiverde paroxetinebase (8,6 g) in tolueen (20 ml), welke bereid was 15 door kaliumhydroxidehydrolyse van een fenylcarbamaat- derivaat en een oplossing van methaansulfonzuur (1,9 ml) in tolueen (10 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd. De resulterende heldere oplossing werd in een schei-trechter geplaatst en geëxtraheerd met water (30 ml). De waterige 20 fase werd afgescheiden, achterblijvend tolueen verwijderd door verdamping onder verminderde druk en de resulterende heldere oplossing (25 ml) werd verder verdund met water (40 ml). Het water was verwijderd door vriesdrogen resulterend in amorf paroxetinemethaansulfonaat.

25 Opbrengst = 9,1 g.

Infrarood (verzwakte totaalreflectie)

Pieken bij: 1605, 1510, 1503, 1488, 1470, 1394, 1335, 1269, 1219, 1178, 1158, 1098, 1034, 928, 831, 799, 773, 653, 612, 593, 579, 569 cm'1.

30

Voorbeeld 44

Methaansulfonzuur (1,86 ml) in tolueen (15 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een geroerde oplossing van ongezuiverde paroxetinebase (8,6 g) in tolueen (20 ml) 35 welke bereid was door kaliumhydroxidehydrolyse van een fenylcarbamaatderivaat. De heldere oplossing werd in een 10 1 1375 46 schei-trechter geplaatst en geëxtraheerd met water (15 ml). De waterige fase werd afgescheiden en het water verwijderd door verdamping onder verminderde druk. Propaan-2-ol . (50 ml) werd toegevoegd en het achterblijvende water werd 5 verwijderd door verdamping onder verminderde druk als een azeotroop met propaan-2-ol. De resulterende oplossing (40 ml) werd verwarmd tot 40°C en gëroerd terwijl het product kristalliseerde. Het resulterende paroxetine-methaansulfonaat werd verzameld doo'r filtratie, gewassen 10 met propaan-2-ol (20 ml) en gedroogd over fosforpentoxide in een vacuümexsiccator.

Opbrengst = 9,1 g.

Voorbeeld 45 15 Methaansulfonzuur (2,1 ml) i;n propaan-2-ol (10 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een geroerde oplossing van paroxetinebase (11,92 g) in pröpaan-2-ol (30 ml). De resulterende heldere oplossing wer4 verwarmd tot 50°C en hexaan (200 ml) bevattende entkristallen van paroxetine- - 20 methaansulfonaat werd toegevoegd ir> kleine hoeveelheden. De oplossing werd heftig geroerd bij Ongeveer 50°C gedurende 30 min om te kristalliseren. De resulterende witte stof werd verzameld door filtratie, gewassen met hexaan (50 ml) - en gedroogd in een vacuümexsiccatof over fosforpentoxide 25 resulterend in kristallijn paroxetj-nemethaansulfonaat.

Opbrengst = 13,02 g.

Voorbeeld 46

Aan een geroerde oplossing paroxetinebase (20,9 30 g) in propaan-2-ol (70 ml) werd mejchaansulfonzuur toegevoegd (3,7 ml) in propaan-2-ojL (10 ml). De oplossing werd verwarmd tot 50°C en druppelsgewijs toegevoegd aan hexaan (200 ml) eveneens bij 50°C. De oplossing werd heftig geroerd teneinde een neerslag te vormen dat verder werd 35 geroerd om kristallisatie te verzekeren. Het neerslag werd verzameld door filtratie, gewassen; met hexaan (40 ml) en 1011375 47 gedroogd in een vacuümexsiccator over fosforpentoxide resulterende in paroxetinemethaansulfonaat als een witte kristallijne stof.

Opbrengst = 23,1 g.

5

Voorbeeld 47

Amberlite 'IRA'-93(OH) (78 g) werd in water gesuspendeerd en in een kolom gegoten (10 cm x 4,5 cm). Het eluerende oplosmiddel werd langzaam gewijzigd van water tot 10 methanol en de kolom werd opnieuw gepakt. De hars werd omgezet naar de methaansulfonaatvorm door elutie met methaansulfonzuur (2,2 ml) in methanol (50 ml), en overmaat zuur werd van de kolom afgewassen met methanol (300 ml).

Een oplossing van paroxetinehydrochloride (6,9 g) in 15 methanol (50 ml) werd op de kolom gebracht en geëlueerd met methanol 8350 ml) gedurende 1 uur. Het methanol-eluens werd verdampt onder verminderde druk tot een olie. Propaan-2-ol (100 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd verwarmd tot 60°C, geënt met kristallijn paroxetinemethaansulfonaat en 20 gekoeld tot kamertemperatuur (18°C). Het resulterende witte neerslag werd verzameld door filtratie, gewassen met propaan-2-ol (20 ml) en gedroogd in een vacuümexsiccator over fosforpentoxide resulterend in paroxetinemethaansulfonaat als een witte kristallijne stof.

25 Opbrengst = 6,6 g.

Voorbeeld 48

Amberlite IRA-93(OH) hars (basische vorm) (146 g) werd gesuspendeerd in water en een kolom gegoten (16,5 cm x 30 4,5 cm). Het eluerende oplosmiddel werd langzaam gewijzigd van water naar water/methanol 1:1 en de kolom werd opnieuw gepakt. De hars werd omgezet naar de methaansulfonaatvorm door elueren met methaansulfonzuur (10 ml) in methanol/water (1:1) (20 ml), en overmaat zuur werd van de 35 kolom afgewassen met methanol/water (1:1) (350 ml). Een oplossing van paroxetinehydrochloride (12,86 g) in 1011375 48 methanol/water (1:1) (50 ml) werd op de kolom gebracht en geëlueerd met methanol/water (1:1) (350 ml) gedurende 1 uur. Het eluens werd verdampt ondjer verminderde druk resulterend in een brosse stof. Prdpaan-2-ol (120 ml) werd 5 toegevoegd en het mengsel werd verwarmd tot reflux- temperatuur en gekoeld tot 40°C. Het resulterende witte neerslag werd verzameld door filtratie, gewassen met propaan-2-ol (50 ml) en gedroogd irj. een vacuümexsiccator over fosforpentoxide resulterende d;n paroxetinemethaan-10 sulfonaat als een wit kristallijne stof.

Opbrengst = 14,8 g.

Voorbeeld 49 s Methaansulfonzuur (1,00 ml) ;werd toegevoegd aan een 15 oplossing van (3S,4R)-3-(benzo[1,3Jdioxol-5-yloxymethyl)-4-, (4-fluorfenyl) piperidine-1-carbonzijire tertbutylester (3,30 g) in propaan-2-ol. Het reac£iemengsel werd geroerd bij 22°C onder stikstof gedurende 4 uur waarna het reactie-^ mengsel werd geconcentreerd tot ongeveer 20 ml, enten van 20 paroxetinemethaansulfonaatzout werden toegevoegd (ongeveer 20 mg) en de oplossing weggezet om'te kristalliseren. Na 19 uur bij 22 tot 23°C werden naalflvormige kristallen van paroxetinemethaansulfonaat verzameld door filtratie, J gewassen met propaan-2-ol en gedroogd onder vacuüm. Een 25 tweede fractie van paroxetinemethaansulfonaat werd verzameld uit het filtraat na gedurende 6 uur te hebben gestaan bij 23°C.

Voorbeeld 50 ; 30 Een oplossing van (benzo[1,3]dioxol-5-yloxymethyl)- 4-(4-fluorfenyl)piperidine-1-carbopzure tert-butylester (4,10 g) in dichloormethaan werd behandeld met een oplossing van methaansulfonzuur (0,97 g) in dioxaan (20 ml) bij 22°C. Het reactiemengsel werd geroerd bij deze 35 temperatuur gedurende 48 uur waarna methaansulfonzuur (1 ml) werd toegevoegd en het reaqtiemengsel werd verwarmd 1 Ü I 18 7 5 i 49 onder reflux gedurende 5 uur. Het mengsel werd gekoeld tot kamertemperatuur (22°C) en weggezet gedurende 22 uur. Vervolgens verdampt tot ongeveer 10 ml onder verminderde druk. Propaan-2-ol werd toegevoegd (60 ml) en de oplossing 5 geënt met paroxetinemethaansulfonaat (20 mg) en geroerd bij kamertemperatuur gedurende 1 uur. Paroxetinemethaansulfonaat werd geïsoleerd door filtratie, gewassen met koude propaan-2-ol (5 ml) en gedroogd onder vacuüm.

Opbrengst = 2,38 g.

10

Voorbeeld 51

Een waterige zoutzuuroplossing (0,48 M, 25,0 ml) werd toegevoegd aan een geroerde oplossing van paroxetinemethaansulfonaat (5,0 g) in water (50 ml) bij 40°C 15 gedurende een periode van 15 min. De resulterende dikke witte suspensie werd geroerd en gekoeld tot 20°C. Het product werd verzameld door filtratie, gewassen met water (20 ml) en gedroogd bij 40°C onder vacuüm over fosfor-pentoxide gedurende 2 uur resulterend in kristallijn 20 paroxetinehydrochloridehemihydraat (3,9 g). Het verkregen infraroodspectrum kwam overeen met dat van kristallijn paroxetinehydrochloride hemihydraat.

Voorbeeld 52 25 Paroxetinemethaansulfonaat werd portiegewijs toegevoegd over een periode van 5 min aan een verdunde waterige zoutzuuroplossing (0,172 M, 75 ml) bij 21°C. Er vormde zich snel een neerslag nadat het mengsel werd geroerd gedurende 30 min teneinde complete kristallisatie 30 te bewerkstelligen. Het product werd verzameld door filtratie, gewassen met water (20 ml) en gedroogd bij 40°C onder vacuüm over fosforpentoxide gedurende 2 uur resulterende in kristallijn paroxetinehydrochloride hemihydraat (4,0 g). Het verkregen infraroodspectrum kwam 35 overeen met dat wat verkregen is voor kristallijn paroxetinehydrochloride hemihydraat.

i o i 1 ö 7 5 50

Voorbeeld 53

Een oplossing van paroxetinemethaansulfonaat (5,0 g) in water (20 ml) werd toegevoegd aan verdund zoutzuur (0,10 M, 125 ml) bij 40°C onder roeren gedurende een 5 periode van 10 min. De resulterende suspensie werd geroerd en gekoeld tot 20°C en het product verzameld door filtratie. De filterkoek werd gewassen met water (30 ml) en het product gedroogd bij 40°C ondeo* vacuüm over fosfor-pentoxide gedurende 2 uur resulterend in kristallijn 10 paroxetinehydrochloride hemihydraat (3,1 g). Het verkregen infraroodspectrum kwam overeen met dat wat verkregen voor kristallijn paroxetine hydrochlori4e hemihydraat.

Voorbeeld 54 15

Ingrediënten__2 0 mg tablet__30 mg tablet

Paroxetinemethaan- 20,00: mg 30,0 mg sulfonaat (berekend als (berekend als vrije base) vrije base)

Dicalciumfosfaat (DCP) 83,34 mg 125,0 mg

Microkristallijn 50,67; mg 76,0 mg cellulose j

Natriumzetmeelglycolaat 8,34 mg 12,5 mg

Magnesiumstearaat 1,67 mg 2,5 mg

Commerciële herkomst van de ingrediënten. Dicalciumfosfaatdihydraat - Emcompress of Ditab*

Microkristallijn cellulose - iAvicel PH 102* 20 Natriumzetmeelglycolaat - tExplotab* * handelsnamen 1011875 { 51

Werkwij ze 1. Passeer DCP door een zeef en weeg het in een "Planetary" menger.

5 2. Voeg 30 mesh paroxetinemethaansulfonaat aan de ketel toe.

3. Voeg 20 mesh Avicel en Explotab toe en meng alle poeders gedurende 10 min.

4. voeg magnesiumstearaat toe en meng gedurende 5 min.

10 Tabletteer in pentagonale tabletten met gebruikmaking van de volgende ponsen: 30 mg tablet 9,5 mm cirkelvormig 20 mg tablet 8,25 mm cirkelvormig 15 De tabletten gemaakt op een enkelpons of rotarypress zijn bevredigend.

1011875 52

Voorbeeld 55

Ingrediënten 10 mg 20 mg 3 0 mg tablet tablet tablet ----1--

Paroxetinemethaan- 10 mg 20 mg 30 mg sulfonaat (berekend (berekend (berekend als vrije als vrije als vrije base) base) base)

Natriumzetmeel- 2,98 mg i 5,95 mg 8,93 mg glycolaat

Korrelvormig 158,88 mg 317,75 mg 476,63 mg dicalciumfosfaat i (DITAB) of Dicafos

Magnesiumstearaat 1,75 mg 3,50 mg 5,25 mg ---1-1—j-1-

Methode 5 1. Paroxetinemethaansulfonaat, n^triumzetmeelglycolaat en - dicalciumfosfaatdihydraat worden gezeefd en samen gemengd in een geschikte mengër. (Planetary, cuble of hoge energie afschuifmenger).

10 2. Voeg magnesiumstearaat toe en pers tot een tablet met een enkelpons of rotary tablet machine.

i i u » 1 3 7 5

Claims (16)

1. Een farmaceutische samenstelling, omvattende 1-200 mg paroxetinemethaansulfonaat, berekend op basis van de vrije base, en een farmaceutisch aanvaardbare drager die een desintegratiemiddel omvat.

2. Een samenstelling volgens conclusie 1, welke 10-50 mg paroxetinemethaansulfonaat, berekend op basis van de vrije base, bevat.

3. Een samenstelling volgens conclusie 1 of 2, welke 10 mg, 12,5 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg of 40 mg paroxetine- 10 methaansulfonaat, berekend op basis van de vrije base, bevat.

4. Een samenstelling volgens een of meer van de conclusies 1 tot 3, waarin de drager een bindmiddel omvat.

5. Een samenstelling volgens een of meer van de conclusies 1 tot 4, waarin de drager een kleurmiddel omvat.

6. Een samenstelling volgens een of meer van de conclusies 1 tot 5, waarin de drager een smaakmiddel omvat.

7. Een samenstelling volgens een of meer van de conclusies 1 tot 6, waarin de drager een conserveringsmiddel omvat.

8. Een samenstelling volgens een of meer van de conclusies 1 20 tot 7, welke voor orale toediening geschikt is.

9. Een samenstelling volgens conclusie 8, welke een tablet of capsule is.

10. Een farmaceutische samenstelling, omvattende 10 mg paroxetinemethaansulfonaat, berekend op basis van de vrije 25 base, en een farmaceutisch aanvaardbare drager die een desintegratiemiddel omvat.

11. Een farmaceutische samenstelling, omvattende 12,5 mg paroxetinemethaansulfonaat, berekend op basis van de vrije base, en een farmaceutisch aanvaardbar^ drager die een desintegratiemiddel omvat.

12. Een farmaceutische samenstelling, omvattende 15 mg paroxetinemethaansulfonaat, berekend o^> basis van de vrije base, en een farmaceutisch aanvaardbar^ drager die een desintegratiemiddel omvat.

13. Een farmaceutische samenstelling,; omvattende 20 mg 10 paroxetinemethaansulfonaat, berekend oj> basis van de vrije base, en een farmaceutisch aanvaardbare drager die een desintegratiemiddel omvat.

^ 14. Een farmaceutische samenstelling, omvattende 25 mg paroxetinemethaansulfonaat, berekend oj? basis van de vrije 15 base, en een farmaceutisch aanvaardbare drager die een desintegratiemiddel omvat.

15. Een farmaceutische samenstelling, omvattende 30 mg paroxetinemethaansulfonaat, berekend op basis van de vrije base, en een farmaceutisch aanvaardbare drager die een 20 desintegratiemiddel omvat.

16. Een farmaceutische samenstelling, omvattende 40 mg paroxetinemethaansulfonaat, berekend op basis van de vrije base, en een farmaceutisch aanvaardbare drager die een desintegratiemiddel omvat.