CZ453699A3 - Způsob a meziprodukty pro přípravu inhibitorů 5-lipoxygenasy - Google Patents
Způsob a meziprodukty pro přípravu inhibitorů 5-lipoxygenasy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ453699A3 CZ453699A3 CZ19994536A CZ453699A CZ453699A3 CZ 453699 A3 CZ453699 A3 CZ 453699A3 CZ 19994536 A CZ19994536 A CZ 19994536A CZ 453699 A CZ453699 A CZ 453699A CZ 453699 A3 CZ453699 A3 CZ 453699A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- alkyl
- acid
- prepared
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsob a meziproduktů pro přípravu inhibitorů 5-lipoxygenasy.
Dosavadní stav techniky
Inhibitory 5-lipoxygenasy, které jsou připraveny podle předloženého vynálezu, jsou uvedeny v patentové přihlášce USA pořadové číslo 09/020,0140, která je pokračováním pořadového čísla 08/809,901 přihlášené 13. června 1997, nyní opuštěné. Tato nevyřízená přihláška je nazvána Inhibitory 5-lipoxygenasy a je zde zcela začleněna odkazem.
Inhibitory 5-lipoxygenasy, které jsou připraveny podle předloženého vynálezu, jsou selektivními inhibitory působení enzymů lipoxygenasy a jsou užitečné při léčení nebo zmírnění zánětlivých onemocnění, alergie a kardiovaskulárních nemocí u savců.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká způsobu přípravy sloučeniny vzorce I
| f=\ | ||
| MeSO3H A | ||
| s | ^xconh2 |
o
0)
- 2 kde A je C^-Cgalkyl, aryl, který je mono- nebo disubstituován
F, Cl, Br, OCH^, C^-C^alkylem nebo benzylem, který zahrnuje reakci sloučeniny vzorce II
kde A je C^-C^alkyl, aryl, který je mono- nebo disubstituován F, Cl, Br, OCH^, C^-C^alkylem nebo benzylem, se sulfonovou kyselinou v C^-C^alkylalkoholu, a vysrážení sloučeniny vzorce I přídavkem organického rozpouštědla, které je méně polární než alkohol.
Kyslina je methansulfonová kyselina a organické rozpouš tědlo je diisopropylether nebo ethylacetat.
V dalším aspektu předloženého vynálezu se sloučenina vzorce II připraví reakcí sloučeniny vzorce III
kde A je Cj-C^alkyl, F, Cl, Br, OCH3, aryl, který je mono- nebo disubstituován -C^alkylem nebo benzylem,
- 3 s hydroxidem v alkoholovém rozpouštědle.
Hydroxid je hydroxid draselný a alkohol je terciární butylalkohol.
V dalším aspektu předloženého vynálezu se sloučenina vzorce III připraví reakcí sloučeniny vzorce IV
kde A je C^-Cgalkyl, aryl, který je mono- nebo disubstituován F, Cl, Br, OCHg, C^-C^alkylem nebo benzylem, s organickou nebo minerální kyselinou.
Kyslina je kyselina octová, sírová, mravenčí nebo p-toluensulfonová kyselina. Výhodná kyselina je kyselina mravenčí.
V dalším aspektu předloženého vynálezu se sloučenina vzorce IV připraví reakcí sloučeniny vzorce V
kde A je C^-C^alkyl, aryl, který je mono- nebo disubstituován F, Cl, Br, OCH^, C^-C^alkylem nebo benzylem a kde X je Cl,
Br, I nebo OCHg, s přebytkem aminoacetaldehydacetalu.
Aminoaceataldehydacetal je aminoacetaldehyddimethylacetal nebo aminoacetaldehyddiethylacetal.
vzorce vzorce
V dalším aspektu předloženého vynálezu se sloučenina V, kde X je Cl, Br nebo I připraví reakcí sloučeniny
VI
(VI) kde A je C^-Cgalkyl, aryl, který je mono- nebo disubstituován F, Cl, Br, OCH^, C^-C^alkylem nebo benzylem, s halogenidem fosforečným v inertním rozpouštědle.
Sloučenina vzorce V může být také připravena reakcí sloučeniny vzorce VI s (CH^)^O+BF^, čímž se vytvoří meziprodukt, kde
X je OCH3.
- 5 Ilalogenidem je chlorid fosforečný, jodid fosforečný nebo bromid fosforečný a rozpouštědlem je toluen. Výhodné
A je CH3.
······· ·· «·
V dalším aspektu předloženého vynálezu se sloučenina vzorce VI připraví reakcí sloučeniny vzorce VIII
kde X je Cl, Br nebo I, s přebytkem 4-aminothiofenolu s bází inertním rozpouštědle čímž se získá sloučenina vzorce VII
a dále se zpracuje sloučenina vzorce VII acylací s halogeni dem kyseliny nebo anhydridem.
Dalším výhodným postupem přípravy sloučeniny vzorce VI je reakce sloučeniny vzorce VIII
X kde X je Cl, Br nebo I, s přebytkem 4-amidothiofenolu s bází v inertním rozpouštědle.
4-amidothiofenol je 4-acetamidothiofenol. Rozpouštědlo je NMP nebo DMSO.
Bází je uhličitan sodný/uhličitan česný.
V dalším aspektu předloženého vynálezu může být slouče nina vzorce VIII připravena reakcí sloučeniny vzorce IX
CN (IX) kde X je Br, Cl nebo I s bis-2-chlorethyletherem, alkalickou bází a s katalyzátorem fázového přechodu v inertním rozpouštědle.
Katalyzátor fázového přechodu je tetrabutylamoniumhydrogensulfat. Bází je hydroxid sodný.
Inertním rozpouštědlem je směs tetrahydrofuranu a vody.
Vynález se také týká nové sloučeniny vzorce VII
CN (VII)
- Ί Vynález se také týká nové sloučeniny vzorce VI
kde A je C^-C^-alkyl, aryl, který je mono- nebo disubstituován F, Cl, Br, OCH^, C^-Cgalkylem nebo benzylem.
kde A je C^-C^alkyl, aryl, které je mono- nebo disubstiutován F, Cl, Br, OCH^, C^-Cgalkylem nebo benzylem a kde X je I,
Br, Cl nebo OCH^.
Vynález se také týká nové sloučeniny vzorce IV * * · ···«· ·»··· · » 4 ··· ···
kde A je (-6ai]<yir aryl, který je mono- nebo disubstituován F, Cl, Br, OCH3, C^-Cgalkylem nebo benzylem a kde R je C^-C^alkyl.
Vynález se také týká nové sloučeniny vzorce I
(I) kde A je C^-C^alkyl, aryl, který je mono- nebo disubstituován F, Cl, Br, OCH^, C^-C^alkylem nebo benzylem.
- 9 Výhodnou sloučeninou je
Tyto nové sloučeniny se používají při přípravě inhibitorů 5-lipoxygenasy a jejich farmaceutické kompozice jsou užitečné při léčení nebo zmírnění zánětlivých onemocnění, alergie a kardiovaskulárních nemocí u savců.
Detailní popis vynálezu
Nový postup syntézy je znázorněn v následujícím reakčním schématu 1.
ZI • ·
o o
• · • ·
- 11 Schéma 1 (pokračování)
- 12 3-Bromfenylacetonitril v tetrahydrofuranu se zpracuje s vodným NaOH, tetrabutylamoniumhydrogensulfatem a bis-2chlorethyletherem, čímž se získá arylbromidová sloučenina vzorce VIII.
Arylbromidová sloučenina vzorce VIII se zpracuje bučí s 4-aminothiofenolem, čímž se získá anilinová sloučenina VII, načež následuje aacylace, nebo s 4-amidothiofenolem, čímž se získá amidová sloučenina VI. Imidazolová funkce se začlení transformací amidoskupiny vzorce VI zahříváním sloučeniny vzorce VI s halogenidem fosforečným, čímž se získá sloučenina vzorce V, která se zpracuje s aminoacetaldehydalkylacetalem, čímž se vytvoří amidinová sloučenina vzorce IV. Amidinová sloučenina vzorce IV existuje jako směs tautomerů, které se neizolují a ihned se podrobí kyselinou vyvolané cyklizaci, čímž se vytvoří imidazolová sloučenina vzorce III. Následná hydrolýza nitrilové funkční skupiny imidazolové sloučeniny vzorce III poskytuje inhibitorovou sloučeninu vzorce II 5-lipoxygenasy. Výhodná solná forma se zajistí zpracováním sloučeniny II s methansulfonovou kyselinou, čímž se získá sloučenina vzorce I.
Nový postup předloženého vynálezu eliminuje dřívější dvě nákladné palladium(O) kopulační reakce k zavedení sulfidové vazby do molekuly, jak je popsáno v US patentové přihlášce 09/020.0140, která je zde začleněna odkazem ve své celistvosti. Navíc výše uvedený výhodný atom síry byl dříve zaváděn pomocí TIPS-thiolového reagentu (TIPS je triisopropyl silyl), který se připravuje z toxického sirovodíku a nákladné ho TIPS-chloridu.
Sloučenina vzorce I, kde A je CH^, je výhodnou solnou formou inhibitoru 5-lipoxygenasy, která je užitečná při léčení nebo zmírnění zánětlivých onemocnění, alergie a kardiovaskulárních nemocí u savců.
• ·
- 13 Příslušná sloučenina I se použije při léčení nebo zmírnění zánětlivých onemocnění.
Tyto užitečné inhibitory 5-lipoxygenasy mohou být podávány v široké rozmanitosti dávkovačích forem.
Pro léčení různých stavů popsaných výše, sloučeniny a jejich farmaceuticky akceptovatelné soli mohou být podávány lidem bud samotné nebo výhodně v kombinaci s farmaceuticky akceptovatelnými nosiči nebo ředidly ve farmaceutických kompozicích podle standardní farmaceutické praxe.
Sloučeniny mohou být podáván orálně nebo parenterálně konvenčním způsobem.
Když jsou tyto sloučeniny podávány lidskému subjektu pro prevenci nebo léčení zánětlivého onemocnění, orální dávkové rozmezí bude od asi 0,1 do 10 mg/kg na tělesnou hmotnost subjektu, který má být léčen, na den, výhodně asi 0,1 až 4 mg/kg na den v jedné nebo rozdělených dávkách.
Když se požaduje parenterální podávání, pak účinná dávka bude od asi 0,05 až 5 mg/kg tělesné hmotnosti subjektu, který má být léčen, na den.
V některých případech může být nutné použít dávek vně těchto limitů, protože dávky se budou nutně měnit podle věku, hmotnosti a odezvy jednotlivých pacientů stejně jako podle závažnosti pacientových symptomů a potence příslušné sloučeniny, která má být podávána.
Pro orální podávání sloučeniny tohoto vynálezu a jejich farmaceuticky akceptovatelné soli mohou být podávány například ve formě tablet, prášků, pastilek, sirupů nebo tobolek nebo jako vodné roztoky nebo suspenze. V případě tablet pro orální použití mohou být běžně použity nosiče zahrnující laktosu a kukuřičný škrob.
• *
Dále jsou běžně používány lubrikační prostředky jako je stearan hořečnatý. V případě tobolek jsou užitečnými ředidly laktosa a sušený kukuřičný škrob. Když se vyžadují vodné suspenze pro orální použití, aktivní složka se kombinuje s emulgačnímu a suspendačními prostředky. Když je třeba, mohou být přidána určitá sladidla a/nebo ochucovací prostředky .
Pro intramuskulární, intraperitoneální, subkutánní a intravenózní použití se připraví obvykle sterilní roztoky aktivní složky a pH roztoků by mělo být vhodně nastaveno a pufrováno. Pro intravenózní použití by měla být celková koncentrace rozpuštěné látky řízena tak, aby byl přípravek isotonický.
Navíc, zejména pro léčení astmatu, mohou být sloučeniny vzorce I tohoto vynálezu podávány lidskému subjektu inhalací. Pro tento účel jsou podávány jako postřik nebo mlha, podle standardní praxe.
Příklady provedení vynálezu
Předložený vynález je znázorněn následujícími příklady provedení, ale není omezen jejich detaily.
Příklad 1
4-(3-Bromfenyl)tetrahydropyran-4-karbonitril
- 15 3-Bromfenylacetonitril (51 g) v THF (300 ml) byl zpracován s 40%ním vodným roztokem NaOH (470 ml), tetrabutylamoniumhydrogensulfatem (9 g) a po kapkách byl přidán bis2-chlorethylether (32 ml). Reakční směs byla zahřívána pod refluxem po dobu 4 hodin a pak ochlazena. Směs byla zředěna pomocí EtOAc (400 ml), promyta 5%ní IIC1 (200 ml), vodou (200 ml) a nasyceným NaHCO^· Po vysušení pomocí MgSO^ bylo rozpouštědlo odstraněno, čímž se vytvořil CP-399 554 jako voskovitá tuhá látka (75,4 g). Tato tuhá látka byla suspendována ve směsi 1:1 isopropyletheru a hexanů (100 ml), čímž se vytvořil 4-(3-bromfenyl)tetrahydropyran-4-karbonitril (55,3 g, 80%ní výtěžek).
Příklad 2
4-(3-(Aminofenylsulfanyl)fenyl]tetrahydropyran-4-karbonitrii
4-(3-Bromfenyl)tetrahydropyran-4-karbonitril (133,4g), Ν32<2θ3 (363,6 g), CS2CO3 (223,1 g) a aminothiofenol (62,8g) byly zahřívány v N-methylpyrrolidinonu (2,3 1) při 130 °C po dobu 24 hodin. Bylo přidáno více aminotrhiofenolu (35,6g) a zahřívání pokračovalo po dalších 8 hodin. Směs byla ochlazena na teplotu místnosti, nalita na ledovou vodu (6,8 1) a zfiltrována. Produkt byl suspendován ve vodě (2,5 1), znovu zfiltrován a promyt vodou (1,5 1). Produkt pak byl suspendován v EtOH (0,5 1), zfiltrován a vysušen při 40 °C/20mbar, čímž se získá 4-[3-(4-aminofenylsulfanyl)fenyl]tetrahydropyran 4-karbonitril (134,3 g, 86 %).
e ·
- 16 Přiklad 3
N- £ 4-[3-(4-Kyantetrahydropyran-4-yl)fenylsulfanyl]fenyl} acetamid
4-(3-Bromfenyl)tetrahydropyran-4-karbonitril (1,33g) byl smíchán s NI^CO^ (1/59 g), CS2CO3 (0,651 g) a 4-acetamidothiofenolem (1 g) v N-methylpyrrolidinonu (15 ml).
Reakční směs byla zahřívána při 130 °C přes noc. Po ochlazení byla směs nalita do ledové vody. Produkt se vysrážel jako tuhá látka a byl shromážděn vakuovou filtrací. Tuhá látka byla rekrystalizována ze směsi EtOAc a hexanů, čímž se získal N- {4-[3-(4-kyantetrahydropyran-4-yl)fenylsulfanyl]fenyl} acetamid (1,4 g, 80%mé výtěžek).
Kombinovaný příklad 2 a 3
N- f4-[3-(4-Kyantetrahydropyran-4-yl)fenylsulfanyl|fenylJ acetamid
O
4-[3-(4-aminofenylsulfanyl)fenyl] tetrahydropyrankarbonitril (93,57 g) a Et^N (53,1 ml) byly rozpuštěny v EtOAc (1,23 1) a zahřátý na 50 - 60 °C. Do tohoto roztoku byl přidán acetylchlorid (27,7 ml) v EtOAc (73 ml) během 30 minut. Získaná suspenze byla zfiltrována a filtrační koláč byl promyt EtOAc (3 x 150 ml).
• · • ·
- 17 • · · * » φ t « · · · · » · · · »
Sloučené EtOAc roztoky byly promyty vodou (0,5 1), polonasyceným vodným roztokem Na2COg (2x0,5 1), vodou (0,51) a nasyceným vodným roztokem NHC1 (0,25 1). Organické látky byly vysušeny síranem sodným a odpařeny při 40 °C. Surový produkt byl rekrystalizován z refluxujícího EtOH (0,52 1), čímž se získal po ochlazení, filtraci a vysušení při 40 °C/20 mbar, N- [ 4-[3-(4-kyantetrahydropyran-4-yl)fenylsulf anyl] fenyl} acetamid (55,27 g, 52%ní výtěžek).
Příklad 4
4- {3-|4-(2-Methylimidazol-l-yl)fenylsulfanyl]fenyl } tetrahydropyran-4-karbonitril
N-4-[3-(4-Aminofenylsulfanyl)fenyl]tetrahydropyrankarbonitril (49,77 g) byl rozpuštěn v toluenu (545 ml) a zahřát k 60 °C pod azeotropem. Z tohoto roztoku bylo 20 ml rozpouštědlo odazeotropováno k odstranění zbývající vody.
Byl přidán PCI 5 (35,0 g) v několika podílech do roztoku.
Po míchání po dobu 1 hodiny při 60 °C bylo rozpouštědlo oddestilováno. Zbytek byl ochlazen na 10 °C a byla přidána směs EtgN (19,8 ml) a aminoacetaldehyddimethyldiacetalu (15,2 ml) v EtOAc (500 ml). Získaná suspenze byla míchána po dobu 30 minut při 10 °C a pak byl přidán další EtOAc (150 ml). Směs byla promyta vodou (360 ml), načež následoval nasycený vodný roztok NaCl. Organické látky byly vysuše ny síranem sodným (52 g) a odpařeny při 50 °C.
·· * ·
- 18 i · * · ··
Zbytek byl rozpuštěn v kyselině mravenčí (250 ml) a zahříván k refluxu po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla koncentrována při 50 °C/100mbar na olej. Tento olej byl rozpuštěn v 10%ním vodném roztoku kyseliny citrónové (400 ml) a EOAc (200 ml). Vodná vrstva byla extrahována EtOAc (350ml). Hodnota pH vodné vrstvy byla nastavena na 9 až 10 polonasyceným roztokem I^CO^ (175 ml) a tento roztok byl extrahován EtOAc (200 ml).
Extrakt byl vysušen Na2SO^ (48 g) a odpařen při 50°C/lOOmbar, čímž se získal po filtraci křemičitou vložkou pomocí Ct^C^/MeOH (10%ního) jako eluentu, 4- [ 3-[4-(2-methyl imidazol-l-yl)fenylsulfanyl]fenyl} tetrahydropyran-4-karbonitril (27,6 g, 55%ní celkový výtěžek).
Příklad 5
Amid ..
4-f3-[4-(2-methylimidazol-l-yl)fenylsulfanyl]fenylj tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny
4-^3- [4-(2-Methylimidazol-l-yl)fenylsulfanyl]fenyl^tetrahydropyran-4-karbonitril (27,35 g) byl rozpuštěn v t-BuOH (280 ml) při 50 °C. Do roztoku byl přidán KOH (12,28g) a směs byla míchána přes noc. Suspenze byla ochlazena na teplotu místnosti a byla přidána voda (180 ml). Získaná suspenze byla zfiltrována a filtrační koláč byl vysušen při 50 °C, čímž se získal amid 4-?3-[4-(2-methylimidazol-l-yl)• · • ·
- 19 fenylsulfanyl]fenyl}tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny (17,52 g, 55%ní výtěžek).
• · · · · * • ♦ · · · • · ··· · · · • ·······
Příklad 6
Amidmethylsulfonat 4-^3- [4-(2-methylimidazol-l-yl)fenylsulfanyl]fenyl}tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny
NH2 - CH3SO3H
Amid 4 — £3—[4—(2-methylimidazol-l-yl)fenylsulfanyl]fenyl}tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny (5,05 g) byl suspendován v MeOH (39 ml) při teplotě místnosti. Do suspenze byla přidána po kapkách methansulfonová kyselina, až byl všechen materiál rozpuštěn. Získaný roztok byl zfiltrován, a filtr byl promyt MeOH (20 ml). Sloučené MeOH roztoky byly zpracovány diisopropyletherem (280 ml) při teplotě místnosti.
Po míchání přes noc se vytvořily krystaly, které byly shromážděny filtrací a vysušeny při 40 °C/19 mbar, čímž se získal amidmethylsulfonat 4 — £3 — [4 — (2-methylimidazol-l-yl)fenylsulfanyl] fenyl}tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny (4,85 g, 77%ní výtěžek).
Claims (23)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I (l) kde A je C^-Cgalkyl, aryl, který je mono- nebo disubstituován F, Cl, Br, OCHg, C^-C3alkylem nebo benzylem, vyznačený tím,že a) se nechá zreagš/ovat sloučenina vzorce II (II) kde A je C^-C^alkyl, aryl, který je mono- nebo disubstituován F, Cl, Br, OCII^, C^-C^alkylem nebo benzylem, se sulfonovou kyselinou v C^-C^alkylalkoholu, ab) vysráží se sloučenina vzorce i přídavkem organického rozpouštědla, jehož polarita je menší než polarita uvedeného alkoholu.• · ·- 21
- 2. Způsob podle nároku 1 vyznačený tím, že kyselinou je methansulfonové kyselina.
- 3. Způsob podle nároku 1 vyznačený tím, že organickým rozpouštědlem je diisopropylether nebo ethylacetat.
- 4. Způsob podle nároku 1 vzorce II se připraví reakcí vyznačený tím, že sloučeniny vzorce sloučeninaIII (III) kde A je C^-C^alkyl, aryl, který je mono- nebo disubstituován F, Cl, Br, OCl·^, C^-C^alkylem nebo benzylem, s hydroxidem v alkoholovém rozpouštědle.
- 5. Způsob podle nároku 4 vyznačený tím, že hydroxidem je hydroxid draselný.
- 6. Způsob podle nároku 4 vyznačený tím, že alkoholem je terciární butylalkohol.
- 7. Způsob podle nároku 4 vyznačený tím, že sloučenina vzorce III se připraví reakcí sloučeniny vzorce IV kde A je C^-Cgalkyl, aryl, který mono- nebo disubstituován F, Cl, Br, OCHg, C^-C^alkylem nebo benzylem, s organickou nebo anorganickou kyselinou.
- 8. Způsob podle nároku 7 vyznačený tím, že kyselinou je kyselina octová, kyselina sírová, kyselina mravenčí nebo p-toluensulfonová kyselina.
- 9. Způsob podle nároku 8 vyznačený tím, že výhodnou kyselinou je kyselina mravenčí.
- 10. Způsob podle nároku 7 vyznačený tím, že sloučenina vzorce IV se připraví reakcí sloučeniny vzorce V (V) kde A je C-^-Cgalkyl, aryl, který je mono- nebo disubstituovánF, Cl, Br, OCH^, C^-C^alkylem nebo benzylem a kdeX je Cl, Br, I nebo OCH^, s přebytkem aminoacetladehydacetalu.
- 11. Způsob podle nároku 10 vyznačený tím, že aminoacetaldehydacetalem je aminoacetaldehyddimethylacetal nebo aminoacetaldehyddiethylacetat.
- 12. Způsob podle nároku 10 vyznačený tím, že sloučenina vzoce V, kde X je Cl, Br nebo I, se připraví reakcí sloučeniny vzorce VI (VI) kde A je C^-C^-alkyl, aryl, který je mono- nebo disubstituován F, Cl, Br, OCH^, C^-C^alkylem nebo benzylem, s halogenidem fosforečným v inertním rozpouštědle, nebo když X je OCH^ ve vzorci V, s (CH^^O+BF^ , čímž se vytvoří meziprodukt.
- 13. Způsob podle nároku 12 vyznačený tím, že halogenidem fosforečným je chlorid fosforečný, jodid fosforečný nebo bromid fosforečný a rozpouštědlem je toluen.
- 14. Způsob podle nároku 12 vyznačený tím, že sloučenina vzorce VI se připraví reakcí sloučeniny vzorce VIII,. »* » ♦ · · · · • « · ····· s přebytkem 4-aminothiofenolu s bází v inertním rozpouštědle, čímž se získá sloučenina vzorce VII (VII) a dále se zpracuje sloučenina vzorce VII acylací s halogenidem kyseliny nebo anhydridem.
- 15. Způsob podle nároku 14 vyznačený tím, že acylačním činidlem je acetylchlorid.
- 16. Způsob podle nároku 12 vyznačený tím, že sloučenina VI se připraví reakcí sloučeniny vzorce VIII kde X je Cl, Br nebo I, s přebytkem 4-amidothiofenolu s bází v inertním rozpouštědle.* ·I · · *
- 17. Způsob podle nároku 16 vyznačený tím, že 4-amidothiofenolem je 4-acetamidothiofenol.
- 18. Způsob podle nároku 16 vyznačený tím, že rozpouštědlem je NMP nebo DMSO.
- 19. Způsob podle nároku 16 vyznačený tím, že bází je uhličitan sodný/uhličitan česný.
- 20. Způsob podle nároku 14 vyznačený tím, že bází je uhličitan sodný/uhličitan česný.
- 21. Způsob podle nároku 14 vyznačený tím, že rozpouštědlem je DMSO nebo NMP.
- 22. Způsob podle nároku 16 vyznačený tím, že sloučenina vzorce VIII se může připravit reakcí sloučeniny vzorce IXCN (IX) kde X je Br, Cl nebo I, s bis-2-chlorethyletherem, alkalickou bází a katalyzátorem fázového přechodu v inertním rozpouštědle.
- 23. Způsob podle nároku 22 vyznačený tím, že inertním rozpouštědlem je směs tetrahydrofuranu a vody, bází je hydroxid sodný a katalyzátorem fázového přechodu je tetrabutylamoniumhydrogensulfat.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19994536A CZ453699A3 (cs) | 1998-12-22 | 1999-12-14 | Způsob a meziprodukty pro přípravu inhibitorů 5-lipoxygenasy |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11322198P | 1998-12-22 | 1998-12-22 | |
| CZ19994536A CZ453699A3 (cs) | 1998-12-22 | 1999-12-14 | Způsob a meziprodukty pro přípravu inhibitorů 5-lipoxygenasy |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ453699A3 true CZ453699A3 (cs) | 2000-07-12 |
Family
ID=22348241
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19994536A CZ453699A3 (cs) | 1998-12-22 | 1999-12-14 | Způsob a meziprodukty pro přípravu inhibitorů 5-lipoxygenasy |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6194585B1 (cs) |
| EP (1) | EP1029865B1 (cs) |
| JP (2) | JP3468729B2 (cs) |
| KR (1) | KR100362789B1 (cs) |
| CN (1) | CN1258675A (cs) |
| AR (1) | AR019497A3 (cs) |
| AT (1) | ATE265460T1 (cs) |
| AU (1) | AU6539199A (cs) |
| BR (1) | BR9905918A (cs) |
| CA (1) | CA2289422A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ453699A3 (cs) |
| DE (1) | DE69916778D1 (cs) |
| HU (1) | HUP9904282A3 (cs) |
| ID (1) | ID24014A (cs) |
| IL (1) | IL132897A0 (cs) |
| IN (1) | IN187165B (cs) |
| PL (1) | PL337397A1 (cs) |
| RU (1) | RU2181722C2 (cs) |
| TR (1) | TR199903204A2 (cs) |
| TW (1) | TW455586B (cs) |
| YU (1) | YU59399A (cs) |
| ZA (1) | ZA997113B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4569187B2 (ja) * | 2004-06-17 | 2010-10-27 | 宇部興産株式会社 | ４−シアノテトラヒドロピランの製法 |
| EP1834953A1 (en) * | 2006-03-14 | 2007-09-19 | Ranbaxy Laboratories Limited | Tetrahydropyrane derivatives as 5-lipoxygenase inhibitors |
| AP2009004849A0 (en) * | 2006-11-27 | 2009-06-30 | Pfizer Prod Inc | Pyrazole analogs |
| AU2010241567B2 (en) | 2009-04-29 | 2013-10-31 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Pharmaceutical compositions comprising EPA and a cardiovascular agent and methods of using the same |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0462830B1 (en) * | 1990-06-21 | 1995-10-18 | Zeneca Limited | Cyclic ether derivatives |
| IE913866A1 (en) * | 1990-11-28 | 1992-06-03 | Ici Plc | Aryl derivatives |
| EP0505122A1 (en) * | 1991-03-21 | 1992-09-23 | Zeneca Limited | Alpha, alpha-dialkylbenzyl derivatives |
| EP0540165A1 (en) * | 1991-10-03 | 1993-05-05 | Zeneca Limited | Alkanoic acid derivatives |
| EP0703913B1 (en) * | 1993-06-14 | 1997-06-11 | Pfizer Inc. | Imidazoles as lipoxygenase inhibitors |
| SK281577B6 (sk) * | 1994-10-18 | 2001-05-10 | Pfizer Inc. | Heterocyklické zlúčeniny a farmaceutický prostriedok na ich báze |
| US5883106A (en) * | 1994-10-18 | 1999-03-16 | Pfizer Inc. | 5-lipoxygenase inhibitors |
-
1999
- 1999-08-24 US US09/387,707 patent/US6194585B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-11 IL IL13289799A patent/IL132897A0/xx unknown
- 1999-11-12 DE DE69916778T patent/DE69916778D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-12 AT AT99309046T patent/ATE265460T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-11-12 EP EP99309046A patent/EP1029865B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-12 CA CA002289422A patent/CA2289422A1/en not_active Abandoned
- 1999-11-15 ZA ZA9907113A patent/ZA997113B/xx unknown
- 1999-11-16 RU RU99124413/04A patent/RU2181722C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-11-16 HU HU9904282A patent/HUP9904282A3/hu unknown
- 1999-11-16 JP JP32599999A patent/JP3468729B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-17 YU YU59399A patent/YU59399A/sh unknown
- 1999-11-17 TW TW088120072A patent/TW455586B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-11-18 IN IN814BO1999 patent/IN187165B/en unknown
- 1999-11-18 AR ARP990105879A patent/AR019497A3/es unknown
- 1999-11-22 ID IDP991082D patent/ID24014A/id unknown
- 1999-12-14 CZ CZ19994536A patent/CZ453699A3/cs unknown
- 1999-12-21 AU AU65391/99A patent/AU6539199A/en not_active Abandoned
- 1999-12-21 KR KR1019990059661A patent/KR100362789B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-12-21 CN CN99126450A patent/CN1258675A/zh active Pending
- 1999-12-21 BR BR9905918-5A patent/BR9905918A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 TR TR1999/03204A patent/TR199903204A2/xx unknown
- 1999-12-22 PL PL99337397A patent/PL337397A1/xx not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-05-13 JP JP2003134568A patent/JP2004002415A/ja not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX9912076A (cs) | 2000-04-30 |
| HUP9904282A2 (hu) | 2000-12-28 |
| ATE265460T1 (de) | 2004-05-15 |
| AR019497A3 (es) | 2002-02-20 |
| JP2004002415A (ja) | 2004-01-08 |
| ZA997113B (en) | 2001-05-15 |
| JP2000191654A (ja) | 2000-07-11 |
| IN187165B (cs) | 2002-02-23 |
| CN1258675A (zh) | 2000-07-05 |
| TW455586B (en) | 2001-09-21 |
| HU9904282D0 (en) | 2000-01-28 |
| KR20000052537A (ko) | 2000-08-25 |
| HUP9904282A3 (en) | 2001-04-28 |
| TR199903204A2 (xx) | 2000-07-21 |
| US6194585B1 (en) | 2001-02-27 |
| RU2181722C2 (ru) | 2002-04-27 |
| CA2289422A1 (en) | 2000-06-22 |
| KR100362789B1 (ko) | 2002-11-30 |
| DE69916778D1 (de) | 2004-06-03 |
| EP1029865A3 (en) | 2000-11-08 |
| EP1029865A2 (en) | 2000-08-23 |
| PL337397A1 (en) | 2000-07-03 |
| EP1029865B1 (en) | 2004-04-28 |
| BR9905918A (pt) | 2000-09-26 |
| JP3468729B2 (ja) | 2003-11-17 |
| AU6539199A (en) | 2000-06-29 |
| YU59399A (sh) | 2002-11-15 |
| ID24014A (id) | 2000-06-22 |
| IL132897A0 (en) | 2001-03-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2185019C (en) | Isoxazoline compounds as inhibitors of tnf release | |
| EP0320628B1 (en) | Substituted furan compounds which are useful in inhibiting lipoxygenase enzymes, particularly 5-lipoxygenase | |
| US4554276A (en) | 2-Amino-5-hydroxy-4-methylpyrimidine derivatives | |
| EP1641758B1 (fr) | Derives de diphenylpyridine, leur preparation et leur application therapeutique | |
| EP0525111B1 (en) | Antiinflammatory hydroxamic acids and n-hydroxyureas | |
| EP0862557B1 (en) | SYMMETRICAL bis-HETEROARYLMETHOXYPHENYLALKYL CARBOXYLATES AS INHIBITORS OF LEUKOTRIENE BIOSYNTHESIS | |
| JPH04217950A (ja) | ヒドロキサム酸誘導体および酵素阻害剤ならびに抗潰瘍剤 | |
| CZ453699A3 (cs) | Způsob a meziprodukty pro přípravu inhibitorů 5-lipoxygenasy | |
| US20040087620A1 (en) | Terphenyl compounds bearing substituted amino groups | |
| JPH04243856A (ja) | 置換されたフエニルアセチレン、これを含有する薬剤、この化合物及び薬剤を製造する方法 | |
| SK86593A3 (en) | Substituted quinol-2-yl-methoxy-phenylacetic acid derivatives | |
| WO2008061399A1 (fr) | Inhibiteur de synthase d'acide gras et utilisation | |
| US4479952A (en) | Monosubstituted piperazines | |
| JPH01250316A (ja) | 抗脂血剤 | |
| JPH05502235A (ja) | イミダゾール類 | |
| CZ390392A3 (en) | Benzofuranyl- and thiophenylmethylthio alkanecarboxylic acid derivatives, process of their preparation and use | |
| JPH02191257A (ja) | ベンゾヘテロ環化合物 | |
| JPH01156966A (ja) | リポキシゲナーゼ抑制作用を有するピリダジノン、トリアジノンおよびオキサピリダジノン化合物 | |
| KR20000029108A (ko) | β3-아드레날린 수용체 작용제의 제조 방법 및 그의 중간체 | |
| JPS58188868A (ja) | オレフイン系ベンズイミダゾ−ル類 | |
| JPS6252740B2 (cs) | ||
| US5432194A (en) | (4-alkoxypyran-4-yl) substituted arylalkylaryl-, aryalkenylaryl-, and aryalkynylarylurea inhibitors of 5-lipoxygenase | |
| US6166052A (en) | Heteroaryl alkyl alpha substituted peptidylamine calcium channel blockers | |
| KR870000287B1 (ko) | 피페라진 유도체의 제조방법 | |
| JPH11152274A (ja) | 新規ピリダジン誘導体及びこれを有効成分とする医薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |