CZ453699A3 - Způsob a meziprodukty pro přípravu inhibitorů 5-lipoxygenasy - Google Patents

Způsob a meziprodukty pro přípravu inhibitorů 5-lipoxygenasy Download PDF

Info

Publication number
CZ453699A3
CZ453699A3 CZ19994536A CZ453699A CZ453699A3 CZ 453699 A3 CZ453699 A3 CZ 453699A3 CZ 19994536 A CZ19994536 A CZ 19994536A CZ 453699 A CZ453699 A CZ 453699A CZ 453699 A3 CZ453699 A3 CZ 453699A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
formula
alkyl
acid
prepared
Prior art date
Application number
CZ19994536A
Other languages
English (en)
Inventor
Charles Kwok-Fung Chiu
Ravi Mysore Shanker
Douglas John Meldrum Allen
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Priority to CZ19994536A priority Critical patent/CZ453699A3/cs
Publication of CZ453699A3 publication Critical patent/CZ453699A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká způsob a meziproduktů pro přípravu inhibitorů 5-lipoxygenasy.
Dosavadní stav techniky
Inhibitory 5-lipoxygenasy, které jsou připraveny podle předloženého vynálezu, jsou uvedeny v patentové přihlášce USA pořadové číslo 09/020,0140, která je pokračováním pořadového čísla 08/809,901 přihlášené 13. června 1997, nyní opuštěné. Tato nevyřízená přihláška je nazvána Inhibitory 5-lipoxygenasy a je zde zcela začleněna odkazem.
Inhibitory 5-lipoxygenasy, které jsou připraveny podle předloženého vynálezu, jsou selektivními inhibitory působení enzymů lipoxygenasy a jsou užitečné při léčení nebo zmírnění zánětlivých onemocnění, alergie a kardiovaskulárních nemocí u savců.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká způsobu přípravy sloučeniny vzorce I
f=\
MeSO3H A
s ^xconh2
o
0)
- 2 kde A je C^-Cgalkyl, aryl, který je mono- nebo disubstituován
F, Cl, Br, OCH^, C^-C^alkylem nebo benzylem, který zahrnuje reakci sloučeniny vzorce II
kde A je C^-C^alkyl, aryl, který je mono- nebo disubstituován F, Cl, Br, OCH^, C^-C^alkylem nebo benzylem, se sulfonovou kyselinou v C^-C^alkylalkoholu, a vysrážení sloučeniny vzorce I přídavkem organického rozpouštědla, které je méně polární než alkohol.
Kyslina je methansulfonová kyselina a organické rozpouš tědlo je diisopropylether nebo ethylacetat.
V dalším aspektu předloženého vynálezu se sloučenina vzorce II připraví reakcí sloučeniny vzorce III
kde A je Cj-C^alkyl, F, Cl, Br, OCH3, aryl, který je mono- nebo disubstituován -C^alkylem nebo benzylem,
- 3 s hydroxidem v alkoholovém rozpouštědle.
Hydroxid je hydroxid draselný a alkohol je terciární butylalkohol.
V dalším aspektu předloženého vynálezu se sloučenina vzorce III připraví reakcí sloučeniny vzorce IV
kde A je C^-Cgalkyl, aryl, který je mono- nebo disubstituován F, Cl, Br, OCHg, C^-C^alkylem nebo benzylem, s organickou nebo minerální kyselinou.
Kyslina je kyselina octová, sírová, mravenčí nebo p-toluensulfonová kyselina. Výhodná kyselina je kyselina mravenčí.
V dalším aspektu předloženého vynálezu se sloučenina vzorce IV připraví reakcí sloučeniny vzorce V
kde A je C^-C^alkyl, aryl, který je mono- nebo disubstituován F, Cl, Br, OCH^, C^-C^alkylem nebo benzylem a kde X je Cl,
Br, I nebo OCHg, s přebytkem aminoacetaldehydacetalu.
Aminoaceataldehydacetal je aminoacetaldehyddimethylacetal nebo aminoacetaldehyddiethylacetal.
vzorce vzorce
V dalším aspektu předloženého vynálezu se sloučenina V, kde X je Cl, Br nebo I připraví reakcí sloučeniny
VI
(VI) kde A je C^-Cgalkyl, aryl, který je mono- nebo disubstituován F, Cl, Br, OCH^, C^-C^alkylem nebo benzylem, s halogenidem fosforečným v inertním rozpouštědle.
Sloučenina vzorce V může být také připravena reakcí sloučeniny vzorce VI s (CH^)^O+BF^, čímž se vytvoří meziprodukt, kde
X je OCH3.
- 5 Ilalogenidem je chlorid fosforečný, jodid fosforečný nebo bromid fosforečný a rozpouštědlem je toluen. Výhodné
A je CH3.
······· ·· «·
V dalším aspektu předloženého vynálezu se sloučenina vzorce VI připraví reakcí sloučeniny vzorce VIII
kde X je Cl, Br nebo I, s přebytkem 4-aminothiofenolu s bází inertním rozpouštědle čímž se získá sloučenina vzorce VII
a dále se zpracuje sloučenina vzorce VII acylací s halogeni dem kyseliny nebo anhydridem.
Dalším výhodným postupem přípravy sloučeniny vzorce VI je reakce sloučeniny vzorce VIII
X kde X je Cl, Br nebo I, s přebytkem 4-amidothiofenolu s bází v inertním rozpouštědle.
4-amidothiofenol je 4-acetamidothiofenol. Rozpouštědlo je NMP nebo DMSO.
Bází je uhličitan sodný/uhličitan česný.
V dalším aspektu předloženého vynálezu může být slouče nina vzorce VIII připravena reakcí sloučeniny vzorce IX
CN (IX) kde X je Br, Cl nebo I s bis-2-chlorethyletherem, alkalickou bází a s katalyzátorem fázového přechodu v inertním rozpouštědle.
Katalyzátor fázového přechodu je tetrabutylamoniumhydrogensulfat. Bází je hydroxid sodný.
Inertním rozpouštědlem je směs tetrahydrofuranu a vody.
Vynález se také týká nové sloučeniny vzorce VII
CN (VII)
- Ί Vynález se také týká nové sloučeniny vzorce VI
kde A je C^-C^-alkyl, aryl, který je mono- nebo disubstituován F, Cl, Br, OCH^, C^-Cgalkylem nebo benzylem.
kde A je C^-C^alkyl, aryl, které je mono- nebo disubstiutován F, Cl, Br, OCH^, C^-Cgalkylem nebo benzylem a kde X je I,
Br, Cl nebo OCH^.
Vynález se také týká nové sloučeniny vzorce IV * * · ···«· ·»··· · » 4 ··· ···
kde A je (-6ai]<yir aryl, který je mono- nebo disubstituován F, Cl, Br, OCH3, C^-Cgalkylem nebo benzylem a kde R je C^-C^alkyl.
Vynález se také týká nové sloučeniny vzorce I
(I) kde A je C^-C^alkyl, aryl, který je mono- nebo disubstituován F, Cl, Br, OCH^, C^-C^alkylem nebo benzylem.
- 9 Výhodnou sloučeninou je
Tyto nové sloučeniny se používají při přípravě inhibitorů 5-lipoxygenasy a jejich farmaceutické kompozice jsou užitečné při léčení nebo zmírnění zánětlivých onemocnění, alergie a kardiovaskulárních nemocí u savců.
Detailní popis vynálezu
Nový postup syntézy je znázorněn v následujícím reakčním schématu 1.
ZI • ·
o o
• · • ·
- 11 Schéma 1 (pokračování)
- 12 3-Bromfenylacetonitril v tetrahydrofuranu se zpracuje s vodným NaOH, tetrabutylamoniumhydrogensulfatem a bis-2chlorethyletherem, čímž se získá arylbromidová sloučenina vzorce VIII.
Arylbromidová sloučenina vzorce VIII se zpracuje bučí s 4-aminothiofenolem, čímž se získá anilinová sloučenina VII, načež následuje aacylace, nebo s 4-amidothiofenolem, čímž se získá amidová sloučenina VI. Imidazolová funkce se začlení transformací amidoskupiny vzorce VI zahříváním sloučeniny vzorce VI s halogenidem fosforečným, čímž se získá sloučenina vzorce V, která se zpracuje s aminoacetaldehydalkylacetalem, čímž se vytvoří amidinová sloučenina vzorce IV. Amidinová sloučenina vzorce IV existuje jako směs tautomerů, které se neizolují a ihned se podrobí kyselinou vyvolané cyklizaci, čímž se vytvoří imidazolová sloučenina vzorce III. Následná hydrolýza nitrilové funkční skupiny imidazolové sloučeniny vzorce III poskytuje inhibitorovou sloučeninu vzorce II 5-lipoxygenasy. Výhodná solná forma se zajistí zpracováním sloučeniny II s methansulfonovou kyselinou, čímž se získá sloučenina vzorce I.
Nový postup předloženého vynálezu eliminuje dřívější dvě nákladné palladium(O) kopulační reakce k zavedení sulfidové vazby do molekuly, jak je popsáno v US patentové přihlášce 09/020.0140, která je zde začleněna odkazem ve své celistvosti. Navíc výše uvedený výhodný atom síry byl dříve zaváděn pomocí TIPS-thiolového reagentu (TIPS je triisopropyl silyl), který se připravuje z toxického sirovodíku a nákladné ho TIPS-chloridu.
Sloučenina vzorce I, kde A je CH^, je výhodnou solnou formou inhibitoru 5-lipoxygenasy, která je užitečná při léčení nebo zmírnění zánětlivých onemocnění, alergie a kardiovaskulárních nemocí u savců.
• ·
- 13 Příslušná sloučenina I se použije při léčení nebo zmírnění zánětlivých onemocnění.
Tyto užitečné inhibitory 5-lipoxygenasy mohou být podávány v široké rozmanitosti dávkovačích forem.
Pro léčení různých stavů popsaných výše, sloučeniny a jejich farmaceuticky akceptovatelné soli mohou být podávány lidem bud samotné nebo výhodně v kombinaci s farmaceuticky akceptovatelnými nosiči nebo ředidly ve farmaceutických kompozicích podle standardní farmaceutické praxe.
Sloučeniny mohou být podáván orálně nebo parenterálně konvenčním způsobem.
Když jsou tyto sloučeniny podávány lidskému subjektu pro prevenci nebo léčení zánětlivého onemocnění, orální dávkové rozmezí bude od asi 0,1 do 10 mg/kg na tělesnou hmotnost subjektu, který má být léčen, na den, výhodně asi 0,1 až 4 mg/kg na den v jedné nebo rozdělených dávkách.
Když se požaduje parenterální podávání, pak účinná dávka bude od asi 0,05 až 5 mg/kg tělesné hmotnosti subjektu, který má být léčen, na den.
V některých případech může být nutné použít dávek vně těchto limitů, protože dávky se budou nutně měnit podle věku, hmotnosti a odezvy jednotlivých pacientů stejně jako podle závažnosti pacientových symptomů a potence příslušné sloučeniny, která má být podávána.
Pro orální podávání sloučeniny tohoto vynálezu a jejich farmaceuticky akceptovatelné soli mohou být podávány například ve formě tablet, prášků, pastilek, sirupů nebo tobolek nebo jako vodné roztoky nebo suspenze. V případě tablet pro orální použití mohou být běžně použity nosiče zahrnující laktosu a kukuřičný škrob.
• *
Dále jsou běžně používány lubrikační prostředky jako je stearan hořečnatý. V případě tobolek jsou užitečnými ředidly laktosa a sušený kukuřičný škrob. Když se vyžadují vodné suspenze pro orální použití, aktivní složka se kombinuje s emulgačnímu a suspendačními prostředky. Když je třeba, mohou být přidána určitá sladidla a/nebo ochucovací prostředky .
Pro intramuskulární, intraperitoneální, subkutánní a intravenózní použití se připraví obvykle sterilní roztoky aktivní složky a pH roztoků by mělo být vhodně nastaveno a pufrováno. Pro intravenózní použití by měla být celková koncentrace rozpuštěné látky řízena tak, aby byl přípravek isotonický.
Navíc, zejména pro léčení astmatu, mohou být sloučeniny vzorce I tohoto vynálezu podávány lidskému subjektu inhalací. Pro tento účel jsou podávány jako postřik nebo mlha, podle standardní praxe.
Příklady provedení vynálezu
Předložený vynález je znázorněn následujícími příklady provedení, ale není omezen jejich detaily.
Příklad 1
4-(3-Bromfenyl)tetrahydropyran-4-karbonitril
- 15 3-Bromfenylacetonitril (51 g) v THF (300 ml) byl zpracován s 40%ním vodným roztokem NaOH (470 ml), tetrabutylamoniumhydrogensulfatem (9 g) a po kapkách byl přidán bis2-chlorethylether (32 ml). Reakční směs byla zahřívána pod refluxem po dobu 4 hodin a pak ochlazena. Směs byla zředěna pomocí EtOAc (400 ml), promyta 5%ní IIC1 (200 ml), vodou (200 ml) a nasyceným NaHCO^· Po vysušení pomocí MgSO^ bylo rozpouštědlo odstraněno, čímž se vytvořil CP-399 554 jako voskovitá tuhá látka (75,4 g). Tato tuhá látka byla suspendována ve směsi 1:1 isopropyletheru a hexanů (100 ml), čímž se vytvořil 4-(3-bromfenyl)tetrahydropyran-4-karbonitril (55,3 g, 80%ní výtěžek).
Příklad 2
4-(3-(Aminofenylsulfanyl)fenyl]tetrahydropyran-4-karbonitrii
4-(3-Bromfenyl)tetrahydropyran-4-karbonitril (133,4g), Ν32<2θ3 (363,6 g), CS2CO3 (223,1 g) a aminothiofenol (62,8g) byly zahřívány v N-methylpyrrolidinonu (2,3 1) při 130 °C po dobu 24 hodin. Bylo přidáno více aminotrhiofenolu (35,6g) a zahřívání pokračovalo po dalších 8 hodin. Směs byla ochlazena na teplotu místnosti, nalita na ledovou vodu (6,8 1) a zfiltrována. Produkt byl suspendován ve vodě (2,5 1), znovu zfiltrován a promyt vodou (1,5 1). Produkt pak byl suspendován v EtOH (0,5 1), zfiltrován a vysušen při 40 °C/20mbar, čímž se získá 4-[3-(4-aminofenylsulfanyl)fenyl]tetrahydropyran 4-karbonitril (134,3 g, 86 %).
e ·
- 16 Přiklad 3
N- £ 4-[3-(4-Kyantetrahydropyran-4-yl)fenylsulfanyl]fenyl} acetamid
4-(3-Bromfenyl)tetrahydropyran-4-karbonitril (1,33g) byl smíchán s NI^CO^ (1/59 g), CS2CO3 (0,651 g) a 4-acetamidothiofenolem (1 g) v N-methylpyrrolidinonu (15 ml).
Reakční směs byla zahřívána při 130 °C přes noc. Po ochlazení byla směs nalita do ledové vody. Produkt se vysrážel jako tuhá látka a byl shromážděn vakuovou filtrací. Tuhá látka byla rekrystalizována ze směsi EtOAc a hexanů, čímž se získal N- {4-[3-(4-kyantetrahydropyran-4-yl)fenylsulfanyl]fenyl} acetamid (1,4 g, 80%mé výtěžek).
Kombinovaný příklad 2 a 3
N- f4-[3-(4-Kyantetrahydropyran-4-yl)fenylsulfanyl|fenylJ acetamid
O
4-[3-(4-aminofenylsulfanyl)fenyl] tetrahydropyrankarbonitril (93,57 g) a Et^N (53,1 ml) byly rozpuštěny v EtOAc (1,23 1) a zahřátý na 50 - 60 °C. Do tohoto roztoku byl přidán acetylchlorid (27,7 ml) v EtOAc (73 ml) během 30 minut. Získaná suspenze byla zfiltrována a filtrační koláč byl promyt EtOAc (3 x 150 ml).
• · • ·
- 17 • · · * » φ t « · · · · » · · · »
Sloučené EtOAc roztoky byly promyty vodou (0,5 1), polonasyceným vodným roztokem Na2COg (2x0,5 1), vodou (0,51) a nasyceným vodným roztokem NHC1 (0,25 1). Organické látky byly vysušeny síranem sodným a odpařeny při 40 °C. Surový produkt byl rekrystalizován z refluxujícího EtOH (0,52 1), čímž se získal po ochlazení, filtraci a vysušení při 40 °C/20 mbar, N- [ 4-[3-(4-kyantetrahydropyran-4-yl)fenylsulf anyl] fenyl} acetamid (55,27 g, 52%ní výtěžek).
Příklad 4
4- {3-|4-(2-Methylimidazol-l-yl)fenylsulfanyl]fenyl } tetrahydropyran-4-karbonitril
N-4-[3-(4-Aminofenylsulfanyl)fenyl]tetrahydropyrankarbonitril (49,77 g) byl rozpuštěn v toluenu (545 ml) a zahřát k 60 °C pod azeotropem. Z tohoto roztoku bylo 20 ml rozpouštědlo odazeotropováno k odstranění zbývající vody.
Byl přidán PCI 5 (35,0 g) v několika podílech do roztoku.
Po míchání po dobu 1 hodiny při 60 °C bylo rozpouštědlo oddestilováno. Zbytek byl ochlazen na 10 °C a byla přidána směs EtgN (19,8 ml) a aminoacetaldehyddimethyldiacetalu (15,2 ml) v EtOAc (500 ml). Získaná suspenze byla míchána po dobu 30 minut při 10 °C a pak byl přidán další EtOAc (150 ml). Směs byla promyta vodou (360 ml), načež následoval nasycený vodný roztok NaCl. Organické látky byly vysuše ny síranem sodným (52 g) a odpařeny při 50 °C.
·· * ·
- 18 i · * · ··
Zbytek byl rozpuštěn v kyselině mravenčí (250 ml) a zahříván k refluxu po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla koncentrována při 50 °C/100mbar na olej. Tento olej byl rozpuštěn v 10%ním vodném roztoku kyseliny citrónové (400 ml) a EOAc (200 ml). Vodná vrstva byla extrahována EtOAc (350ml). Hodnota pH vodné vrstvy byla nastavena na 9 až 10 polonasyceným roztokem I^CO^ (175 ml) a tento roztok byl extrahován EtOAc (200 ml).
Extrakt byl vysušen Na2SO^ (48 g) a odpařen při 50°C/lOOmbar, čímž se získal po filtraci křemičitou vložkou pomocí Ct^C^/MeOH (10%ního) jako eluentu, 4- [ 3-[4-(2-methyl imidazol-l-yl)fenylsulfanyl]fenyl} tetrahydropyran-4-karbonitril (27,6 g, 55%ní celkový výtěžek).
Příklad 5
Amid ..
4-f3-[4-(2-methylimidazol-l-yl)fenylsulfanyl]fenylj tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny
4-^3- [4-(2-Methylimidazol-l-yl)fenylsulfanyl]fenyl^tetrahydropyran-4-karbonitril (27,35 g) byl rozpuštěn v t-BuOH (280 ml) při 50 °C. Do roztoku byl přidán KOH (12,28g) a směs byla míchána přes noc. Suspenze byla ochlazena na teplotu místnosti a byla přidána voda (180 ml). Získaná suspenze byla zfiltrována a filtrační koláč byl vysušen při 50 °C, čímž se získal amid 4-?3-[4-(2-methylimidazol-l-yl)• · • ·
- 19 fenylsulfanyl]fenyl}tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny (17,52 g, 55%ní výtěžek).
• · · · · * • ♦ · · · • · ··· · · · • ·······
Příklad 6
Amidmethylsulfonat 4-^3- [4-(2-methylimidazol-l-yl)fenylsulfanyl]fenyl}tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny
NH2 - CH3SO3H
Amid 4 — £3—[4—(2-methylimidazol-l-yl)fenylsulfanyl]fenyl}tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny (5,05 g) byl suspendován v MeOH (39 ml) při teplotě místnosti. Do suspenze byla přidána po kapkách methansulfonová kyselina, až byl všechen materiál rozpuštěn. Získaný roztok byl zfiltrován, a filtr byl promyt MeOH (20 ml). Sloučené MeOH roztoky byly zpracovány diisopropyletherem (280 ml) při teplotě místnosti.
Po míchání přes noc se vytvořily krystaly, které byly shromážděny filtrací a vysušeny při 40 °C/19 mbar, čímž se získal amidmethylsulfonat 4 — £3 — [4 — (2-methylimidazol-l-yl)fenylsulfanyl] fenyl}tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny (4,85 g, 77%ní výtěžek).

Claims (23)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I (l) kde A je C^-Cgalkyl, aryl, který je mono- nebo disubstituován F, Cl, Br, OCHg, C^-C3alkylem nebo benzylem, vyznačený tím,že a) se nechá zreagš/ovat sloučenina vzorce II (II) kde A je C^-C^alkyl, aryl, který je mono- nebo disubstituován F, Cl, Br, OCII^, C^-C^alkylem nebo benzylem, se sulfonovou kyselinou v C^-C^alkylalkoholu, a
    b) vysráží se sloučenina vzorce i přídavkem organického rozpouštědla, jehož polarita je menší než polarita uvedeného alkoholu.
    • · ·
    - 21
  2. 2. Způsob podle nároku 1 vyznačený tím, že kyselinou je methansulfonové kyselina.
  3. 3. Způsob podle nároku 1 vyznačený tím, že organickým rozpouštědlem je diisopropylether nebo ethylacetat.
  4. 4. Způsob podle nároku 1 vzorce II se připraví reakcí vyznačený tím, že sloučeniny vzorce sloučenina
    III (III) kde A je C^-C^alkyl, aryl, který je mono- nebo disubstituován F, Cl, Br, OCl·^, C^-C^alkylem nebo benzylem, s hydroxidem v alkoholovém rozpouštědle.
  5. 5. Způsob podle nároku 4 vyznačený tím, že hydroxidem je hydroxid draselný.
  6. 6. Způsob podle nároku 4 vyznačený tím, že alkoholem je terciární butylalkohol.
  7. 7. Způsob podle nároku 4 vyznačený tím, že sloučenina vzorce III se připraví reakcí sloučeniny vzorce IV kde A je C^-Cgalkyl, aryl, který mono- nebo disubstituován F, Cl, Br, OCHg, C^-C^alkylem nebo benzylem, s organickou nebo anorganickou kyselinou.
  8. 8. Způsob podle nároku 7 vyznačený tím, že kyselinou je kyselina octová, kyselina sírová, kyselina mravenčí nebo p-toluensulfonová kyselina.
  9. 9. Způsob podle nároku 8 vyznačený tím, že výhodnou kyselinou je kyselina mravenčí.
  10. 10. Způsob podle nároku 7 vyznačený tím, že sloučenina vzorce IV se připraví reakcí sloučeniny vzorce V (V) kde A je C-^-Cgalkyl, aryl, který je mono- nebo disubstituován
    F, Cl, Br, OCH^, C^-C^alkylem nebo benzylem a kde
    X je Cl, Br, I nebo OCH^, s přebytkem aminoacetladehydacetalu.
  11. 11. Způsob podle nároku 10 vyznačený tím, že aminoacetaldehydacetalem je aminoacetaldehyddimethylacetal nebo aminoacetaldehyddiethylacetat.
  12. 12. Způsob podle nároku 10 vyznačený tím, že sloučenina vzoce V, kde X je Cl, Br nebo I, se připraví reakcí sloučeniny vzorce VI (VI) kde A je C^-C^-alkyl, aryl, který je mono- nebo disubstituován F, Cl, Br, OCH^, C^-C^alkylem nebo benzylem, s halogenidem fosforečným v inertním rozpouštědle, nebo když X je OCH^ ve vzorci V, s (CH^^O+BF^ , čímž se vytvoří meziprodukt.
  13. 13. Způsob podle nároku 12 vyznačený tím, že halogenidem fosforečným je chlorid fosforečný, jodid fosforečný nebo bromid fosforečný a rozpouštědlem je toluen.
  14. 14. Způsob podle nároku 12 vyznačený tím, že sloučenina vzorce VI se připraví reakcí sloučeniny vzorce VIII
    ,. »* » ♦ · · · · • « · ····· s přebytkem 4-aminothiofenolu s bází v inertním rozpouštědle, čímž se získá sloučenina vzorce VII (VII) a dále se zpracuje sloučenina vzorce VII acylací s halogenidem kyseliny nebo anhydridem.
  15. 15. Způsob podle nároku 14 vyznačený tím, že acylačním činidlem je acetylchlorid.
  16. 16. Způsob podle nároku 12 vyznačený tím, že sloučenina VI se připraví reakcí sloučeniny vzorce VIII kde X je Cl, Br nebo I, s přebytkem 4-amidothiofenolu s bází v inertním rozpouštědle.
    * ·
    I · · *
  17. 17. Způsob podle nároku 16 vyznačený tím, že 4-amidothiofenolem je 4-acetamidothiofenol.
  18. 18. Způsob podle nároku 16 vyznačený tím, že rozpouštědlem je NMP nebo DMSO.
  19. 19. Způsob podle nároku 16 vyznačený tím, že bází je uhličitan sodný/uhličitan česný.
  20. 20. Způsob podle nároku 14 vyznačený tím, že bází je uhličitan sodný/uhličitan česný.
  21. 21. Způsob podle nároku 14 vyznačený tím, že rozpouštědlem je DMSO nebo NMP.
  22. 22. Způsob podle nároku 16 vyznačený tím, že sloučenina vzorce VIII se může připravit reakcí sloučeniny vzorce IX
    CN (IX) kde X je Br, Cl nebo I, s bis-2-chlorethyletherem, alkalickou bází a katalyzátorem fázového přechodu v inertním rozpouštědle.
  23. 23. Způsob podle nároku 22 vyznačený tím, že inertním rozpouštědlem je směs tetrahydrofuranu a vody, bází je hydroxid sodný a katalyzátorem fázového přechodu je tetrabutylamoniumhydrogensulfat.
CZ19994536A 1998-12-22 1999-12-14 Způsob a meziprodukty pro přípravu inhibitorů 5-lipoxygenasy CZ453699A3 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ19994536A CZ453699A3 (cs) 1998-12-22 1999-12-14 Způsob a meziprodukty pro přípravu inhibitorů 5-lipoxygenasy

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11322198P 1998-12-22 1998-12-22
CZ19994536A CZ453699A3 (cs) 1998-12-22 1999-12-14 Způsob a meziprodukty pro přípravu inhibitorů 5-lipoxygenasy

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ453699A3 true CZ453699A3 (cs) 2000-07-12

Family

ID=22348241

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19994536A CZ453699A3 (cs) 1998-12-22 1999-12-14 Způsob a meziprodukty pro přípravu inhibitorů 5-lipoxygenasy

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6194585B1 (cs)
EP (1) EP1029865B1 (cs)
JP (2) JP3468729B2 (cs)
KR (1) KR100362789B1 (cs)
CN (1) CN1258675A (cs)
AR (1) AR019497A3 (cs)
AT (1) ATE265460T1 (cs)
AU (1) AU6539199A (cs)
BR (1) BR9905918A (cs)
CA (1) CA2289422A1 (cs)
CZ (1) CZ453699A3 (cs)
DE (1) DE69916778D1 (cs)
HU (1) HUP9904282A3 (cs)
ID (1) ID24014A (cs)
IL (1) IL132897A0 (cs)
IN (1) IN187165B (cs)
PL (1) PL337397A1 (cs)
RU (1) RU2181722C2 (cs)
TR (1) TR199903204A2 (cs)
TW (1) TW455586B (cs)
YU (1) YU59399A (cs)
ZA (1) ZA997113B (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4569187B2 (ja) * 2004-06-17 2010-10-27 宇部興産株式会社 ４−シアノテトラヒドロピランの製法
US7674811B2 (en) 2006-03-14 2010-03-09 Ranbaxy Laboratories Limited 5-lipoxygenase inhibitors
NZ576376A (en) * 2006-11-27 2011-02-25 Pfizer Prod Inc Pyrazole analogs
MY205872A (en) 2009-04-29 2024-11-18 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Pharmaceutical compositions comprising omega-3 fatty acids
CN115135316B (zh) * 2019-12-23 2025-08-22 思研（Sri）国际顾问与咨询公司 脂氧合酶抑制剂

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
US5212198A (en) * 1990-05-10 1993-05-18 G. D. Searle & Co. Alkoxy-substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylic acids and derivatives thereof
EP0462830B1 (en) * 1990-06-21 1995-10-18 Zeneca Limited Cyclic ether derivatives
IE913866A1 (en) * 1990-11-28 1992-06-03 Ici Plc Aryl derivatives
IE914005A1 (en) * 1990-12-14 1992-06-17 Zeneca Ltd Novel intermediates
EP0505122A1 (en) * 1991-03-21 1992-09-23 Zeneca Limited Alpha, alpha-dialkylbenzyl derivatives
EP0540165A1 (en) * 1991-10-03 1993-05-05 Zeneca Limited Alkanoic acid derivatives
PL175987B1 (pl) * 1993-06-14 1999-03-31 Pfizer Nowe imidazolowe inhibitory lipoksygenazy
SK281577B6 (sk) * 1994-10-18 2001-05-10 Pfizer Inc. Heterocyklické zlúčeniny a farmaceutický prostriedok na ich báze
US5883106A (en) * 1994-10-18 1999-03-16 Pfizer Inc. 5-lipoxygenase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
MX9912076A (cs) 2000-04-30
EP1029865A3 (en) 2000-11-08
HUP9904282A3 (en) 2001-04-28
YU59399A (sh) 2002-11-15
ZA997113B (en) 2001-05-15
RU2181722C2 (ru) 2002-04-27
KR100362789B1 (ko) 2002-11-30
IN187165B (cs) 2002-02-23
DE69916778D1 (de) 2004-06-03
HUP9904282A2 (hu) 2000-12-28
US6194585B1 (en) 2001-02-27
KR20000052537A (ko) 2000-08-25
EP1029865A2 (en) 2000-08-23
AR019497A3 (es) 2002-02-20
BR9905918A (pt) 2000-09-26
AU6539199A (en) 2000-06-29
TW455586B (en) 2001-09-21
HU9904282D0 (en) 2000-01-28
ATE265460T1 (de) 2004-05-15
CA2289422A1 (en) 2000-06-22
ID24014A (id) 2000-06-22
TR199903204A2 (xx) 2000-07-21
JP2000191654A (ja) 2000-07-11
IL132897A0 (en) 2001-03-19
JP3468729B2 (ja) 2003-11-17
JP2004002415A (ja) 2004-01-08
CN1258675A (zh) 2000-07-05
EP1029865B1 (en) 2004-04-28
PL337397A1 (en) 2000-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2185019C (en) Isoxazoline compounds as inhibitors of tnf release
US4554276A (en) 2-Amino-5-hydroxy-4-methylpyrimidine derivatives
EP1641758B1 (fr) Derives de diphenylpyridine, leur preparation et leur application therapeutique
EP0525111B1 (en) Antiinflammatory hydroxamic acids and n-hydroxyureas
EP0862557B1 (en) SYMMETRICAL bis-HETEROARYLMETHOXYPHENYLALKYL CARBOXYLATES AS INHIBITORS OF LEUKOTRIENE BIOSYNTHESIS
JPH04217950A (ja) ヒドロキサム酸誘導体および酵素阻害剤ならびに抗潰瘍剤
CZ453699A3 (cs) Způsob a meziprodukty pro přípravu inhibitorů 5-lipoxygenasy
US20040087620A1 (en) Terphenyl compounds bearing substituted amino groups
EP0456760A1 (en) Lipoxygenase inhibiting compounds
JPH04243856A (ja) 置換されたフエニルアセチレン、これを含有する薬剤、この化合物及び薬剤を製造する方法
CZ390392A3 (en) Benzofuranyl- and thiophenylmethylthio alkanecarboxylic acid derivatives, process of their preparation and use
JPH01250316A (ja) 抗脂血剤
SK86593A3 (en) Substituted quinol-2-yl-methoxy-phenylacetic acid derivatives
WO2008061399A1 (fr) Inhibiteur de synthase d&#39;acide gras et utilisation
US4479952A (en) Monosubstituted piperazines
JPH01156966A (ja) リポキシゲナーゼ抑制作用を有するピリダジノン、トリアジノンおよびオキサピリダジノン化合物
JPH05502235A (ja) イミダゾール類
NO832810L (no) 1,3-dioksolo(4,5-g)-kinoliner og fremgangsmaate for deres fremstilling.
JPH02191257A (ja) ベンゾヘテロ環化合物
US5432194A (en) (4-alkoxypyran-4-yl) substituted arylalkylaryl-, aryalkenylaryl-, and aryalkynylarylurea inhibitors of 5-lipoxygenase
JPS6252740B2 (cs)
US6166052A (en) Heteroaryl alkyl alpha substituted peptidylamine calcium channel blockers
KR870000287B1 (ko) 피페라진 유도체의 제조방법
JP2001278872A (ja) 新規アミノチアゾール誘導体
JPH11152274A (ja) 新規ピリダジン誘導体及びこれを有効成分とする医薬

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic