CN1300286A - 帕罗西丁的晶形 - Google Patents

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Abstract

纯净的、无溶剂的、如结晶的帕罗西丁游离碱;以及它在治疗抑郁症中的应用。

Description

帕罗西丁的晶形
本发明涉及新的药用活性化合物，具体为帕罗西丁新的晶形。
US-A-3912743和US-A-4007196描述了具有抗抑郁和抗帕金森性能的药物。在这些公开中特别重要的化合物为帕罗西丁，4-(4’-氟苯基)-3-(3’,4’-亚甲基二氧基-苯氧甲基)-哌啶的反式异构体。
在所述文献中，这种化合物通常以酸式盐(尤其是盐酸盐)的形式分离。经证实帕罗西丁可以盐酸盐的形式用于人，并建议用于治疗和预防抑郁症、强迫性障碍(OCD)和恐慌病。
已有文献描述帕罗西丁盐酸盐的半水合物晶体(参见BeechamGroup的EP-A-0223403)和各种无水晶形(参见SmithKline Beecham的WO96/24595)。
到目前为止，文献中只公开了油状形式的帕罗西丁游离碱，并且游离碱本身被认为不具有治疗作用，优选采用晶形，它更易于被提纯并制成剂量形式。
本发明提供晶形帕罗西丁游离碱，并且使用晶状帕罗西丁游离碱作为治疗剂。
晶体帕罗西丁游离碱的特征在于红外光谱(医用石蜡研糊(nujolmull))的尖锐谱带约出现在3330cm-1，它在液体形式的红外光谱中没有出现。申请人制备的样品的熔点为45-47℃。
帕罗西丁游离碱可以通过从有机溶剂如丙-2-醇的溶液中结晶制备。结晶是脱除杂质和/或溶剂的一种有效方法。
因此本发明的另一方面提供基本纯净的帕罗西丁游离碱，如其纯度至少为98％，优选至少为99％，更优选至少为99.5％。
本发明的另一方面还提供基本无溶剂的帕罗西丁游离碱，如溶剂含量小于2％，优选小于1％，更优选小于0.5％，最优选小于0.1％。
通过将碱如三乙胺加入结晶帕罗西丁盐尤其是盐酸盐的溶液可以制备游离碱的合适溶液。或者通过碱化非晶态帕罗西丁盐酸盐或无水晶体或帕罗西丁的水合物形式的溶液来制备所述溶液。
US4007196的实施例2描述了游离碱和马来酸式盐的制备。还可使用乙酸盐。EP-A-0223403描述了形成合适盐的方法。
另外，通过将碱如氢氧化钾加入N-保护的帕罗西丁化合物如N-苯氧羰基帕罗西丁的溶液来制备帕罗西丁游离碱。
帕罗西丁游离碱的结晶可以从常规方法开始，如加入非溶剂、蒸发溶剂、冷却饱和溶液、加入晶核或晶种或刮擦含有游离碱过饱和溶液或以油状形式存在的游离碱的容器壁。
优选使用晶体帕罗西丁游离碱的晶种进行结晶。所述晶种可以通过常规方法从如上所述的溶液制备。
如EP-A-0223403或WO96/00477描述了可以配制用于治疗的本发明产物的盐酸盐。
调整帕罗西丁的用量使得单个单位剂量为帕罗西丁的有效治疗量。优选单位剂量含有10-100mg的帕罗西丁(根据游离碱计算)。更优选在单位剂量中帕罗西丁的量为10mg、20mg、30mg、40mg或50mg。单位剂量中帕罗西丁的最优选量为20mg。
本发明帕罗西丁产品的治疗用途包括治疗酒精中毒、焦虑、抑郁、强迫性障碍、恐慌病、慢性痛(chronic pain)、肥胖、老年性痴呆、偏头痛、贪食症、厌食症、恐怖症、经前期综合征(PMS)、成年抑郁症、拔毛癖、胸腺机能障碍和滥用药物，以下称为“疾病”。
因此，本发明还提供：
用于治疗或预防所述疾病的药用组合物，其含有本发明的产物和药用可接受的载体；
本发明产物用于药物的制备来治疗或预防所述疾病；和
治疗所述疾病的方法，包括将本发明产物的有效或预防量给予患有一种或多种所述疾病的病人。
通过以下实施例对本发明进行说明：实施例1．晶体帕罗西丁游离碱的制备
通过加入三乙胺(67.6g)和在20C下搅拌12小时，将帕罗西丁盐酸盐(50g)溶于二氯甲烷(250ml)。将固体三乙胺盐酸盐过滤出来并用水(2×200ml)清洗滤液两次，用无水硫酸镁干燥，并蒸发成粘性油，尽可能多地脱除溶剂。加入丙-2-醇(165ml)，加热并搅拌所述混合物直至形成均相溶液。将溶液冷却至-10C并刮擦容器壁引发晶种。12小时后，过滤产物，用丙-2-醇(50ml,10C)清洗，并真空干燥。
实施例2
在真空下蒸发帕罗西丁游离碱(由80g帕罗西丁盐酸盐半水合物得到)的丙-2-醇溶液从而脱除溶剂。约13g的残余油中播有帕罗西丁游离碱晶体的晶种，保持18小时，此时形成白色的结晶固体。
HPLC纯度         98.04％
丙-2-醇残余量    ＜0.1％(wt/wt)
熔点45-47℃
红外光谱数据(医用石蜡研糊)cm-1
3331    1488    934    653
3053    1330    920    620
2812    1284    888    592
2749    1187    849    572
2734    1144    828    541
1630    1112    801    528
1605    1102    777    490
1510    1038    760    470
1503     976    722    456XRD数据，CuKα辐照，从3.5-35度扫描角度(2θ)    相对强度(％)4.1          24.76.1          1.18.2          0.513.2         12.313.6         2.314.4         8.915.5         19.016.1         54.116.6         19.518.0         77.319.9         83.520.8         41.021.1         33.822.3         100.022.8         39.623.5         14.123.9         21.024.5         26.825.6         19.226.3         7.227.4         43.028.0         8.429.2         10.730.5         14.631.1         4.632.1         2.532.9         6.233.8         7.0固态核磁共振数据(ppm)～160宽155.2149.5142.5140.5129.6115.7107.6102.699.270.852.748.646.545.335.1
实施例3
将帕罗西丁甲磺酰(Paroxetine mesylate)(10.0g)加入水(100ml)中并搅拌至完全溶解。加入乙酸乙酯(100ml)，然后氢氧化钠水溶液(10％(重量),20ml)并强烈搅拌两相混合物5分钟。使各层澄清并分离有机层，用水清洗(100ml)。分离有机层，用硫酸镁干燥并过滤。在减压和加热至40℃的水浴中蒸发滤液，直至再没有溶剂蒸出，从而得到浅橙棕色的粘性油。
用1H核磁共振(CDCl3)分析所述产物，发现与含有5.6％(wt/wt)乙酸乙酯的帕罗西丁游离碱一致。
粘性油中播有晶态帕罗西丁游离碱晶种，并在21℃下放置24小时，得到帕罗西丁游离碱晶状固体。产物在21℃真空干燥6小时。
产物重量：7.5g。乙酸乙酯含量：0.8％(wt/wt)。
在21℃的真空下进一步干燥所述产物3小时得到含有0.2％(wt/wt)乙酸乙酯(1Hnmr)的帕罗西丁游离碱。
高压液相色谱分析：98.7％。
实施例4
将氢氧化钠水溶液(20％(重量),20ml)加入乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)混合物中的帕罗西丁盐酸盐的丙-2-醇溶剂合物的搅拌悬浮液中，并强烈搅拌混合物5分钟。使各层澄清，分离有机层并用水(100ml)清洗。分离有机层，用硫酸镁干燥并过滤。在减压和加热至40℃的水浴中蒸发滤液30分钟，直至完全脱除溶剂，从而得到浅棕色粘性油。
用1H核磁共振(CDCl3)分析所述产物，发现与含有5.5％(wt/wt)乙酸乙酯的帕罗西丁游离碱一致。
用晶体帕罗西丁游离碱作为所述产物的晶种并在21℃下保持24小时从而得到浅棕色晶态固体。在21℃真空干燥所述产物6小时。
产物重量：8.1g。0.8％(wt/wt)(1Hnmr)乙酸乙酯。
在21℃的真空下进一步干燥所述产物3小时从而得到含0.2％(wt/wt)(1Hnmr)乙酸乙酯的帕罗西丁游离碱。
实施例5
将帕罗西丁乙酸盐(10.0g)加入水(100ml)中并搅拌至完全溶解。加入乙酸乙酯(100ml)，然后加入氢氧化钠水溶液(10％(重量)，20ml)，强烈搅拌两相混合物5分钟。使各层澄清并分离有机层，用水清洗(100ml)。分离有机层，用硫酸镁干燥并过滤。在减压和加热至40℃的水浴中蒸发滤液，直至完全脱除溶剂，从而得到无色的粘性油。
用1H核磁共振(CDCl3)分析所述产物，发现与含有5.9％(wt/wt)乙酸乙酯的帕罗西丁游离碱一致。
粘性油用晶体帕罗西丁游离碱作为晶种，在21℃下保持24小时。在21℃的真空下干燥晶体产物6小时。
产物重量：8.2g。乙酸乙酯含量为0.8％(wt/wt)(1Hnmr)。
在21℃的真空下进一步干燥所述产物3小时从而得到含0.2％(wt/wt)(1Hnmr)乙酸乙酯的帕罗西丁游离碱。
高压液相色谱分析：99.2％。
实施例6
搅拌帕罗西丁游离碱(2.0g)和庚烷50ml的混合物并在氮气中加热至55℃。从少量的不溶性残余物中滗析出澄清溶液并在30分钟内在氮气中搅拌冷却至21℃。连续搅拌10分钟将所述混合物冷却至0℃，过滤收集白色结晶固体并用冷庚烷(5ml，0℃)清洗。在21℃下真空干燥所述产物4小时从而得到自由流动的白色晶态固体的帕罗西丁游离碱。
产物重量1.0g。庚烷含量＜0.1％(wt/wt)(1Hnmr)。
高压液相色谱分析：99.6％。
红外光谱(医用石蜡研糊)：主要谱带在3328、3051、2811、1627、1603、1509、1502、1489、1329、1283、1248、1218、1188、1159、1143、1113、1101、1038、1027、976、934、919、888、849、828、801、776、760、722、652、621、592、574、542、527、490、471、458cm-1。X-射线粉末衍射：主要峰在：角度(2θ)    相对强度(％)4.1          53.68.2          1.512.4         2.013.2         10.114.5         7.215.5         7.416.1         39.216.7         13.718.1         64.519.9         4.3420.3         22.420.9         37.121.2         20.422.4         100.022.9         17.823.5         4.624.0         17.724.7         13.025.7         26.226.0         8.626.4         6.427.5         50.228.4         6.329.2         18.230.5         17.031.1         8.031.7         7.732.1         6.733.0         8.633.9         9.9实施例7
搅拌帕罗西丁游离碱(1.1g)和己烷(25ml)的混合物并在氮气中加热至55℃。从少量的不溶性残余物中滗析得到澄清溶液，然后在氮气中搅拌冷却至-5℃。在-5℃下搅拌10分钟后通过过滤收集晶体产物，用冷的己烷(5ml,-5℃)清洗，并在21℃的真空下干燥4小时从而得到自由流动的白色结晶固体的帕罗西丁游离碱。
产物重量0.52g。己烷含量＜0.1％(1Hnmr测得)。
高压液相色谱分析：98.2％。
实施例8
将帕罗西丁甲磺酰(3.0g)加入水(35ml)并搅拌至完全溶解。加入乙酸乙酯(35ml)，然后加入氢氧化钠水溶液(10％(重量),7.5ml)并强烈搅拌两相混合物5分钟。使各层澄清并分离有机层，用水清洗(35ml)。分离有机层，用硫酸镁干燥并过滤。在减压和加热至40℃的水浴中蒸发滤液30分钟从而得到浅橙棕色的粘性油。往残余物中加入庚烷(55ml)并搅拌所述混合物并在氮气中加热至55℃。从少量的不溶性残余物中滗析得到澄清溶液，然后在氮气中搅拌冷却至-5℃。在-5℃下搅拌10分钟后通过过滤收集结晶产物，用冷的庚烷(10ml，-5℃)清洗，并在21℃下真空干燥4小时从而得到自由流动的白色结晶固体的帕罗西丁游离碱。
产物重量1.1g。庚烷含量＜0.1％(wt/wt)(1Hnmr)。通过1Hnmr没有观察到乙酸乙酯。
高压液相色谱分析：99.2％。
实施例9
往装有磁力搅拌棒的锥形瓶加入帕罗西丁乙酸盐(40.4g)、水(400ml)和乙酸乙酯(300ml)。搅拌所述混合物至全部帕罗西丁乙酸盐溶解，然后加入60g的10％(重量)氢氧化钠水溶液。进一步搅拌所述悬浮液30分钟。使各层分离并用乙酸乙酯(1×100ml)萃取水层，用水(2×200ml)清洗组合的有机层，用硫酸钠干燥并在减压下通过蒸发浓缩从而得到油，慢速结晶得到帕罗西丁碱晶体。
产量=32.9g
红外光谱(衰减的总反射率)：3331、1628、1605、1500、1488、1466、1439、1395、1329、1283、1246、1219、1185、1159、1143、1113、1102、1036、1027、1015、976、947、934、920、889、848、827、815、801、776、760、722、652、621、592、572cm-1。

Claims (8)

1．晶形的帕罗西丁游离碱。
2．晶体帕罗西丁游离碱，其特征在于红外光谱(医用石蜡研糊)的尖锐谱带约在3330cm-1。
3．基本纯净的帕罗西丁游离碱。
4．基本无溶剂的帕罗西丁游离碱。
5．含有权利要求1-4中任一项的产物和药用可接受载体的药用组合物。
6．权利要求1-4中任一项的产物在制备治疗抑郁症药物中的应用。
7．治疗抑郁症的方法，包括将权利要求1-4中任一项产物的有效量给予患抑郁症的病人。
8．制备根据权利要求1-4中任一项的产物的方法，包括从油或溶液中结晶帕罗西丁游离碱。
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