PL175987B1

PL175987B1 - Nowe imidazolowe inhibitory lipoksygenazy

Info

Publication number: PL175987B1
Application number: PL94312006A
Authority: PL
Inventors: Rodney W. Stevens; Takashi Mano; Kazuo Ando
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1993-06-14
Filing date: 1994-05-25
Publication date: 1999-03-31
Also published as: FI942792L; FI942792A0; CZ282969B6; DK0703913T3; CZ327695A3; CA2163667C; PL176522B1; FI942792A7; CN1125442A; NO955046D0; RU2126004C1; ES2103130T3; KR960703121A; AU685122B2; DE69403795D1; AU6807794A; NZ266541A; US5753682A; DE69403795T2; PL312006A1

Abstract

1. Nowe imidazolowe inhibitory lipoksygenazy o wzorze I I oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, przy czym Y oznacza atom wodoru, C1-C8 alkil, chlorowcopodstawiony C1-C4 alkil, fenyl, pirydyl, gdzie kazdy z podstawników oznacza niezaleznie atom chlorowca, C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksyl, chlorowcopodstawiony C1-C4 alkil; kazdy z Ar oznacza niezaleznie fenylen, monopodstawiony fenylen lub dwupod- stawiony fenylen, gdzie kazdy z podstawników stanowi niezaleznie atom chlorowca, C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksyl, chlorowco-podstawiony C1-C4 alkil, a Ar1 oznacza niezalez- nie fenylen, monopodstawiony fenylen, gdzie kazdy z podstawników stanowi niezaleznie atom chlorowca, C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksyl, chlorowco-podstawiony C1-C4 alkil; kazdy z X oznacza O, S; a X 1 oznacza SO, SO2; R1 oznacza atom wodoru lub C1-C4 alkil; a kazdy z R2 i R3 oznacza niezaleznie etylen. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki imidazolowe, które inhibitują działanie enzymu lipoksygenazy i są przydatne w leczeniu lub łagodzeniu chorób zapalnych, alergii i chorób sercowo-naczyniowych u ssaków, a zwłaszcza u ludzi.

Wiadomo, że kwas arachidonowy jest biologicznym prekursorem szeregu grup biologicznie czynnych endogennych metabolitów. Pierwszy etap metabolizy kwasu arachidonowego stanowi jego uwolnienie z fosfolipidów błony komórkowej poprzez działanie fosfolipazy A2. Kwas arachidonowy jest następnie metabolizowany przez cyklooksygenazę z wytworzeniem prostaglandyn takich jak prostacyklina oraz tromboksanów, albo przez lipoksygenazę z wytworzeniem kwasów hydroperoksytłuszczowych, które mogą być następnie przekształcone w leukotrieny.

Leukotrieny są wyjątkowo silnymi substancjami, które wpływają na wiele różnych procesów biologicznych, często w zakresie stężeń od nanomolowych do pikomolowych. Leukotrieny peptydowe (LTC4, LTD 4, LTE4) są ważnymi środkami zwężającymi oskrzela i zwężającymi naczynia, a ponadto powodują wynaczynienie osocza zwiększając przepuszczalność włosowatą. LTB4 jest silnym środkiem chemotakrycznym zwiększającym dopływ leukocydów i wywołując następnie ich degranulację w miejscu występowania stanu zapalnego. Patofizjologiczne działanie leukotrienów wiąże się z szeregiem stanów chorobowych u ludzi, takich jak astma, reumatoidalne zapalenie stawów i dna, łuszczyca, zespół zaburzeń oddechowych u dorosłych (ARDS), choroby zapalna jelita (np. choroba Crohna), wstrząs endotoksynowy oraz uszkodzenie mięśnia sercowego wywołane przez niedokrwienie. Oczekuje się, że dowolny środek, który inhibituje działanie lipoksygenazy, będzie cennym środkiem do stosowania w leczeniu ostrych i przewlekłych stanów zapalnych.

Opublikowano szereg artykułów przeglądowych dotyczących lipoksygenazy. Patrz J.

A. Salmon i L. G. Garland, Progress in Drug Research, 1991,37,9-90 (Birkhauser Verlag), H. Masamune i L. S. Melvin, Sr.: Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1989, 24, 71-80 (Academic Press) oraz B. J. Fitzsimmons i J. Rokach, Leukotrienes and Lipoxygenases, 1989,427-502 (Elsevier).

Związki zbliżone pod względem budowy do związków według wynalazku ujawniono w EP 0 488 602 A1, EP 0 409 413 A2 i EP 0 375 404 A2.

Obszerne badania prowadzone nad otrzymaniem związków zdolnych do inhibitowania działania lipoksygenazy doprowadziły do zsyntetyzowania szeregu związków ujawnionych w opisie.

Przedmiotem wynalazku są nowe związki imidazolowe inhibitujące działanie enzymu lipoksygenazy o wzorze chemicznym I

Y

N—Ar —CH₂ —X—ΑτX -R

N

I oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, przy czym

R-O

175 987

Y oznacza atom wodoru, Ci-Cs alkil, chlorowcopodstawiony C1-C4 alkil, fenyl, pirydyl, gdzie każdy z podstawników oznacza niezależnie atom chlorowca, C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksyl, chlorowcopodstawiony C1-C4 alkil;

każdy z Ar² oznacza niezależnie fenylen, monopodstawiony fenylen lub dwupodstawiony fenylen, gdzie każdy z podstawników stanowi niezależnie atom chlorowca, C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksyl, chlorowco-podstawiony C1-C4 alkil, a Ar¹ oznacza niezależnie fenylen, monopodstawiony fenylen, gdzie każdy z podstawników stanowi niezależnie atom chlorowca, C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksyl, chlorowco-podstawiony C1-C4 alkil;

każdy z X oznacza O, S; a χΐ oznacza SO, SO2;

Ri oznacza atom wodoru lub C1-C4 alkil; a każdy z R i R oznacza niezależnie etylen.

Korzystną grupę związków według wynalazku stanowią związki o wzorze I, w którym Y znajduje się w pozycji 2 pierścienia imidazolowego; Ari oznacza 1,4-fenylen lub monopodstawiony 1,4-fenylen; Ar2 oznacza 1,3-fenylen lub podstawiony 1,3-fenylen; X oznacza O lub S; a każdy z R2 i R3 oznacza etylen. W tej korzystnej grupie do szczególnie korzystnych należązwiązki, w których Y oznacza 2-alkil; Ar1 oznacza 1,4-fenylen lub 2-fluoro-1,4fenylen; Ar² oznacza 1,3-fenylen, 2-fluoro-1,3-fenylen lub 5-fluoro-1,3-fenylen; X oznacza O; a R1 oznacza metyl. Najkorzystniej Y oznacza 2-metyl.

Drugą korzystną grupę związków według wynalazku stanowią związki o wzorze I, w którym Y oznacza 2-alkil; Ar1 oznacza 1,4-fenylen lub 2-fluoro-1,4-fenylen; Ar2 oznacza

1,3-fenylen, 2-fluoro-1,3-fenylen lub 5-fluoro-1,3-fenylen; X oznacza O; R1 oznacza metyl; a każdy z R2 i R³ oznacza etylen. W drugiej korzystnej grupie do szczególnie korzystnych należą związki, w których Y oznacza 2-metyl.

Trzecią korzystną grupę związków według wynalazku stanowią związki o wzorze I, w którym Y oznacza 2-alkil; Ar¹ oznacza 1,4-fenylen lub monopodstawiony 1,4-fenylen; Ar2 oznacza 2,5-difluoro-1,3-fenylen; X oznacza O; R1 oznacza metyl; a każdy z R2 i R3 oznacza etylen. W trzeciej korzystnej grupie do szczególnie korzystnych należą związki, w których Y oznacza 2-metyl.

W opisie użyto następujących określeń.

Określenie chlorowiec oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.

Określenie ’alkil oznacza rodniki węglowodorowe o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, takie jak np., ale nie wyłącznie, metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl itp.

Określenie alkoksyl oznacza grupę -OR⁵ (gdzie R⁵ oznacza alkil), taką jak np., ale nie wyłącznie, grupa metoksy, etoksy, n-propoksy, izopropoksy, n-butoksy itp.

Określenie cłhorowco-podstawiony alkil odnosi się do grupy alkilowej określonej powyżej, podstawionej jednym lub więcej atomami chlorowca, takiej jak np., ale nie wyłącznie, chlorometyl, bromoetyl, trifluorometyl itp. Korzystną chlorowco-podstawioną grupę alkilową stanowi trifluorometyl.

Określenie chlorowco-podstawiony alkoksyl odnosi się do grupy alkoksylowej określonej powyżej, podstawionej jednym lub więcej atomami chlorowca, takiej jak np., ale nie wyłącznie, grupa chlorometoksy, bromoetoksy, difluorometoksy, trifluorometoksy itp. Korzystną chlorowco-podstawioną grupę alkoksylową stanowi grupa trifluorometoksy.

Określenie podstawiony fenyl odnosi się do grup fenylowych zawierających do 3 podstawników, przy czym podstawniki te mogą być takie same lub różne. Korzystny jest monopodstawiony fenyl.

W określeniu (C7-C14 (podstawiony fenylo)alkll zakres C7-C14 dotyczy liczby atomów węgla w grupie fenylowej i alkilowej, nie obejmując atomów węgla w podstawnikach. Podobnie w określeniu Có-Cn (podstawiony pirydylo)alkil zakres C6-C13 dotyczy wyłącznie grupy pirydylowej i alkilowej.

Ogólna synteza

Związki o wzorze I lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole wytwarzać można dowolnymi, znanymi specjalistom, sposobami wykorzystywanymi w syntezie związków o

175 987 podobnej budowie. Tak np. związki o wzorze I wytwarzać można w sposób przedstawiony na schemacie I.

Schemat I

1 X -R

R-0

II I gdzie Z oznacza OH lub grupę ulegającą podstawieniu, a Y, Ar¹, Ar², X, X¹, R¹, R² i R³ mają znaczenie podane wyżej.

Sposób A

W jednym wykonaniu związek o wzorze II, w którym Z oznacza grupę hydroksylową, sprzęga się ze związkiem o wzorze, III, w którym X oznacza O, przez odwodnienie. Zastosować można szereg środków odwadniających, z tym że dogodnie przekształcenie to przeprowadza się stosując azodikarboksylan dietylu lub trifenylofosfinę w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji. Do odpowiednich rozpuszczalników należy dichlorometan, tetrahydrofuran i toluen. Temperatura reakcji wynosi korzystnie od 0°C do temperatury pokojowej, z tym, że w razie potrzeby może to być temperatura niższa lub wyższa. Czas reakcji wynosi zazwyczaj od kilku minut do kilku godzin.

Sposób B

Alternatywnie związek o wzorze II, w którym Z oznacza grupę ulegającą podstawieniu (odszczepiającą się) sprzęga się ze związkiem o wzorze III, korzystnie w obecności odpowiedniej zasady. Do odpowiednich grup ulegających podstawieniu należy atom chlorowca lub grupą sulfonyloksylowa, np. atom chloru, bromu lub jodu albo grupa trifluorometanosulfonyloksylowa, metanosulfonyloksylowa lub p-toluenosulfonyloksylowa, przy czym wszystkie takie grupy łatwo uzyskuje się z odpowiednich alkoholi znanymi sposobami. Do korzystnych zasad w reakcji sprzęgania należy np. wodorotlenek, alkoholan, węglan lub wodorek metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych, np. wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, metanolan sodowy, etanolan sodowy, tert-butanolan potasowy, węglan sodowy, węglan potasowy, wodorek sodowy lub wodorek potasowy, albo amina taka jak trietyloamina, diizopropyloetyloamina lub dimetyloaminopirydyna. Do korzystnych rozpuszczalników obojętnych w warunkach reakcji należy np. aceton, acetonitryl, dichlorometan, N,N-dimetyloazetamid, N,N-dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek lub tetrahydrofuran. Reakcję prowadzi się korzystnie w temperaturze w zakresie od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, z tym że w razie potrzeby mogą to być temperatury niższe lub wyższe. Czas reakcji wynosi zazwyczaj od kilku godzin do kilku dni.

Przy wytwarzaniu związku o wzorze I, w którym X oznacza grupę sulfinylową lub sulfonylową, związek o wzorze I, w którym X oznacza S, można utlenić w znany sposób. Do odpowiednich środków utleniających należy np. nadtlenek wodoru, nadkwas taki jak kwas m-chloronadbenzoesowy lub nadoctowy, nadsiarczan metalu alkalicznego taki jak mononadsiarczan potasowy itp. Do korzystnych rozpuszczalników obojętnych w warunkach reakcji należy np. aceton, dichlorometan, chloroform, tetrahydrofuran lub woda. Reakcję prowadzi się korzystnie w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej, z tym

175 987 że w razie potrzeby mogą to. być temperatury niższe lub wyższe. Czas reakcji wynosi zazwyczaj od kilku minut do kilka godzin.

Wyjściowy materiał o wzorze III wytworzyć można znanymi sposobami, opisanymi np. w J. Med. Chem., 1992, 35,2600-2609 oraz w EP 0 375 404 A2.

Produkty, których syntezę przedstawiono w sposób ogólny powyżej i zilustrowano w przykładach, wydzielać można znanymi standardowymi sposobami, a ich oczyszczania przeprowadzać można sposobami znanymi specjalistom, takimi jak destylacja, rekrystalizacja i chromatografia.

Związki według wynalazku zawierające jeden lub więcej a-symetrycznych atomów węgla, mogą występować w różnych formach stereoizomerycznych. Wszystkie takie formy i ich mieszaniny objęte są zakresem wynalazku. Różne izomery otrzymywać można standardowymi sposobami. Tak np. mieszaniny racemiczne można rozdzielać na poszczególne enancjomery standardowymi technikami rozdzielania. Poszczególne diastereoizomery wytwarzać można metodami syntezy stereoselektywnej, albo rozdzielając mieszaniny przez krystalizację frakcjonowaną lub chromatograficznie.

W związku z tym, że związki według wynalazku są związkami zasadowymi, mogą tworzyć wiele różnych soli addycyjnych z różnymi kwasami nieorganicznymi i organicznymi. Sole addycyjne z kwasami nowych związków według wynalazku łatwo wytwarza się łącząc związek z wybranym kwasem mineralnym lub organicznym w ośrodku rozpuszczalnika wodnego lub w rozpuszczalniku organicznym takim jak metanol lub etanol. Pożądaną stałą sól otrzymać można przez wytrącenie lub ostrożne odparowanie rozpuszczalnika.

Do kwasów przydatnych do wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami wyżej wspomnianych związków według wynalazku należą kwasy, które tworzą nietoksyczne sole addycyjne, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, azotan, siarczan, octan, fumaran, winian, bursztynian, maleinian, glukonian, sacharynian, benzoesan, metanosulfonian, benzenosulfonian, p-toluenosulfonian i pamoesan (1,1' -metylenobis(2-hydroksy-3-naftoesan).

Te związki według wynalazku, które zawierają także grupy kwasowe, mogą tworzyć sole zasadowe z różnymi farmaceutycznie dopuszczalnymi kationami. Do takich soli należą przykładowo sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, a zwłaszcza sole sodowe i potasowe. Sole takie wytwarza się znanymi sposobami. Do zasad przydatnych jako reagenty przy wytwarzaniu farmaceutycznie dopuszczalnych soli zasadowych według wynalazku należą zasady tworzące nietoksyczne sole. Do szczególnie odpowiednich nietoksycznych soli zasadowych należą sole pochodzące od farmaceutycznie dopuszczalnych kationów takich jak kation sodowy, potasowy, magnezowy itp. Sole takie można łatwo wytworzyć działając na wspomniane związki wodnym roztworem zawierającym pożądany farmaceutycznie dopuszczalny kation oraz odparowując uzyskany roztwór do sucha, korzystnie pod zmniejszonym ciśnieniem. Sole takie można także wytworzyć przez zmieszanie roztworów związków kwasowych w niższych alkanolach ze związkami kwasowymi, a następnie odparowanie uzyskanego roztworu do sucha w taki sam sposób jak powyżej. W każdym przypadku korzystnie stosuje się stechiometryczne ilości reagentów, aby zapewnić dojście reakcji do końca i uzyskanie maksymalnej wydajności pożądanego produktu końcowego.

Związki według wynalazku inhibitują działanie enzymu 5-lipoksygenazy. Inhibitowanie to można wykazać przeprowadzając testy in vitro stosując komórki występujące w jamie otrzewnowej szczura (RPC) (Japanese Journal) of Inflammation; 1987, 7, 145-150) oraz z heperynizowaną pełną krwią ludzką (HWB) (Br. J. of Pharmacol.: 1990, 99, 113-118), przy czym w obydwu tych testach określa się wpływ takich związków na metabolizm kwasu arachidonowego. Wszystkie związki z poniższych przykładów zbadane we wspomnianych testach wykazywały zdolności od inhibitowania aktywności lipoksygenazy. Pewne korzystne związki wykazywały wielkości IC50 w zakresie od 0,001 do 1 μM w odniesieniu do aktywności lipoksygenazy.

Aktywność związków według wynalazku wykonano w tabelach I - III.

175 987

Zdolność związków według wynalazku do inhibitowania enzymu lipoksygenazy powoduje, że są one przydatne w zwalczaniu objawów wywołanych przez endogenne metabolity pochodzące od kwasu arachidonowego u ssaków, a zwłaszcza z ludzi. Z tego względu związki znajdują zastosowanie w zapobieganiu i leczeniu takich stanów chorobowych, w których czynnikiem sprawczym są nagromadzone metabolity kwasu arachidonowego, np. uczuleniowa astma oskrzelowa, zaburzenia skóry, reumatoidalne zapalenie stawów i zapalenie stawów i kości.

W szczególności związki według wynalazku i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole są przydatne w leczeniu i łagodzeniu chorób zapalnych u ludzi.

Tabela I Biologiczna aktywność

Nr przykładu	CJ*	Wzór	in vitro IC50 (uM):LTB4 HWB RPC	in vivo ED50 (mg/kg po) PAF y-RFE
Exl	12775		0.9 0.5	7 2
Ex2	12853		0.12	7
Ex3	12868		> 10	> 30
Ex5	12856	£-0¾	> 10	> 30
Ex4	12895		<0,3	<30
Ex6 i Ex.25	12918

175 987

SOLE: CJ-12918:

F

CJ-12918

Nr przykładu		Sól	ED 50 (mg/kg po) PAF-L*
Ex41	CJ-12918-01	chlorowodorek	4
Ex43	CJ-12918-15	p-toluenosulfonian	6
Ex49	CJ-12918-18	winian	5
Ex42	CJ-12918-42	fumaran	5
	CJ-12918-11	benzoesan

Tabela II

Przykład	Wzór	IC50 (μΜ) HWB*	ED 50 (mg/kg po) PAF-L*
1	2	3	4
	X CJ-12956	0.1	5
Exl3	F X CJ-12993	0.05 5	2
Ex35	jry-°©j '° ^N CF, CJ-13083	0.13	13
Ex16	P 1 H X CJ-13089-01	0.07	5

175 987 ciąg dalszy tabeli

1	2	3	' 4
Exl5	SC '° CJ-13091-01	0.06	4
Ex26	^N r CJ-13115-01	0.12	10
Ex27	...... F CJ-13116-01	< 0.3	9
Exl7	•rA CJ13119-01	0.17	2
Ex37	nr°Ac° HO Λ CJ-13124	> 3
Exl8	A CJ-13127-01	> 1	>20
Exl9	CJ-13135^1	> 1
Ex36	F X CJ-13161-01	0.14

175 987 ciąg dalszy tabeli

1	2	3	4
	9 i u z-**·-. νΑ, CJ-13158-01
Ex24	xy₀4XO 0-1.3173-01
Ex31	_rNcr°HP X

Tabela III

Nr przykładu	Wzór	invitro HWB IC50 μΜ, LTB4)	in vivo PAF-L ED 50 (wM, LTB4)	in vivo yRFE ED 40 (wM, LTB4)
1	2	3	4	5
Ex45	CJ-13,458	0.05	>20
Ex49-6	CJ-13,479-1	0.05	7
Ex49-3	W Asi CJ-13,496-1	0.09
Ex49-4	α CJ-13,497-1	0.05

175 987 ciąg dalszy tabeli

1	2	3	4	5
Ex49-5	CJ-13,499-1	0.03
Ex49-1	CJ-13,508

W leczeniu różnych stanów opisanych powyżej podawać można ludziom związki i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole same lub, korzystnie, w kombinacji z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami lub rozcieńczalnikami w postaci kompozycji farmaceutycznych, zgodnie ze znaną praktyką farmaceutyczną. Związki podawać można doustnie lub pozajelitowo w zwykły sposób.

Gdy związki podaje się człowiekowi w celu leczenia stanu zapalnego lub jego zapobieganiu, doustna dawka, podawana jednorazowo lub w postaci dawek podzielonych, wynosi od około 0,1 do 10 mg/kg na dzień. Gdy pożądane jest podawanie pozajelitowe, skuteczna dawka wynosi od około 0,05 do 5 mg/kg wagi ciała pacjenta na dzień. W pewnych przypadkach niezbędne może okazać się podawanie dawek poza takimi zakresami, gdyż dawki będą zmieniać się w zależności od wieku, wagi i reakcji konkretnego pacjenta, a także od ostrości objawów chorobowych oraz skuteczności konkretnego podawanego związku.

Przy stosowaniu doustnym związki według wynalazku i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole podawać można np. w postaci tabletek, proszków, pastylek, syropów lub kapsułek, a także jako wodne roztwory lub zawiesiny. W przypadku tabletek do podawania doustnego do powszechnie stosowanych nośników należy laktoza i skrobia kukurydziana. Zazwyczaj stosuje się również środki smarujące takie jak stearynian magnezowy. W przypadku kapsułek do przydatnych rozcieńczalników należy laktoza i wysuszona skrobia kukurydziana. Gdy do podawania doustnego należy stosować wodne zawiesiny, to składnik czynny łączy się ze środkami emulgującymi i zawieszającymi. W razie potrzeby dodawać można pewne środki słodzące i/lub smakowo/zapachowe. Do stosowania domięśniowego, podskórnego i dożylnego zazwyczaj przyrządza się sterylne roztwory składnika czynnego, przy czym należy odpowiednio nastawić i buforować pH roztworu. W przypadku podawania dożylnego należy tak nastawić całkowite stężenie substancji rozpuszczonych, aby uzyskać roztwór izotoniczny.

Związki o wzorze I według wynalazku można także, zwłaszcza w przypadku astmy, podawać pacjentowi przez inhalację. W takich przypadkach związki podaje się w postaci aerozolu lub mgły, zgodnie ze standardową ' praktyką.

Wynalazek ilustrują poniższe przykłady. Należy jednak zdawać sobie sprawę, że wynalazek nie ogranicza się do konkretnych szczegółów podanych w tych przykładach. Widma protonowego rezonansu magnetycznego jądrowego (NMR) rejestrowano przy 270 MHz, o ile nie zaznaczono inaczej, a położenia pików wyrażano w częściach na milion (ppm) w dół pola od tetrametylosilanu.

Kształty pików oznaczano następującymi skrótami:

s - singlet, d - dublet, t - triplet, q - kwartet, quint - kwintet, m - multiplet, br - szeroki.

175 987

Przykład I. Wytwarzanie 4-[3-[4-(1-imidazolilo)benzyloksy]fenylo]4-metoksy-3,4,5,6-tetrahydro-2 H-piranu

Do mieszanego roztworu alkoholu 4-(1-imidazoliło)benzylowego (Eur. J. Med. Chem., 1991, 27, 219) (0,87 g, 5,0 mmola), 4-(3-hydroksyfenyło)-4-metoksy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piranu (J. Med. Chem., 1992, 35, 2600) (1,03 g„ 4,9 mmola) i trifenylofosfiny (1,55 g, 5,9 mmola) w THF (30 mml) w 0°C wkroplono roztwór azodikarboksylanu dietylu (DeaD) (1,03 g, 12,0 mmola) w THF (10 ml) w ciągu 20 minut w atmosferze azotu.

Po zakończeniu wkraplania mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 30 minut i pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej', po czym części lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku chromatograficznego oczyszczania pozostałości (SiO2, 230 g, eluowanie gradientowe od 15 do 30% acetonu w dichlorometanie) otrzymano 0,27 g tytułowego związku w postaci żywicy, która z czasem zestaliła się w temperaturze pokojowej. Frakcje zanieczyszczone tlenkiem trifenylofosfiny połączono, zatężono do sucha i ucierano z eterem diizopropylowym uzyskując substancję stałą, którą rekrystalizowano z mieszaniny eter diizopropylowy/octan etylu otrzymując 0,16 g tytułowego związku. Połączone substancje stałe oczyszczano przez rekrystalizację z mieszaniny eter diizopropylowy/octan etylu uzyskując tytułowy związek w postaci drobnych igieł (0,30 g, 17%).

Temperatura topnienia: 129-130°C

IR (KBr) cm⁴: 2960 2875,1607,1579, 1524, 1480, 1306,1281,1251,1073,1061,1026.

1H NMR-CDCI3 δ : 7,78 (t, 1H, J = 1Hz), 5,56 (d, 2H, J = 8Hz), 7,43 (d, 2H J = 8Hz),

7,32 (t, 1H, J = 8Hz) , 7,28 Gid, 1H, J = 1,8Hz) J,22 (t, 1H, J = 1Hz) , 7,08-6,98 (m, 2H), 6,94-6,88 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,92-3,81 (m, 4H), 2,98 (s, 3H), 2,10-1,92 (m, 4H).

Analiza: wyliczono dla C22H24N2O3: C, 72,51; H, 6,64; N, 7,69.

Stwierdzono: C, 72,37; H, 6,74; N, 7,66.

Przykład II. Wytwarzanie 4-metoksy-4-[3-[4-(2-metyloimidazol-1-ilo) benzyloksy]fenylo]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piranu

a. Wytwarzanie alkoholu 4-(2-metyloim.idazol-1-ilo)benzylowego

Do zawiesiny NaH (0,612 g, 15,3 mmola; 60% zawiesina w oleju mineralnym) w suchym DMF (10 ml) schłodzonym do 0°C dodano w atmosferze azotu roztwór 2-metyloimidazolu (1,23 g, 15 mmoli) w DMF (8 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 4-fluorobenzaldehyd (1,90 g, 15,3 mmola) i uzyskany roztwór mieszano przez 14 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do schłodzonego w lodzie nasyconego roztworu NH4CI i (100 ml) i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml). Warstwę organiczną przemyto wodą (100 ml) i solanką (80 ml), wysuszono nad MgSOą i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość' oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (SiO2, heksan/octan etylu 1:1, potem octan etylu) otrzymując surowy 4-(2-metyloimidazol1-iło)benzaldehyd (1,0 g), który zastosowano bez dalszego oczyszczania.

Do mieszanego roztworu surowego 4-(2-metyloimidazol-1-ilo)benzaldehydu (1,0 g) w metanolu 15 ml) schłodzono do 0°C i dodano porcjami w ciągu 15 minut NaBHą (0,2 g, 5,2 rmnola), po czym mieszaninę rrakcyjną mieszano przez 1 gcod^ine^. Do mii^i^^i^u^ii^ny reakcyjnej dodano nasycony wodny roztwór NH4CI (50 ml) i całość wyekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml). Warstwę organiczną przemyto wodą (100 ml) i solanką (50 ml), po czym wysuszono nad MgSOą i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt przemyto mieszaniną Et20/octan etylu (3:1, 15 ml) otrzymując tytułowy związek (0,51 g, 50%) w postaci białej substancji stałej.

Ή NMR-CDCI3 δ : 7,5 (d, 2H, J = 8Hz), 7,28 (d, 2H, J = 8Hz), 7,01 (d, 1H, J = 1Hz), 6,99 (d, 1H, J = 1Hz), 4,78 (s,2H), 2,35 (s, 3H).

b. Wytwarzanie 4-metoksy-4-[3-[4- (2-metyloimidazol-1 -ilo)benzyloksy]fenylo-3,4,5,6tetr ahydro-2H-piranu

Tytułowy związek otrzymano z alkoholu 4-(2-metyloimida:zol-1-ilo)benzylowego i 4-(3-hydroksayfenylo)-4-metoksy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piranu sposobem opisanym przy

175 987 wytwarzaniu 4-[3-[4-(1-imidazolilo)benzyloksy]fenylo]-4-metoksy-3,4,5,6-tetrahydro-2Hpiranu (przykład I).

Temperatura topnienia: 135,6-137°C

IR (KBr) cm¹:15^^, 1416,1248,1073.

Ή NMR-CDCls δ: 7,57 (d, 2H, J = 8Hz), 7,30-7,36 (m, 3H), 7,00-7,07 (m, 4H), 6,93 (ddd, 1H, J = 8,3, 1Hz), 5,14 (s, 2H), 3,82-3,91 (m, 4H), 2,98 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,92-2,09 (m, 4H).

Przykład III. Wytwarzanie 4-metoksy-4-[3-[4-(4-metyloimidazol-1-ilo) benzyloksy]fenylo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piranu

Tytułowy związek otrzymano z 4-metyloimidazolu i 4-fluorobenzaldehydu sposobem opisanym przy wytwarzaniu 4-metoksy-4-[3-[4-(2-metyloimidazol-1-ilo)benzyloksy]fenylo3,4,5,6-tetrahydro-2H-piranu (przykład II).,

Temperatura topnienia: 120-121°C

IR (KBr) cm⁴:1525,1251,1076.

Ή NMR-CDG3 δ: 7,76 (d, 1H, J = 1Hz), 7,55 (d, 2H, J = 9Hz), 7,39 (d, 2H, J = 9Hz),

7,32 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,00-7,26 (m, 3H) 6,91 (dd, 1H, J = 8,2Hz), 5,11 (s, 2H), 3,82-3,87 (m, 4H), 2,98 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,92-2,04 (m, 4H).

Przykład IV. Wytwarzanie 4-metoksy-4-[3-[4-(2-fenyloimidazol-1-ilo) benzyloksy]fenylo-3,4,5,6-tetr ahydro-2H-piranu

a. Wytwarzanie 4-(2-fenyloimidazol-1-ilo)benzonitrylu

Mieszaninę 4-fluorobenzaldehydu (3,63 g, 30 mmoli), 2-fenyloimidazolu (3,72 g, 30 mmoli) i bezwodnego K2CO3 (4,15 g, 30 mmoli) w suchym DMSO (30 ml) ogrzewano w 100°C przez 20 godzin w atmosferze azotu. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną wylano do schłodzonego w lodzie nasyconego wodnego roztworu NH4CI (100 ml) i całość wyekstrahowano Et2O (2 x 150 ml). Połączone ekstrakty przemyto wodą (100 ml) i solanką (80 ml), po czym wysuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (SiO2, dichlorometan:octan etylu:etanol 20:1:1) otrzymując tytułowy związek (3,61 g, 49%).

IR (KBr) cm! 2220.

Ή NMR-CDCl3 δ: 7,74 (d, 2H, J = 8Hz), 7,27-7,38 (m, 8H), 7,20 (s, 1H).

b. Wytwarzanie alkoholu 4-(2-fenyloimidazol-1-ilo)benzylowego

Do roztworu 4-(2-fenyloimidazol-1-ilo)benzonitrylu (3,2 g, 13 mmoli) w dichlorometanie (30 ml) i toluenie (20 ml), schłodzonego do -78°C wkroplono w atmosferze azotu wodorek diizobutyloglinu (13 ml, 13 mmoli, 1,02M roztwór w toluenie) i mieszaninę reakcyjną mieszano w tej temperaturze przez 1,5 godziny. Następnie do mieszaniny reakcyjnej ostrożnie dodano nasycony wodny roztwór NH4C1 (20 ml) i mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej. Uzyskaną galaretowatą mieszaninę przesączono przez wkład z celitu, który przemyto octanem etylu (200 ml). Przesącz przemyto 0,3 N HCl (100 ml), wodą (200 ml) i solanką (100 ml), po czym warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano surowy produkt (2,5 g), który rozpuszczono w metanolu (30 ml) i schłodzono do 0°C. Dodano porcjami NaBH4 (3 g, 8 mmoli) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano nasycony wodny roztwór NH4CI (30 ml) i całość wyekstrahowano octanem etylu (3 x 20 ml). Warstwę organiczną przemyto wodą (10 ml) i solanką (10 ml), po czym wysuszono nad MgSO 4 i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany surowy produkt przemyto octanem etylu. Uzyskany surowy produkt przemyto octanem etylu (35 ml) otrzymując tytułowy związek (0,81 g, 25%) w postaci białego proszku.

Ή NMR-CDCl3 δ: 7,37-7,41 (m, 4H), 7,18-7,29 (m, 6H), 7,15 (t, 1H, J = 1Hz), 4,75 (s, 2H), 2,6 (br, 1H).

175 987

c. Wytwarzania 4-nneto-oy-4-[3-[4-(2-fenyloimUlazol-l-ilo)benoyl(—4]0enylo-3,4,5, 6tetr 4h4dra-2H-plr4nu

Tytułowy związek wytworzono w sposób podobny do opisanego w przypadku 4-metoksy-4-[3-[4-(2-metyloimidćizol-1-ilo)benzyloksy]fenylo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piranu.

Temperatura topnienia: 117-117,5°C

IR (KBr) cm⁴:1519, 1468,1418,1310,1249,1070, 706.

H NMR-CDCl₃ δ: 7,49 (d, 2H, J = 9Hz), 7,38-7,42 (m, 2H), 7,32 (t, 1H, J = 8Hz), 7,23-7,30 (m, 6H), 7,16 (d, 1H, J = 1Hz), 7,00-7,05 (m, 2H), 6,91 (dd, 1H, J = 9,2 Hz), 5,12 (s, 2H), 2,82-3,91 (m, 4H), 2,98 (s, 3H), 1,92-2,09 (m, 4H).

Przykład V. Wytwarzanie 4-metoksy-4-[3-[4-(4-fenyloimidazol-1.-ilo) benzyloksy]fenylo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piranu

Tytułowy związek otrzymano z 4-fenyloimidazolu i 4-fluorobenzaldehydu ogólnym sposobem opisanym przy wytwarzaniu 4-metoksy-4-[3-[4-(2-metyloimidazol-1-ilo)benzyloksy]fenylo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piranu (przykład II).

Temperatura topnienia: 98-100,5°C

IR (KBr) cm⁴:151^^, 1487,1256,1076.

1H NMR-CDCl3 δ: 7,91 (d, 1H, J = 1Hz), 7,85 (dd, 2H, J = 7,1 Hz), 7,60 (d, 2H,

J = 8Hz), 7,58 (s, 1H), 7,28-7,50 (m, 6H), 7,06 (d, 1H, J = 2Hz), 7,02 (d, 1H,

J = 8Hz), 6,92 (dd, 1H, J = 8,2 Hz), 5,14 (s, 2H), 3,83-3,87 (m, 4H), 2,99 (s, 3H), 1,92-2,09 (m, 4H).

Przykład VI. Wytwarzanie 4-[5-fluoro-3-[4-(2-metyloimidazol-1-ilo) benzyloksy]fenylo]4-metoksy-3,4 ,5,6-tetrahydro-2H-piranu

Tytułowy związek otrzymano w sposób podobny do opisanego w przykładzie II, część b, ale stosując 4-(5-fluoro-3-hydroksyfenylo)-4-metoksy33,4,5,6~tetrahydro-2H-piran jako materiał wyjściowy.

Temperatura topnienia: 168-168,5°C

IR (KBr) cm⁴:1590,1520,1416,1138,1072.

H NMR-CDCI3 δ: 7,56 (d, 2H, J = 8Hz), 7,34 (d, 2H, J = 8Hz), 7,04 (d, 1H, J = 1Hz), 7,01 (d, 1H, J = 1Hz), 6,83 (br s, 1H), 6,75 (ddd, 1H, J = 10,2, 2Hz), 6,64 (ddd, 1H, J = 10,:2 2Hz), 5,11 (s, 2H), 3,81-3,86 (m, 4H), 2,99 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,88-1,99 (m, 4H).

Przykład VII. Wytwarzanie 4-[3-[2-fl-uor(^^-^4-(2-metyl(^oi:mi(^;^:^(^ol-1-ilo) ben2yloksy]fenylo]-4-metoksy-3, 4,5,6-tetrahsdro-2H-piranu

Tytułowy związek wytworzono w sposób zbliżony do opisanego w przykładzie II, stosując 2,4-difluorobenzoesan etylu i 2-metyloimidazol jako materiały wyjściowe.

Temperatura topnienia: 121-122°C

IR (KBr) cm⁴:1585,1515,1299,1249,1073, 900.

H NMR-CDCI3 δ: 7,67 (dd, 1H, J = 8,8Hz), 7,34 (dd, 1H, J = 8,8Hz), 7,15 (dd, 1H, J = 8,2Hz), 7,01-7,11 (m, 5H), 6,94 (dd, 1H, J = 8,3Hz), 5,19 (s, 2H), 3,83-3,91 (m, 4H), 2,99 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,92-2,10 (m, 4H).

Związki z przykładów VIII-XXVI wytworzono sposobami analogicznymi do opisanych w przykładach I - VII, stosując odpowiednie materiały wyjściowe. W pewnych przypadkach produkt po wydzieleniu przekształcano w chlorowodorek.

Przykład VIII. Wytwarzanie 4-metoksy-4-[3-[4-(2-benzimidazol-1-ilo) benzyloksy]fenylo]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piranu

Temperatura topnienia: olej

IR (KBr) cm⁴: 2955,1606,1586,1519,1485,1437,1306,1260,1079.

^XH NMR-CDCI3 ó: 7,74-6,85 (m, 15H), 5,12 (s, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,94-3,76 (m, 4H),

2,98 (s, 3H), 2,10-1,89 (m, 4H).

175 987

Przykład IX. Wytwarzanie 4-[3-[4-(2-etyloimidazol-1-ilo)benzyloksy]fenylo]4-metoksy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piranu

Temperatura topnienia: olej

IR (bez domieszki) cm⁴:151^, 1429,1306,1255,1073.

NMR-CDCI3 δ: 7,57 (d, 2H, J = 8Hz), 7,33 (dd, 1H, J = 8,8Hz), 7,32 (d, 2H, J =

8Hz), 7,07 (d, 1H, J = 1Hz), 7,06 (d, 1H, J = 3Hz), 7,02 (d, 1H, J = 8Hz), 6,98 (d, 1H, J = 1Hz), 6,93 (ddd, 1H, J = 8,3,1Hz), 5,14 (s, 2H), 3,82-3,88 (m, 4H), 2,98 (s, 3H), 2,67 (q, 2H, J = 8Hz), 1,92-2,09 (m, 4H), 1,26 (t, 3H, J = 8Hz).

Przykład X. Wytwarzanie 4-metoksy-4-[3-[3-metylo-4-(2-metyloimidazol-1ilo)benzyloksy]fenylo]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piranu

Temperatura topnienia: 121,5-122°C

IR (bez domieszki) cm⁴:1584,1305,1251,1072.

1H NMR-CDCl₃ δ: 7,44 (s, 1H), 7,38 (d, 1H, J = 8Hz), 7,33 (dd, 1H, J = 8,8Hz), 7,21 (d, 1H, J = 8Hz), 7,006-7,07 (m, 2H), 7,02 (d, 1H, J = 8Hz), 6,93 (dd, 1H, J = 8,2Hz), 6,86 (d, 1H, J = 1Hz), 5,10 (s, 2H), 3,82-3,88 (m, 4H), 2,99 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,97-2,04 (m, 4H).

Przykład XI. Wytwarzanie 4-metoksy-4-[3-[4-[2-(pirydyn-2-ylo)imidazol-1ilo]benzyloksy]fenylo]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piranu

Temperatura topnienia: 103-105°C

IR (bez domieszki) cm⁴: 3360,1598,1515,1455, '1267.

’Ή NMR-CDCl₃ δ: 8,32 (d, 1H, J = 4Hz), 7,92.(d, 1H, J = 8Hz), 7,70 (dd, 1H, J = 1,8Hz), 7,47 (d, 2H, J = 8,4Hz), 7,39-7,24 (m, 4H), 7,21-7,11 (m, 2H), 7,08-6,98 (m, 2H), 6,96-6,87 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,94-3,77 (m, 4H), 2,98 (s, 3H), 2,10-1,90 (m, 4H).

Przykład XII. Wytwarzanie 4-[3-[3-fluoro-4-(2-metylo.imidazol-'1-ilo)benzyloksy]fenylo]-4-metoksy-3, 4,5,6-tetrahydro-2H-piranu

Ciężar cząsteczkowy: 396,46

Temperatura topnienia: 101,5-102°C

IR (KBr) cm⁴:1584,1524,1434,1304,1351,1073 cm⁴.

'H NMR-CDCl3 δ: 7,41-7,29 (m, 4H), 7,07 (d, 1H, J = 1Hz), 7,05-7,02 (m, 2H), 6,96 (br, 1H), 6,91 (dd, 1H, J = 7,3Hz), 5,13 (s, 2H), 3,91-3,82 (m, 4H), 2,99 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,1-1,9 (m, 4H).

Przykład XIII. Wytwarzanie 4-[5-^flt^(^:ro-;^-^[[^-fll^(^oro^-^-^(;2-:^^t;yl(^^^i^^i(^ć^^co^lilo)benzyloksy]fenylo]-4-metoksy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piranu

Ciężar cząsteczkowy: 414,46

Temperatura topnienia: 133,5-134°C

IR (KBr): 16^^, 1593,1515,1139,1079,1039 cm⁴.

'H NMR-CDCl3 δ: 7,64 (dd, J = 8,8Hz), 1H), 7,15 (dd, J = 8,2Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 10,2Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2Hz, 1H), 7,01 (d, J = 2Hz, 1H), 6,85 (br, 1H), 6,76 (d, J = 10Hz, 1H), 6,65 (ddd, J = 10,2Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,9-3,8 (m, 4H), 3,00 (s, 3H), 2,40 (s, 3H),

2,1-1,8 (m, 4H).

Przykład XIV. Wytwarzanie 4-[3-[4-fluoro-2-(2-metyloimidazol-1-ilo)benzyloksy]fenylo]-4-metoksy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piranu

Ciężar cząsteczkowy: 396,46

Temperatura topnienia: olej

Ή NMR-CDCl3 δ: 7,69 (dd, J = 9,4Hz, 1H), 7,3-7,2 (m, 2H), 7,1-6,9 -(m, 4H), 6,88 (t, J = 2Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 8,2 Hz, 1H), 4,70 (s, 2H), 3,9-3,8 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,1-1,8 (m, 4H).

175 987

Przykład XV. Wytwarzanie chlorowodorku 4-[3-[2-chloro-4-(2-metyloimidazol-1-ilo)benzyloksy]-5-fluorofenylo]-4-metoksy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piranu

Ciężar cząsteczkowy: 467,37

Temperatura topnienia: 204-205°C

IR (KBr): 1613,1602,1441,1303,1146,1039 cm⁴.

Ή NMR-CDCls δ: 7,89 (d, J = 8Hz, 1H), 7,51 (br, 1H), 7,45 (d, J = 1Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8Hz, 1H), 7,20 (d, J = 1Hz, 1H), 6,87 (br, 1H), 6,79 (ddd, J = 10,2, 2Hz, 1H), 6,65 (ddd, J = 10,2, 2Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,9-3,8 (m, 4H), 3,02 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,0-1,8 (m, 4H).

Przykład XVI. Wytwarzanie chlorowodorku 4-[3-[2-chloro-4-(2-metyloimidazol-1-ilo)benzyloksy]fenylo]-4-metoksy-3,4,5,6-tetrahydro-2Hpiranu

Ciężar cząsteczkowy: 449,38

Temperatura topnienia: 224-225°C

IR (KBr): 1606,1305,1243,1066,1046,1038,755 cm⁴.

1H NMR-CDCI3 δ: 7,93 (d, J = 8Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2Hz, 1H), 7,45 (d, J = 2Hz, 1H), 7,4-7,3 (m, 2H), 7,19 (d, J = 2Hz, 1H), 7,1-7,0 (m, 2H), 6,94 (dd, J = 8,2Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,9-3,8 (m, 4H), 3,01 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,1-1,9 (m, 4H).

Przykład XVII.Wytwarzanie chlorowodorku 4-[5-fluoro-3-[2-metylo-4(2-metyloimidazol-1-ilo)benzyloksy]fenylo]-4-metoksy-3,4,5,6tetrahydro-2H-piranu

Ciężar cząsteczkowy: 446,95

Temperatura topnienia: 207-208°C

IR (KBr): 1624,1591,1528,1439,11^51,1073 cm⁴.

1H NMR-CDCI3 δ: 7,70 (d, J = 9Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2Hz, 1H), 7,3-7,2 (m, 2H), 7,17 (d, J = 2Hz, 1H), 6,85 (br, 1H), 6,87 (ddd, J = 9,2Hz, 2Hz, 1H), 6,65 (ddd, J = 10,2, 2Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,9-3,8 (m, 4H), 3,02 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,0-1,8 (m, 4H).

Przykład XVIII. Wytwarzanie chlorowodorku 4-[5-fluoro-3-[4-(2-metyloimidazol-1-ilo)-2-trifluorometylobenzyloksy]fenylo]-4-metoksy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piranu

Ciężar cząsteczkowy: 500,92

Temperatura topnienia: 198,5-199,5°C

IR (KBr): 1595, 1314,1176,1141,1125,1062 cm⁴.

Ή NMR-CDCl3 δ: 8,11 (d, J = 9Hz, 1H), 7,78 (br, 2H), 7,48 (d, J = 2Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2Hz, 1H), 6,85 (br, 1H), 6,80 (d, J = 10Hz, 1H), 6,61 (ddd, J = 10,2, 2Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 3,9-3,8 (m, 4H), 3,01 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 2,0-1,8 (m, 4H).

Przykład XIX. Wytwarzanie chlorowodorku 4-metoksy-4-[3-[4-(2-metyloimidazol-1-ilo)-2-trifluorometylobenzyloksy]fenylo]-3,4,5,6tetrahydro-2H-piranu

Ciężar cząsteczkowy: 482,93

Temperatura topnienia: 213-215°C

IR (KBr): 1442, 1315,1172,1123,1065,1054 cm⁴.

Ή NMR-CDC13 δ: 8,15 (d, J = 8Hz, 1H), 7,8-7,6 (m, 2H), 7,48 (d, J = 2Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,8Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2Hz, 1H), ,7,1-7,0 (m, 2H), 6,90 (dd, J = 7,3Hz, 1H), 5,37 (s, 2H), 3,9-3,8 (m, 4H), 3,00 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,1-1,9 (m, 4H).

175 987

Przykład XX. Wytwarzanie chlorowodorku 4--2,4-difluoro-3--4--2-metyloimidazol-1-ilo)benzyloksy]fenylo]-4-metoksy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piranu

Ciężar cząsteczkowy: 450,92

Temperatura topnienia: 174-175,5°C

IR (KBr): 1606,1498,1455,1444,1281,1094,1023, 818 cm⁴.

Ή NMR-CDCl₃ ó: 7,75 (d, J = 8Hz, 2H), 7,5-7,4 (m, 3H), 7,20 (d, J = 2Hz, 1H),

7,09-6,91 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 3,9-3,8 (m, 4H), 3,05 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 2,2-2,1 (m, 4H).

Przykład XXI. Wytwarzanie chlorowodorku 4-[52fluoro-r-[2-metoksy-4[2-metoksy-4-(2-metyloimidazrl-1-ilo)benzyloksy]fenylr]-4metoksy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piranu

Ciężar cząsteczkowy: 462,95

Temperatura topnienia: 197,5-198,5°C

IR (KBr): 1612, 1590, 1440, 1329,1242,1150,1042 cm-¹.

Ή NMR-CDCl3 ó: 7,70 (d, J = 7Hz, 1H), 7,42 (br, 1H), 7,21 (d, J = 2Hz, 1H),

7,1-6,9 (m, 2H), 6,86 (br, 1H), 6,75 (d, J = 9Hz, 1H), 6,64 (d, J = 10Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,9-3,8 (m, 4H), 3,01 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), (m, 4H).

Przykład XXII. Wytwarzanie chlorowodorku 4-[3-[4-(2^^i^1^-^l(dmimiza)Milo)benzyloksy]-5-fluorofenylr]-4-metrksy-3,4 ,5,6-tetrahydro-2H-piranu

Ciężar cząsteczkowy: 446,95

Temperatura topnienia: 210-211°C

IR (KBr): 1624,1596,1523,1148,1073,1038 cm⁴.

H NMR-CDCl3 ó: 7,71 (d, J = 8Hz, 2H), 7,47 (d, J = 2Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8Hz, 2H), 7,15 (d, J = 2Hz, 1H), 6,85 (br, 1H), 6,77 (ddd, J = 10,2, 2Hz, 1H), 6,63 (ddd, J =

10,2, 2Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,99-3,8 (m, 4H), 3,06 (q, J = 8Hz, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,0-1,9 (m, 4H), 1,41 (t, J = 8Hz, 3H).

Przykład XXIII. Wytwarzanie chlorowodorku 4-[2,5-difluoro-3-[4-(2-metyloimidazol-1-ilo)benzyloksy]fenylo]-4-metoksy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piranu

Ciężar cząsteczkowy: 450,92 Temperatura topnienia: 228-231°C (rozkład)

IR (KBr): 1527,1484,1335,1103,853, 771 cm⁴.

^JH NMR-CDCl3 ó: 7,73 (d, J = 8Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8Hz, 2H), 7,43 (d, J = 2Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2Hz, 1H), 6,8-6,7 (m, 2H), 5,20 (m, 2H), 3,9-3,8 (m, 4H), 3,12 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 2,3-2,0 (m, 4H).

Przykład XXIV. Wytwarzanie 4-[6-fluoro-2-(4-(2-metyloimidazrl-1-ilo) benzyloksy]fenylo]-4-metoksy-3, 4,5,6-tetrahydro2H-piranu

Ciężar cząsteczkowy: 396,46·

Temperatura topnienia: 149-150,5°C

IR (KBr): 1606,1518, 1454,1418,1304,1282,1071 cm⁴.

^XH NMR-CDCI3 ó: 7,62 (d, J = 9Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8Hz, 2H), 7,23 (ddd, J = 8,8, 6Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2Hz, 1H), 7,02 (d, J = 2Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8Hz, 1H), 6,73 (ddd,

J = 13,8Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,0-3,9 (m, 2H), 3,8-3,7 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,5-2,4 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,4-2,3 (m, 2H).

175 987

Przykład XXV. Wytwarzanie 4-[5-fluoro-3-[4-(2-metyloimidazol-1-ilo) benzyloksy]fenylo]-4-metoksy-3, 4,5,6-tetrahydro2H-piranu

4-(5-fluoro-3-hydiOksyfenylo)-4-metoksy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piran otrzymano w sposób opisany w EP 0 385 662 A2 w postaci białej substancji stałej.

Temperatura topnienia: 130-132°C 'H NMR-CDCl3 δ: 6,70-6,61 (m, 2H), 6,50 (dt, J = 10 i 2Hz, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,88-3,84 (m, 4H), 3,02 (s, 3H), 2,05-1,90 (m, 4H).

IR (KBr): 3250,1620,1610,1440,1320,1130 cm⁴.

Analiza elementarna: C12H15FO3 Wyliczono: C 63,70; H 6,70%

Stwierdzono: C 63,72; H 6,83%

a. Wytwarzanie 4-(2-metyloimidazol-1-ilo)benzoesanu etylu

Mieszaninę 2-metyloimidazolu (50 g, 0,6 mola), 4-fluorobenzoesanu etylu (100 g, 0,6 mola) i węglanu potasowego (415 g, 3 mole) w DMF (1,5 litra) ogrzewano w 120°C przez 66 godzin w atmosferze azotu. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną wylano do wody z lodem (1 litr) i wyekstrahowano Et2O (2 x 750 ml). Fazę organiczną przemyto wodą (500 ml) i solanką (500 ml), wysuszono nad MgSO4 i odparowano. Stałą pozostałość rekrystalizowano z mieszaniny octan etylu/heksan uzyskując 4-(2-metyloimidazol-1-ilo)benzoesan etylu (47 g, 33%) w postaci żółtych igieł.

Temperatura topnienia: 72-73°C

1H-NMR-CDCl2 δ: 8,22-8,12 (m, 2H), 7,43-7,33 (m, 2H), 7,10-6,99 (m, 2H), 4,42 (q, J = 7Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,43 (t, J = 7Hz, 3H).

IR (KBr): 1720,1610,1520,1420,1280 cm⁴.

Analiza elementarna: C13H14N 2O2

Wyliczono: C 67,8;; H 6,10; N 12,20%

Stwierdzono: C 67,97; H 6,17, N 12,20%

b. Wytwarzanie alkoholu 4-(2-metyloimidazol-1-ilo)benzylowego

Do roztworu 4-(2-metyloimidazol-1-ilo)benzoesanu etylu (46 g, 0,2 mola) w suchym CH2Cl2 (1 litr), schłodzonego do -75°C w atmosferze azotu dodano ostrożnie w ciągu 30 minut wodorek diizobutyloglinu (540 ml, 0,93 M roztwór w heksanie), po czym mieszaninę pozostawiono do powolnego ogrzania się do temperatury otoczenia. Po mieszaniu przez 5 godzin mieszaninę reakcyjną schłodzono w łaźni z lodem i ostrożnie dodano metanol (30 ml). Następnie dodano 30% wodny roztwór soli Rochelle'a (500 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Części nierozpuszczalne (podstawowy produkt) odsączono, po czym fazę organiczną oddzielono, przemyto wodą (500 ml), wysuszono nad MgSO4 i odparowano. Uzyskane substancje stałe połączono i rekrystalizowano z etanolu (około 300 ml) uzyskując alkohol 4-(2-metyloimidazol-1-ilo)benzylowy (35,6 g, 95%) w postaci białych igieł.

Temperatura topnienia: 167-168°C

Ή NMR-DMSO-d6 δ: 7,50-7,33 (m, 4H), 7,25 (d, J = 1,5Hz, 1H), 6,90 (d, J = 1,1Hz, 1H), 5,33 (t, J = 6Hz, 1H), 4,56 (d, J = 6Hz, 2H), 2,27 (s, 3H).

IR (KBr): 3200,1520,1420,1520,1310,1060 cm⁴.

Analiza elementarna: C11H12N 2O

Wyliczono: C 70,20; H 6,40; N 14,9%%

Stwierdzono: C 70,12; H 6,41; N 14,81%

c. Wytwarzanie chlorowodorku chlorku. 4-(2-metyloimidazol-1-ilo)benzylu

Alkohol 4-(2-metyloimidazol-1-ilo)benzylowy (1,28 g, 6,8 mmola) w SOCl2 mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut, po czym składniki lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany surowy produkt przemyto minimalną ilością suchego Et2O i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując chlorowodorek chlorku 4-(2-metyloimidazol-l-ilo)benzylu (1,65 g, ilościowo) w postaci białej substancji stałej.

175 987

1H NMR-CDCl3 δ: 7,56-7,47 (m, 2H), 7,34-7,25 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 7,00 (s, 1H),

4,65 (s, 2H), 2,37 (s, 3H).

d. Wytworna 4^5-flooro-3-[4-(2-mety2oioeidaoo0-l-UoIben—loknyIfotiylo0-n-meto[sy-3- 4-r-6-ieir4h4dro-2H-plr4nu

Mieszaninę 4-(5-fluoro-3-hydroksyfenylo)-4-metokss-3,4,5,6-tetrahsdro-2H-piranu (1,4 g, 6,8 mmola), chlorowodorku chlorku 4-(2-metyloimidazol-l-ilo)benzylu (1,65 g,

6,8 mmola) i węglanu potasowego (7,2 g, 68 mmoli) w suchym DMF (10 ml) mieszano w 120°C przez 2 godziny. Mieszaninę wylano do wody (100 ml) i wyekstrahowano mieszaniną octan etylu/benzen (2:1 objętościowo, 300 ml). Fazę organiczną przemyto wodą (100 ml) i solanką (100 ml), wysuszono nad MgSO4 i odparowano. Pozostałość w postaci żółtej substancji stałej oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (100 g) z eluowaniem mieszaniną C^CWmetanol 10:1, a następnie rekrystalizowano z mieszaniny octan etylu/heksan uzyskując 4-[5-fluoro-3-[4-(2-metyloimidazol-1-ilo)benzyloksy]fenyIo]-4-metoksy-3, 4,5,6-tetrahydro-2H-piran (1,0 g, 39%) w postaci białawej substancji stałej.

Temperatura topnienia: 168-168,5°C

Ή NMR-CDCl3 δ: 7,56 (d, J = 8Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8Hz, 2H), 7,04 (d, J = 1Hz, 1H), 7,01 (d, J = 1Hz, 1H), 6,83 (br, s, 1H), 6,75 (ddd, J = 10,2 i 2Hz, 1H), 6,64 (ddd, J = 10,2 i 2Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,86-3,81 (m, 4H), 2,99 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,99-1,88 (m, 4H).

IR (KBr): 15^(^, 1520,1416,1138,1072 cm⁴.

Analiza elementarna: C23H25FN2O3

Wyliczono: C 69,68; H 6,36; N 7,07; F 4,,^^*%

Stwierdzono: C 69,62; H 6,39; N 7,02; F 4,62%

Związki z przykładów XXVI - XL wytworzono z odpowiednich chlorków imidazolilobenzylu i fenoli ogólnym sposobem opisanym w przykładzie XXV, część d. W pewnych przypadkach produkt przekształcano w jego chlorowodorek.

Przykład XXVI. Wytwarzanie chlorowodorku 4-[5-fluoro-3-[4-(2-izopropyloimidazol-1-ilo)benzyloksy]fenylo]-4-metoks y-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piranu

Ciężar cząsteczkowy: 460,97 Temperatura topnienia: 140-143°C IR (KBr): 1620,1590,1520,1300,1150.

H NMR-DMSO-dó δ: 7,86 (d, J = 2,2Hz, 1H), 7,83 (d, J = 2,2Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,4Hz, 2H), 6,95-6,77 (m, 3H), 5,28 (s, 2H), 3,78-3,59 (m, 4H), 3,15-3,00 (m, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,00-1,80 (m, 4H), 1,31 (d, J = 7,0Hz, 6H).

Przykład XXVII. Wytwarzanie chlorowodorku 4-[5-fluoro-3-[4-(2-propyloimidazol-1 -ilo)bemylloksy] fenylo-4-metoksy-3,4,5,6-tet rahydro-2H-piranu

Ciężar cząsteczkowy: 460,97

Temperatura topnienia: 142-146°C

IR (KBr): 1620,1590,1530,1440,1290,1140 cm⁴.

NMR-DMSO-dó: 7,89 (d, J = 1,8Hz, 1H), 7,82 (d, J = 2,2Hz, 1H), 7,88-7,63 (m, 4H), 6,95-6,77 (m, 3H), 5,27 (s, 2H), 3,77-3,59 (m, 4H), 2,89 (s, 3H), 2,86 (t, J = 7,7¾ 2H), 2,00-1,80 (m, 4H), 1,70-1,52 (m, 2H), 0,79 (t, J = 7,3¾ 3H).

Przykład XXVIII. Wytwarzanie chlorowodorku 4-[2(3-difluoro-5-[4-(2-me1yloimidazol-1-ilo)benzyloksy]fenylo]-4-metoks y-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piranu

Ciężar cząsteczkowy: 450,92 Temperatura topnienia: > 200°C IR (KBr): 1600,1520,1480,1220,880 cm⁴.

175 987

Ή NMR-DMSO-d6 δ: 7,90 (d, J = 1,8Hz, 1H), 7,79 (d, J = 1,8Hz, 1H), 7,77-7,62 (m, 4H), 7,26-7,15 (m, 1H), 6,84-6,75 (m, 1H), 5,24 (s, 2H), 3,79-3,60 (m, 4H), 2,98 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,10-1,90 (m, 4H).

Przykład XXIX. Wytwarzanie chlorowodorku 4-[2-fluoro-5-[4-(2-metyloimidazol-1-ilo)benzyloksy]fenylo]-4-metoksy-3, 4,5,6-tetrahydro-2H-piranu

Ciężar cząsteczkowy: 432,93

Temperatura topnienia: > 200°C

IR (KBr): 160(0 1580, 1520,1480,1060,1050,870 cm⁴.

Ή NMR-DMSO-d6 δ: 7,89 (d, J = 2,2Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2,2Hz, 1H), 7,76-7,62 (m, 4H), 7,14 (dd, J = 8,8, 11,7Hz, 1H), 7,07-6,9 (m, 2H), 5,22 (s, 2H), 3,78-3,60 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,10-1,90 (m, 4H).

Przykład XXX. Wytwarzanie 4-[2,6-diifuoro-3-[4-(2-metyloimidazol1-ilo)benzyloksy]fenylo]-4-metoks y-3,4,5,6-tetrahydro2N-piranu

Ciężar cząsteczkowy: 414,45 Temperatura topnienia: olej IR (film): 2950,1580,1480,1420,1300,1250 cm⁴.

Ή NMR-CDCls δ: 7,57 (d, 8,4Hz, m, 2H), 7,33 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,04 (d, J = 1,5Hz, 1H), 7,01 (d, J = 1,5Hz, 1H), 7,01 (d, J = 1,5Hz, 1H), 6,97 (ddd, 4,8, 8,8, 8,8Hz, 1H), 6,88-6,75 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,00-3,70 (m, 4H), 3,13 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,40-2,20 (m, 4H).

Przykład XXXI. Wytwarzanie 4-[2-flu(^o^(^^-^^[‘4^((2-:^^t;yll^4imi<^;^:zol-1-ilo) benzyloksy]fenylo]-4-metoksy-3, 4,5,6-tetrahydro2H-piranu

Ciężar cząsteczkowy: 396,46 Temperatura topnienia: olej IR (film): 1520,1460,1420,1270,1070 cm⁴.

Ή NMR-CDCl3 δ: 7,62-7,54 (m, 2H), 7,38-7,29 (m, 2H), 7,12-6,92 (m, 5H), 5,18 (s, 2H), 3,98-3,78 (m, 4H), 3,09 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,29-2,05 (m, 4H).

Produkt ten przekształcono w p-toluenosulfonian w sposób zbliżony do podanego w przykładzie XLIII.

Ciężar cząsteczkowy: 568,67

Temperatura topnienia: 170-171°C

IR (KBr): 1620,1530,1480,1280,1240,1160 cm⁴.

Ή NMR-DMSO-de δ: 7,91 (d, J = 2,2Hz, 1H), 7,81-7,62 (m, 5H), 7,52-7,43 (m, 2H), 7,32-7,06 (m, 2H), 7,01-6,91 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 3,80-3,61 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,13-1,90 (m, 4H).

Przykład XXXII. Wytwarzanie 4-metoksy-4-[4-[3-(2-metyloimidazol1-ilo)benzyloksy]fenylo]-3,4,5,6-tetrahydro-2N-piranu

Ciężar cząsteczkowy: 378,47

Temperatura topnienia: 123-126°C

IR (KBr): 1610, 1507,1230,1183,1072,1008 cm⁴.

Ή NMR-CDCl3 δ: 5,56-7,2 (m, 6H), 7,06-6,93 (m, 4H), 5,14 (s, 2H), 3,94-3,75 (m 4H), 2,95 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,10-1,90 (m, 4H).

Przykład XXXIII. Wytwarzanie 4-metoksy-4-[4-[4-(2-metyloimidazol1-ilo)benzyloksy]fenylo]-3,4,5,6-tet rahydro-2H-piranu

Ciężar cząsteczkowy: 378,47

175 987

Temperatura topnienia: 150-151°C

IR (KBr): 1610, 1510, 1420,1305,1245,1210,1075,1000 cm⁴.

1H NMR-CDCb δ: 7,57 (d, J = 8,4Hz,2H), 7,39-7,28 (m, 4H), 7,06-6,95 (m, 4H),

5,13 (s, 2H), 3,95-3,75 (m, 4H), 2,96 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,10-1,90 (m, 4H).

Przykład XXXIV. Wytwarzanie 4-[5-flooro-3-[3-(2-metyloimidzzol-1-ilo) benryloksy]fenylo]-4-metoksy-3, 4,5,6-tetrahydro2H-pirzno

Ciężar cząsteczkowy: 396,46 Temperatura topnienia: olej IR (film): 2960,1595, 1500,1445,1305 cm⁴.

Ή NMR-CDCl₃ δ: 7,58-7,44 (m, 2H), 7,39 (br, s, 1H), 7,33-7,21 (m, 1H), 7,08-6,98 (m, 2H), 6,86-6,56 (m, 3H), 5,12 (s, 2H), 3,93, 3,73 (m, 4H), 2,98 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,12-1,85 (m, 4H).

Przykład XXXV.· Wytwarzanie 4-[5-fluoro-3-[4-(2-trifluorometyloimidazoly-ilo)benryloksy]fenylo]-4-mutoksy-3,4,5,6-tetrahydro-2H -piranu

Ciężar cząsteczkowy: 450,44 Temperatura topnienia: 96-98°C IR (KBr): 1695,1440,1190,1130 cm⁴.

*H NMR-CDCl3 δ: 7,57 (d, J = 8,8Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,24 (d, J = 1,5Hz, 1H), 7,16 (d, J = 1,1Hz, 1H), 6,85-6,60 (m, 3H), 5,14 (s, 2H), 3,90-3,80 (m, 4H),

2,98 (s, 3H), 2,05-1,85 (m, 4H).

Przykład XXXVI. Wytwarzanie chlorowodorku 4-etoksy-4-[5-flooro-3[4-(2-metyloimidazol-1-ilo)benryloksy]fenylo]3,4 ,5,6-tutrzhydro-2H-pirzno

Ciężar cząsteczkowy: 446,95 Temperatura topnienia: 195-197°C

IR (KBr): 3235,2905,2870,1621,1593,1516,1417,1381,1335,1299,1145 cm⁴.

H NMR-DMSO-d6 δ: 7,87 (d, J = 1,8Hz, 1H), 7,77 (d, J = 21,8Hz, 1H), 7,71 (d, J =

8,5Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,4Hz, 2H), 6,92-6,77 (m, 3H), 5,26 (s, 2H), 3,70-3,65 (m, 4H), 3,02 (q, J = 7,0Hz, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,97-1,81 (m, 4H), 1,05 (t, J = 7,0Hz, 3H).

Przykład XXXVII. Wytwarzanie 4-[5-fluoro-3-[4-(2-metyloimidzrol-1-ilo) benuyloksy]fun.ylo]-4-hydroksy-3 ,4,5,6-tutrahydro-'2H-pirano

Ciężar cząsteczkowy: 382,44 Temperatura topnienia: 190-191°C

IR (KBr): 3235, 2905, 2870,1621,1593,1516,1417,1382,1335,1299,1145 cm⁴.

Ή NMR-CDCl3 δ: 7,57-7,53 (m, 2H), 7,35-7,31 (m, 2H), 7,02 (d, J = 1,5Hz, 1H),

7,01 (d, J = 1,5Hz, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,85 (ddd, J = 1,5, 2,2, 9,5Hz, 1H), 6,63 (ddd, J =

2,2, 2,^, 9,9Hz, 1H), 5,11 (s^, 2H), 3,^^c9^^,^:3 (m, 4H), 2,^*7 (s, 3H), 2,21-2,08 (m, 2H), 1,97 (br s, 1H), 1,70-1,61 (m, 2H).

Przykład XXXVIII. Wytwarzanie chlorowodorku

4- [5 -fluoro-3 - [4- (2-metyloimidazol-y-ilo)bunzyloksy]fenylo]-4-mutylotio- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-piranu

Ciężar cząsteczkowy: 448,99

Temperatura topnienia: 216,0-217°C

IR (KBr): 2600,1620,1590,1530,1430,1140 cm⁴.

NMR-DMSO-dó δ: 7,89 (d, J = 2,2Hz, 1H), 7,78 (d, J = 2,2Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,4Hz, 2H), 6,89 (s, 2H), 6,85 (d, J = 1,8Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 3,85-3,75 (m, 2H), 3,62-3,53 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,14-2,05 (m, 4H), 1,63 (s, 3H).

Przykład XXXIX. Wytwarzanie chlorowodorku 4-[5-fluoro-3-[4-(2-metyloimidazol-1-ilo)benzyloksy]fenylo]-4-metylosulfinylo

-3,4,5,6-tetrahydro-2N-pizanu Ciężar cząsteczkowy: 464,99 Temperatura topnienia: 175,1-175,9°C

IR (KBr): 2600,1620,1600,1590,1530,1150,1055,1030, 990 cm⁴.

H NMR-DMSO-d6 δ: 7,89 (d, J = 1,8Hz, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,2Hz, 2H),

7,67 (d, J = 8,2Hz, 2H), 7,02 (d, J = 11,0Hz, 1H), 6,95-6,87 (m, 2H), 5,29 (s, 2H), 3,92 (d, 11,6Hz, 1H), 3,80 (d, J = 11,6Hz, 1H), 3,40-3,18 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,38-2,20 (m, 2H), 2,19-1,96 (m, 2H), 1,91 (s, 3H).

Przykład XL. Wytwarzanie chlorowodorku 4-[5-fluoro-3-[4-(2-metyloimidazol-1-ilo)benzyloksy]fenylo]-4-metylosulfonylo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piranu

Ciężar cząsteczkowy: 480,99 Temperatura topnienia: 230,1-230,9°C

IR (KBr): 2850,1625,1590,1530,1330,1300,1290,1270,1140,1130,1100 cm⁴. NMR-DMSO-d6 δ: 7,87 (d, J = 2,2Hz, 1H), 7,78 (d, J = 2,2Hz, 1H), 7,75 (d, J =

8,4Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,07 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 3,89-3,82 (m, 2H), 3,18-3,02 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,62-2,48 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,29-2,14 (m, 2H).

Przykład XLI. Wytwarzanie chlorowodorku 4-[5-fluoro-3-[4-(2-metyloimidazol-1-ilo)benzyloksy]fenylo]-4-metoksy-3, 4,5,6-tetrahydro-2Npiranu

Do roztworu 4-[5-fluoro-3-[4-(2-metyloimidazol-1-ilo)benzyloksy]fenylo]-4-metoksy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piranu (0,5 g, 1,3 mmola) w suchym CH2Cl2 (5 ml) dodano odczynnik Hydrogen Chloride; Methanol Reagent 10 (4 ml, Tokyo Chemical Industries) w temperaturze otoczenia. Po mieszaniu przez 10 minut rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt rekrystallzowano z mieszaniny alkoholu izopropylowego , (4 ml) z etanolem (3 ml) otrzymując chlorowodorek 4-[5-fluoro-3-[4-(2metyloimidazol-1-ilo)benzyloksy]fenylo]-4-metoksy-3,4,5,6-tetrahydro-2N-pizanu (0,3 g, 55%) w postaci białej substancji stałej.

Temperatura topnienia: 233-234°C (rozkład)

NMR-CDCI3 δ: 7,71 (d, J = 8Hz, 2H), 7,43 (d, J = 2Hz, 1H), 7,^^ (d, J = 8Hz,

2H), 7,19 (d, J = 2Hz, 1H), 6,84 (br. s, 1H), 6,77 (ddd, J = 1 0,0 i 2Hz, 1IH 5,16 (s, 2H), 3,9-3,8 (m, 4H), 3,00 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 2,0-1,8 (m, 4H).

IR (KBr): 1625,1590,1528,1327,1147 cm⁴.

Analiza elementarna: C23H25FN2O3 HCl

Wyliczono: C 63,81; H 6,05; N 6,47; Cl 8,19; F 4,39%

Stwierdzono: C 63,63; H 6,17; N 6,42; Cl 8,18; F 4,3F%

Przykład XLII.Wytwarzanie fumaranu 4-[5-fluoro-3-[4-(2-metyloimidazol-1ilo)benzyloksy]fenylo]-4-metoksy-3, 4,5,6-tetrahydro-2N-piranu

Do roztworu 4-[5-fluoro-3-[5-fluoro-3-[4-(2-metyloimidazol-1-ilo)-benzyloksy]fenylo] -4-metoksy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piranu (150 mg, 0,38 mola) w MeOH (3 ml) dodano kwas fumarowy (44 mg, 0,38 mmola). Uzyskany roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Stałą pozostałość rekrystallzowano z etanolu otrzymując 152 mg (77%) fumaranu. Do roztworu 4-[5-fluoro-3-[4-(2-metyloimidazol-1-ilo)benzyloksy]fenylo]-4-metoksy-3, 4,5,6-tetrahydro-2H-piranu w postaci białego proszku.

175 987

Temperatura topnienia: 154-155°C

IR (KBr): 1626,1595,1529,1392,1290,1144,1075 cm⁴.

’H HMR-DMSO-dó δ: 7,62 (br d, J 8,4Hz, 2H), 7,49 (br d, J = 8,4Hz, 2H), 7,31 (d, J = 1,1Hz, 1H), 7,00-6,74 (m, 4H), 6,62 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 3,80-3,58 (m, 4H), 2,89 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,00-1,80 (m, 4H).

Przykład XLIII. Wytwarzanie p-toluenosulfonianu 4-[5-fluoro-3-[4-(2metyloimidazol-1-ilo)benzyloksy]fenylo]-4-metoksy-3,

4,5,6-tetrahydro-2H-piranu p-toluenosulfonian 4-[5-fluoro-3-[4-(2-metyloimidazol-1-ilo)benzyloksy]fenylo]-4metoksy-3, 4,5,6-tetrahydro-2H-piranu otrzymano w sposób zbliżony do opisanego w przykładzie XLII stosując kwas p-toluenosulfonowy zamiast kwasu fumarowego.

Temperatura topnienia: '68-171°C

IR (KBr): 1625, 1595,1530,1220,1190 cm⁴.

Ή NMR-DMSO-d6 δ: 7,90 (d, J = 2,2Hz, 1H), 7,78 (d, J = 2,2Hz, 1H), 7,74 (br d, J = 8,4Hz, 2H), 7,66 (br d, J = 8,4Hz, 2H), 7,47 (br d, J = 8,2, 2H), 7,11 (br d, J = 7,7Hz, 2H), 6,95-6,75 (m, 3H), 5,26 (s, 2H), 3,80-3,60 (m, 4H), 2,89 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,00-1,80 (m, 4H).

Przykład XLIV. Wytwarzanie L-winianu 4-[5-fluoro-3-[4-(2-metyloimidazol-1-ilo)benzyloksy]fenylo]-4-metoksy-3, 4,5,6-tetrahydro2H-piranu

L-winian 4-[5-fluoro-3-[4-(2-metyloimidazol-1-ilo)benzyloksy]fenylo]-4-metoksy-3,

4,5,6-tetrahydro-2H-piranu otrzymano w sposób zbliżony do opisanego w przykładzie XLII stosując kwas L-winowy zamiast kwasu fumarowego.

Temperatura topnienia: 167-171°C

IR (KBr): 1625, 1595,1530,1220,1190 cm⁴.

NMR-DMSO-d6 δ: 7,90 (d, J = 2,2Hz, 1H), 7,78 (d, J = 2,2Hz, 1H), 7,74 (br d, J = 8,4Hz, 2H), 7,66 (br d, J = 8,4Hz, 2H), 7,47 (br d, J 8,2Hz, 2H), 7,11 (br d, J = 7,7Hz, 2H), 6,95-6,75 (m, 3H), 5,26 (s, 2H), 3,80-3,60 (m, 4H), 2,89 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,00-1,80 (m, 4H).

Przykład XLIV. Wytwarzanie 4-metoksy-4-[3-[4-(2-metyloimidazol-1iło)benzylotio]fenylo]-3,4,5,6-tet rahydro-2H-piranu

Temperatura topnienia: 167-171°C ^JH NMR-DMSO-d6 δ: 7,62 (br d, J = 8,4Hz, 2H), 7,49 (br d, J - = 8,4Hz, 2H), 7,32 (br s, 1H), 7,08-6,73 (m, 4H), 5,21 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,73-3,55 (m, 4H), 3,40 (br, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,29 (s, 3H),2,00-1,78 (m, 4H).

Przykład XLVI. Związki 4-metoksy-4-(hydroksyfenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-2Hpiranowe wymienione poniżej otrzymano znanymi sposobami z odpowiednich fenoli, zgodnie z następująca sekwencją reakcji:

(i) chronienie fenolowej grupy hydroksylowej w postaci eteru tert-butylodimetylosililowego;

(ii) litowanie sec-butylolitem lub n-butylolitem w -78°C;

(iii) kondensacja z tetrahydro-4H-piran-4-onem;

(iv) metylowanie wprowadzonej trzeciorzędowej grupy 'hydroksylowej za pomocą wodorku sodowego lub n-butylolitu/jodku metylu; oraz (v) usuwanie chroniącej grupy sililowej za pomocą fluorku tetrabutyloamoniowego.

14-(2,4-difluoro-3-hydroksyfenylo)-4metoksy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piran

Wytworzony z 2,6-difluorofenolu.

Temperatura topnienia: 95-95°C

IR (KBr): 1518, 1421,1301,1070, 762 cm⁴.

175 987

Ή NMR-CDCl₃ δ: 7,38 (d, J = 8Hz, 2H), 7,33-7,23 (m, 4H), 7,20 (d, J = 8Hz, 2H), 7,02 (d, J = 1Hz, 1H), 6,97 (d, J = 1Hz, 1H), 4,16 (s, 2H), 3,85-3,79 (m, 4H), 2,93 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,95-1,90 (m,< 4H).

2. 4-(2-fluoro-3-hydroksyfenylo)-4-metoksy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piran

Wytworzony z 2-fluorofenolu.

Ciężar cząsteczkowy: 226,27

1H NMR-CDCty δ:7,07-6,92 (m, 2H), 6,88-6,79 (m, 1H), 5,71 (d, J = 5,5Hz, 1H), 4,00-3,78 (m, 4H), 3,08 (s, 3H), 2,27-2,01 (m, 4H).

3. 4-(2-fluoro-5-hydroksyfenylo)-4-metoksy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piran

Wytworzony z 4-fluorofenolu.

Ciężar cząsteczkowy: 226,27 ¹H NMR-CDCl₃ δ: 6,92 (dd, J = 8,4,11,7Hz, 1H), 6,8 (dd, J = 2,9, 6,2Hz, 1H), 6,72 (ddd, J = 3,3, 3,3, 8,4 Hz, 1H), 5,58 (br s, 1H), 3,99-3,78 (m, 4H), 3,10 (s, 3H), 2,26-2,03 (m, 4H).

4. 4-(2,3-difluoro-5-hydroksyfenylo)-4-metoksy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piran

Wytworzony z 3,4-difluorofenolu.

Ciężar cząsteczkowy: 244,26

H NMR-CDCl3 <5:6,70-6,50 (m, 2H), 3,98-3,76 (m, 4H), 3,11 (s, 3H), 2,25-2,00 (m, 4H).

5.4-(2,6-difluoro-3-hydroksyfenylo)-4-metoksy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piran

Wytworzony z 2,4-difluorofenylu.

Ciężar cząsteczkowy: 244,26

1H NMR-CDCl3 ó: 6,94 (ddd, J = 4,8, 9,2, 9,2Hz, 1H), 6,78 (ddd, J = 2,2, 9,2, 11,3Hz, 1H), 5,24 (d, J = 6,23Hz, 1H), 4,00-3,70 (m, 4H), 3,13 (s, 3H), 2,39-2,17 (m, 4H).

6. 4-(4-hydroksyfenylo)-4-metoksy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piran

Wytworzony z 4-bromofenolu.

Ciężar cząsteczkowy: 208,28 ¹H NMR-CDCl3 δ: 7,30-7,21 (m, 2H), 6,87-6,78 (m, 2H), 5,45 (s, 1H), 3,95-3,76 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 2,11-1,90 (m, 4H).

Przykład XLVII. Wytwarzanie 4-(3-hydroksy-5-fluorofenylo)-4-metylosulfin^l(^o--^,-^,,^,,^-^tt^1^i^ćd^h^c^ro-22Hf^i ranu

Do mieszanego roztworu 4-(3-hydroksy-5-fluorofenylo)-4-metylotio23,4,5,6-tetrahydoo22H-pioanu (749 mg, 3,1 mmola) (Ep 462830 A2(1991)) w mieszaninie metanol-woda (1:1 objętościowo, 20 ml) schłodzonego do 0°C dodano NaIO4 (710 mg, 3,3 mmola), łaźnię z lodem usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody (50 ml) i wyekstrahowano octanem etylu (50 ml). Ekstrakt organiczny przemyto wodą (50 ml) i solanką (50 ml), wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Stałą pozostałość oczyszczano w kolumnie chromatograficznej na żelu krzemionkowym (SiO₂,150 g, octan etylu) otrzymując 752 mg (94%) tytułowego związku w postaci białej substancji stałej.

H NMR-CDCR δ: 8,93 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,60 (d, J = 9,9Hz, 1H), 6,53 (d, J = 10,3Hz, 1H), 4,09-3,88 (m, 2H), 3,66-3,48 (m, 2H), 2,50-2,29 (m, 2H), 2,20-2,00 (m, 2H), 2,06 (s, 3H).

Przykład XLVIII. Wytwarzanie 4,5-fluoro-(3-hydroksyfenylo)-4-metylosulfonylo23,4,5,6-tetoahydro22H2pioanu

Do mieszanego roztworu 42(5-fluoro-3-hydroks)yfenylo)-4-metylotio-3,4,5,62tetrahydro^H-piranu (660 mg, 2,7 mmola) w chloroformie (20 ml) dodano kwasu m-chloronadbenzoesowy (mCPBA) (1,48 g, 6,0 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodorotlenek wapniowy (4 mmole) i mieszaninę intensywnie wymieszano. Części nierozpuszczalne odsączono, a przesącz zatężono. Stałą pozostałość oczyszczano w kolumnie chromatograficznej na żelu

175 987 krzemionkowym (S1O2, 150 g), heksan/octan etylu 1:2) otrzymując 545 mg (81%) tytułowego związku w postaci białej substancji stałej.

1H NMR-CDCI3 ó: 6,86 (dd, J = 2,2, 2,2Hz, 1H), 6,82 (ddd, J = 10,:2,2,2, 2,2Hz, 1H),

6,64 (ddd, J = 9,5, 2,2, 2,2Hz, 1H), 5,55 (s, 1H), 4,08-3,97 (m, 2H), 3,49-3,36 (m, 2H), 2,66-2,50 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,41-2,30 (m, 2H).

Przykład XLIX. Następujące związki według wynalazku wywarzono sposobami opisanymi powyżej.

1. 4-metoksy-4-[3-[4-(2-metyloimidazrl-1-ilo)benzylotio]fenylo]-3,4,5,6-tetrahydrr2N-piran

Ciężar cząsteczkowy: 394,54

Temperatura topnienia: 95,5-96°C

IR (KBr): 1518, 1421,1303,1070, 762 cm⁴.

1H NMR-DMSO-d₆ ó: 7,38 (d, J = 8Hz, 2H), 7,33-7,23 (m, 4H), 7,20 (d, J = 8Hz, 2H), 7,02 (d, J = 1Hz, 1H), 6,97 (d, J 1Hz, 1H), 4,16 (s, 2H), 3,85-3,79 (m, 4H), 2,93 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,95-1,90 (m, 4H).

2. 4-metoksy-4-[3-[4-(2-metyloimidazol-1-ilo)benzyloksy]-5-trifluorometylrfenylo]3,4,5,6-tetrahydro-2H-piran

Ciężar cząsteczkowy: 446,47

Temperatura topnienia: 148-150°C (rozkład)

IR (KBr): 1605,152^, 1350,1300,1135 cm⁴.

Ή NMR-DMSO-dó ó: 7,64 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,4Hz, 2H) 7,36-7,22 (m, 4H), 6,92 (d, J = 1,5Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 3,80 (m, 4H), 2,89 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,05-1,85 (m, 4H).

3. Chlorowodorek 4-22-fluoro-5-metoksy-3-[4-(2-metyloίmidazol-1-ilr)benzyloksy]fenylo]-4- metoksy-3,4,5,6-tetrahydrr-2N-piranu

Ciężar cząsteczkowy: 462,95

Temperatura topnienia: 211,3-212,2°C

IR (KBr): 3070, 2980, 2960, 2880, 2590, 1600, 1525, 1490, 1445, 1430, 1210, 1170, 1100,1160 cm⁴.

¹H NMR-DMSO-d6 ó: 7,90 (d, J = 1,8Hz, 1H), 7,78 (d, J = 1,8Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,4Hz, 2H), 6,85 (dd, J = 6,^, 2,9Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 5,1,2,9Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,75-3,61 (m, 4H), 2,98 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,12-1,92 (m, 4H).

4. Chlorowodorek 4-[5-chloro-2-fluorr-3-[4-(2-metyloi.midazol-1-ilo)benzylrksy]fenylo]-4-metoksy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piranu

Ciężar cząsteczkowy: 467,37

Temperatura topnienia: > 200°C

IR (KBr): 15^^, 1475,1430,1210 ⁴.

1H NMR-DMSO-ds ó: 7,90 (d, J = 2,2Hz, 1H), 7,80-7,62 (m, 5H), 7,42 (dd, J = 2,6, 7,0Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 2,2, 5,9Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 3,77-3,59 (m, 4H), 2,98 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,10-1,90 (m, 4H).

5. Chlorowodorek 4-[2-flurro-5-metrksy-3-[4-(2-metyloimidazrl-1-ilr)benzyloksy] fenylo]-4- met-ksy-3,4,5,6-tetrahydro-2N-piranu

Ciężar cząsteczkowy: 446,95

Temperatura topnienia: > 200°C

IR (KBr): 1600, 1525,1325,1105 ⁴

1H NMR-DMSO-ds ó: 7,89 (d, J = 2,2Hz, 1H), 7,81-7,62 (m, 5H), 7,15-7,05 (m, 1H), 6,80-7,72 (m, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,80-3,60 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,11-1,89 (m, 4H).

6. Chlorowodorek 4-[2-fluoro-3-[4-(2-metyloimidazol-1-ilo)berzylołKy]-5-trifluorometylofenylo]-4-metoksy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piranu

Ciężar cząsteczkowy: 500,29

175 987

Temperatura topnienia: 239-240°C (rozkład)

IR (KBr): 1525,1442,1368,1308,1215,1118 cm⁴.

Ή NMR-DMSO-dó δ: 7,85 (d, J = 2Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8Hz, 2H), 7,6-7,7 (m, 4H),

7,2-7,3 (m, 1H), 5,39 (s, 2H), 3,7 (br, 4H), 2,99 (s, 3H), 2,1 (br, 4H).

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.

Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Nowe imidazolowe inhibitory lipoksygenazy o wzorze I

I oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, przy czym

Y oznacza atom wodoru, C1-C8 alkil, chlorowcopodstawiony C1-C4 alkil, fenyl, pirydyl, gdzie każdy z podstawników oznacza niezależnie atom chlorowca, C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksyl, chlorowcopodstawiony C1-C4 alkil;

każdy z Ar² oznacza niezależnie fenylen, monopodstawiony fenylen lub dwupodstawiony fenylen, gdzie każdy z podstawników stanowi niezależnie atom chlorowca, C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksyl, chlorowco-podstawiony C1-C4 alkil, a Ar¹ oznacza niezależnie fenylen, monopodstawiony fenylen, gdzie każdy z podstawników stanowi niezależnie atom chlorowca, C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksyl, chlorowco-podstawiony C1-C4 alkil;

każdy z X oznacza O, S; a X1 oznacza SO, SO2;

R1 oznacza atom wodoru lub C1-C4 alkil; a każdy z R i R oznacza niezależnie etylen.
2. Związek według zastrz. 1, w którym każdy z Ar1 i AF oznacza fenylen lub monopodstawiony fenylen, a X1 oznacza O.
3. Związek według zastrz. 2, w którym Ar1 oznacza 1,4-fenylen lub monopodstawiony 1,4-fenylen, a Ar2 oznacza 1,3-fenylen lub monopodstawiony 1,3-fenylen.
4. Związek według zastrz. 3, w którym X oznacza O lub S, każdy z R2 i R³ oznacza etylen, a Y znajduje się w pozycji 2 pierścienia imidazolowego.
5. Związek wedlug zastrz. 4, w którym A? oznacza 1,4-fenylen lub 2-fluoro-1,4-fenylen, Ar2 oznacza 1,3-fenylen, 2-fluoro-1,3-fenylen lub 5-fluoro-1,3-fenylen, X oznacza O, R1 oznacza metyl, a Y oznacza alkil.
6. Związek według zastrz. 5, w którym Y oznacza metyl.
7. Związek według zastrz. 1, w którym Ar1 oznacza 1,4-fenylen lub monopodstawiony 1,4-fenylen, a Ar2 oznacza 2,5-difluoro-1,3-fenylen.
8. Związek według zastrz. 7, w którym Y oznacza alkil w pozycji 2 pierścienia imidazolowego, każdy z X i X¹ oznacza O, R1 oznacza metyl, a każdy z R2 i R3 oznacza etylen.
9. Związek według zastrz. 8, w którym Y oznacza metyl.
10. Związek wedlug zastrz. '1, wybrany z nyupy obejmującej:

4-metoksy-4-[3-[4{2-metyloimidazol-1-ilo)benzyloksy]fenylo]-3,4,5,6-tetrahydro2H-piran;

4-[5-fluoro-3-[4-(2-metyloimidzzol-y-ilo)benryloksy]funylo]-4-metoksy-3,4,5,6tetrzhydro-2H-piran;

4-[3-[2-fluoro-4-(2-metyloimidazol-l-ilo)benzyloksy]fenylo]-4-metoksy-3,4,5,6tutrzhydro-2H-piran;

4-[5-fluoro-3-[4-(2-metyloimidzzol-1-ilo)benryloksy]fenylo]-4-metylotio- 3,4,5,6tetrzhydro-2H-piran; oraz

175 987

4-[2,5-difluoro-3-[4-(2-metyloimidazol-1-ilo)benzyloksy]fenylo]-4-metoks y3,4,5,6-tetrahydro-2H-piran.
11. Związek według zastrz. 1 chlorowodorek 4-[5-fluoro-3-[4-(2-metyloimidazol-1ilo)benzyloksy]fenylo]-4-metoksy-3, 4,5,6-tetrahydro-2H-piran.
12. Związek według zastrz. 1 chlorowodorek 4-[5-fluoro-3-[4-(2-metyloimidazol-1ilo)benzyloksy]fenylo]-4-metoksy-3, 4,5,6-tetrahydro-2H-piranu.