CZ20003343A3 - Krystalická forma paroxetinu - Google Patents
Krystalická forma paroxetinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20003343A3 CZ20003343A3 CZ20003343A CZ20003343A CZ20003343A3 CZ 20003343 A3 CZ20003343 A3 CZ 20003343A3 CZ 20003343 A CZ20003343 A CZ 20003343A CZ 20003343 A CZ20003343 A CZ 20003343A CZ 20003343 A3 CZ20003343 A3 CZ 20003343A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- paroxetine
- free base
- crystalline
- product
- solution
- Prior art date
Links
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 57
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 title claims abstract description 48
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 title claims abstract description 48
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 41
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 7
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 229960005183 paroxetine hydrochloride Drugs 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RQBJOWKBGCDPOS-RVXRQPKJSA-N acetic acid;(3s,4r)-3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-4-(4-fluorophenyl)piperidine Chemical compound CC(O)=O.C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 RQBJOWKBGCDPOS-RVXRQPKJSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- SHIJTGJXUHTGGZ-RVXRQPKJSA-N (3s,4r)-3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-4-(4-fluorophenyl)piperidin-1-ium;methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 SHIJTGJXUHTGGZ-RVXRQPKJSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 2
- 229960002567 paroxetine mesylate Drugs 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000005189 flocculation Methods 0.000 description 1
- 230000016615 flocculation Effects 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- -1 paroxetine compound Chemical class 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- XHNUMAXRQGMHKZ-CVDCTZTESA-N phenyl (3s,4r)-3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-4-(4-fluorophenyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CN(C(=O)OC=2C=CC=CC=2)CC1 XHNUMAXRQGMHKZ-CVDCTZTESA-N 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 1
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 208000002271 trichotillomania Diseases 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Čistá, prostá rozpouštědel, například krystalická, volná báze
paroxetinu a její použití k léčbě deprese.
Description
Krystalická forma paroxetinu
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nových farmaceuticky aktivních sloučenin, obzvláště nové krystalické formy paroxetinu.
Dosavadní stav techniky
Farmaceutické produkty s antidepresivními a antiparkinsonickými vlastnostmi jsou popsány v US-A-3 912 743 a US-A-4 007 196. Zvláště důležitou sloučeninou mezi zveřejněnými sloučeninami je paroxetin, (-)trans isomer 4-(4'-fluorfenyl)-3- (3', 4'-methylendioxyfenoxymethyl)piperidinu.
V literatuře je tato sloučenina isolována jako sůl s kyselinou, zvláště jako hydrochlorid. Paroxetin je schválen pro použití u člověka jako hydrochloridová sůl, přičemž je určen k léčbě a profylaxi mezi jinými deprese, obsedantní kompulsivní poruchy (OCD) a panické poruchy.
Hydrochlorid paroxetinu je v literatuře popsán jako krystalický hemihydrát (viz EP-A-0 223 403 firmy Beecham Group) a jako různé krystalické anhydrátové formy (viz WO 96/24595 firmy SmithKline Beecham).
Volná báze paroxetinu byla až dosud v literatuře popisována jako olej, takže volná báze sama o sobě nebyla zvažována pro použiti při léčbě, přičemž se zvýhodňovaly krystalické formy, které mohou být snadno čištěny a zpracovány do dávkových forem.
-2• · · · ·
Předložený vynález poskytuje volnou bázi paroxetinu v krystalické formě a použití krystalické volné báze paroxetinu jako léčebného prostředku.
Podstata vynálezu
Krystalická volná báze paroxetinu je charakterizována ostrým kmitočtem v infračerveném spektru (nujolová gáza) při vlnové délce asi 3330 cm-1, který není přítomen v infračerveném spektru kapalné formy. Přihlašovatel připravil vzorky, které mají teplotu tání v rozmezí od 4 5 do 47 °C.
Volná báze paroxetinu se dá připravit krystalizací z roztoku organického rozpouštědla, jako je propan-2-ol. Krystalizace je účinným způsobem k odstranění nečistot a/nebo rozpouštědla.
Další aspekt tohoto vynálezu tedy poskytuje volnou bázi paroxetinu, která je v podstatě čistá, například má čistotu alespoň 98 %, výhodně alespoň 99 %, výhodněji alespoň 99,5 %.
V ještě dalším aspektu poskytuje tento vynález volnou bázi paroxetinu, která je v podstatě prosta rozpouštědla, například obsahuje méně než 2 %, výhodně méně než 1 výhodněji méně než 0,5 % a nejvýhodněj i méně než 0,1 i rozpouštědla.
Vhodný roztok volné báze se může připravit přidáním báze, jako je triethylamin, do roztoku soli krystalického paroxetinu, zvláště hydrochloridu. Alternativně se roztok může připravit alkalizací roztoku amorfního hydrochloridu paroxetinu nebo krystalické anhydrátové nebo hydrátové formy hydrochloridu paroxetinu.
Příprava volné báze a soli s kyselinou maleinovou jsou popsány v příkladu 2 US patentu č. 4 007 196.
Acetatová sůl může být rovněž použita. Postupy k přípravě vhodných solí jsou popsány v EP-A-0 223 403.
Navíc volná báze paroxetinu může být připravena v roztoku přidáním báze, jako je hydroxid draselný, k roztoku sloučeniny paroxetinu s chráněným atomem dusíku, jako je N-fenoxykarbonylparoxetin.
Krystalizace volné báze paroxetinu z roztoku může být zahájena obvyklými prostředky, jako je přidání látky, v níž se paroxetin nerozpouští, odpařením rozpouštědla, ochlazením nasyceného roztoku, přidáním jader nebo zrnek do nádoby obsahující přesycený roztok volné báze nebo volné báze ve formě oleje, nebo škrábáním jejích stěn.
Krystalizace se výhodně provádí za použití zrnek krystalické volné báze paroxetinu. Zrnka se mohou připravit rutinními postupy z roztoků podle výše uvedených popisů.
Produkty podle tohoto vynálezu mohou být formulovány pro léčbu podle popisu pro hydrochlorid v EP-A-0 223 403 nebo ve WO 96/00477.
Množství použitého paroxetinu je upraveno tak, aby v jedné jednotkové dávce bylo terapeuticky účinné množství paroxetinu. Výhodně jednotková dávka obsahuje od 5 do 100 mg paroxetinu (měřeno jako volná báze). Výhodněji je množství paroxetinu v jednotkové dávce 10 mg, 20 mg, 30 mg,
• · • · « • · · «
-440 mg nebo 50 mg. Nejvýhodnějším množstvím paroxetinu je 20 mg.
Terapeutická použití paroxetinových produktů podle tohoto vynálezu zahrnují léčbu alkoholismu, úzkosti, deprese, obsedantní kompulsivní poruchy, panické poruchy, chronické bolesti, obesity, senilní demence, migrény, bulimie, anorexie, sociální fóbie, premenstruálního syndromu (PMS), deprese dospívajících, trichotillomanie, dysthymie a zneužívání látek, dále označovaných jako „poruchy.
Předložený vynález tudíž také poskytuje:
farmaceutický prostředek k léčbě nebo profylaxi poruch obsahující produkt podle tohoto vynálezu a farmaceuticky přijatelný nosič, použití produktu podle tohoto vynálezu k výrobě léčiva k léčbě nebo profylaxi poruch a způsob léčení poruch, který zahrnuje podávání účinného nebo profylaktického množství produktu podle tohoto vynálezu osobě, která trpí jednou nebo více poruchami.
Vynález je ilustrován následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava krystalické volné báze paroxetinu • ·
Hydrochlorid paroxetinu (50 g) se rozpustí v dichlormethanu (250 ml) přidáním triethylaminu (67,7 g) a míchá se 12 hodin při teplotě 20 °C. Tuhý hydrochlorid triethylaminu se odfiltruje a filtrát se 2-krát promyje vodou (2x200 ml), vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpařuje do vzniku viskózní olej, přičemž se odstraní tolik rozpouštědla, kolik je možno. Přidá se propan-2-ol (165 ml) a směs se zahřívá a míchá dokud se nevytvoří homogenní roztok. Roztok se ochladí na teplotu -10 °C a stěna nádoby se škrábe k započetí vločkování. Po 12 hodinách se produkt zfiltruje, promyje propan-2-olem (50 ml při teplotě -10 °C) a vysuší se ve vakuu.
Příklad 2
Roztok volné báze paroxetinu (získaný z 80 g hemihydrátu hydrochloridu paroxetinu) v propan-2-olu se odpaří ve vakuu k odstranění rozpouštědla. Asi 13 g zbytkového oleje se vyvločkuje pomocí krystalů volné báze paroxetinu a nechá se 18 hodin stát, přičemž se vytvoří bílá krystalická tuhá látka.
Čistota stanovená pomocí HPLC 98,4 %
Zbytkový propan-2-ol
Teplota tání méně než 0,1 % hmotnostního až 47 °C
| data | (nujolová gáza) cm 1 | |
| 3331 | 1488 | 934 |
| 3053 | 1330 | 920 |
| 2812 | 1284 | 888 |
653
620
592 • · ♦ » · · • · · · • · · · · · . · · ·· ·
IR data (nujolová gáza) cm
| 2749 | 1187 | 849 | 572 |
| 2734 | 1144 | 828 | 541 |
| 1630 | 1112 | 801 | 528 |
| 1605 | 1102 | 777 | 490 |
| 1510 | 1038 | 760 | 470 |
| 1503 | 976 | 722 | 456 |
| Údaje XRD, | záření CuKa, | skánováno od | 3,5 do 35 stupňů |
| Úhel (stupňů 2Θ) | relativní intenzita (% | ||
| 4,1 | 24,7 | ||
| 6,1 | 1,1 | ||
| 8,2 | 0, 5 | ||
| 13, 2 | 12,3 | ||
| 13, 6 | 2,3 | ||
| 14,4 | 8,9 | ||
| 15, 5 | 19, 0 | ||
| 16, 1 | 54,1 | ||
| 16,6 | 19, 5 | ||
| 18, 0 | 77,3 | ||
| 19, 9 | 83,5 | ||
| 2 0,8 | 41, 0 | ||
| 21,1 | 33,8 | ||
| 22,3 | 100, 0 | ||
| 22, 8 | 39, 6 | ||
| 23, 5 | 14, 1 | ||
| 23, 9 | 21,0 | ||
| 24,5 | 26, 8 | ||
| 25, 6 | 19,2 | ||
| 26,3 | 7,2 | ||
| 27,4 | 43, 0 |
• ·
-7 Úhel (stupňů 2θ)
29, 2
30, 5
31.1
32.1 32,9 33, 8 relativní intenzita (%)
10,7 14, 6
4, 6
2,5 6, 2 7,0
Údaje NMR v tuhém stavu (ppm) přibližně 160 široký 155, 2 149, 5
142.5 140, 5 129, 6 115, 7
107.6 .
102, 6
99, 2 70, 8
52,7 48, 6 46, 5
45,3 .
35, 1
Příklad 3
Mesylat paroxetinu (10,0 g) se přidá do vody (100 ml) a směs se míchá do té doby, dokud se nepozoruje úplné rozpuštění. Přidá se ethylacetat (100 ml), následuje vodný • ·
-8- ·..· :
roztok hydroxidu sodného (10%, hmotnostně, 20 ml) a dvoufázová směs se 5 minut silně míchá. Vrstvy se nechají usadit a organická vrstva se oddělí a promyje vodou (100 ml). Organická fáze se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a zfiltruje. Filtrát se odpařuje za sníženého tlaku při zahřívání na vodné lázni na teplotu 40 °C, dokud již žádné rozpouštědlo neodchází k získání světle oranžověhnědého viskózního oleje.
Produkt se analyzuje pomocí 1H NMR (CDCI3) a zjistí se, že je konsistentní s volnou bází paroxetinu obsahující ethylacetat, 5,6 % hmotnostních.
Viskózní olej se vyvločkuje pomocí krystalické volné báze paroxetinu a nechá se stát 24 hodin při teplotě 21 °C k získání volné báze paroxetinu jako krystalické tuhé látky. Produkt se 6 hodin suší ve vakuu při teplotě 21 °C.
Hmotnost produktu: 7,5 g. Obsah ethylacetátu je 0,8 7 hmotnostních.
Produkt se ve vakuu suší další 3 hodiny při teplotě 21 °C k získání volné báze paroxetinu obsahující ethylacetat, 0,2 % hmotnostní (stanoveno pomocí 3Η NMR).
Analýza HPLC: 98,7 %.
Příklad 4
Vodný roztok hydroxidu sodného (20%, hmotnostně, 20 ml) se přidá k míchané suspenzi propan-2-olovému solvátu hydrochloridu paroxetinu (10,0 g) ve směsi ethylacetátu (100 ml) a vody (100 ml) a směs se silně míchá 5 minut.
-9• · · · · · · • * · · · • · · · · · ζ ...... ζ • · * ······· • · ·
Vrstvy se nechají usadit a organická vrstva se oddělí a promyje vodou-(100 ml). Organická fáze se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a zfiltruje. Filtrát se odpařuje za sníženého tlaku při zahřívání na vodné lázni po dobu 30 minut na teplotu 40 °C, kdy se odstraňování rozpouštědla zdá úplné, k získání světle hnědého viskózního oleje.
Produkt se analyzuje pomocí 1H NMR (CDC13) a zjistí se, že-je konsistentní s volnou bází paroxetinu obsahující ethylacetát, 5,5 % hmotnostních.
Produkt se vyvločkuje pomocí krystalické volné báze paroxetinu a nechá se stát 24 hodin při teplotě 21 °C k získání světle hnědé krystalické tuhé látky. Produkt se 6 hodin suší ve vakuu při teplotě 21 °C.
Hmotnost produktu: 8,1 g. Obsah ethylacetatu je 0,8 i hmotnostních (stanoveno pomocí 2H NMR) .
Produkt se ve vakuu suší další 3 hodiny při teplotě 21 °C k získání volné báze paroxetinu obsahující ethylacetát, 0,2 % hmotnostní (stanoveno pomocí 1H NMR).
Příklad 5
Acetat paroxetinu (10,0 g) se přidá do vody (100 ml) a směs se míchá do té doby, až se zpozoruje kompletní roztok. Přidá se ethylacetát (100 ml), následuje vodný roztok hydroxidu sodného (10%, hmotnostně, 20 ml) a dvoufázová směs se 5 minut silně míchá. Vrstvy se nechají usadit a organická vrstva se oddělí a promyje vodou (100 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zfiltruje. Filtrát se odpařuje za sníženého tlaku při zahřívání na vodné lázni na teplotu 40 °C, až se odpařování rozpouštědla zdá úplné k získáni bezbarvého viskózního olej e.
Produkt se analyzuje pomocí 1H NMR (CDCI3) a zjistí se, že je konsistentní s volnou bází paroxetinu obsahující ethylacetát, 5,9 % hmotnostních.
Viskózní olej se vyvločkuje pomocí krystalické volné báze paroxetinu a nechá se stát 24 hodin při teplotě 21 °C. Krystalický produkt se 6 hodin suší ve vakuu při teplotě 21 °C.
Hmotnost produktu: 8,2 g. Obsah ethylacetátu je 0,8 0 hmotnostních (stanoveno pomocí 1H NMR).
Produkt se ve vakuu suší další 3 hodiny při teplotě 21 °C.k získání volné báze paroxetinu obsahující ethylacetát, 0,2 % hmotnostní (stanoveno pomocí 1H NMR).
Analýza HPLC: 99,2 %.
Příklad 6
Směs volné báze paroxetinu (2,0 g) a heptanu (50 ml) se míchá a zahřívá na 55 °C pod atmosférou dusíku. Výsledný čirý roztok se slije z malého množství nerozpustného zbytku a pod atmosférou dusíku se 30 minut za míchání chladí na teplotu 21 °C. Směs se 10 minut za míchání chladí na teplotu 0 °C a výsledná bílá krystalická tuhá látka se shromáždí filtrací a promyje se studeným heptanem (50 ml při teplotě 0 °C). Produkt se 4 hodiny suší ve vakuu při teplotě 21 °C k získání volné báze paroxetinu jako volně tekoucí bílé krystalické tuhé látky.
-11 Hmotnost produktu 1,0 g
Obsah heptanu méně než 0,1 % hmotnostního (stanoveno pomocí 1H NMR)
Analýza pomocí HPLC 99,6 %
IR (nujolová gáza) hlavní kmitočty při 3328, 3051, 2811,
| 1627, | 1603 | , 1509, 1502, | 1489, | 1329, | 1283, 1248, 1218, 1188, |
| 1159, | 1143 | , 1113, 1101, | 1038, | 1027, | 976, 934, 919, 888, |
| 849, | 828, | 801, 776, 760, | 722, | 652, | 621, 592, 574, 542, 527, |
| 490, | 471, | 458 cm“1. |
Rentgenová difrakce v prášku
Hlavní píky při:
| Úhel (stupně 20) | Relativní Intenz |
| 4,1 | 53, 6 |
| 8,2 | '1,5 |
| 12,4 | 2,0 |
| 13,2 | 10,1 |
| 14,5 | 7,2 |
| 15, 5 | 7,4 |
| 16, 1 | 39,2 |
| 16, 7 | 13,7 |
| 18,1 | 64, 5 |
| 19, 9 | 4,34 |
| 20,3 | 22,4 |
| 20, 9 | 37, 1 |
| 21,2 | 20, 4 |
| 22,4 | 100, 0 |
| 22, 9 | 17, 8 |
| 23,5 | 4, 6 |
| 24,0 | 17, 7 |
| .··. Ϊ ·· · 1 Z · · ···· i · · · * · • ······ i · · · ·.. -i2- ·..· : .......... | |
| Úhel (stupně 2Θ) | Relativní Intenzita (%) |
| 24,7 | 13, 0 |
| 25, 7 | 26,2 |
| 26, 0 | 8, 6 |
| 26, 4 | 6,4 |
| 27,5 | 50,2 |
| 28,4 | 6, 3 |
| 29, 2 | 18,2 |
| 30, 5 | 17, 0 |
| 31,1 | 8,0 |
| 31,7 | 7,7 |
| 32,1 | 6,7 |
| 33,0 | 8, 6 |
| 33, 9 | 9,9 |
| Příklad 7 |
Směs volné báze paroxetinu (1,1 g) a hexanu (25 ml) se míchá a zahřívá na 55 °C pod atmosférou dusíku. Výsledný čirý'roztok se slije z malého množství nerozpustného zbytku a poté se pod atmosférou dusíku za míchání ochladí na teplotu -5 °C. Po 10 minutách míchání při teplotě -5 °C se výsledný krystalický produkt shromáždí filtrací a promyje se studeným hexanem (5 ml při teplotě -5 °C) a 4 hodiny se suší ve vakuu při teplotě 21 °C k získání volné báze paroxetinu jako volně tekoucí bílé krystalické tuhé látky.
Hmotnost produktu 0,52 g
| Obsah hexanu | méně než 0,1 % hmotnostního (stanoveno pomocí 3Η NMR) |
Analýza pomocí HPLC
98,2
- 13 Příklad 8
Mesylat paroxetinu (3,0 g) se přidá do vody (35 ml) a směs se míchá do té doby, až se zpozoruje kompletní roztok. Přidá se ethylacetát (35 ml), následuje vodný roztok hydroxidu sodného (10%, hmotnostně, 7,5 ml) a dvoufázová směs se 5 minut silně míchá. Vrstvy se nechají usadit a organická vrstva se oddělí a promyje vodou (35 ml). Organická fáze se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a zfiltruje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku pří zahřívání na vodné lázni na teplotu 40 °C po dobu 30 minut k získání světle oranžověhnědého viskózního oleje.
K odparku se přidá heptan (55 ml) a směs se pod atmosférou dusíku míchá a zahřívá na teplotu 55 °C. Výsledný čirý roztok se slije z malého množství nerozpustného zbytku a poté se pod atmosférou dusíku za míchání chladí na teplotu -5 °C. Po 10 minutách míchání při teplotě -5 °C se výsledný krystalický produkt shromáždí filtrací a promyje se studeným heptanem (10 ml při teplotě -5 °C) a 4 hodiny se suší ve vakuu'při teplotě 21 °C k získání volné báze paroxetinu jako volně tekoucí bílé krystalické tuhé látky.
Hmotnost produktu
1/1 g
Obsah heptanu méně než 0,1 % hmotnostního (stanoveno pomocí 2H NMR)
Při stanovení pomocí XH NMR nebyl pozorován žádný ethylacetát.
Analýza pomocí HPLC
99,2 %
Příklad 9
-14·· ·
Kuželovitá baňka vybavená magnetickou míchací tyčinkou se naplní acetatem paroxetinu (40,4 g), vodou (400 ml) a ethylacetátem (300 ml). Směs se míchá dokud se veškerý acetat paroxetinu nerozpustí a poté se přidá 60 g 10% (hmotnostně) vodného roztoku hydroxidu sodného.
Suspenze se míchá dalších 30 minut. Výsledné vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (1x100 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (2x200 ml), vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku k získání oleje, který při stání pomalu krystalizuje k získání krystalické báze paroxetinu.
Výtěžek = 32,9 g.
IČ (oslabený celkový odraz) : 1466, 1439, 1395, 1329, 1283, 1113, 1102, 1036, 1027, 1015, 827, 815, 801, 776, 760, 722,
3331, 1628, 1605, 1500, 1488,
| 1246, | 1219 | , 1185, 1159, | 1143 |
| 976, | 947, | 934, 920, 889, | 848 |
| 652, | 621, | 592, 572 cm“1. |
• 4
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Volná báze paroxetinu, která je v krystalické formě.
- 2. Krystalická volná báze paroxetinu, která má ostrý kmitočet v infračerveném spektru (nujolová gáza) při asi
- 3 330 cm'1.3. Volná báze.paroxetinu, která je v podstatě v čisté formě.
- 4. Volná báze paroxetinu, která je v podstatě prostá rozpouštědla.
- 5. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje produkt podle některého z nároků 1 až 4 a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 6. Použití produktu podle některého z nároků 1 až 4 pro výrobu léčiva k léčbě deprese.
- 7. Způsob léčení deprese, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství produktu podle některého z nároků 1 až 4 osobě, která trpí depresí.
- 8. Způsob přípravy produktu podle některého z nároků 1 až4, vyznačující se tím, že zahrnuje krystalizací volné báze paroxetinu z oleje nebo roztoku.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20003343A CZ20003343A3 (cs) | 1999-03-16 | 1999-03-16 | Krystalická forma paroxetinu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20003343A CZ20003343A3 (cs) | 1999-03-16 | 1999-03-16 | Krystalická forma paroxetinu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20003343A3 true CZ20003343A3 (cs) | 2001-04-11 |
Family
ID=5471911
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20003343A CZ20003343A3 (cs) | 1999-03-16 | 1999-03-16 | Krystalická forma paroxetinu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ20003343A3 (cs) |
-
1999
- 1999-03-16 CZ CZ20003343A patent/CZ20003343A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0970955B1 (en) | Paroxetine methanesulfonate | |
| WO2000035910A1 (en) | Derivative of paroxetine | |
| CZ20003343A3 (cs) | Krystalická forma paroxetinu | |
| JP2002511466A (ja) | マレイン酸パロキセチン | |
| WO2000032593A1 (en) | Method of producing paroxetine hydrochloride | |
| EP1064282A1 (en) | Crystalline form of paroxetine | |
| MXPA00009137A (es) | Forma cristalina de paroxetina | |
| EP1135383B1 (en) | Mixed paroxetine propan-2-ol solvates | |
| WO2000032597A1 (en) | Process for the production of paroxetine hydrochloride propan-2-ol solvate | |
| WO2000032595A1 (en) | Process for the production of paroxetine hydrochloride acetone solvate | |
| WO2001012623A1 (en) | Process for the preparation of paroxetine hydrochloride | |
| EP1102764A1 (en) | Paroxetine salts | |
| WO2000039090A1 (en) | Process for the preparation of paroxetine acetate and analogues thereof | |
| WO2000039121A1 (en) | Process for the preparation of an acetate salt of paroxetine or paroxetine analogues | |
| CZ20004924A3 (cs) | Methansulfonat paroxetinu | |
| WO2000032592A1 (en) | Process for the preparation of paroxetine hydrochloride | |
| CZ20003722A3 (cs) | Maleat paroxetinu | |
| HK1030603A (en) | Paroxetine methanesulfonate | |
| MXPA01000307A (en) | Paroxetine methanesulfonate |