KR900004323B1 - 1,3-옥사졸리딘-2-온 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 다음의 일반구조식(I)의 신규의 1,3-옥사졸리딘-2-온 및 그 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.
위의 식에서 R은 직쇄 또는 측쇄가 있는 탄소원자수가 3-8인 알킬기이고, X는 수소원자 또는 할로겐원자이거나 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기이며, n은 4-6의 정수이다.
글루탐산은 고등동물의 중추신경계와 하등동물의 신경근 접합부에서 자극성 신경 전달물질로 작용한다고 알려져 있다[G. D. Chiara ＆ G. L. Gesa, 편저, "Glutamate as a Neurotransmitter", Raven Press, NewYork,1981 : H.M.Gerschenfeld : Physiol.Rev.,53,1-119(1973.)]. 영양장해, 경직성, 진전(tremor), 경련등은 카인산, 도모산, 퀴스콸산, 이보텐산등을 투여할 때 나타나는테 이들 산은 고등동물에 있어서 클루탐산에 대한 극히 강력한 동근군(慟筋群 : agonist)이라는 것도 보고되어 있다[Oleny 등 : Brain Res.,77,507-512 (1974)].
또한 알려진 바로서는 노화가 진행함에 따라 중추신경계와, 말초신경계는 저력중(hypoergia)을 일으켜 파킨슨씨 질환, 운동성 신경장애, 치매증(痴果症), 진전, 척수 소뇌퇴화등의 증상이 나타난다. 이들 질환은 신경계의 어떤 특수한 위치에서 신경세포를 상실하거나 또는 전반적인 저력증으로 인해 자극신경과 억제신경 사이의 평형(예로서 글루탐산과 GABA 사이의 평형같은 것)에 균형을 잃기 때문이라고 생각하고 있다[Toshishige Hirai : Shinkei Shimpo,17, 69 (1973) ].
이러한 관점에서, 선택적으로 글루탐산을 차단할 수 있는 의약을 사용하여 노령기에 가장 자주 고통을 주는 현기증, 어깨통증, 경련, 진전등과 같이 균형을 잃은 신경계나 근육 이상에서 유래되는 이러한 고통을 포함하는 신경병을 치료한다.
글루탐산은 곤충의 신경근 접함부에 있어서 자극성 신경전달물질로 작용한다. 글루탐산을 차단할 수 있는 화학약품들은 곤충활동을 감소시키며 약화시킬 수 있는 능력이 있으므로 농업에 사용하기 적합하다[Morifusa Eto : Kagaku, to Seibutsu, 21, 725 (1983) ].
본 발명을 달성하기 위한 철저한 연구를 통해 확인된 바로는 위에 나온 구조식(I)의 1,3-옥사졸리딘一2-온 유도체는 빈혈성 뇌제거 경직성 시료에 대한 경직성 감소 및 해제효과의 같은 신경축색근 이완작용은 물론 글루탐산에 대한 우수한 차단효과를 가지고 있다. 따라서 본 발명의 화합물은 경축성 마비 및 경직을 포함하는 질병의 치료에 유용하고 운동장애, 무정위운동병, 간대성근경련, 경련, 진전, 근긴장이상 및 파킨슨증후군,무답명, 전간등의 신경병의 진전마비를 억제 또는 해제에 있어 효과적이다.
본 발명의 화합물과 구조식으로 유사한 화합물로서는 이의 공지로 되어 있는 4-메틸-5-페닐-3-(2-피페리디노에틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온[Zikolova등:Fannatsiya(Sofia),14,16-21 (1964) 및 Nikolova : Izv.Inst. Fizioll., Bulg. Akad. Nauk.,12, 217-226 (1969)]과 4-메틸-5-페닐-3-(2-피롤리디노에틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온[Zikolova 등 : Farmatsiya(Sofia), 14,16-21 (1964)] 이 있다. 그러나 zikolova 등은 이들 화합물의 약리효과에 대해서는 아무런 보고를 않고 있다. Nik이ova의 보고에의 하면 4-메틸-5-페닐-3-(2-피페리디노메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온은 진통효과는 있으나 신경축색근 이완효과와 항경련 효과는 없다고 하고 있다.
본 발명인들의 실험에 의하면 4-메틸-5-페닐-3-(2-피페리디노메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온은 신경축색근 이완효과가 극히 약하였다.
따라서 본 발명의 목적은 위에 나온 구조식(I)을 가지며, 글루탐산에 대한 우수한 차단효과와 경직성 감소 및 해제효과가 있어서 의약 및 농약으로 사용할 수 있는 신규의 1,3-옥사졸리딘-2-은 유도체를 제공함에 있다.
본발명의 다른 목적은 이러한 l,3-옥사졸리딘-2-온 유도체의 신규 제조방법을 제공함에 있다.
본 발명에 의하면 그 첫번째 특징은 다음 구조식의 1, 3 -옥사졸리딘-2-온 유도체와 그 산부가염을 제공하는 것이다.
위의 식에서 R은 직쇄 또는 측쇄가 있는 탄소원자수 3-8의 알킬기이고, X는 수소원자, 할로겐원자, 저급알킬기 또는 저급알콕시기이며, n은 4-6의 정수이다.
본 발명의 두번째 특징에서는 다음 구조식의 화합물과
(위의 식에서 R,X 및 n은 앞서 정의한 바와같음). 다음 구조식의 화합물 또는 디알킬 카보네이트를 반응시키고,
(위의 식에서 Y는 할로겐원자 또는 트리클로로메틸옥시기), 임의로 반응 생성물을 산부가염으로 전환시키므로서 이러한 유도체 또는 그 산부가염을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 세번째 특징은 다음 구조식의 화합물과
(위의 식에서 R,X 및 n은 앞서 정의한 바와같음). 다음 구조식의 화합물을 반응시켜
(위의 식에서 R1는 저급알킬기)
다음 구조식의 화합물을 생성시킨 후
(위의 식에서 R,R1,X 및 n은 앞서 정의한 바와같음). 이 화합물을 염기존재하에 가열하여 고리화(cyclization)시키고 임의로 이 반응 생성물을 그 산부가염으로 전환시키는 이 유도체 또는 그 산부가염의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 네번째 특징은 탄산칼륨 또는 탄산나트륨 존재하에 다음 구조식의 화합물을
(위의 식에서 R과 X는 앞서 정의한 바와같음)
다음 구조식의 화합물과 반응시키고
(위의 식에서 Z는 할로겐원자 또는 토실옥시기, 메실옥시기 또는 아세톡시기이고 n은 앞서 정의한 바와같음) 임의로 반응 생성물을 그 산부가염으로 전환시키는 이 유도체 또는 그 산부가염의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물은 위에 나온 바와같은 구조식(I)로 나타내어진다. 구조식(I)에서 R로 이용할 수 있는 직쇄 또는 측쇄가 있는 알킬기의 예로서는 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, l-메닐메틸, 1-메틸프로필, 2-에틸프로필, l-메틸부틸, 2-에틸부틸, 3-메틸부틸, 1-메틸펜틸, 4 一메틸펜틸, 1-메틸헥실, 5-메틸헥실,1-메틸헵틸,6-메틸헵틸,1,1-디메틸프로필,1-에틸부틸등이 있다. X로 이용될 수 있는 저급알킬기의 예로서는 메틸, 메틸, n-프로필 및 이소프로필이 있고, X로 이용될 수 있는 저급알콕시기의 예로서는 에톡시, 에톡시 및 n-프로필옥시가 있다. X로 이용될 수 있는 할로겐원자의 예로서는 염소, 브롬 및 플루오르가 있다.
본 발명에서 고려되는 각 화합물중에는 시스 이성체(4RS,5SR)와 트란스 이성체(4RS,5RS) 및 그의 광학 이성체(4R,5S),(4S,5R),(4R,5R) 및 (4S,5S)와 같은 입체이성체가 있다. 여기서 알아두어야 할 것은 이들 두가지 이성체들은 본 발명의 범위에 속한다는 점이다.
본 발명의 화합물들을 다음과 같은 여러가지 방법중 한가지 방법에 따라 제조할 수 있다.
[방법1]
구조식(II)의 화합물을 디알킬 카보네이트 또는 구조식(III)의 화합물과 반응시켜 구조식(I)의 화합물을 제조한다.
위의 식에서 Y는 할로겐원자 또는 트리클로로메틸옥시기이고 R, X 및 n은 위에 나은 구조식(I)에 대해 앞서 정의한 바와같다.
수산화나트륨 같은 알칼리 존재하에 물과 에테르 또는 클로로포름 같은 유기용매의 불균질 용매중에서 -10°∼+10℃의 온도에서 반응시킨다. 디알킬 카보네이트나 구조식(III)의 화합물을 화합물(II)의 1몰당 2-4몰 범위에서 사용하는 것이 종고 반응시간은 0.5-2시간 범위로 하는 것이 좋다.
[방법2]
화합물(II)와 화합물(IV)를 반응시켜 화합물(V)을 제조한 후 염기존재하에서 가열하여 고리화 반응시키므로서 화합물(I)을 얻는다.
위의 식에서 R1은 저급알킬기, R, X 및 n은 앞서 정의한 바와같다.
화합물(II)와 화합물(IV)와의 반응은 수산화나트륨 같은 알칼리 존재하에 물과 유기용매인 에테르 또는 클로로포름의 불균질 용매중에서 -5°∼+15℃의 온도에서 전행시킨다. 화합물(V)의 고리화 반응은 메톡시화나트륨, 에톡시화나트륨 또는 이소프로폭시화 알루미늄 같은 염기존재하에 톨루엔이나 크실렌 같은 용매중에서 100-140℃의 온도에서 가열처리 하면된다.
화합물(II) 1몰당 화합물(IV)을 1-2몰 범위에서 사용하고 반응시간은 0.5-2시간 범위로 하는 것이 좋다.
화합물(VI)와 화합물(VII)을 반응시커 화합물(I)을 제조한다.
위의 식에서 Z는 할로겐원자 또는 토실옥시기, 메실옥시기 또는 아세톡시기이고, R, X 및 n은 앞서 정의한 바와같다.
화합물(VI)과 화합물(VII)와의 반응은 탄산칼륨 또는 탄산나트륨 같은 약 염기존재하에 아세톤, 메틸메틸케톤 또는 메틸이소부틸케톤 같은 유기용매중에서 50℃-환류온도사이의 온도에서 진행시킨다.
화합물(VII)을 화합물(VI)에 대해 1-2배 몰의 범위에서 사용하고 약염기를 화합물(VI)에 대해 최소한 2배물로 사용하여 2-50시간동안 반응시키는 것이 좋다. 화합물(VII)을 안정한 염산염 형태로해서 사용하는 것이 좋다.
방법 1-방법 3까지를 실시함에 있어서 출발물질로 사용되는 화합물(II)과 (VI)는 다음과 같은 반응도식에 따라 제조할 수 있다.
여기서 R, R1, X, Y, Z 및 n은 앞에서 정의한 바와같다.
구조식(X)의 화합물은 구조식(VIII)의 화합물과 칼륨프탈이미드를 반응시켜 제조하거나 염화알루미늄 촉매존재하에 산염화물과 벤젠을 프리델-크라프츠 아실화 반응시켜 제조한다. 산염화물은 염화티오닐로 처리하므로서 구조식(IX)의 화합물로부터 유도된다.
구조식(XI)의 화합물은 나트륨 시아노보로하아드라이드나 이소프로폭시화 알루미늄 같은 환원제를 사용하여 화합물(X)을 환원시켜 제조한다.
구조식(XII)의 화합물은 화합물(XI)을 가히드라진분해(hydrazinolysis)시키던지 구조식(XIII)의 화합물을 팔라듐 촉매에 의해 수소첨가 반응시켜 제조한다.
화합물(II)은 화합물(XII)과 화합물(VII)을 반응시켜 제조하고 화합물(VI)은 화합물(XII)과 화합물(III) 또는(IV)을 반응시켜 제조한다.
화합물(I)의 두가지 이성체는 각각 한가지 이성제를 많이 생성하는 방법을 사용하던지 화합물(XI)의 이성체 혼합물을 분리하는 방법을 사용하여 얻을 수 있다.
이렇게 해서 제조된 1,3-옥사졸리딘-2-온 유도체(I)를 종래 방법으로 이들의 산부가염으로 전환시킨다. 본 발명에서 이용되는 산부가염의 예로서는 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, p-톨루엔술폰산염, 푸마르산염, 시티르산염, 말에산염, 옥살산염등이 있다.
다음 화합물들은 본 발명의 특히 대표적인 화합물(I)들이다.
화합물 1 : (4RS,5SR)-4-(1-메틸메틸)-5-페닐-3-(3-피페리디노프로필)-1,3-옥사졸리딘-2-온
화합물 1 : (4RS,5RS)-4-(1-메틸메틸)-5-페닐-3-(3-피페리디노프로필)-1,3-옥사졸리딘-2-온
화합물 3 : (4RS,5SR)-4-(2-메틸프로필)-5-페닐-3-(3-피페리디노프로필)-1,3-옥사졸리딘-2-온
화합물 4 : (4RS,5RS)-4-(2-메틸프로필)-5-페닐-3-(3-피페리디노프로필)-1,3-옥사졸리딘-2-온
화합물 5 : (4S,5R)-4-(2-메틸프로필-5-페닐-3-(3-피페리디노프로필)-1,3-옥사졸리딘-2-온
화합물 6 : (4R,5S)-4-(2-메틸프로필)-5-페닐-3-(3-피레리디노프로필)-1,3-옥사졸리딘-2-온
화합물 7 : (4S,5S)-4-(2-메틸프로필)-5-페닐-3-(3-피페리디노프로필)-1,3-옥사졸리딘-2-온
화합물 8 : (4R,5R)-4-(1-메틸프로필)-5-페닐-3-(3-피페리디노프로필)-l,3-옥사졸리딘-2-온
화합물 9 : (4RS,5SR)-4-(1-메틸에틸)-5-페닐-3-(3-피롤리디노프로필)-1,3-옥사졸리딘-2-온
화합물 10 : (4RS,5RS)-4-(1-메틸에틸)-5-페닐-3-(3-피롤리디노프로필)-1,3-옥사졸리딘-온
화합물 11 : (4RS,5SR)-4-(1-메틸에틸)-3-3-(퍼히드로아제핀-1-일)프로필-5-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온
화합물 12 : (4RS,5RS)-4-(1-메틸에틸)-3-[3-(퍼히드로아제핀-l-일)프로필-5-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온
화합물 13 : (4RS,5SR)-4-(2-메틸프로필)-5-페닐-3-(3-피롤리디노프로필)-1,3-옥사졸리딘-2-온
화합물 14 : (4RS,5RS)-4-(2-메틸프로필)-5-페닐-3-(3-피롤리디노프로필)-1,3-옥사졸리딘-2-온
화합물 15 : (4RS,5SR)-4-(2-메틸프로필)-3-[3-(퍼히드로아제핀-1-일)프로필]-5-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온
화합물 16 : (4RS,5RS)-4-(2-메틸프로필)-3-[3-(퍼히드로아제핀-l-일)프로필]-5-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온
화합물 17 : (4S,5R)-4-(2-메틸프로필)-3-[3-(퍼히드로아제핀-1-일)프로필]-5-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온
화합물 18 : (4R,5S)-4-(2-메틸프로필)-3-[3-(퍼히드로아제핀-1-일)프로필]-5-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온
화합물 19 : (4S,5S)-4-(2-메틸프로필)-3[3-(퍼히드로아제핀-1-일)프로필]-5-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온
화합물 20 : (4R,5R)-4-(2-메틸프로필)-3-[3-(퍼히드로아제핀-1-일)프로필]-5-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온
화합물 2l : (4RS,5SR)-5-(2-메틸페닐)-4-(2-메틸프로필)-3-(3-피메리디노프로필)-1,3-옥사졸리딘-2-온
화합물 22 : (4RS,5RS)-5-(2-메틸페닐)-4-(2-메틸프로필)-3-(3-피페리디노프로필)-1,3-옥사졸리딘-2-온
화합물 23 : (4RS,5SR)-5-(3-메틸페닐)-4--(2-메틸프로필)-3-(3-피페리디노프로필)-1,3-옥사졸리딘-2-온
화합물 24 : (4RS,5RS)-5-(3-메틸페닐)-4-(2-메틸프로필)-3-(3-피페리디프로필)-1,3-옥사졸리딘-2-온
화합물 25 : (4RS,5SR)-5-(4-메틸페닐)-4-(2-메틸프로필)-3-(3-피페리디노프로필)-1,3-옥사졸리딘-2-온
화합물 26 : (4RS,5RS)-5-(4-메틸페닐)-4-(2-메틸프로필)-3-(3-피레러디노프로필)-1,3-옥사졸리딘-2-온
화합물 27 : (4RS,5SR)-5-(4一메톡시페닐)-4-(2-메틸프로필)-3-(3-피페리디노프로필)-1,3-옥사졸리딘-2-온
화합물 28 : (4RS,5RS)-5-(4-메톡시페닐)-4-(2-메틸프로필)-3-(3-피페리디노프로필)-1,3-옥사졸리딘-2-온
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화합물 35 : (4RS,5RS)-4-부틸-5-페닐-3-(3-피페리디노프로필)-1,3-옥사졸리딘-2-온
화합물 36 : (4RS,5SR)-4-부틸-5-페닐-3-(3-피페리디노프로필)-1,3-옥사졸리딘 一2-온
화합물 37 : (4RS,5RS)-4-펜틸-5 페닐-3-(3-피페리디노프로필)-l,3-옥사졸리딘-2-온
화합물 38 : (4RS,5SR)-4-펜틸-5-페닐-3-(3-피페리디노프로필)-1,3-옥사졸리딘-2-온
화합물 39 : (4RS,5RS)-4-(3-메틸부틸)-5-페닐-3-(3-피페리디노프로필)-1,3-옥사졸리딘-2-온
화합물 40 : (4RS,5SR)-4-(3-메틸부틸)-5-페닐-3-(3-피페리디노프로필)-1,3-옥사졸리딘-2- 온
화합물 41 : (4RS,5RS)-4-헥실-5-페닐-3-(3-피페에리디노프로필)-1,3-옥사졸리딘-2-온
화합물 42 : (4RS,5SR)-4-헥실-5-페닐-3-(3-피롤리디노프로필)-1,3-옥사졸리딘-2-온
화합물 43 : (4RS,5RS)-4-헥실-5-페닐-3-(3-피롤디노프로필)-1,3-옥사졸리딘-2-온
화합물 44 : (4RS,5RS)-4-헥실-5-페닐-3-(3-피롤디노프로필 )-1,3-옥사졸리-2-온
화합물 45 : (4RS,5RS)-4-헥실-3-[3-(퍼히드로아제핀-1-일) 프로릴-5-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온
화합물 46 : (4RS,5SR)-4-헥실-3-[3-(퍼히드로아제핀-1-일) 프로릴-5-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온
화합물 47 : (4R,5R)-4-헥실-5-페닐-3-(3-피페리디노프로필)-1,3-옥사졸리딘-2-온
화합물 48 : (4R,5S)-4-헥실-5-페닐-3-(3-피페리디노프로필)-1,3-옥사졸리딘-2-온
화합물 49 : (4S,5S)-4-헥실-5-페닐-3-(3-피페리디노프로필)-1,3-옥사졸리딘-2-온
화합물 50 : (4S,5R)-4-헥실-5-페닐-3-(3-피페리디노프로필)-1,3-옥사졸리딘-2-온
화합물 5l : (4RS,5RS)-4-헵틸-5-페닐-3-(3-피페리디노프로필)-1,3-옥사졸리 딘-2-온
화합물 52 : (4RS,5SR)-4-헵틸-5-페닐-3-(3-피페리디노프로필)-1,3-옥사졸리딘-2-온
화합물 53 : (4RS,5RS)-5-페닐-3-(3-피페리디노프로필)-4-옥틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
화합물 54 : (4RS,5SR)-5-페닐-3-(3-피페리디노프로필)-4-옥틸-l,3-옥사졸리딘-2-온
화합물 55 : (4RS,5RS)-4-(1-메틸부틸)-5-페닐-3-(3-피페리디노프로필)-1,3-옥사졸리딘-2-온
화합물 56 : (4RS,5SR)-4-(l-메틸부틸)-5-페닐-3-(3-피페리디노프로필)-1,3-옥사졸리딘-2-온
화합물 57 : (4RS,5RS)-4-(4-메틸펜틸)-5-페닐-3-(3-피페리디노프로필)-1,3-옥사졸리딘-2-온
화합물 58 : (4RS,5SR)-4-(4-메틸펜틸)-5-페닐-3-(3-피페리디노프로필)-1,3-옥사졸리딘-2-온
화합물 59 : (4RS,5RS)-4-(1-메틸펜틸)-5-페닐-3-(3-피페리디노프로필)-1,3-옥사졸리딘-2-온
화합물 60 : (4RS,5SR)-4-(l-메틸펜틸)-5-페닐-3-(3-피페리디노프로필)-1,3-옥사졸리딘-2-온
화합물 61 : (4RS,5RS)-4-(5-메틸헥틸)-5-페닐-3-(3-피페리디노프로필)-1,3-옥사졸리딘-2-온
화합물 62 : (4RS,5SR)-4-(5-메틸헥실)-5-페닐-3-(3-피페리디노프로필)-1,3-옥사졸리딘-2-온
화합물 63 : (4RS,5RS)-4-(l-메틸헥실)-5-페닐-3-(3-피페리디노프로필)-1,3-옥사졸리딘-2-온
화합물 64 : (4RS,5SR)-4-(1-메틸헥실)-5-페닐-3-(3-피페리디노프로필)-l,3-옥사졸리딘-2-온
화합물 65 : (4RS,5RS)-4-(6-메틸헵틸)-5-페닐-3-(3-피페리디노프로필)-l,3-옥사졸리딘-2-온
화합물 66 : (4RS,5SR)-4-(6-메틸헵틸)-5-페닐-3-(3-피페리디노프로필)-1,3-옥사졸리딘-2-온
화합물 67 : (4RS,5RS)-4-(1-메틸헵틸)-5-페닐-3-(3피페리디노프로필)-1,3-옥사졸리딘-2-온
화합물 68 : (4RS,5SR)-4-(1-메틸헵틸)-5-페닐-3-(3-피페리디노포로필)-l,3-옥사졸리딘-2-온
화합물 69 : (4RS,5RS)-4-(l,1-디메틸프로필)-5-페닐-3-(3-피페리디노프로필)-1,3-옥사졸리딘-2-온
화합물 70 : (4RS,5SR)-4-(1,1-디메틸프로필)-5-페닐-3-(3-피페리디노포로필)-1,3-옥사졸리딘-2-온
화합물 71 : (4RS,5RS)-4-(1-메틸부틸)-5-페닐-3-(3-피페리디노프로필)-1,3-옥사졸리딘-2-온
화합물 72 : (4RS,5SR)-4-(1-메틸부틸)-5-페 닐-3-(3-피페리디노프로필)-1,3-옥사졸리딘-2-온
본 발명에 의한 화합물(I)의 효능에 대해서는 글루탐산에 대한 차단효과, 신경축근 이완효과(빈혈성 뇌제거 경직시료에 대한 경직성 감소 및 해제효과) 및 특성 함량등에 대해 측정했다. 다음과 같은 화합물물을 비교목적으로 사용했다.
비교화합물 71 : 톨루페리손 염산염
비교화합물 72 : (4RS,SR)-4-메틸-5-페닐-3-(2-피페리디노 에틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 염산염
비교화합물 3 : (4RS,5RS)-4-메틸-5-페닐-3-(2-피페리디노 에틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 염산염
비교화합물 4 : (4RS,5SR)-4-메틸-5-페닐-3-(3-피롤리디노 에틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 염산염
비교화합물 5 : (4RS,5RS)-4-메틸-5-페닐-3-(2-피롤리디노 에틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 염산염
[실험1]
빈혈성 뇌제거 경직에 미치는 영향
빈현성 뇌제거 경직시료는 주로 Fukuda등의 방법[Japan J. Pharmacol.,24,810(1974)]에 따라 만들었다. 즉, 수컷쥐(Wistar male rat : 체중 270-350g)를 눕히고 마취시켜 경부(頸部)들 절개한다. 기관과 경동맥을 노출시킨 후, 기관에, 캐뉼러를 삽입하고, 양측 경동맥과 식도를 이중으로 잡아매고 절단했다. 이렇게 한후 후두골을 노출시켜 이 후두골에다 둥근구멍을 뚫고 중앙에서 연장되는 기저동맥을 두겹으로 잡아매었다. 쥐가 마취에서 깨어나기 시작했을때 앞다리는 경직되었다. 이때 경직상태의 쥐 앞다리로부터의 근전도(EMG)응답을 기록하므로서 측정을 하였다. EMG펄스를 10초마다 누적치로 바꾸어 기록기에서 히스트그램으로 기록했다.
각 시험화합물이 경직에 미치는 영향을 억압율로 평가했다. 넓적다리 정맥속으로 각 시험화합물의 생리식염수용액을 투여(3mg/kg)한지 10분경과후에 히스토그램상의 감소된 EMG펄스부분의 면적을 측정하여 다음식에 따라 억압율을 계산했다.
위의 식에서 a : 시험화합물 투여로 인해 감소된 EMG펄스면적, A : 시수화합물을 투여하지 않았을 때(기본시험)의 EMG펄스면적. 시험결과는 표1에 나와있다.
[표 1]
[실험2]
가재의 신경근 연접점에서의 글루탐산에 대한 차단효과
Ishida등의 방법[J. Physiol.,298y301-319(1980)]과 Shinozaki등의 방법[COmp.,Biochem. Physiol.,7c,49-58(1981)]을 따랐다. 즉 가재의 움직이고 있는 첫번째 다리의 개방근육을 본 실험용재료로 사용했다.신경근 시료를 생리용액[조성(mM) : NaCl(195), CaCl2(18), KCl(5.4), 트리스, 말레산염 완충액(pH 7.5; 10), 글루코오스(11)]이 있는 욕(bath)에 넣고 실온에서 일정한 유속으로 관류시켰다. 3M KCl용액이충만된 각각의 유리제 마이크로 전극을 근섬유(muscle fiber)의 중심부에다 삽입하고 근육 세포막의 전위변화를 세포내에서 기록했다. 각 시험화합물의 글루탐산에 대한 차단효과는 시험화합물용액으로 5분간 예비처리할때 L-글루탐산(10-4M)을 욕에 적용시켜 나타난 감극화(depolarization)에 대한 억압율로써 평가했다.시험결과는 표2에 나와있다.
[표 2]
[실험3]
급성 독성
수컷 마우스(ddN)를 사용하여 승강(Up and down)실험법으로 각 시험화합물의 급성 독성 함량을 측정했다. 사용된 몇가지 시험화합물을 생리식염수에 용해시켜 꼬리 정맥속으로 투여했다. 시험결과는 표3에 나와있다.
[표 3]
본 발명을 다음의 특수한 실시예와 참고 실시예에 따라 설명하기로 한다.
[실시예 1]
(1) (4RS,5SR)-4-(1-메틸에틸 )-5-페닐-3-(3-피페리디노프로필 )-1,3-옥사졸리딘-2-온
수산화나트륨의 10%수용액(12ml)중에 (1RS,2SR)-3-메틸-1-페닐-2-(3-피페리디노프로필아미노)부탄-1-올 2염산염(755mg,2.00mmol)을 현탁시킨 후 에테르(28ml)를 첨가했다. 혼합물을 교반하고 투명해졌을때 얼음으로 냉각시켰다. 톨루엔(4.0ml)중의 트리클로로메틸 클로로포메이트(이후부터는 간단히 "TCF"라 함) 20%용액을 1시간동안 방울씩 첨가한 다음 혼합물을 실온에서 30분 교반했다.유기층을 분리하고 염수로 한번 세척하여 황산나트륨위에서 건조시킨 후 감압하에 증발시켜서된 조생성물(crude product)을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 : 7g,용매 : 클로로포름/메탄올=20/1)처리하여 정제하므로서 옅은 황색결정인 본 목적화합물 613mg을 얻었다(수득율 : 93%).
NMR(CDCl3)δ : 0.68(3H, d, J=7Hz,CHCH3),0.89(3H,d,J=7Hz,CHCH3), 1.20-2.01(9H,m,CH(CH3)2.
(2) (4RS,5SR)-4-(l-메틸에틸)-5-페닐-3-(3-피페리디노프로필)-1,3-옥사졸리딘-2-온 푸마르산염.
본 실시예의 (l)에서 제조한 화합물(430mg,l.30mmol)을 에탄올(4ml)에 용해한 후 푸마르산(151mg,1.30mmol)의 뜨거운 에탄올용액(5ml)을 첨가했다. 용액을 감압하에 증발시켜서된 잔류물을 아세톤에 용해시키고 하룻밤 방치했다. 혼합물을 얼음으로 냉각한 후 침전된 결정을 여과하여 수거하고 아세톤으로 3회 세척하여 백색결정의 본 목적화합물 49lmg을 얻었다.(수득율 : 85%)
m.p : 142-144℃(분해)
NMR(CDCl3:CD3OD=6:1)δ:0.65(3H,d,J=7Hz,CHCH3),0.86(3H,d,J==7Hz,CHCH3), l.35-2.35(9H,m,CH(CH3)2.
[실시예 2]
(1) (1RS,2SR)-2-[N-에톡시카르보닐-N-(3-피페리디노프로필)아미노-4-메틸-1-페닐펜탄-1-올.
반응온도를 15℃ 이하로 유지하면서(1RS,2SR)-4-메틸-1-페닐-2-(3-피페리디노프로필아미노)펜탄-1-올(637mg,2.00mmol)의 클로로포름용액(6ml)에다 에틸클로로카보네이트(543mg,5.0mmol)의 클로로포름용액(4ml) 약 절반정도를 빙냉(氷冷)시키고 교반하면서 방울씩 첨가한 다음 클로로포름용액의 나머지반 부분과 수산화나트륨(200mg,5.0mmol)의 수성용액(8ml)을 15℃ 이하의 반응온도로 유지하면서 첨가하였다. 이때 두가지 용액을 동시에 첨가하였다. 반응혼합물을 5℃에서 1시간 교반한 후 클로로포름층을 분리하고 황산나트륨위에서 클로로포름층을 건조시킨 후 강압하에 증발시켜 담황색의 점성기름인 본 목적화합물 781mg을 얻었다(수득율 : 100%).
NNIR(CDCl3) δ 0.67(3H, d, J=6Hz,CHCH3)0.80(3H, d, J=6Hz, CHCH3)0.96-2.72(18H, m,CH2CH (CH3)2).
(2) (4RS,5SR)-4-(2-메틸프로필)-5-페닐-3-(3-피페리디노프로필)-1,3-옥사졸리딘-2-온.
본 실시예의 (1)에서 얻은 화합물(633mg,1.62mmol)의 톨루엔용액(12ml)을 기름욕(oil bath)에서 약 130℃정도로 가열하여 반응계에 남아있는 물을 완전히 제거했다. 기름욕의 온도를 100℃로 내리고 이소프로폭시화 알루미늄(16mg,0.08mmoI)을 첨가한 후 다시 온도를 130-140℃로 올려서 온도에서 증류법으로 에탄올과 톨루엔의 공비혼합물(9ml)을 제거했다(약 1시간 소요). 냉각한 후 잔류물에 아세트산에틸을 첨가시킨다. 용액을 황산나트륨의 수성포화용액으로 먼저 세척한다음 염수로 세척했다. 이 용액을 황산마그네슝위에서 건조시킨다음 감압하에 증발시켜 담황색 결정인 본 목적화합물 558mg을 얻었다(수득율 : 100%).
NMR(CDC13) δ : 0.44-0.68(3H, m, CHCH3),0.68-0.92(3H, m, CHCH3).
[실시예 3]
(4S,5R)-4-(2-메틸프로필)-5-페닐-3-(3-피페리디노포로필)-1,3-옥사졸리딘-2-은 푸마르산염.
(4S, 5R)-4-(2-메틸프로필 )-5-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온(10.97g,50mmol)1-(3-클로로포로필)피페리딘 염산염(12.38g,62.5mmoI), 무수 탄산칼륨분말(17.28g,125mmol) 및 메틸메틸케톤(100ml)으로 된 혼합물을 환류조건하에 교반하면서 24시간 가열했다. 반응이 완료되고 난 후 반응혼합물을 냉각시켜 불용물(不溶物)을 여과하여 제거했다. 불용물을 메틸에틸케톤으로 세척하여 얻은 세척물과 여액을 함께 모아 감압하에 농축해서 된 잔류물을 톨루엔(70ml)에 용해시켰다. 톨루엔용액을 물{70ml)로 3회 세척한 후 감압하에 톨루엔을 증발시켜 얻은 잔류물을 에탄올(50ml)에 용해시키고 여기에다 푸마르산(5.80g,50mmol)을 첨가했다. 결과 생성된 혼합물을 가열시켜 푸마르산을 용해시켰다. 이 용액을 실온에서 하룻밤 방치했다. 침전된 결정을 여과하여 수거하고 에탄올(30ml)로 3회 세척한다음 건조시켜 조 결정(19.04g)을 얻었다. 이 조결정을 물(70㎖)에서 재결정하여 백색결정인 본 목적화합물 16.73g을 얻었다(수득을 : 73%).
m.p. : 174-176t(분해)
[
]D: +12,0°(c 1.00, 메탄올)
[실시예 4]
실시예 l-3의 방법들과 유사한 방법을 사용하여 표4에 나와있는 화합물들을 얻었다.
[표 4a]
[표 4b]
[참고실시예 1]
2-(1,3-디옥소-2-아자인단-2-일)-4-메틸-1-페닐펜탄-1-온
2-(1,3 디옥소-2-아자인단-2-일)-4-메틸펜탄산(83.61g,320mmol)과 벤젠(320ml)으로된 혼합물에다 염화티오닐(34.8ml,480mmol)을 첨가하고 환류조건하에서 2시간 가열했다. 강압하에 용매와 과잉의 염화티오닐을 증류하여 제거한후 벤젠(320ml)을 첨가했다. 벤젠을 제거하고 새로운 벤젠(480ml)을 첨가하여 용액을 만들었다. 무수염화 암루미늄(106.7g,800mmol)을 용액에다 즉시 첨가하고 실온에서 3시간 교반해서 된 반응 혼합물을 얼음물(700ml)속에 부어 넣어 수성층을 벤젠(200ml)으로 추출했다. 우선 물로 세척하고 나서 탄산수소나트륨 수성용액으로 세척한후 염수로 세척하고 유기층을 모아서 황산나트륨 위에서 건조시킨 다음 감압하에 증발시켰다.
증발잔류물을 에탄올로 처리하여 결정을 얻어 이것을 에탄올(80ml)중에 넣고 가열하면서 용해시킨 다음헥산(160ml)을 첨가했다. 침전된 결정을 여과해서 수거하고 에탄올과 헥산의 1 : 2혼합용액(240ml)으로 먼저 세척한후 헥산으로 세척했다. 결정을 공기중에서 건조시켜 백색 결정인 본 목적 화합물 74.6g을 얻었다(수득율 : 73%) .
[참고실시예 2]
(1RS,2SR)-2-(1,3-디옥소-2-아자인단-2-일)-4-메틸-1-페닐펜탄-1-올 및(lRS, 2RS)-2-(1,3-디옥소-2-아자인단-2-일)-4-메틸-1-페닐펜탄-1-올
참고실시예 1에서 얻은 화합물(141.4g,440mmol)을 클로로포름(660ml)과 아세트산(440ml)에 가해서된 용액에다 나트륨시아노보로하이드라이드(177g,2.82mol)을 3시간동안 반응온도를 30t℃이하로 유지하면서 첨가했다. 반응혼합물을 실온에서 다시 3시간 교반하고 클로로포름(1ℓ)과 물(1.4ℓ)을 첨가했다. 유기층을 분리하고 물로 2회, 탄산수소나트륨 수성용액으로 1회, 그리고 염수로 1회 세척했다. 황산나트륨 위에서 건조시킨후 유기층을 감압하에 증발시켜 백색 결정(142g)을 얻었다. 이 결정을 실리카셀 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 : 2.8kg용매 : 벤젠) 처리하여 백색 결정인(lRS,2SR)이성체 94.3g(수득율 : 66%)을 얻은 후 백색 결정인(1RS,2RS) 이성체 48.4g을 얻었다(수득율 34%).
[참고실시예 3]
(1RS,2RS)-2-(1,3-디옥소-2-아자인단-2-일 )-4-메틸-1-페닐펜탄-l-올
이소프로판올(1000ml)에 2-(1,3-디옥소-2-아자인만-2-일)-4-메틸-페닐펜탄-1-온(72.3g,225mmol)을 현탁시킨 용액에 다이소프로폭시화 알루미늄(125.6g,615mmol)을 첨가했다. 혼합물을 환류시키면서 6.5시간 가열했다. 감압하에 이소프로판올을 증류하여 제거한 잔류물에 아세트산에틸(800ml)을 첨가하고 다시 황산나트륨 수성용액을 첨가했다. 생성된 유기층을 경사 분리하고 얻은 잔류물을 아세트산 메틸(200ml)로 2회 세척했다. 유기층을 모아서 염수로 세척하고 건조시킨후 감압하에 용매를 증류하여 제거하여 얻은 잔류물을 벤젠에서 2회 재결정시켜 백색 결정인 목적 화합물 29.3g을 얻었다(수득율 : 40%).
[참고실시예 4]
(1RS,2SR)-2-아미노-4-메틸-1一 페닐펜탄-1-올
(1RS,2SR)-2-(1,3-디옥소-2-아자인단-2-일)-4-메틸-1-페닐펜탄-1-올(80.0g,247mmol)을 에탄올(800ml)중에서 가열(50℃)하면서 용해시킨후 에탄올(200ml)에 85% 히드라진 수화물(19.0ml)을 가해서된 혼합물을 첨가했다. 혼합물을 환류시키면서 3시간 가열하고 냉각시킨 다음 4N염산(700ml)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 30분 교반시켰다. 불용물을 셀라이트(cellite)속을 통과시켜 여과하여 제거한 후 4N염산(140ml)으로 세척했다. 세척물을 여액에다 첨가해서된 용액을 강압하에 응축시켜 에탄올을 제거했다. 얼음으로 냉각하면서 6N NaOH용액(570ml)을 첨가하고 이 혼합물을 클로로포름으로 3회 추출했다.
황산나트륨 위에서 건조시킨 뒤 유기층을 증발시켜 백색 결정인 본 목적 화합물 43.2g을 얻었다(수득율 : 9l%).
[참고실시예 5]
4-메틸-1-(4 -메틸페닐 )-2-(1,3-디옥소-2-아자인단-2-일 )펜탄-1-온
2-브로모4-메틸-1-(4-메틸페닐)펜탄-1-온(13.5g,50mmol)과 칼륨 프탈이미드(9.26g,50mmol)을 철저히 혼합하고 160℃에서 2시간 가열했다. 반응 혼합물을 냉각한후 아세트산 메틸(100ml)과 물(50ml)을 첨가했다. 유기층을 분리하고 염수로 세척한 다음 유기용액을 황산나트륨 위에서 건조시킨후 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 헥산으로 처리하여 결정화시켜 얻은 결정을 헥산으로 재결정시켜 백색 결정인 본 목적 화합물 12.2g을 얻었다(수득율 : 73%).
[참고실시예 6]
(1RS,2RS)-2-아미노-1-페닐헵탄-1-올
아세트산 무수물(10ml)을 (lRS, 2SR)-2-아미노-1-페닐헵탄-1-올(4.15g,20mmol)에 첨가한 혼합물을 70℃에서 10분 가열하고 냉각한후 반응 혼합물을 물(100ml)속에 부어 넣고 여기에다 클로로포름을 첨가한 다음 수성 수산화나트륨 용액을 서서히 첨가했다. 이렇게 하여 염기성으로된 용액을 클로로포름으로 추출하고 추출물을 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류하여 제거하므로써 무색 기름을 얻고 이것을 얼음 냉각한 다음 염화티오닐(20ml)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 20분 교반하고 물(300m)을 주의해서 일정량 첨가한 다음 환류시키면서 2시간 가열했다. 혼합물을 냉각시키고 물을 첨가하여 에테르로 세척한 다음 수성층을 분리하여 수성 수산화나트륨 용액을 사용하여 염기성으로 만들었다. 이 혼합물을 클로로포름으로 3회 추출하고 건조시켰다. 유기용액을 감압하에서 증발시켜 백색 결정을 얻은 후 이 결정을 헥산에서 재결정하여 백색 결정인 본 목적 화합물 2.73g을 얻었다(수득율 : 66%).
[참고실시예 7]
(1RS,2SR)-2-아미노-1-(4-메톡시페닐 )-메틸-펜탄-1-올
2-히드록시이미노-1-(4-메톡시페닐)-4-메틸-펜탄-1-온(8,72g : 37.lmmol)을 아세트산(88ml)에 용해시킨 용액에다 5% Pa/c(0.87g)을 첨가하고 이 반응물을 정상적인 압력과 80℃ 온도에서 촉매적으로 수소화반응시켜 수소가 반응물에 대해 3배 몰량으로 흡수될 때까지 진행시켰다. 촉매를 여과하여 제거한 다음, 아세트산을 감압하에 제거하고 난 잔류물을 1N 염산(80ml)에 용해시켰다. 이 용액을 에테르(30ml)로 2회 세척하여 수성층을 수산화나트륨의 20% 수성용액으로 염기화했다. 이렇게 처리한 수성층을 클로로포름으로 3회 추출한 추출물을 모두 모아서 염수로 1회 세척했다. 이렇게 해서 된 추출물을 황산 나트륨위에서 건조시킨 다음 감압하에 용매를 증발시켜 제거하므로써 담황색 결정(6.80g)을 얻었다. 이 결정을 벤젠과 헥산에서 재결정하여 백색 결정인 본 목적 화합물 5.24g을 얻었다(수득을 : 63%).
[참고 실시예 8]
(1RS,2SR)-4-메틸-1-페닐-2-(3-피페리디노프로필아미노)펜탄-1-올 2염산염
(1RS,2SR)-2-아미노-4-메틸-1-페닐펜탄-l-올(40.6g,210mmol)과 1-(3-클로로프로필 ) 피페리딘(34.0g,210nlm이)의 혼합물을 50°-70℃에서 질소분위기에서 함께 용융시킨 다음 110-120℃의 기름욕상에서 3시간 가열했다. 냉각시킨 후 반응혼합물을 에탄올(750ml)에 가열하면서 용해시킨 다음 진한 염산(17ml)을 첨가했다. 이 혼합물을 냉각하고 침전된 결정을 여과하여 수거한후 다시 에탄올(1200ml)에 현탁시켜 환류조건에서 1시간 가열했다. 반응 혼합물을 냉각시켜 얻은 결정을 여과하여 수거해서 세척한 다음 건조시켜 백색 결정인 본 목적 화합물 58.8g을 얻었다.[수득율 : 72%,m.p. : 268-270℃(분해)]
참고실시예에 나은 여러가지 방법을 병용하여 본 발명의 화합물에서 출발물질로 사용되는 아미노알코올을 합성했다(방법A: 참고실시예 1,2,4 및 8, 방법B : 참고실시예 6과 8, 방법C : 참고실시예 7과 8, 방법D : 참고실시예 5,3,4 및 8, 방법E : 참고실시예 5,2,4 및 8). 이렇게 해서 제조된 출발 화합물은 표5에 나와 있다.
[표 5a]
[표 5b]
[참고 실시예 9]
(4S,5R)-4-(2-메틸프로필-5-페닐-l,3-옥사졸리딘-2-온
(1R,2S)-2-아미노-4-메틸-1-페닐펜만-1-올(96.64g,0.5mmol)을 클로로포름(800ml)에 용해한 후 물(400ml)을 첨가한 혼합물을 얼음 냉각시키고 여기에다 메틸 클로로카보네이트(47.5ml)를 10℃ 이하온도에서 교반하면서 방울씩 첨가했다. 추가 메틸 클로로카보네이트(47.5ml)와 7.5N 수산화나트륨 수성용액(150ml)을 위에서와 동일한 온도에서 한 방울씩 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 다시 30분 계속해서 교반했다. 유기층을 분리하고 수성층을 클로로포름(80ml)으로 추출했다. 유기층을 모아서 황산나트륨 위에서 건조시킨 다음 감압하에 증발시켜 얻은 잔류물을 톨루엔(1.51)에 용해시키고 증류법에 의해 톨루엔 200ml을 제거했다. 이소프로폭시화 알루미늄(2.09)을 첨가한 혼합물을 환류 조건하에 1시간 가열하고 톨루엔 800m1을 증류하여 제거하므로서 부생성물인 알코올을 제거했다. 잔류물에다 교반하면서 n-헥산(600ml)을 첨가하고 이 용액을 하루밤 방치했다. 침전된 백색 결정을 여과하여 수거해서 톨루엔과 n-헥산과의 1 : 1혼합용매(300m)로 2회 세척한 다음 n-헥산(300ml)으로 1회 세척했다. 결정을 건조시켜 본 목적 화합물 104.5g을 얻었다(수득율 : 95%). m.p. : 163-16
:-137.4(c l.016, CHC13)
NMR(CDCl3) δ : 0.7g(3H,d,J=6Hz,CH3) 0.81(3H,d,J=6Hz,CH3) 0,90-1.70(3H,m,CH2CH, (CH3)2), 3.96-4.28
(5.70(1H, d, J=8Hz, phCH), 6.8가lH,broads, NH), 7.32(5H, m, 방향족 향성자).
Claims (3)
- 다음 구조식의 화합물과
(위의 식에서 R은 직쇄 또는 측쇄가 있는 알킬기로서 탄소원자수가 3-8인 것이고, X는 수소원자 할로겐원자, 저급알킬기 또는 저급 알콕시기이며 n은 4-6의 정수임) 다음 구조식의 화합물 또는 디알킬카보네이트를 반응시키고(위의 식에서 Y는 할로겐 원자 또는 트리클로로메틸옥시기임) 여기서 생긴 반응 생성물을 산부가염으로 전환시켜 다음 구조식의 1,3-옥사졸리딘-2-온 유도체 또는 그 산부가염을 제조하는 방법.
(위의 식에서 R,X 및 n은 위에서 정의한 바와같음). - 다음 구조식의 화합물과
(위의 식에서 R은 직쇄 또는 측쇄가 있는 알킬기로서 탄소원자수가 3-8인 것이고, X는 수소원자, 할로겐원자, 저급알킬기 또는 저급 알콕시기이며 n은 4-6의 정수임) 다음 구조식의 화합물을 반응시켜
(위의 식에서 R1은 저급 알킬기임)다음 구조식의 화합물을 생성시키고
(위의 식에서 R, R1, X 및 n은 위에서 정의한 바와같음)이 반응 생성물을 염기 존재하에 가열하여 고리화 반응시키며 : 고리화반응 생성물을 산부가염으로 전환시켜 다음 구조식의 1,3-옥사졸리딘-2-온 유도체와 또는 산부가염을 제조하는 방법.
(위의 식에서 R,X 및 n은 위에서 정의한 바와같음). - 탄산칼륨 또는 탄산나트륨 존재하에 다음 구조식의 화합물과
(위의 식에서 R은 직쇄 또는 측쇄가 있는 알킬기로서 탄소원자수가 3-8인 것이고, X는 수소원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기임) 다음 구조식의 화합물을 반응시키고 Z-CH2CH2CH2-(위의 식에서 Z는 할로겐 원자 또는 토실옥시기, 메실옥시기 또는 아세톡시기이고 n은 위에서 정의한 바와같음) 여기서 생성된 반응생성물을 산부가염으로 전환시키는 다음 구조식의 1,3-옥사졸리딘-2-온 유도체 또는 그 산부가염의 제조방법.
(위의 식에서 n은 4-6의 정수이고 R 및 X는 위에서 정의한 바와같음).
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