CN1258675A - 制备5－脂肪氧合酶抑制剂的方法和中间体 - Google Patents

制备5－脂肪氧合酶抑制剂的方法和中间体 Download PDF

Info

Publication number
CN1258675A
CN1258675A CN99126450A CN99126450A CN1258675A CN 1258675 A CN1258675 A CN 1258675A CN 99126450 A CN99126450 A CN 99126450A CN 99126450 A CN99126450 A CN 99126450A CN 1258675 A CN1258675 A CN 1258675A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
alkyl
formula
method described
och
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN99126450A
Other languages
English (en)
Inventor
C·K-F·奇尤
R·M·沙恩克
D·J·M·阿兰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Products Inc
Original Assignee
Pfizer Products Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc filed Critical Pfizer Products Inc
Publication of CN1258675A publication Critical patent/CN1258675A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及制备式Ⅰ化合物的方法,其中A为C1－C6烷基,被F,Cl,Br,OCH3,C1－C3烷基或苄基单或双取代的芳基。在优选的化合物中A为CH3。根据本发明所述方法制备得到的5－脂肪氧合酶抑制剂对于脂肪氧合酶具有选择性的抑制作用,并且可以用来治疗或缓解哺乳动物体内的炎症疾病、过敏以及心血管疾病。

Description

制备5-脂肪氧合酶抑制剂的方法和中间体
本发明涉及制备5-脂肪氧合酶抑制剂的方法和中间体。美国专利申请09/020,0140中公开了本发明中的5-脂肪氧合酶抑制剂，该专利是1997年6月13日提出且现已放弃的08/809,901专利申请的继续申请。此悬而未决的专利申请的标题为“5-脂肪氧合酶抑制剂”，其在此被整个引入作为参考文献。
本发明涉及制备具下式I化合物的方法
Figure A9912645000101
其中A为C1-C6烷基，被F，Cl，Br，OCH3，C1-C3烷基或苄基单或双取代的芳基，其包括使式II化合物
Figure A9912645000102
其中A为C1-C6烷基，被F，Cl，Br，OCH3，C1-C3烷基或苄基单或双取代的芳基，在C1-C5烷基醇中与磺酸进行反应；并通过加入比所述醇极性小的有机溶剂使式I化合物沉淀出来。
上述酸为甲磺酸，有机溶剂为二异丙醚或乙酸乙酯。
在本发明的另一个方面中，使式III化合物
其中A为C1-C6烷基，被F，Cl，Br，OCH3，C1-C3烷基或苄基单或双取代的芳基，在醇性溶剂中与氢氧化物进行反应，可以制备得到式II化合物。
氢氧化物为氢氧化钾，醇为叔丁醇。
在本发明进一步的方面中，使式IV化合物
Figure A9912645000112
其中A为C1-C6烷基，被F，Cl，Br，OCH3，C1-C3烷基或苄基单或双取代的芳基，与有机或无机酸进行反应，可以制备得到式III化合物。
上述酸为乙酸，硫酸，甲酸或对甲苯磺酸。优选的酸为甲酸。
在本发明进一步的方面中，使式V化合物
Figure A9912645000121
其中A为C1-C6烷基，被F，Cl，Br，OCH3，C1-C3烷基或苄基单或双取代的芳基，且其中的X为Cl，Br，I或OCH3，与过量的氨基乙醛缩二醇进行反应，可以制备得到式IV化合物。
所述的氨基乙醛缩二醇为氨基乙醛缩二甲醇或氨基乙醛缩二乙醇。
在本发明进一步的方面中，使式VI化合物
Figure A9912645000122
其中A为C1-C6烷基，被F，Cl，Br，OCH3，C1-C3烷基或苄基单或双取代的芳基，与五卤代化磷在惰性溶剂中进行反应，可以制备得到式V化合物，其中X为Cl，Br或I。也可以使式VI化合物与(CH3)3O+BF- 4进行反应，形成中间体，其中的X为OCH3，来制备式V化合物。
所述的五卤代化磷为五氯化磷，五碘化磷或五溴化磷，溶剂为甲苯。A优选为CH3。
在本发明另一方面中，使式VIII化合物
Figure A9912645000131
其中X为Cl，Br或I，与过量的4-氨基-噻吩和碱在惰性溶剂中进行反应，可以制备得到式VII化合物，然后进一步通过与酰卤化物或酸酐进行酰化对式VII化合物进行处理。
另一个优选的制备式VI化合物的方法是使式VIII化合物
Figure A9912645000133
其中X为Cl，Br或I，与过量的4-酰氨基噻吩和碱在惰性溶剂中进行反应，制备得到式VI化合物。
4-酰氨基噻吩为4-乙酰氨基噻吩。溶剂为NMP或DMSO。
碱为碳酸钠/碳酸铯。
在本发明进一步的方面中，使式IX化合物
其中X为Cl，Br或I，与双2-氯乙基醚和碱金属碱以及相转移催化剂在惰性溶剂中进行反应，可以制备得到式VIII化合物。
相转移催化剂为四丁基铵硫酸氢盐。碱为氢氧化钠。
惰性溶剂为四氢呋喃和水的混合物。
本发明涉及新的式VII化合物。
本发明还涉及新的式VI化合物。
Figure A9912645000143
其中A为C1-C6烷基，被F，Cl，Br，OCH3，C1-C3烷基或苄基单或双取代的芳基。
本发明还涉及新的式V化合物。
Figure A9912645000144
其中A为C1-C6烷基，被F，Cl，Br，OCH3，C1-C3烷基或苄基单或双取代的芳基，其中的X为I，Br，Cl或OCH3。
本发明还涉及新的式IV化合物。
Figure A9912645000151
其中A为C1-C6烷基，被F，Cl，Br，OCH3，C1-C3烷基或苄基单或双取代的芳基，其中的R为C1-C6烷基。
本发明还涉及新的式I化合物。
其中A为C1-C6烷基，被F，Cl，Br，OCH3，C1-C3烷基或苄基单或双取代的芳基。
优选的化合物为式I化合物
Figure A9912645000161
这些新的化合物可以用来制备5-脂肪氧合酶抑制剂和它们的药物组合物，上述物质可以用来治疗或缓解哺乳动物体内的炎症疾病、过敏以及心血管疾病。
下列反应路线1中显示了新的合成方法。
                       路线1
                    路线1(续)
用NaOH水溶液，四丁基铵硫酸氢盐以及双2-氯乙基醚处理3-溴苯基乙腈的THF溶液，得到式VIII芳基溴化物。
用4-氨基噻吩处理式VIII芳基溴化物，得到式VII苯胺化合物，接着进行酰化反应，或者用4-酰胺基噻吩处理，得到式VI酰胺化合物。使式VI化合物与五卤代磷一起加热，咪唑的功能基与式VI胺基基团的转换结合起来，得到式V化合物，其用氨基乙醛缩烷基缩醛处理后，得到式IV脒类化合物。式IV脒类化合物以互变异构体的混合物形式存在，其无须分离，可以立即进行酸诱导的环合反应，得到式III咪唑化合物。随后，对式III咪唑化合物的腈基功能基进行水解，得到式II 5-脂肪氧合酶抑制剂。用甲磺酸处理式II化合物，发现了优选的盐类形式，得到了式I化合物。
本发明的新方法避免了如美国专利申请09/020,0140(其在此被全文引入参考文献)中所述的两个昂贵的钯(O)偶联反应，该反应是将硫化物连接到分子上。另外，上述优选的硫原子要预先借助TIPS-硫醇试剂(TIPS指三异丙基甲硅烷基)引入，而该试剂则需要从有毒的硫化氢和昂贵的TIPS氯化物来制备。
其中A为CH3的式I化合物是5-脂肪氧合酶抑制剂优选的盐类形式，其可以用来治疗或缓解哺乳动物体内的炎症疾病、过敏以及心血管疾病。特别是式I化合物可以用来治疗或缓解炎症疾病。
这些有用的5-脂肪氧合酶抑制剂可采用各种剂型进行给药。
为了治疗上述各种疾病，可按照标准药物实践，将本发明化合物和它们制药学上可以接受的盐类单独或优选与制药学上可接受的载体或稀释剂混合后以药物组合物的形式给予人类。这些化合物可以按照常规的方式通过口服或非肠道途径给药。
当将化合物给予人类用于预防或治疗炎症疾病时，口服的剂量范围约为0.1-10mg/治疗对象kg体重/天，优选的约为0.1-4mg/治疗对象kg体重/天，每天可以一次或分次给药。如果需要非肠道给药，有效剂量约为0.05-5mg/治疗对象kg体重/天。在有些情况下，需要使用超出上述限制范围的剂量，因为剂量将随着个体患者的年龄、体重、反应情况和病情严重程度以及所给予的具体化合物的效力而变化。
对于口服给药来说，举例讲可以采用以下剂型给予本发明化合物和它们制药学上可以接受的盐类，例如，片剂，粉剂，锭剂，糖浆剂或胶囊，或者水溶液或悬浮液。当采用口服片剂给药时，常用的载体为乳糖和玉米淀粉。进一步地，通常可以使用润滑剂，如硬脂酸镁。在采用胶囊的情况下，有用的稀释剂为乳糖和干燥的玉米淀粉。当需要使用口服水性悬浮液时，可将活性成分与乳化剂及悬浮助剂进行混合。如有所需，可以加入些甜味剂和/或香味剂。对于肌内，腹膜内，皮下以及静脉内给药来说，通常采用活性成分的无菌溶液，溶液的pH应适当调节并加以缓冲。对于静脉内给药来说，溶质的总浓度应控制在使制剂能够达到等渗。
另外，尤其是对于哮喘的治疗来说，可以通过吸入方法给予人类本发明式I化合物。为此目的，根据标准实践，可采用喷雾或雾状形式给药。
下列实施例将说明本发明，但本发明并不限于此。
                      实施例I
                  4-(3-溴-苯基)-四氢吡喃-4-甲腈
Figure A9912645000211
用40％NaOH水溶液(470ml)，四丁基铵硫酸氢盐(9g)对3-溴苯基乙腈(51g)的THF溶液(300ml)进行处理，并向其中滴加双-2-氯代乙基醚(32ml)。反应混合物加热回流4小时后冷却。混合物用乙酸乙酯(400ml)稀释，依次用5％HCl(200ml)、水(200ml)和饱和NaHCO3溶液洗涤。硫酸镁干燥后，蒸除溶剂，得到CP-399，554，其为蜡状固体(75.4g)。将固体在1∶1的异丙醚和己烷(100ml)的混合物中制浆，得到4-(3-溴-苯基)-四氢吡喃-4-甲腈(55.3g，产率为80％)。
                       实施例II
4-[3-(4-氨基苯基硫烷基(sulfanyl)苯基]-四氢吡喃-4-甲腈
将4-(3-溴-苯基)-四氢吡喃-4-甲腈(133.4g)，Na2CO3(363.6g)，Cs2CO3(223.1g)以及氨基噻吩(62.8g)在N-甲基吡咯烷酮(2.3L)中，于130℃下加热24小时。再加入一些氨基噻吩(35.6g)，继续加热8小时。将混合物冷却至室温，倾入冰水中(6.8L)并过滤。将产品悬浮于水中(2.5L)，再次过滤，用水(1.5L)洗涤。产品在EtOH(0.5L)中制浆，过滤并于40℃/20mbar下干燥，得到4-[3-(4-氨基苯基硫烷基]苯基}-四氢吡喃-4-甲腈(134.3g，86％)。
                      实施例III
N-{4-[3-(4-氰基四氢吡喃-4-基)苯基硫烷基]苯基}乙酰胺
将4-(3-溴-苯基)-四氢吡喃-4-甲腈(1.33g)与Na2CO3(1.59g)，Cs2CO3(0.651g)以及4-乙酰氨基噻吩(1g)在N-甲基吡咯烷酮(15mL)中进行混合，混合物于130℃下加热过夜。冷却后，将混合物倾入冰水中。产品以固体的形式沉淀出来，抽滤收集产品。固体用EtOAc及己烷的混合物进行重结晶，得到N-{4-[3-(4-氰基四氢吡喃-4-基)苯基硫烷基]苯基}乙酰胺(1.4g，产率80％)。
                合并的实施例II和III
N-{4-[3-(4-氰基四氢吡喃-4-基)苯基硫烷基]苯基}乙酰胺
Figure A9912645000221
将4-[3-(4-氨基苯基硫烷基苯基]-四氢吡喃-甲腈(93.57g)和Et3N溶于EtOAc(1.23L)中，并加热至50-60℃。在30分钟内向此溶液中加入乙酰氯(27.7ml)的EtOAc(73mL)溶液。过滤得到的悬浮液，滤饼用EtOAc(3×150mL)洗涤。合并的EtOAc溶液依次用水(0.5L)、半饱和Na2CO3(2×0.5L)、水(0.5L)以及饱和NaCl(0.25L)水溶液进行洗涤。有机层用硫酸钠干燥，40℃下进行蒸发。粗品用回流的EtOH(0.52L)进行重结晶，经冷却、过滤并于40℃/20mbar下干燥后得到N-{4-[3-(4-氰基四氢吡喃-4-基)苯基硫烷基]苯基}乙酰胺(55.27g，产率52％)。
                        实施例IV
4-{3-[4-(2-甲基-咪唑-1-基)苯基硫烷基]苯基}-四氢吡喃-4-甲腈
Figure A9912645000231
将N-4-[3-(4-氨基苯基硫烷基苯基]-四氢吡喃-甲腈(49.77g)溶于甲苯(545ml)中，并在共沸下加热至60℃。由此溶液中共沸蒸出20ml溶剂，以除去剩余的水。分批向溶液中加入PCl5(35.0g)。60℃下搅拌1小时后，蒸除溶剂。将残余物冷却至10℃，向其中加入Et3N(19.8ml)和氨基乙醛缩二甲醇(15.2ml)的EtOAc(500mL)溶液的混合物。得到的悬浮液在10℃下搅拌30分钟，再加入一些EtOAc(150mL)。混合物依次用水(360mL)、饱和NaCl(150mL)水溶液进行洗涤。有机层用硫酸钠(52g)干燥，并于50℃下蒸发。将残余物溶于甲酸中(250ml)，加热回流1小时。将混合物于50℃/100mbar下浓缩至油状。将油状物溶于10％的柠檬酸(400ml)和EtOAc(200mL)的混合物中。水层用EtOAc(350mL)提取。用半饱和K2CO3溶液(175ml)调节水层的pH值至9-10，溶液用EtOAc(200mL)提取。提取液用硫酸钠(48g)干燥，并于50℃/100mbar下蒸发，经硅胶板过滤后(以CH2Cl2/MeOH 10％作洗脱液)，得到4-{3-[4-(2-甲基-咪唑-1-基)苯基硫烷基]苯基}-四氢吡喃-4-甲腈(27.6g，总产率55％)。
                          实施例V
4-{3-[4-(2-甲基-咪唑-1-基)苯基硫烷基]苯基}-四氢吡喃-4-羧酰胺
Figure A9912645000241
50℃下，将4-{3-[4-(2-甲基-咪唑-1-基)苯基硫烷基]苯基}-四氢吡喃-4-甲腈(27.35g)溶于叔丁醇(280ml)中，向其中加入KOH(12.28g)，混合物搅拌过夜。将悬浮液冷却至室温，加水(180ml)。过滤得到的悬浮液，滤饼于50℃下干燥，得到4-{3-[4-(2-甲基-咪唑-1-基)苯基硫烷基]苯基}-四氢吡喃-4-羧酰胺(17.52g，产率55％)。
                      实施例VI
4-{3-[4-(2-甲基-咪唑-1-基)苯基硫烷基]苯基}-四氢吡喃-4-羧酰
                        胺甲磺酸盐
Figure A9912645000242
室温下，将4-{3-[4-(2-甲基-咪唑-1-基)苯基硫烷基]苯基}-四氢吡喃-4-羧酰胺(5.05g)悬浮于MeOH(39ml)中。向其中滴加甲磺酸直至所有的物质均溶解。过滤得到的溶液，用MeOH(20ml)洗涤。室温下，用二异丙醚(280ml)处理合并后的MeOH溶液。搅拌过夜后，有结晶析出，滤集结晶，于40℃/19mbar下干燥，得到4-{3-[4-(2-甲基-咪唑-1-基)苯基硫烷基]苯基}-四氢吡喃-4-羧酰胺甲磺酸盐(4.85g，产率77％)。

Claims (30)

1、制备式I化合物的方法
Figure A9912645000021
其中A为C1-C6烷基，被F，Cl，Br，OCH3，C1-C3烷基或苄基单或双取代的芳基，
a、其包含使式II化合物
Figure A9912645000022
其中A为C1-C6烷基，被F，Cl，Br，OCH3，C1-C3烷基或苄基单或双取代的芳基，与磺酸在C1-C5烷基醇中进行反应；并且
b、加入比所述醇极性小的有机溶剂使式I化合物沉淀出来。
2、权利要求1中所述的方法，其中的酸为甲磺酸。
3、权利要求1中所述的方法，其中的有机溶剂为二异丙醚或乙酸乙酯。
4、权利要求1中所述的方法，其中使式III化合物
Figure A9912645000031
其中A为C1-C6烷基，被F，C1，Br，OCH3，C1-C3烷基或苄基单或双取代的芳基，在醇性溶剂中与氢氧化物进行反应，得到式II化合物。
5、权利要求4中所述的方法，其中氢氧化物为氢氧化钾。
6、权利要求4中所述的方法，其中所述的醇为叔丁醇。
7、权利要求4中所述的方法，其中使式IV化合物
Figure A9912645000032
其中A为C1-C6烷基，被F，Cl，Br，OCH3，C1-C3烷基或苄基单或双取代的芳基，与有机或无机酸进行反应，得到式III化合物。
8、权利要求7中所述的方法，其中所述的酸为乙酸，硫酸，甲酸或对甲苯磺酸。
9、权利要求8中所述的方法，其中优选的酸为甲酸。
10、权利要求7中所述的方法，其中使式V化合物
Figure A9912645000041
其中A为C1-C6烷基，被F，Cl，Br，OCH3，C1-C3烷基或苄基单或双取代的芳基，且其中的X为Cl，Br，I或OCH3，与过量的氨基乙醛缩二醇进行反应，得到式IV化合物。
11、权利要求10中所述的方法，其中的氨基乙醛缩二醇为氨基乙醛缩二甲醇或氨基乙醛缩二乙醇。
12、权利要求10中所述的方法，其中使式VI化合物
其中A为C1-C6烷基，被F，Cl，Br，OCH3，C1-C3烷基或苄基单或双取代的芳基，与五卤代化磷在惰性溶剂中进行反应，得到式V化合物；或式V中的X为OCH3时与(CH3)3O+BF- 4进行反应，形成中间体。
13、权利要求12中所述的方法，其中的五卤代化物为五氯化磷，五碘化磷或五溴化磷，溶剂为甲苯。
14、权利要求12中所述的方法，其中使式VIII化合物
Figure A9912645000051
其中X为Cl，Br或I，与过量的4-氨基-噻吩和碱在惰性溶剂中进行反应，得到式VII化合物，
Figure A9912645000052
并用酰卤化物或酸酐通过酰化反应对式VII化合物进行进一步的处理，得到式VI化合物。
15、权利要求14中所述的方法，其中的酰化剂为乙酰氯。
16、权利要求12中所述的方法，其中使式VIII化合物
Figure A9912645000053
其中X为Cl，Br或I，与过量的4-酰氨基噻吩和碱在惰性溶剂中进行反应，得到式VI化合物。
17、权利要求16中所述的方法，其中的4-酰氨基噻吩为4-乙酰氨基噻吩。
18、权利要求16中所述的方法，其中的碱为NMP或DMSO。
19、权利要求16中所述的方法，其中的碱为碳酸钠/碳酸铯。
20、权利要求14中所述的方法，其中的碱为碳酸钠/碳酸铯。
21、权利要求14中所述的方法，其中的溶剂为DMSO或NMP。
22、权利要求16中所述的方法，其中使式IX化合物
其中X为Cl，Br或I，与双2-氯乙基醚和碱金属碱以及相转移催化剂在惰性溶剂中进行反应，得到式VIII化合物。
23、权利要求22中所述的方法，其中的惰性溶剂为四氢呋喃和水的混合物，碱为氢氧化钠，相转移催化剂为四丁基铵硫酸氢盐。
24、式VII化合物，
Figure A9912645000062
25、式VI化合物，
其中A为C1-C6烷基，被F，Cl，Br，OCH3，C1-C3烷基或苄基单或双取代的芳基。
26、式V化合物，
Figure A9912645000072
其中A为C1-C6烷基，被F，Cl，Br，OCH3，C1-C3烷基或苄基单或双取代的芳基，其中的X为I，Br，Cl或OCH3。
27、式IV化合物，
其中A为C1-C6烷基，被F，Cl，Br，OCH3，C1-C3烷基或苄基单或双取代的芳基，其中的R为C1-C6烷基。
28、式I化合物，
Figure A9912645000081
其中A为C1-C6烷基，被F，Cl，Br，OCH3，C1-C3烷基或苄基单或双取代的芳基。
29、式I化合物。
Figure A9912645000082
30、具下式的化合物
Figure A9912645000083
其中X为Br或Cl。
CN99126450A 1998-12-22 1999-12-21 制备5－脂肪氧合酶抑制剂的方法和中间体 Pending CN1258675A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11322198P 1998-12-22 1998-12-22
US60/113,221 1998-12-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1258675A true CN1258675A (zh) 2000-07-05

Family

ID=22348241

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN99126450A Pending CN1258675A (zh) 1998-12-22 1999-12-21 制备5－脂肪氧合酶抑制剂的方法和中间体

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6194585B1 (zh)
EP (1) EP1029865B1 (zh)
JP (2) JP3468729B2 (zh)
KR (1) KR100362789B1 (zh)
CN (1) CN1258675A (zh)
AR (1) AR019497A3 (zh)
AT (1) ATE265460T1 (zh)
AU (1) AU6539199A (zh)
BR (1) BR9905918A (zh)
CA (1) CA2289422A1 (zh)
CZ (1) CZ453699A3 (zh)
DE (1) DE69916778D1 (zh)
HU (1) HUP9904282A3 (zh)
ID (1) ID24014A (zh)
IL (1) IL132897A0 (zh)
IN (1) IN187165B (zh)
PL (1) PL337397A1 (zh)
RU (1) RU2181722C2 (zh)
TR (1) TR199903204A2 (zh)
TW (1) TW455586B (zh)
YU (1) YU59399A (zh)
ZA (1) ZA997113B (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4569187B2 (ja) * 2004-06-17 2010-10-27 宇部興産株式会社 ４−シアノテトラヒドロピランの製法
US7674811B2 (en) 2006-03-14 2010-03-09 Ranbaxy Laboratories Limited 5-lipoxygenase inhibitors
MX2009005526A (es) * 2006-11-27 2009-06-05 Pfizer Prod Inc Analogos de pirazol.
MY198422A (en) 2009-04-29 2023-08-29 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0462830B1 (en) * 1990-06-21 1995-10-18 Zeneca Limited Cyclic ether derivatives
IE913866A1 (en) * 1990-11-28 1992-06-03 Ici Plc Aryl derivatives
EP0505122A1 (en) * 1991-03-21 1992-09-23 Zeneca Limited Alpha, alpha-dialkylbenzyl derivatives
EP0540165A1 (en) * 1991-10-03 1993-05-05 Zeneca Limited Alkanoic acid derivatives
NZ266541A (en) * 1993-06-14 1997-11-24 Pfizer Imidazole derivatives, intermediate compounds and pharmaceutical compositions
SK281577B6 (sk) * 1994-10-18 2001-05-10 Pfizer Inc. Heterocyklické zlúčeniny a farmaceutický prostriedok na ich báze
US5883106A (en) * 1994-10-18 1999-03-16 Pfizer Inc. 5-lipoxygenase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
HU9904282D0 (en) 2000-01-28
TR199903204A2 (xx) 2000-07-21
CZ453699A3 (cs) 2000-07-12
KR100362789B1 (ko) 2002-11-30
JP3468729B2 (ja) 2003-11-17
MX9912076A (zh) 2000-04-30
IN187165B (zh) 2002-02-23
YU59399A (sh) 2002-11-15
ATE265460T1 (de) 2004-05-15
EP1029865A3 (en) 2000-11-08
AU6539199A (en) 2000-06-29
AR019497A3 (es) 2002-02-20
PL337397A1 (en) 2000-07-03
HUP9904282A2 (hu) 2000-12-28
RU2181722C2 (ru) 2002-04-27
US6194585B1 (en) 2001-02-27
JP2004002415A (ja) 2004-01-08
EP1029865A2 (en) 2000-08-23
HUP9904282A3 (en) 2001-04-28
TW455586B (en) 2001-09-21
ZA997113B (en) 2001-05-15
DE69916778D1 (de) 2004-06-03
EP1029865B1 (en) 2004-04-28
BR9905918A (pt) 2000-09-26
IL132897A0 (en) 2001-03-19
JP2000191654A (ja) 2000-07-11
CA2289422A1 (en) 2000-06-22
ID24014A (id) 2000-06-22
KR20000052537A (ko) 2000-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7915303B2 (en) Glycopyrronium salts and their therapeutic use
CN1305473A (zh) 抑制整联蛋白与其受体结合的n,n－二取代的酰胺
CN1303367A (zh) 氧化氮合酶抑制剂
EP0562956A1 (fr) Nouvelles naphtylalkylamines leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2005097781A1 (fr) Derives de quinoleines-4-substituees, leurs procede et intermediaires de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CN1210260C (zh) 氟伐他汀钠的晶形
KR20200012316A (ko) 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
FR2524467A1 (fr) Polymethylene-imines disubstituees, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
EP0486386A2 (fr) Nouveaux dérivés de la N-benzoyl proline, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
SI9300286A (sl) Ciklopentan- in -penten-beta-amino kisline
FR2496103A1 (fr) Nouveaux derives du benzopyranne et du benzothiopyranne, leur preparation et leur application comme medicaments
KR900004323B1 (ko) 1,3-옥사졸리딘-2-온 유도체의 제조방법
CN1258675A (zh) 制备5－脂肪氧合酶抑制剂的方法和中间体
JP6890865B1 (ja) 狂犬病治療のための環状アミド化合物およびその方法
JP2849128B2 (ja) 炭化水素置換ピロリジノン類
CN1378528A (zh) 羰基氨基衍生物对抗cns障碍的应用
EP0869952B1 (fr) Derives de 5-naphtalen-1-y1-1,3-dioxanes, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1560825A1 (fr) Nouveaux derives de 2,3-dihydro-4(1h)-pyridinones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CN1039245A (zh) 一种新颖噻吩衍生物和其制备方法
CN1126740C (zh) 哌啶羧酰胺衍生物的制备方法
CN1046281C (zh) 药理活性的对映体及其制备方法
CN1109673C (zh) 制备用作iv型磷酸二酯酶抑制剂的4－氰基－4－(取代吲唑)环己烷羧酸的改良方法
CA1095039A (fr) Procede d'obtention de nouveaux ethers aryliques et les produits en resultant
GB2428675A (en) Ifenprodil derivatives
CN1138753C (zh) 二甲基取代的环己二烯衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C06 Publication
PB01 Publication
C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1028041

Country of ref document: HK