JP2002506865A - パロキセチンの結晶形 - Google Patents
パロキセチンの結晶形Info
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- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
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- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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Abstract
(57)【要約】
純粋で無溶媒の、例えば、結晶質のパロキセチン遊離塩基；および鬱病を治療するための治療におけるその使用。
Description
【０００１】 本発明は、新規の医薬上活性な化合物、特に、パロキセチンの新規結晶形に関
する。
する。
【０００２】 抗鬱特性および抗パーキンソン特性を有する薬剤は、米国特許第3912743号お よび第4007196号に開示されている。開示された薬剤のうち特に重要な化合物は 、４−(４'−フルオロフェニル)−３−(３',４'−メチレンジオキシ−フェノキ シメチル)−ピペリジンの(−)トランス異性体であるパロキセチンである。 該文献において、この化合物は、通常、酸性塩、特に、塩酸塩として単離され
ている。パロキセチンは、塩酸塩としてヒト用に承認されており、とりわけ、鬱
病、強迫障害（ＯＣＤ）およびパニックの治療および予防のために提案されてい
る。
ている。パロキセチンは、塩酸塩としてヒト用に承認されており、とりわけ、鬱
病、強迫障害（ＯＣＤ）およびパニックの治療および予防のために提案されてい
る。
【０００３】 パロキセチン塩酸塩は、結晶質半水和物（ビーチャム・グループ（Beecham Gr
oup）のEP-A-0223403を参照のこと）および種々の結晶質無水物形（スミスクラ イン・ビーチャム（SmithKline Beecham）のWO96/24595を参照のこと）として文
献に開示されている。
oup）のEP-A-0223403を参照のこと）および種々の結晶質無水物形（スミスクラ イン・ビーチャム（SmithKline Beecham）のWO96/24595を参照のこと）として文
献に開示されている。
【０００４】 パロキセチン遊離塩基は、これまで、油状物としてのみ文献に開示されており
、それゆえ、該遊離塩基自体は、治療用途について考慮されておらず、より容易
に精製され、投与形態に処理できる結晶形が好ましい。
、それゆえ、該遊離塩基自体は、治療用途について考慮されておらず、より容易
に精製され、投与形態に処理できる結晶形が好ましい。
【０００５】 本発明は、結晶形のパロキセチン遊離塩基、および治療薬としての結晶質パロ
キセチン遊離塩基の使用を提供する。 結晶質パロキセチン遊離塩基は、液体形態の赤外スペクトルには存在しない約
３３３０ｃｍ-1での赤外スペクトル（ヌジョールマル）におけるシャープなバン
ドにより特徴付けられる。試料は、本出願人により調製され、これは、４５〜４
７℃の範囲の融点を有する。
キセチン遊離塩基の使用を提供する。 結晶質パロキセチン遊離塩基は、液体形態の赤外スペクトルには存在しない約
３３３０ｃｍ-1での赤外スペクトル（ヌジョールマル）におけるシャープなバン
ドにより特徴付けられる。試料は、本出願人により調製され、これは、４５〜４
７℃の範囲の融点を有する。
【０００６】 パロキセチン遊離塩基は、プロパン−２−オールのような有機溶媒中溶液から
結晶化することにより調製できる。結晶化は、不純物および／または溶媒を除去
する有効な方法である。
結晶化することにより調製できる。結晶化は、不純物および／または溶媒を除去
する有効な方法である。
【０００７】 したがって、本発明のさらなる態様は、実質的に純粋な、例えば、純度が少な
くとも９８％、好ましくは、少なくとも９９％、より好ましくは、少なくとも９
９.５％であるパロキセチン遊離塩基を提供する。
くとも９８％、好ましくは、少なくとも９９％、より好ましくは、少なくとも９
９.５％であるパロキセチン遊離塩基を提供する。
【０００８】 本発明のさらなる態様は、実質的に溶媒を含有しない、例えば、溶媒を２％未
満、好ましくは、１％未満、より好ましくは、０.５％未満、最も好ましくは、 ０.１％未満しか含有しないパロキセチン遊離塩基を提供する。
満、好ましくは、１％未満、より好ましくは、０.５％未満、最も好ましくは、 ０.１％未満しか含有しないパロキセチン遊離塩基を提供する。
【０００９】 適当な遊離塩基の溶液は、結晶質パロキセチン塩、特に、塩酸塩の溶液にトリ
エチルアミンなどの塩基を添加することにより調製できる。別法として、該溶液
は、非晶質パロキセチン塩酸塩またはパロキセチン塩酸塩の結晶質無水物もしく
は水和形態の溶液を塩基性化することにより調製できる。
エチルアミンなどの塩基を添加することにより調製できる。別法として、該溶液
は、非晶質パロキセチン塩酸塩またはパロキセチン塩酸塩の結晶質無水物もしく
は水和形態の溶液を塩基性化することにより調製できる。
【００１０】 該遊離塩基およびマレイン酸塩の調製は、米国特許第4007196号の実施例２に 開示されている。酢酸塩を用いてもよい。適当な塩の形成方法は、EP-A-0223403
に開示されている。
に開示されている。
【００１１】 さらに、パロキセチン遊離塩基は、Ｎ−フェノキシカルボニルパロキセチンの
ようなＮ−保護パロキセチン化合物の溶液に水酸化カリウムのような塩基を添加
することにより溶液で調製できる。
ようなＮ−保護パロキセチン化合物の溶液に水酸化カリウムのような塩基を添加
することにより溶液で調製できる。
【００１２】 パロキセチン遊離塩基の溶液から結晶化は、無溶媒の添加、溶媒の蒸発、飽和
溶液の冷却、核もしくは種結晶の添加、または遊離塩基の過飽和溶液もしくは油
状物形態の遊離塩基が入っている容器の側面をこすることなどの慣用手段により
開始することができる。
溶液の冷却、核もしくは種結晶の添加、または遊離塩基の過飽和溶液もしくは油
状物形態の遊離塩基が入っている容器の側面をこすることなどの慣用手段により
開始することができる。
【００１３】 結晶化は、好ましくは、結晶質パロキセチン遊離塩基の種結晶を用いて行われ
る。該種結晶は、上記した溶液から慣用手段により調製できる。
る。該種結晶は、上記した溶液から慣用手段により調製できる。
【００１４】 本発明の生成物は、塩酸塩についてEP-A-0223403またはWO96/00477に開示され
ている治療用に製剤化することができる。
ている治療用に製剤化することができる。
【００１５】 パロキセチンの使用量は、単一の単位投与量中に治療上有効量のパロキセチン
が存在するように調節される。好ましくは、単位投与量は、パロキセチン１０〜
１００ｍｇ（遊離塩基に換算して測定した）を含有する。より好ましくは、単位
投与量中のパロキセチンの量は、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇまた
は５０ｍｇである。単位投与量中のパロキセチンの最も好ましい量は、２０ｍｇ
である。
が存在するように調節される。好ましくは、単位投与量は、パロキセチン１０〜
１００ｍｇ（遊離塩基に換算して測定した）を含有する。より好ましくは、単位
投与量中のパロキセチンの量は、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇまた
は５０ｍｇである。単位投与量中のパロキセチンの最も好ましい量は、２０ｍｇ
である。
【００１６】 本発明のパロキセチン生成物の治療用途としては、アルコール症、不安、鬱病
、強迫障害、パニック障害、慢性の痛み、肥満症、老年痴呆、片頭痛、病的飢餓
、食欲不振、社会恐怖症、月経前症候群（ＰＭＳ）、青年期鬱病、トリコチロマ
ニー、気分変調、および物質乱用（以下、「上記障害」と記す）の治療が挙げら
れる。
、強迫障害、パニック障害、慢性の痛み、肥満症、老年痴呆、片頭痛、病的飢餓
、食欲不振、社会恐怖症、月経前症候群（ＰＭＳ）、青年期鬱病、トリコチロマ
ニー、気分変調、および物質乱用（以下、「上記障害」と記す）の治療が挙げら
れる。
【００１７】 したがって、本発明は、また、 本発明の生成物および医薬上許容される担体を含む、上記障害の治療用または
予防用医薬組成物； 上記障害の治療用または予防用の薬物を製造するための本発明の生成物の使用
；および １種類以上の上記障害に罹っている患者に有効量または予防的な量の本発明の
生成物を投与することを含む上記障害の治療方法 を提供する。
予防用医薬組成物； 上記障害の治療用または予防用の薬物を製造するための本発明の生成物の使用
；および １種類以上の上記障害に罹っている患者に有効量または予防的な量の本発明の
生成物を投与することを含む上記障害の治療方法 を提供する。
【００１８】 以下の実施例により本発明を例示する。
【００１９】 実施例１ 結晶質パロキセチン遊離塩基の調製 トリエチルアミン（６７.６ｇ）の添加によりパロキセチン塩酸塩（５０ｇ） をジクロロメタン（２５０ｍｌ）に溶解し、２０℃で１２時間攪拌した。固体ト
リエチルアミン塩酸塩を濾去し、濾液を水（２００ｍｌ）で２回洗浄し、無水硫
酸マグネシウムを用いて乾燥させ、粘稠性油状物に蒸発させ、できる限り多くの
溶媒を除去した。プロパン−２−オール（１６５ｍｌ）を添加し、該混合物を加
温し、均質な溶液が得られるまで攪拌した。該溶液を−１０℃に冷却し、容器の
側面をこすって播種を開始した。１２時間後、生成物を濾過し、プロパン−２−
オール（−１０℃で５０ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥させた。
リエチルアミン塩酸塩を濾去し、濾液を水（２００ｍｌ）で２回洗浄し、無水硫
酸マグネシウムを用いて乾燥させ、粘稠性油状物に蒸発させ、できる限り多くの
溶媒を除去した。プロパン−２−オール（１６５ｍｌ）を添加し、該混合物を加
温し、均質な溶液が得られるまで攪拌した。該溶液を−１０℃に冷却し、容器の
側面をこすって播種を開始した。１２時間後、生成物を濾過し、プロパン−２−
オール（−１０℃で５０ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥させた。
【００２０】 実施例２ パロキセチン遊離塩基（パロキセチン塩酸塩半水和物８０ｇから得た）のプロ
パン−２−オール中溶液を真空下で蒸発させて、溶媒を除去した。残留油状物約
１３ｇにパロキセチン遊離塩基の結晶を播種し、１８時間放置し、これにより白
色結晶質固体が形成した。
パン−２−オール中溶液を真空下で蒸発させて、溶媒を除去した。残留油状物約
１３ｇにパロキセチン遊離塩基の結晶を播種し、１８時間放置し、これにより白
色結晶質固体が形成した。
【００２１】
【表１】
【００２２】
【表２】
【００２３】
【表３】
【００２４】 実施例３ パロキセチンメシラート（１０.０ｇ）を水（１００ｍｌ）に添加し、該混合 物を、完全な溶液を得るまで攪拌した。酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加し、次
いで、水酸化ナトリウム水溶液（１０ｗｔ％、２０ｍｌ）を添加し、二層混合物
を５分間強く攪拌した。層を安定させ、有機層を分取し、水（１００ｍｌ）で洗
浄した。有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。溶媒がなく
なるまで４０℃で加熱している水浴を用いて濾液を減圧下で蒸発させて、薄い橙
−茶色の粘稠性油状物を得た。 該生成物を1Ｈ ｎｍｒ（ＣＤＣl3）により分析し、酢酸エチル５.６％ｗｔ／ ｗｔを含有するパロキセチン遊離塩基と一致することが判明した。 該粘稠性油状物に結晶質パロキセチン遊離塩基を播種し、２１℃で２４時間放
置して、結晶質固体としてパロキセチン遊離塩基を得た。該生成物を２１℃で６
時間真空乾燥させた。 生成物の重量：７.５ｇ。酢酸エチル含有量０.８％ｗｔ／ｗｔ。 該生成物を２１℃でさらに３時間真空乾燥させて、酢酸エチル０.２％ｗｔ／ ｗｔを含有する（1Ｈ ｎｍｒによる）パロキセチン遊離塩基を得た。 ＨＰＬＣ分析：９８.７％。
いで、水酸化ナトリウム水溶液（１０ｗｔ％、２０ｍｌ）を添加し、二層混合物
を５分間強く攪拌した。層を安定させ、有機層を分取し、水（１００ｍｌ）で洗
浄した。有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。溶媒がなく
なるまで４０℃で加熱している水浴を用いて濾液を減圧下で蒸発させて、薄い橙
−茶色の粘稠性油状物を得た。 該生成物を1Ｈ ｎｍｒ（ＣＤＣl3）により分析し、酢酸エチル５.６％ｗｔ／ ｗｔを含有するパロキセチン遊離塩基と一致することが判明した。 該粘稠性油状物に結晶質パロキセチン遊離塩基を播種し、２１℃で２４時間放
置して、結晶質固体としてパロキセチン遊離塩基を得た。該生成物を２１℃で６
時間真空乾燥させた。 生成物の重量：７.５ｇ。酢酸エチル含有量０.８％ｗｔ／ｗｔ。 該生成物を２１℃でさらに３時間真空乾燥させて、酢酸エチル０.２％ｗｔ／ ｗｔを含有する（1Ｈ ｎｍｒによる）パロキセチン遊離塩基を得た。 ＨＰＬＣ分析：９８.７％。
【００２５】 実施例４ 酢酸エチル（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）の混合液中でパロキセチン
塩酸塩・プロパン−２−オール溶媒和物（１０.０ｇ）を攪拌した懸濁液に水酸 化ナトリウム水溶液（２０ｗｔ％、２０ｍｌ）を添加し、該混合物を５分間強く
攪拌した。層を安定させ、有機層を分取し、水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機
層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。４０℃で加熱している水
浴を用いて濾液を減圧下で３０分間蒸発させ、このとき溶媒除去が完全であると
思われ、薄茶色の粘稠性油状物が得られた。 該生成物を1Ｈ ｎｍｒ（ＣＤＣl3）により分析し、酢酸エチル５.５ｗｔ／ｗ ｔを含有するパロキセチン遊離塩基と一致していることが判明した。 該生成物に結晶質パロキセチン遊離塩基を播種し、２１℃で２４時間放置して
、薄茶色の結晶質固体を得た。該生成物を２１℃で６時間真空乾燥させた。 生成物の重量：８.１ｇ。酢酸エチル０.８％ｗｔ／ｗｔ（1Ｈ ｎｍｒによる）
。 該生成物を２１℃でさらに３時間真空乾燥させて、酢酸エチル０.２％ｗｔ／ ｗｔを含有する（1Ｈ ｎｍｒによる）パロキセチン遊離塩基を得た。
塩酸塩・プロパン−２−オール溶媒和物（１０.０ｇ）を攪拌した懸濁液に水酸 化ナトリウム水溶液（２０ｗｔ％、２０ｍｌ）を添加し、該混合物を５分間強く
攪拌した。層を安定させ、有機層を分取し、水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機
層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。４０℃で加熱している水
浴を用いて濾液を減圧下で３０分間蒸発させ、このとき溶媒除去が完全であると
思われ、薄茶色の粘稠性油状物が得られた。 該生成物を1Ｈ ｎｍｒ（ＣＤＣl3）により分析し、酢酸エチル５.５ｗｔ／ｗ ｔを含有するパロキセチン遊離塩基と一致していることが判明した。 該生成物に結晶質パロキセチン遊離塩基を播種し、２１℃で２４時間放置して
、薄茶色の結晶質固体を得た。該生成物を２１℃で６時間真空乾燥させた。 生成物の重量：８.１ｇ。酢酸エチル０.８％ｗｔ／ｗｔ（1Ｈ ｎｍｒによる）
。 該生成物を２１℃でさらに３時間真空乾燥させて、酢酸エチル０.２％ｗｔ／ ｗｔを含有する（1Ｈ ｎｍｒによる）パロキセチン遊離塩基を得た。
【００２６】 実施例５ 水（１００ｍｌ）にパロキセチン酢酸塩（１０.０ｇ）を添加し、完全な溶液 が得られるまで該混合物を攪拌した。酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加し、次い
で、水酸化ナトリウム水溶液（１０ｗｔ％、２０ｍｌ）を添加し、二層混合物を
５分間強く攪拌した。層を安定させ、有機層を分取し、水（１００ｍｌ）で洗浄
した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒除去が完全であると
思われるまで、４０℃で加熱している水浴を用いて濾液を減圧下で蒸発させて、
無色の粘稠性油状物を得た。 該生成物を1Ｈ ｎｍｒ（ＣＤＣl3）により分析し、酢酸エチル５.９％ｗｔ／ ｗｔを含有するパロキセチン遊離塩基と一致していることが判明した。 該粘稠性油状物に結晶質パロキセチン遊離塩基を播種し、２１℃で２４時間放
置した。結晶質生成物を２１℃で６時間真空乾燥させた。 生成物の重量：８.２ｇ。酢酸エチル含有量０.８％ｗｔ／ｗｔ（1Ｈ ｎｍｒに
よる）。 該生成物を２１℃でさらに３時間真空乾燥させて、酢酸エチル０.２％ｗｔ／ ｗｔを含有する（1Ｈ ｎｍｒによる）パロキセチン遊離塩基を得た。 ＨＰＬＣ分析：９９.２％。
で、水酸化ナトリウム水溶液（１０ｗｔ％、２０ｍｌ）を添加し、二層混合物を
５分間強く攪拌した。層を安定させ、有機層を分取し、水（１００ｍｌ）で洗浄
した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒除去が完全であると
思われるまで、４０℃で加熱している水浴を用いて濾液を減圧下で蒸発させて、
無色の粘稠性油状物を得た。 該生成物を1Ｈ ｎｍｒ（ＣＤＣl3）により分析し、酢酸エチル５.９％ｗｔ／ ｗｔを含有するパロキセチン遊離塩基と一致していることが判明した。 該粘稠性油状物に結晶質パロキセチン遊離塩基を播種し、２１℃で２４時間放
置した。結晶質生成物を２１℃で６時間真空乾燥させた。 生成物の重量：８.２ｇ。酢酸エチル含有量０.８％ｗｔ／ｗｔ（1Ｈ ｎｍｒに
よる）。 該生成物を２１℃でさらに３時間真空乾燥させて、酢酸エチル０.２％ｗｔ／ ｗｔを含有する（1Ｈ ｎｍｒによる）パロキセチン遊離塩基を得た。 ＨＰＬＣ分析：９９.２％。
【００２７】 実施例６ パロキセチン遊離塩基（２.０ｇ）およびヘプタン５０ｍｌの混合物を攪拌し 、窒素雰囲気下で５５℃に加温した。得られた透明溶液を少量の不溶性残留物か
らデカントし、窒素雰囲気下、攪拌しつつ、３０分間にわたって２１℃に冷却し
た。該混合物を攪拌し続けながら１０分間０℃に冷却し、得られた白色結晶質固
体を濾過により回収し、冷ヘプタン（０℃で５ｍｌ）で洗浄した。該生成物を２
１℃で４時間真空乾燥させて、さらさらした白色結晶質固体としてパロキセチン
遊離塩基を得た。 生成物の重量１.０ｇ。ヘプタン含有量＜０.１％ｗｔ／ｗｔ（1Ｈ ｎｍｒによ
る）。 ＨＰＬＣ分析：９９.６％。 ＩＲ（ヌジョールマル）：３３２８、３０５１、２８１１、１６２７、１６０
３、１５０９、１５０２、１４８９、１３２９、１２８３、１２４８、１２１８
、１１８８、１１５９、１１４３、１１１３、１１０１、１０３８、１０２７、
９７６、９３４、９１９、８８８、８４９、８２８、８０１、７７６、７６０、
７２２、６５２、６２１、５９２、５７４、５４２、５２７、４９０、４７１、
４５８ｃｍ-1にて主バンド。
らデカントし、窒素雰囲気下、攪拌しつつ、３０分間にわたって２１℃に冷却し
た。該混合物を攪拌し続けながら１０分間０℃に冷却し、得られた白色結晶質固
体を濾過により回収し、冷ヘプタン（０℃で５ｍｌ）で洗浄した。該生成物を２
１℃で４時間真空乾燥させて、さらさらした白色結晶質固体としてパロキセチン
遊離塩基を得た。 生成物の重量１.０ｇ。ヘプタン含有量＜０.１％ｗｔ／ｗｔ（1Ｈ ｎｍｒによ
る）。 ＨＰＬＣ分析：９９.６％。 ＩＲ（ヌジョールマル）：３３２８、３０５１、２８１１、１６２７、１６０
３、１５０９、１５０２、１４８９、１３２９、１２８３、１２４８、１２１８
、１１８８、１１５９、１１４３、１１１３、１１０１、１０３８、１０２７、
９７６、９３４、９１９、８８８、８４９、８２８、８０１、７７６、７６０、
７２２、６５２、６２１、５９２、５７４、５４２、５２７、４９０、４７１、
４５８ｃｍ-1にて主バンド。
【００２８】
【表４】
【００２９】 実施例７ パロキセチン遊離塩基（１.１ｇ）およびヘキサン（２５ｍｌ）の混合物を攪 拌し、窒素雰囲気下で５５℃に加温した。得られた透明溶液を少量の不溶性残留
物からデカントし、次いで、窒素雰囲気下で攪拌しつつ−５℃に冷却した。−５
℃で１０分間攪拌した後、結晶質生成物を濾過により回収し、冷ヘキサン（−５
℃で５ｍｌ）で洗浄し、２１℃で４時間真空乾燥させて、さらさらした白色結晶
質固体としてパロキセチン遊離塩基を得た。 生成物の重量０.５２ｇ。ヘキサン含有量＜０.１％（1Ｈ ｎｍｒによる）。 ＨＰＬＣ分析：９８.２％。
物からデカントし、次いで、窒素雰囲気下で攪拌しつつ−５℃に冷却した。−５
℃で１０分間攪拌した後、結晶質生成物を濾過により回収し、冷ヘキサン（−５
℃で５ｍｌ）で洗浄し、２１℃で４時間真空乾燥させて、さらさらした白色結晶
質固体としてパロキセチン遊離塩基を得た。 生成物の重量０.５２ｇ。ヘキサン含有量＜０.１％（1Ｈ ｎｍｒによる）。 ＨＰＬＣ分析：９８.２％。
【００３０】 実施例８ 水（３５ｍｌ）にパロキセチンメシラート（３.０ｇ）を添加し、完全な溶液 が得られるまで該混合物を攪拌した。酢酸エチル（３５ｍｌ）を添加し、次いで
、水酸化ナトリウム水溶液（１０ｗｔ％、７.５ｍｌ）を添加し、二層混合物を ５分間強く攪拌した。層を安定させ、有機層を分取し、水（３５ｍｌ）で洗浄し
た。有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。４０℃で加熱し
ている水浴を用いて濾液を減圧下で３０分間蒸発させて、薄い橙−茶色の粘稠性
油状物を得た。該残留物にヘプタン（５５ｍｌ）を添加し、該混合物を攪拌し、
窒素雰囲気下で５５℃に加温した。得られた透明溶液を少量の不溶性残留物から
デカントし、次いで、窒素雰囲気下、攪拌しつつ、−５℃に冷却した。−５℃で
１０分間攪拌した後、結晶質生成物を濾過により回収し、冷ヘプタン（−５℃で
１０ｍｌ）で洗浄し、２１℃で４時間真空乾燥させて、さらさらした白色結晶質
固体としてパロキセチン塩基を得た。 生成物の重量１.１ｇ。ヘプタン含有量＜０.１％ｗｔ／ｗｔ（1Ｈ ｎｍｒによ
る）。1Ｈ ｎｍｒにより酢酸エチルは観察されなかった。 ＨＰＬＣ分析：９９.２％。
、水酸化ナトリウム水溶液（１０ｗｔ％、７.５ｍｌ）を添加し、二層混合物を ５分間強く攪拌した。層を安定させ、有機層を分取し、水（３５ｍｌ）で洗浄し
た。有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。４０℃で加熱し
ている水浴を用いて濾液を減圧下で３０分間蒸発させて、薄い橙−茶色の粘稠性
油状物を得た。該残留物にヘプタン（５５ｍｌ）を添加し、該混合物を攪拌し、
窒素雰囲気下で５５℃に加温した。得られた透明溶液を少量の不溶性残留物から
デカントし、次いで、窒素雰囲気下、攪拌しつつ、−５℃に冷却した。−５℃で
１０分間攪拌した後、結晶質生成物を濾過により回収し、冷ヘプタン（−５℃で
１０ｍｌ）で洗浄し、２１℃で４時間真空乾燥させて、さらさらした白色結晶質
固体としてパロキセチン塩基を得た。 生成物の重量１.１ｇ。ヘプタン含有量＜０.１％ｗｔ／ｗｔ（1Ｈ ｎｍｒによ
る）。1Ｈ ｎｍｒにより酢酸エチルは観察されなかった。 ＨＰＬＣ分析：９９.２％。
【００３１】 実施例９ 磁気攪拌棒を装着した三角フラスコにパロキセチン酢酸塩（４０.４ｇ）、水 （４００ｍｌ）および酢酸エチル（３００ｍｌ）を入れた。パロキセチン酢酸塩
が全部溶解してしまうまで該混合物を攪拌し、次いで、１０ｗｔ％水酸化ナトリ
ウム水溶液６０ｇを添加した。懸濁液をさらに３０分間攪拌した。生じた層を分
離し、水性層を酢酸エチル（１００ｍｌ）で１回抽出した。合わせた有機層を水
（２００ｍｌ）で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させる
ことにより濃縮して、油状物を得、その後、放置して徐々に結晶化させて、結晶
質パロキセチン塩基を得た。 収量＝３２.９ｇ。 ＩＲ（減衰した全反射）：３３３１、１６２８、１６０５、１５００、１４８
８、１４６６、１４３９、１３９５、１３２９、１２８３、１２４６、１２１９
、１１８５、１１５９、１１４３、１１１３、１１０２、１０３６、１０２７、
１０１５、９７６、９４７、９３４、９２０、８８９、８４８、８２７、８１５
、８０１、７７６、７６０、７２２、６５２、６２１、５９２、５７２ｃｍ-1。
が全部溶解してしまうまで該混合物を攪拌し、次いで、１０ｗｔ％水酸化ナトリ
ウム水溶液６０ｇを添加した。懸濁液をさらに３０分間攪拌した。生じた層を分
離し、水性層を酢酸エチル（１００ｍｌ）で１回抽出した。合わせた有機層を水
（２００ｍｌ）で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させる
ことにより濃縮して、油状物を得、その後、放置して徐々に結晶化させて、結晶
質パロキセチン塩基を得た。 収量＝３２.９ｇ。 ＩＲ（減衰した全反射）：３３３１、１６２８、１６０５、１５００、１４８
８、１４６６、１４３９、１３９５、１３２９、１２８３、１２４６、１２１９
、１１８５、１１５９、１１４３、１１１３、１１０２、１０３６、１０２７、
１０１５、９７６、９４７、９３４、９２０、８８９、８４８、８２７、８１５
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───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ９８１７１１５．０ (32)優先日 平成10年８月６日(1998．8．6) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 ニール・ウォード イギリス、ティエヌ11・９エイエヌ、ケン ト、トンブリッジ、ニアー・リー、オール ド・パウダー・ミルズ、スミスクライン・ ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者 ウィルソン・マキルウェイン イギリス、ケイエイ11・５エイピー、エア ーシャー、アービン、シーウォルトン・ロ ード、スミスクライン・ビーチャム・ファ ーマシューティカルズ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB08 CC81 DD10 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC21 GA15 MA01 MA04 NA14 ZA12
Claims (8)
- 【請求項１】 結晶形のパロキセチン遊離塩基。
- 【請求項２】 約３３３０ｃｍ-1での赤外スペクトル（ヌジョールマル）に
おけるシャープなバンドにより特徴付けられる結晶質パロキセチン遊離塩基。 - 【請求項３】 実質的に純粋な形態のパロキセチン遊離塩基。
- 【請求項４】 実質的に無溶媒であるパロキセチン遊離塩基。
- 【請求項５】 請求項１ないし４いずれか１項記載の生成物および医薬上許
容される担体を含む医薬組成物。 - 【請求項６】 鬱病の治療用薬物を製造するための請求項１ないし４いずれ
か１項記載の生成物の使用。 - 【請求項７】 鬱病に罹患しているヒトに有効量の請求項１ないし４いずれ
か１項記載の生成物を投与することを含む鬱病の治療方法。 - 【請求項８】 油または溶液からパロキセチン遊離塩基を結晶化することを
含む請求項１ないし４いずれか１項記載の生成物の製造方法。
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| JP2009545593A (ja) * | 2006-08-04 | 2009-12-24 | ノーヴェン セラピューティックス リミテッド ライアビリティ カンパニー | パロキセチンによる体温調節機能障害の治療方法 |
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