SK13622000A3 - Kryštalická forma paroxetínu, farmaceutický prostriedok a použitie - Google Patents

Kryštalická forma paroxetínu, farmaceutický prostriedok a použitie Download PDF

Info

Publication number
SK13622000A3
SK13622000A3 SK1362-2000A SK13622000A SK13622000A3 SK 13622000 A3 SK13622000 A3 SK 13622000A3 SK 13622000 A SK13622000 A SK 13622000A SK 13622000 A3 SK13622000 A3 SK 13622000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
paroxetine
free base
paroxetine free
product
crystalline
Prior art date
Application number
SK1362-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Andrew Simon Craig
Neal Ward
Wilson Mcilwaine
Original Assignee
Smithkline Beecham Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9805581.7A external-priority patent/GB9805581D0/en
Priority claimed from GBGB9813054.5A external-priority patent/GB9813054D0/en
Priority claimed from GBGB9817115.0A external-priority patent/GB9817115D0/en
Application filed by Smithkline Beecham Plc filed Critical Smithkline Beecham Plc
Publication of SK13622000A3 publication Critical patent/SK13622000A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka nových farmaceutický účinných zlúčenín a najmä novej kryštalickej formy paroxetínu.
Doterajší stav techniky
Farmaceutické produkty s antidepresívnymi vlastnosťami a vlastnosťami proti Parkinsonovej chorobe sú opísané v US-A-3912743 a US-A-4007196. Zvlášť dôležitou zlúčeninou medzi opísanými zlúčeninami je paroxetín, (-)-ŕrans izomér 4-(4,-fluórfenyl)-3-(3,,4,-metyléndioxyfenoxymetyl)piperidínu.
Podľa literatúry je táto zlúčenina zvyčajne izolovaná ako kyslá soľ, najmä hydrochlorid. Paroxetín je schválený na použitie v humánnej medicíne na liečbu, okrem iného depresie, obsedantno-kompulzívnych porúch (OCD) a paniky.
Hydrochlorid paroxetínu bol v literatúre opísaný ako kryštalický hemihydrát (pozri EP-A-0223403 Beecham Group) a ako rôzne kryštalické formy anhydrátu (pozri WO96/24599 SmithKline Beecham).
Voľná báza paroxetínu bola dosiaľ opísaná v literatúre iba vo forme oleja a tak ako taká nebola považovaná za vhodnú na terapeutické použitie, prednosť sa dáva kryštalickým formám, ktoré možno oveľa ľahšie čistiť a spracovať do dávkových foriem.
Predkladaný vynález poskytuje voľnú bázu paroxetínu v kryštalickej forme a použitie kryštalickej voľnej bázy paroxetínu ako terapeutickej látky.
Kryštalická voľná báza paroxetínu sa vyznačuje ostrým pásom v infračervenom spektre (nujolová suspenzia) pri približne asi 3330 cm1, ktorý sa v infračervenom spektre tekutej formy nevyskytuje. Prihlasovateľom patentu boli vyrobené vzorky, ktoré mali teplotu topenia v rozmedzí 45 až 47 °C.
-2Voľnú bázu paroxetínu možno vyrobiť kryštalizáciou z roztoku v organickom rozpúšťadle, ako je napr. propán-2-ol. Kryštalizácia je účinný spôsob odstraňovania nečistôt a/alebo rozpúšťadla.
Ďalej vynález poskytuje voľnú bázu paroxetínu, ktorá je v podstate čistá, má napr. najmenej 98%, výhodne najmenej 99%, výhodnejšie najmenej 99,5% čistotu.
Ďalej vynález poskytuje voľnú bázu paroxetínu, ktorá je v podstate bez rozpúšťadla, napr. obsahuje menej ako 2 %, výhodne menej ako 1 %, výhodnejšie menej ako 0,5 %, najvýhodnejšie menej ako 0,1 % rozpúšťadla.
Vhodný roztok voľnej bázy možno vyrobiť pridaním bázy, ako napr. trietylamínu k roztoku kryštalickej soli paroxetínu, najmä hydroehloridu. Alternatívne možno roztok vyrobiť bazifikáciou roztoku amorfného hydroehloridu paroxetínu alebo kryštalickej anhydrátovej alebo hydratovanej formy hydroehloridu paroxetínu.
Výroba voľnej bázy a soli s kyselinou maleínovou je opísaná v príklade 2 US patentu 4007196. Možno použiť aj acetátovú soľ. Postupy na tvorbu vhodných solí sú opísané v EP-A-0223403.
Okrem toho možno voľnú bázu paroxetínu vyrobiť v roztoku pridaním bázy, akou je napr. hydroxid draselný k roztoku /V-chránenej zlúčeniny paroxetínu, akou je napr. /V-fenoxykarbonyl paroxetín.
Kryštalizáciu voľnej bázy paroxetínu z roztoku možno začať bežnými spôsobmi, ako napr. pridaním nerozpúšťadla, odparením rozpúšťadla, ochladením nasýteného roztoku, pridaním jadier alebo zárodočných kryštálov alebo zhrnutím bočných stien bubna obsahujúceho supernasýtený roztok voľnej bázy alebo voľnej bázy vo forme oleja.
Kryštalizácia sa výhodne uskutočňuje za použitia zárodočných kryštálov voľnej bázy kryštalického paroxetínu. Zárodočné kryštály možno vyrobiť rutinnými spôsobmi z roztokov, ako je uvedené vyššie.
Produkty podľa tohto vynálezu možno upraviť na terapeutické použitie, ako to opisuje EP-A-0233403 alebo W096/00477 pre hydrochlorid.
Množstvo paroxetínu sa upraví tak, aby v jednotlivej jednodávkovej forme bolo terapeuticky účinné množstvo paroxetínu. Výhodne jednotlivá dávka obsahuje od 10 do 100 mg paroxetínu (namerané v zmysle voľnej bázy). Výhodnejšie je množstvo
-3paroxetínu v jednotlivej dávke 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg alebo 50 mg. Najvýhodnejšie množstvo paroxetínu v jednotlivej dávke je 20 mg.
Terapeutické použitia paroxetínového produktu podľa tohto vynálezu zahŕňajú liečbu: alkoholizmu, strachu, depresie, obsedanto-kompulzívneho stavu, panickej poruchy, chronickej bolesti, obezity, stareckej demencie, migrény, bulímie, anorexie, sociálnej fóbie, pre-menštruačného syndrómu (PMS), depresie pri dospievaní, trichotillománie, dystýmie a drogovej závislosti, označených nižšie ako „poruchy“.
Na základe toho predkladaný vynález tiež poskytuje farmaceutický prípravok na liečbu alebo profylaxiu porúch, ktorý obsahuje produkt podľa vynálezu a farmaceutický prijateľný nosič; použitie produktu podľa vynálezu na výrobu lieku na liečbu alebo profylaxiu porúch; a spôsob liečby porúch, ktorý zahŕňa podávanie účinného alebo profylaktického množstva produktu podľa vynálezu osobe trpiacej na jednu alebo viacero porúch.
Vynález je ilustrovaný nasledovnými príkladmi.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Výroba voľnej bázy kryštalického paroxetínu
Hydrochlorid paroxetínu (50 g) sa rozpustil dichlórmetáne (250 ml) pridaním trietylamínu (67,6 g) a miešal sa pri 20 °C 12 hodín. Tuhý trietylamín sa odfiltroval a filtrát sa dvakrát premyl vodou (2 x 200 ml), vysušil sa bezvodým síranom horečnatým a odparil sa na viskózny olej, odstránením takého množstva rozpúšťadla, ako je možné. Pridal sa propán-2-ol a zmes sa zohriala a miešala, kým sa nevytvoril homogénny roztok. Roztok sa ochladil na -10 °C a bočné steny bubna sa zotreli, aby sa začala kryštalizácia. Po 12 h sa produkt odfiltroval, premyl sa propán-2-olom (50 ml pri -10 °C) a vysušil sa vo vákuu.
Príklad 2
Roztok voľnej bázy paroxetínu (získaný z 80 g hemihydrátu hydrochloridu paroxetínu) v propán-2-ole sa odparil vo vákuu, aby sa rozpúšťadlo odstránilo.
-4Približne 13 g reziduálneho oleja sa naočkovalo kryštálmi voľnej bázy paroxetínu a nechalo sa stáť 18 h, kedy sa vytvorila kryštalická tuhá látka.
Čistota zistená HPLC 98,04 %
Zvyškový propán-2-ol <0,1% hmotn.
Teplota topenia 45 až 47 °C
IR údaje (nujolová suspenzia) cm'1
3331 1488 934 953
3053 1330 920 620
2812 1284 888 592
2749 1187 849 572
2734 1144 828 541
1630 1112 801 528
1605 1102 777 490
1510 1038 760 470
1503 976 722 456
XRD dáta, CuKa radiácia, zaznamenané v rozmedzí od 3,5 do 35 stupňov
Uhol Relatívna intenzita
(stupne 2Θ) (%)
4,1 24,7
6,1 1,1
8,2 0,5
13,2 12,3
13,6 2,3
14,4 8,9
15,5 19,0
16,1 54,1
16,6 19,5
18,0 77,3
19,9 83,5
20,8 41,0
21,1 33,8
22,3 100,0
22,8 39,6
23,5 14,1
23,9 21,0
24,5 26,8
25,6 19,2
26,3 7,2
27,4 43,0
28,0 8,4
29,2 10,7
30,5 14,6
31,1 4,6
32,1 2,5
32,9 6,2
33,8 7,0
Dáta NMR v tuhej fáze (ppm) -*160 šírka
155.2
149.5
142.5
140.5
129.6
115.7
107.6
102.6
99.2
70,8
52.7
-648,6
46,5
45,3
35,1
Príklad 3
Mesylát paroxetínu (10,0 g) sa pridal do vody (100 ml) a zmes sa miešala, kým nevznikol úplný roztok. Pridal sa etylacetát (100 ml), potom vodný roztok hydroxidu sodného (10 % hmotn., 20 ml) a obidve fázy sa silno miešali 5 min. Vrstvy sa nechali usadiť a organická fáza sa oddelila a premyla vodou (100 ml). Organická fáza sa odseparovala, vysušila sa nad síranom horečnatým a odfiltrovala sa. Filtrát sa odparil za zníženého tlaku na vodnom kúpeli pri zohriatí na 40 °C, kým sa neoddeľovalo žiadne rozpúšťadlo, aby vznikol svetlo oranžovo-hnedý viskózny olej.
Produkt sa analyzoval 1H NMR (CDCI3) a zistilo sa, že je konzistentný s voľnou bázou paroxetínu obsahujúcou etylacetát, 5 % hmotn.
Viskózny olej sa naočkoval kryštálmi voľnej bázy paroxetínu a nechal sa stáť pri 21 °C 24 h, aby vznikla voľná báza paroxetínu ako kryštalická tuhá látka. Produkt sa nechal vysušiť vo vákuu pri 21 °C počas 6 hodín.
Hmotnosť produktu: 7,5 g. Obsah etylacetátu: 0,8 % hmotn.
Produkt sa sušil ďalšie 3 h vo vákuu pri 21 °C, aby vznikla voľná báza paroxetínu obsahujúca etylacetát v množstve 0,2% hmotn. (podľa 1H NMR.
HPLC analýza 98,7 %.
Príklad 4
Vodný roztok hydroxidu sodného (20% hmotn., 20 ml) sa pridal k miešanej suspenzii solvátu hydrochloridu paroxetínu s propán-2-olom (10,0 g) v zmesi etylacetátu (100 ml) a vody (100 ml) a zmes sa silno miešala 5 min. Vrstvy sa nechali usadiť a organická vrstva sa odseparovala a premyla sa vodou (100 ml). Organická vrstva sa odseparovala, vysušila sa nad síranom horečnatým a odfiltrovala sa. Filtrát sa odparil za zníženého tlaku pomocou vodného kúpeľa pri
-740°C počas 30 min, aby potom, keď sa ukázalo, že rozpúšťadlo sa úplne odstránilo, vznikol svetlohnedý viskózny olej.
Produkt sa analyzoval 1H NMR (CDCI3) a ukázalo sa, že je zhodný s voľnou bázou paroxetínu obsahujúcou etylacetát, 5,5 % hmotn.
Produkt sa naočkoval voľnou bázou kryštalického paroxetínu a nechal sa stáť pri 21 °C 24 h, aby vznikla svetlohnedá kryštalická tuhá látka. Produkt sa vysušil vo vákuu pri 21 °C počas 6 hodín.
Hmotnosť produktu: 8,1 g. Etylacetát 0,8 % hmotn. (pomocou 1H NMR).
Produkt sa sušil ďalšie 3 h vo vákuu pri 21 °C, aby vznikla voľná báza paroxetínu obsahujúca etylacetát 0,2 % hmotn. (pomocou 1H NMR).
Príklad 5
Acetát paroxetínu (10,0 g) sa pridal do vody (100 ml) a zmes sa miešala, kým nevznikol úplný roztok. Pridal sa etylacetát (100 ml), potom vodný roztok hydroxidu sodného (10 % hmotn., 20 ml) a dvojfázová zmes sa silno miešala 5 min. Vrstvy sa nechali usadiť a organická vrstva sa odseparovala a premyla sa vodou (100 ml). Organická vrstva sa vysušila nad síranom horečnatým, odfiltrovala sa a filtrát sa odparil za zníženého tlaku na vodnom kúpeli zohriatom na 40 °C, kým sa rozpúšťadlo nepovažovalo za úplne odparené, aby vznikol bezfarebný viskózny olej.
Produkt sa analyzoval 1H NMR (CDCI3) a ukázalo sa, že je zhodný s voľnou bázou paroxetínu obsahujúcou etylacetát, 5,9 % hmotn.
Viskózny olej sa naočkoval voľnou bázou kryštalického paroxetínu a nechal sa stáť pri 21 °C 24 h. Kryštalický produkt sa vysušil vo vákuu pri 21 °C počas 6 hodín.
Hmotnosť produktu: 8,2 g. Etylacetát 0,8 % hmotn. (pomocou 1H NMR).
Produkt sa sušil ďalšie 3 h vo vákuu pri 21 °C, aby vznikla voľná báza paroxetínu obsahujúca etylacetát 0,2 % hmotn. (pomocou 1H NMR).
HPLC analýza: 99,2 %.
Príklad 6
Zmes voľnej bázy paroxetínu (2,0 g) a heptánu (50 ml) sa miešala a zohriala sa na 55 °C pod dusíkovou atmosférou. Výsledný číry roztok sa oddelil od malého množstva nerozpustného zvyšku a ochladil sa na 21 °C pod dusíkovou atmosférou
-8za miešania počas viac ako 30 min. Zmes sa ochladila na 0 °C za pokračovania miešania 10 min a výsledná biela kryštalická tuhá látka sa zozbierala filtráciou a premyla sa chladným heptánom (5 ml pri 0 °C). Produkt sa vysušil vo vákuu pri 21 °C počas 4 h, aby vznikla voľná báza paroxetínu ako voľne tečúca biela kryštalická tuhá látka.
Hmotnosť produktu: 1,0 g. Obsah heptánu <0,1 % hmotn. (pomocou 1H NMR). HPLC analýza: 99,6 %.
IR (nujolová suspenzia): hlavné pásy pri 3328, 3051, 2811, 1627, 1603, 1509, 1502, 1489, 1329, 1283, 1248, 1218, 1188, 1159, 1143, 1113, 1101, 1038, 1027, 976, 934, 919, 888, 849, 828, 801, 776, 760, 722, 652, 621, 592, 574, 542, 527, 490, 471,458 cm1.
Rôntgenogram prášku: Hlavné vrcholy pri:
Uhol (stupne 2Θ) Relatívna intenzita (%)
4,1 53,6
8,2 1,5
12,4 2,0
13,2 10,1
14,5 7,2
15,5 7,4
16,1 39,2
16,7 13,7
18,1 64,5
19,9 4,34
20,3 22,4
20,9 37,1
21,2 20,4
22,4 100,0
22,9 17,8
23,5 4,6
24,0 17,7
24,7 13,0
25,7 26,2
26,0 8,6
26,4 6,4
27,5 50,2
28,4 6,3
29,2 18,2
30,5 17,0
31,1 8,0
31,7 7,7
32,1 6,7
33,0 8,6
33,9 9,9
Príklad 7
Zmes voľnej bázy paroxetínu (1,1 g) a hexánu (25 ml) sa miešala a zohriala sa na 55 °C pod dusíkovou atmosférou. Výsledný číry roztok sa oddelil od malého množstva nerozpustného zvyšku a ochladil sa na -5 °C pod dusíkovou atmosférou za miešania. Po miešaní pri -5 °C počas 10 min sa kryštalický produkt zozbieral filtráciou a premyl sa chladným hexánom (5 ml pri -5 °C) a vysušil sa vo vákuu pri 21 °C počas 4 h, aby vznikla voľná báza paroxetínu ako voľne tečúca biela kryštalická tuhá látka.
Hmotnosť produktu: 0,52 g. Obsah heptánu <0,1 % hmotn. (pomocou 1H NMR).
HPLC analýza: 98,2%.
Príklad 8
Mesylát paroxetínu (3,0 g) sa pridal do vody (35 ml) a zmes sa miešala, kým nevznikol úplný roztok. Pridal sa etylacetát (35 ml), potom vodný roztok hydroxidu sodného (10 % hmotn., 7,5 ml) a dvojfázová zmes sa silno miešala 5 min. Vrstvy sa
-10nechali usadiť a organická vrstva sa odseparovala a premyla sa vodou (35 ml). Organická vrstva sa odseparovala, vysušila nad síranom horečnatým a odfiltrovala sa. Filtrát sa odparil za zníženého tlaku na vodnom kúpeli zohriatom na 40 °C počas 30 min, aby vznikol svetlooranžovo hnedý viskózny olej. Ku zvyšku sa pridal heptán (55 ml) a zmes sa miešala a zohriala sa na 55 °C pod dusíkovou atmosférou. Výsledný číry roztok sa oddelil od malého množstva nerozpustného zvyšku a ochladil sa na -5 °C pod dusíkovou atmosférou za miešania. Po miešaní pri -5 °C počas 10 min sa kryštalický produkt zozbieral filtráciou a premyl sa chladným hexánom (10 ml pri -5 °C) a vysušil sa vo vákuu pri 21 °C počas 4 h, aby vznikla voľná báza paroxetínu ako voľne tečúca biela kryštalická tuhá látka.
Hmotnosť produktu: 1,1 g. Obsah heptánu <0,1 % hmotn. (pomocou 1H NMR). Pomocou 1H NMR sa nezistila žiadna prítomnosť etylacetátu.
HPLC analýza: 99,2 %.
Príklad 9
Kužeľovitá banka vybavená magnetickým miešačom sa naplnila acetátom paroxetínu (40,4 g), vodou (400 ml) a etylacetátom (300 ml). Zmes sa miešala, kým sa acetát paroxetínu nerozpustil a potom sa pridalo 60 g 10 % hmotn. vodného roztoku hydroxidu sodného. Suspenzia sa miešala ďalších 30 min. Výsledné vrstvy sa odseparovali a vodná vrstva bola extrahovaná etylacetátom (1x100 ml). Spojené organické vrstvy sa premyli vodou (2 x 200 ml), vysušili sa nad síranom sodným a skoncentrovali sa odparením pri zníženom tlaku, aby vznikol olej, ktorý státím pomaly kryštalizoval, aby vznikla kryštalická báza paroxetínu.
Výťažok = 32,9 g.
IR (zoslabený totálny odraz) 3331, 1628, 1605, 1500, 1488, 1466, 1439, 1395, 1329, 1283, 1246, 1219, 1185, 1159, 1143, 1113, 1102, 1036, 1027, 1015, 976, 947, 934, 920, 889, 848, 827, 815, 801, 776, 760, 722, 652, 621, 592, 572 cm’1.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Voľná báza paroxetínu v kryštalickej forme.
  2. 2. Voľná báza paroxetínu v kryštalickej forme, ktorá je charakteristická ostrým pásom v infračervenom spektre (nujolová suspenzia) pri približne 3330 cm'1.
  3. 3. Voľná báza paroxetínu v podstate v čistej forme.
  4. 4. Voľná báza paroxetínu v podstate bez rozpúšťadla.
  5. 5. Spôsob výroby voľnej bázy paroxetínu v kryštalickej forme podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa kryštalizáciu voľnej bázy paroxetínu z oleja alebo z roztoku.
  6. 6. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje voľnú bázu paroxetínu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 a farmaceutický prijateľný nosič.
  7. 7. Voľná báza paroxetínu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 na použitie na liečenie depresie u človeka.
  8. 8. Použitie voľnej bázy paroxetínu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 na výrobu liečiva určeného na liečbu depresie.
SK1362-2000A 1998-03-16 1999-03-16 Kryštalická forma paroxetínu, farmaceutický prostriedok a použitie SK13622000A3 (sk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9805581.7A GB9805581D0 (en) 1998-03-16 1998-03-16 Novel compounds
GBGB9813054.5A GB9813054D0 (en) 1998-06-17 1998-06-17 Novel compounds
GBGB9817115.0A GB9817115D0 (en) 1998-08-06 1998-08-06 Novel compounds
PCT/GB1999/000793 WO1999047519A1 (en) 1998-03-16 1999-03-16 Crystalline form of paroxetine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK13622000A3 true SK13622000A3 (sk) 2001-03-12

Family

ID=27269245

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1362-2000A SK13622000A3 (sk) 1998-03-16 1999-03-16 Kryštalická forma paroxetínu, farmaceutický prostriedok a použitie

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP1064282A1 (sk)
JP (1) JP2002506865A (sk)
KR (1) KR20010041947A (sk)
CN (1) CN1300286A (sk)
AP (1) AP2000001907A0 (sk)
AU (1) AU2847199A (sk)
BG (1) BG104839A (sk)
BR (1) BR9908825A (sk)
CA (1) CA2323896A1 (sk)
EA (1) EA200000946A1 (sk)
HU (1) HUP0101215A3 (sk)
ID (1) ID27596A (sk)
IL (1) IL138390A0 (sk)
NO (1) NO20004583L (sk)
PL (1) PL342931A1 (sk)
SK (1) SK13622000A3 (sk)
TR (1) TR200002675T2 (sk)
WO (1) WO1999047519A1 (sk)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH689805A8 (fr) * 1998-07-02 2000-02-29 Smithkline Beecham Plc Méthanesulfonate de paroxétine, procédé pour sa préparation et compositions pharmaceutiques le contenant.
GB9919052D0 (en) * 1999-08-12 1999-10-13 Smithkline Beecham Plc Novel compound composition and process
US20080033050A1 (en) * 2006-08-04 2008-02-07 Richards Patricia Allison Tewe Method of treating thermoregulatory disfunction with paroxetine

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1422263A (en) * 1973-01-30 1976-01-21 Ferrosan As 4-phenyl-piperidine compounds
DE3688827T2 (de) * 1985-10-25 1994-03-31 Beecham Group Plc Piperidinderivat, seine Herstellung und seine Verwendung als Arzneimittel.
SK283608B6 (sk) * 1995-02-06 2003-10-07 Smithkline Beecham Plc Bezvodý hydrochlorid paroxetínu, spôsob jeho výroby a použitie

Also Published As

Publication number Publication date
ID27596A (id) 2001-04-12
HUP0101215A3 (en) 2002-05-28
BR9908825A (pt) 2000-11-21
PL342931A1 (en) 2001-07-16
EP1064282A1 (en) 2001-01-03
NO20004583D0 (no) 2000-09-14
CN1300286A (zh) 2001-06-20
AU2847199A (en) 1999-10-11
JP2002506865A (ja) 2002-03-05
TR200002675T2 (tr) 2000-12-21
AP2000001907A0 (en) 2000-09-30
HUP0101215A2 (hu) 2002-04-29
KR20010041947A (ko) 2001-05-25
BG104839A (en) 2001-09-28
NO20004583L (no) 2000-09-15
CA2323896A1 (en) 1999-09-23
EA200000946A1 (ru) 2001-02-26
WO1999047519A1 (en) 1999-09-23
IL138390A0 (en) 2001-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0808314B1 (en) Forms of paroxetin hydrochloride
US6080759A (en) Paroxetine hydrochloride form A
EA025438B1 (ru) КРИСТАЛЛИЧЕСКИЙ КОМПЛЕКС 1-ЦИАНО-2-(4-ЦИКЛОПРОПИЛБЕНЗИЛ)-4-(β-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1-ИЛ)БЕНЗОЛА, СПОСОБЫ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
US20060189675A1 (en) Crystalline form of a drug
US20070123582A1 (en) Crystalline form of a drug
WO2000035910A1 (en) Derivative of paroxetine
WO2000035873A1 (en) Process for preparation of paroxetine maleate
CA2164296C (en) Heterocyclic chemistry
SK13622000A3 (sk) Kryštalická forma paroxetínu, farmaceutický prostriedok a použitie
RU2177478C2 (ru) Безводная кристаллическая форма гидрохлорида r(-)-n-(4,4-ди (3-метилтиен -2-ил) бут-3-енил)-нипекотиновой кислоты, способ ее получения, фармацевтическая композиция и способ лечения
CA2327450A1 (en) Paroxetine maleate
WO2000032593A1 (en) Method of producing paroxetine hydrochloride
CZ20003343A3 (cs) Krystalická forma paroxetinu
MXPA00009137A (es) Forma cristalina de paroxetina
US20020137938A1 (en) Novel process
WO2000032595A1 (en) Process for the production of paroxetine hydrochloride acetone solvate
WO2001012623A1 (en) Process for the preparation of paroxetine hydrochloride
EP1408039A2 (en) Mixed paraxetine propan-2-ol solvates
EP1102764A1 (en) Paroxetine salts
US20030028027A1 (en) Paroxetine maleate
WO2001025201A1 (en) Process for the preparation of paroxetin intermediate
WO2000032596A1 (en) Amine salts of paroxetine
WO2000032592A1 (en) Process for the preparation of paroxetine hydrochloride
US20010008940A1 (en) Novel process
EP1178962A1 (en) Process for the preparation of paroxetine acetate and analogues thereof