CZ282969B6 - Imidazolové sloučeniny, farmaceutické prostředky na jejich bázi a meziprodukty pro jejich výrobu - Google Patents

Abstract

Předmětem řešení jsou imidazolové sloučeniny obecného vzorce I, kde Y představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 8 C, halogensubstituovanou alkylskupinu s 1 až 4 C, fenylskupinu, substituovanou fenylskupinu, fenylalkylskupinu se 7 až 14 C, (substituovaný fenyl) alkylskupinu se 7 až 14 C, pyridylskupinu, substituovanou pyridylskupinu, pyridylalkylskupinu se 6 až 13 C nebo (substituovaný pyridyl)-alkylskupinu se 6 až 13 C, přičemž každý ze substituentů je nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího halogen, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 C, alkoxyskupinu s 1 až 4 C, halogensubstituovanou alkylskupinu s 1 až 4 C, halogensubstituovanou alkoxyskupinu s 1 až 4 C, NR.sup.4.n.R.sup.5.n., CO.sub.2.n.R.sup.4.n. nebo CONR.sup.4.n.R.sup.5.n., kde R.sup.4.n. a R.sup.5.n. představuje každý nezávisle atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 C; Ar.sup.1.n. a Ar.sup.2.n. představuje každý nezávisle fenylenskupinu, monosubstituovanou fenylenskupinu nebo disubstituovanou fenylenskupinu, pŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká imidazolových sloučenin, jako takových a pro léčbu chorob, farmaceutických prostředků na bázi těchto sloučenin a meziproduktů pro jejich výrobu. Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné jako inhibitory enzymu lipoxygenasy, a proto jsou užitečné při léčbě nebo ulehčování zánětlivých chorob, alergických chorob a kardiovaskulárních chorob u savců, zejména člověka.

Dosavadní stav techniky

Je známo, že kyselina arachidonová je biologickým prekursorem několika skupin biologicky aktivních endogenních metabolitů. Prvním stupněm metabolismu kyseliny arachidonové je uvolňování této kyseliny z membránových fosfolipidů působením fosfolipasy A2. Kyselina arachidonová se potom metabolizuje buď působením cyklooxygenasy za vzniku prostaglandinů, včetně prostacyklinu, a thromboxanů, nebo působením lipoxygenasy za vzniku hydroperoxomastných kyselin, které se mohou dále převádět na leukotrieny.

Leukotrieny jsou vysoce účinné látky, které vykazují celou řadu biologických účinků, často v nanomolámím až pikomolámím rozmezí koncentrace. Peptidy, leukotrieny, (LTC₄, LTD₄ a LTE₃) jsou důležitými bronchokonstriktory a vasokonstriktory a také způsobují extravasaci plasmy zvýšením kapilární propustnosti. LTB₄ je účinné chemotaktické činidlo zvyšující influx leukocytů a indukující jejich následnou degranulaci na místě zánětu. Patofyziologická role leukotrienů je předpokládána u řady chorobných stavů člověka, včetně asthma, rheumatoidní arthritis a dny, psoriasis, syndromu respiračního distresu u dospělých (ARDS), zánětlivé choroby střev (například Crohnovy choroby), endotoxického šoku a poškození myokardu indukovaného ischemickou chorobou. Od jakéhokoliv činidla, které inhibuje působení lipoxygenas se očekává významná terapeutická hodnota při léčbě akutních a chronických inflamatomích stavů.

Nedávno bylo publikováno několik přehledných článků týkajících se inhibitorů lipoxygenasy (J. A. Salmon a L. G. Garland, Progress in Drug Research, 1991, 37, str. 9 až 90 (Berghauser Verlag), H. Masamune a L. S. Melvin, Sr.: Annual Reports in Medicinal Chemistry, 24 (1989), strana 71 až 80 (Academie Press) a B. J. Fitzsimmons aJ. Rokách: Leukotrienes and Lipoxygenases (1989), strana 427 až 502 (Elsevier)).

Sloučeniny, které mají podobnou strukturu jako sloučeniny podle tohoto vynálezu byly popsány v přihláškách EP 0 488 602 Al, EP 0 409 413 A2 a EP 0 375 404 A2.

Původci tohoto vynálezu pokračovali v úsilí vyrobit sloučeniny schopné inhibovat působení lipoxygenasy a po rozsáhlém výzkumu se jim podařilo syntetizovat sérii sloučenin, které jsou podrobně popsány dále.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou nové imidazolové sloučeniny obecného vzorce I (I)

--Ar¹—CH₂

X¹-R¹

---X--Ar²—---R²

R3___i kde

Y představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, halogensubstituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylskupinu, substituovanou fenylskupinu, fenylalkylskupinu se 7 až 14 atomy uhlíku, (substituovaný fenyljalkylskupinu se 7 až 14 atomy uhlíku, pyridylskupinu, substituovanou pyridylskupinu, pyridylalkylskupinu se 6 až 13 atomy uhlíku nebo (substituovaný pyridyl)alkylskupinu se 6 až 13 atomy uhlíku, přičemž každý ze substituentů je nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího halogen, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogensubstituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogensubstituovanou alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, NR⁴R⁵, CO₂R⁴ nebo CONR⁴R⁵, kde R⁴ a R⁵ představuje každý nezávisle atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

Ar¹ a Ar² představuje každý nezávisle fenylenskupinu, mono substituovanou fenylenskupinu nebo disubstituovanou fenylenskupinu, přičemž každý ze substituentů je nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogensubstituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogensubstituovanou alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

X aX¹ představuje každý nezávisle atom kyslíku, atom síry, sulfinylskupinu nebo sulfonylskupinu;

R^l představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

R² a R³ představuje každý nezávisle methylenskupinu, ethylenskupinu nebo propylenskupinu;

a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Přednostní skupinou sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde zbytek Y je vázán v poloze 2 imidazolového kruhu; Ar¹ představuje 1,4-fenylenskupinu nebo monosubstituovanou 1,4-fenylenskupinu; Ar² představuje 1,3-fenylenskupinu nebo monosubstituovanou 1,3-fenylenskupinu; X představuje atom kyslíku nebo síry; X¹ představuje atom kyslíku a R² a R³ představují vždy ethylen. Z této přednostní skupiny sloučenin se dává přednost sloučeninám, kde Y představuje 2-alkylskupinu; Ar¹ představuje 1,4-fenylenskupinu nebo 2fluor-1,4-fenylenskupinu; Ar² představuje 1,3-fenylenskupinu, 2-fluor-1,3-fenylenskupinu nebo

5-fluor-1,3-fenylenskupinu; X představuje atom kyslíku aR¹ představuje methylskupinu. Největší přednost se dává sloučeninám, kde Y představuje 2-methylskupinu.

Druhou přednostní skupinou sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde Y představuje 2-alkyl; Ar¹ představuje 1,4-fenylenskupinu nebo 2-fluor-1,4-fenylenskupinu; Ar představuje 1,3-fenylenskupinu, 2-fluor-1,3-fenylenskupinu nebo 5-fluor-1,3-fenylenskupinu; X představuje atom kyslíku; X¹ představuje atom síry, R¹ představuje methylskupinu a R a R’ představuje vždy ethylen. Z této druhé přednostní skupiny sloučenin se největší přednost dává sloučeninám, kde Y představuje 2-methylskupinu.

Třetí přednostní skupinou sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde Y představuje 2-alkyl; Ar¹ představuje 1,4-fenylenskupinu nebo monosubstituovanou 1,4-fenylen

-2CZ 282969 B6 skupinu; Ar² představuje 2,5-difluor-l,3-fenylenskupinu; X a X¹ každý představuje atom kyslíku; R¹ představuje methylskupinu a R² a R³ představuje vždy ethylen. Z této třetí přednostní skupiny sloučenin se největší přednost dává sloučeninám, kde Y představuje 2-methylskupinu.

Následují definice některých pojmů, kterých se používá v tomto popisu.

Pod pojmem halogen se rozumí fluor, chlor, brom nebo jod.

Pod pojmem alkylskupina se rozumí uhlovodíková skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Jako neomezující příklady alkylskupin je možno uvést methylskupinu, ethylskupinu, npropylskupinu, isopropylskupinu, n-butylskupinu apod.

Pod pojmem alkoxyskupina se rozumí skupina obecného vzorce -OR⁵, kde R⁵ představuje alkylskupinu. Jako neomezující příklady alkoxyskupin je možno uvést methoxyskupinu, ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu apod.

Pod pojmem halogensubstituovaná alkylskupina se rozumí alkylová skupina popsaná výše, která je substituována jedním nebo více halogeny. Jako neomezující příklady takových skupin je možno uvést chlormethylskupinu, bromethylskupinu, trifluormethylskupinu apod. Přednostní halogensubstituovanou alkylskupinou je trifluormethylskupina.

Pod pojmem halogensubstituovaná alkoxyskupina se rozumí alkoxyskupina popsaná výše, která je substituována jedním nebo více halogeny. Jako neomezující příklady takových skupin je možno uvést chlormethoxyskupinu, bromethoxyskupinu, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu apod. Přednostní halogensubstituovanou alkoxyskupinou je trifluormethoxyskupina.

Pod pojmem substituovaná fenylskupina a substituovaná pyridylskupina se rozumí fenollskupina a pyridylskupina nesoucí až tři substituenty, přičemž tyto substituenty mohou být stejné nebo různé. Přednost se však dává monosubstituované fenylskupině a monosubstituované pyridylskupině.

Ve výrazu (substituovaný fenyl)alkylskupina se 7 až 14 atomy uhlíku rozmezí 7 až 14 atomů uhlíku vyjadřuje počet atomů uhlíku ve fenylovém i alkylovém zbytku a nezahrnuje uhlíkové atomy substituentů. Podobně ve výrazu (substituovaný pyridyl)alkylskupina se 6 až 13 atomy uhlíku se rozmezí 6 až 13 atomů uhlíku vztahuje pouze k pyridyl- a alkylskupině.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli je možno vyrábět jakýmikoliv syntetickými postupy, kterých lze použít pro výrobu strukturně příbuzných sloučenin a které jsou známy odborníkům v tomto oboru. Sloučeniny obecného vzorce I je možno například připravovat reakcí ilustrovanou ve schématu 1.

Schéma 1

kde Z představuje hydroxyskupinu nebo odštěpitelnou skupinu a Y, Ar¹, Ar², X, X¹, R¹, R² a R³ mají výše uvedený význam.

Metoda A

Podle jednoho provedení se sloučenina obecného vzorce II, kde Z představuje hydroxylovou skupinu, kopuluje se sloučeninou obecného vzorce III, kde X představuje atom kyslíku dehydratací. Může se použít různých dehydratačních činidel, ale účelný způsob provedení této io transformace spočívá v použití diethylazodikarboxylátu a trifenylfosfmu v rozpouštědle inertním vůči této reakci. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést dichlormethan, tetrahydrofuran a toluen. Reakční teplota je přednostně v rozmezí od 0 °C do teploty místnosti, je-li to žádoucí, může se však použít teploty nižší nebo vyšší. Obvyklá reakční doba leží v rozmezí několika minut až několika hodin.

Metoda B

Alternativně se sloučenina obecného vzorce II, kde Z představuje odštěpitelnou skupinu 20 (odstupující skupinu) kopuluje se sloučeninou obecného vzorce III, přednostně za přítomnosti vhodné báze. Jako vhodné odštěpitelné skupiny Z je možno uvést halogen nebo sulfonyloxyskupinu, například chlor, brom, jod, trifluormethansulfonyloxyskupinu, methansulfonyloxyskupinu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu, z nichž všechny jsou konvenčními metodami snadno dostupné z odpovídajícího alkoholu. Jako báze, kterým se při kopulační reakci dává přednost, je 25 možno uvést například hydroxidy, alkoxidy, uhličitany nebo hydridy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako hydroxid sodný, hydroxid draselný, methoxid sodný, ethoxid sodný, terc.butoxid draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, natriumhydrid nebo kaliumhydrid, nebo aminy, jako je triethylamin, diisopropylethylamin nebo dimethylaminopyridin. Jako příklady přednostních rozpouštědel inertních vůči reakci, je možno uvést například aceton, 30 acetonitril, dichlormethan, N,N-dimethylacetamid, Ν,Ν-dimethylformamid, dimethylsulfoxid nebo tetrahydrofuran. Reakční teplota je přednostně v rozmezí od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla, je-li to však žádoucí, je možno použít teploty nižší nebo vyšší. Reakční doba leží obvykle v rozmezí od několika hodin do několika dnů.

Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde X představuje sulfinylskupinu nebo sulfonylskupinu se mohou sloučeniny obecného vzorce I, kde X představuje atom síry, oxidovat konvenčními metodami. Vhodnými oxidačními činidly jsou například peroxid vodíku, peroxokyseliny, jako m-chlorperoxobenzoová kyselina nebo peroxooctová kyselina, peroxosíran alkalického kovu, jako peroxomonosíran draselný apod. Jako přednostní rozpouštědla inertní 40 vůči reakci, je například možno uvést aceton, dichlormethan, chloroform, tetrahydrofuran nebo vodu. Reakční teplota leží přednostně v od 0 °C do teploty místnosti. Je-li to žádoucí, může se však použít teploty nižší nebo vyšší. Reakční doba obvykle leží v rozmezí několika minut do několika hodin.

Výchozí sloučeniny obecného vzorce III je možno vyrobit konvenčními postupy známými odborníkům v oboru, jako například postupem popsaným v J. Med. Chem. 1992, 35, 2600 - 2609 aEP0 375 404 A2.

Výchozí sloučeniny obecného vzorce II je možno získat konvenčními postupy známými 50 odborníkům v oboru. Sloučeniny obecného vzorce II lze vyrobit například postupem popsaným v reakčním schématu 2.

-4CZ 282969 B6

Schéma 2

W-Ar¹-A stupeň 1

kde W představuje odštěpitelnou skupinu, A představuje vhodnou skupinu přitahující elektrony a Y, Ar¹ a Z mají význam uvedený výše.

V prvním stupni se sloučenina obecného vzorce IV kopuluje, přednostně za přítomnosti vhodné báze, se sloučeninou obecného vzorce W-Ar*-A za vzniku sloučeniny obecného vzorce V. Jako vhodnou odštěpitelnou skupinu W je možno uvést halogen nebo sulfonyloxyskupinu, například fluor, chlor, brom, jod nebo trifluormethansulfonyloxyskupinu. Vhodnou skupinou přitahující elektrony Aje například kyanoskupina, karboxaldehydická skupina, skupina karboxylové kyseliny nebo esteru karboxylové kyseliny. Při kopulační reakci se jako bázi dává přednost například hydroxidu, alkoxidu, uhličitanu nebo hydridu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, methoxid sodný, ethoxid sodný, terc.butoxid draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, natriumhydrid nebo kaliumhydrid, nebo alkylkovové sloučenině, jako je n-butyllithium, ethylmagnesiumbromid apod. Jako přednostní inertní rozpouštědla je například možno uvést methanol, ethanol, pyridin, N,N-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, N-methylpyrrolidin-2-on, Ν,Ν-dimethylacetamid nebo tetrahydrofuran. Reakční teplota leží přednostně v rozmezí od 50 do 150 °C, je-li to žádoucí, může se však použít teplot nižších nebo vyšších. Reakční doba obvykle leží v rozmezí od několika hodin do několika dnů. Reakce se obvykle provádí za přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je například tetrakis(trifenylfosfín)palladium chlorid bis(trifenylfosfin)palladnatý, oxid měďný, jodid měďný, chlorid měďný nebo bromid měďný.

Sloučeniny obecného vzorce V je možno převádět na sloučeniny obecného vzorce II, kde Z je hydroxylová skupina standardními postupy dobře známými odborníkům v oboru. Tak se ve stupni 2 sloučenina obecného vzorce II snadno vyrobí redukcí za použití konvenčního redukčního činidla, jako natriumborhydridu, lithiumaluminiumhydridu, diisobutylaluminiumhydridu, komplexu boran-tetrahydrofuran, komplexu boran-methylsulfid apod.

Produkty, které lze získat za použití obecných postupů syntézy popsaných výše a které jsou ilustrovány v příkladech provedení vynálezu, je možno oddělovat standardními metodami izolace a čistit konvenčními postupy známými odborníkům v tomto oboru, například destilací, rekrystalizací a chromatografíckými technikami.

Sloučeniny podle vynálezu, které obsahují jedno nebo více asymetrických center, se mohou vyskytovat v různých stereoisomemích formách. Všechny takové jednotlivé formy nebo jejich směsi spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Různé isomery je možno získat standardními metodami. Například racemické směsi je možno rozdělovat na jednotlivé enantiomery standardními metodami štěpení. Jednotlivé diastereomery je možno získat stereoselektivními syntetickými postupy, nebo se rozdělením směsi frakční krystalizaci nebo chromatografíckými technikami.

Sloučeniny obecného vzorce I mají bazickou povahu a všechny jsou schopny tvořit řadu různých adičních solí s kyselinami. Tyto adiční soli nových sloučenin podle vynálezu se snadno

-5CZ 282969 B6 připravují tak, že se tyto sloučeniny uvedou do styku se zvolenou minerální nebo organickou kyselinou ve vodném rozpouštědlovém prostředí nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol. Požadovanou pevnou sůl je pak možno získat srážením nebo šetrným odpaření rozpouštědla.

Pro výrobu farmaceuticky vhodných adičních solí sloučenin podle vynálezu s kyselinami se používá takových kyselin, které tvoří netoxické adiční soli, jako jsou hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, sulfáty, acetáty, fumaráty, tartráty, sukcináty, maleáty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, methansulfonáty, benzensulfonáty, p-toluensulfonáty a pamoáty (tj. 1,1 '-methy lenbis(2-hydroxy-3-naftoáty)).

Ty sloučeniny obecného vzorce I, které rovněž obsahují kyselé skupiny, jsou schopny tvořit soli s bázemi obsahující různé farmakologicky vhodné kationty. Jako příklady takových solí je možno uvést soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, zejména sodné a draselné soli. Všechny tyto soli se vyrábějí konvenčními postupy. Jako vhodné báze, kterých se může používat jako reakčních činidel pro výrobu farmaceuticky vhodných solí s bázemi podle tohoto vynálezu, je možno uvést báze, které vytvářejí netoxické soli výše popsaných kyselých sloučenin obecného vzorce I s bázemi. Tyto konkrétní netoxické soli s bázemi zahrnují soli odvozené od takových farmakologicky vhodných kationtů, jako je sodík, draslík, vápník, hořčík atd. Tyto soli je možno snadno vyrábět tak, že se na výše uvedenou sloučeninu působí vodným roztokem obsahujícím požadované farmakologicky vhodné kationty a potom se vzniklý roztok odpaří do sucha, přednostně za sníženého tlaku.

Alternativně se takové soli také mohou vyrábět tak, že se roztok kyselé sloučeniny v nízkém alkanolu smíchá s požadovaným alkoxidem alkalického kovu a potom se vzniklý roztok odpaří do sucha stejným způsobem, jaký byl popsán výše. V obou případech se přednostně používá stechiometrických množství reakčních činidel, aby se zajistila úplnost reakce a maximální výtěžky požadovaných konečných produktů.

Sloučeniny podle vynálezu inhibují působení enzymu 5-Iipoxygenasy. Tato inhibice byla in vitro demonstrována zkouškou za použití residentních buněk v peritoneální dutině krysy (RPC) (Japanese Joumal of Inflammation, 1987, 7, 145 - 150) a zkouškou za použití heparinizované úplné humánní krve (HWB) (Br. J. of Pharmacol., 1990, 99, 113 - 118). Při obou těchto zkouškách se stanovuje účinek sloučenin na metabolismus kyseliny arachidonové. Všechny sloučeniny z příkladů byly zkoušeny výše jmenovanými způsoby a bylo potvrzeno, že vykazují inhibiční účinnost na aktivitu lipoxygenasy. Některé přednostní sloučeniny při této zkoušce vykázaly s ohledem na aktivitu lipoxygenasy nízkou hodnotu IC50 v rozmezí od 0,001 do 1 μΜ.

Schopnost sloučenin podle vynálezu inhibovat enzym lipoxygenasu je činí užitečnými pro potlačování symptomů indukovaných endogenními metabolity, které vznikají v savčím subjektu, zejména člověku, z kyseliny arachidonové. Tyto sloučeniny jsou proto cenné při prevenci a léčbě chorobných stavů, při nichž je kauzativním faktorem akumulace metabolitů kyseliny arachidonové, jako například při alergickém bronchiálním asthma, chorobách kůže, rheumatoidní arthritis a osteoarthritis.

Sloučenin podle vynálezu ajejich farmaceuticky vhodných solí lze proto používat zejména při léčbě nebo potlačování zánětlivých chorob u člověka.

Při léčbě různých chorob popsaných výše se sloučeniny podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky vhodné soli mohou podávat humánnímu subjektu buď samotné, nebo přednostně v kombinaci s farmaceuticky vhodnými nosiči nebo ředidly, v podobě farmaceutických prostředků, jak je to obvyklé ve standardní farmaceutické praxi. Tyto sloučeniny je možno podávat orálně nebo parenterálně, konvenčním způsobem.

-6CZ 282969 B6

Pokud se sloučeniny podle vynálezu podávají humánním pacientům za účelem prevence nebo léčby inflamatomích chorob leží jejich orální denní dávka v rozmezí od asi 0,1 do 10, přednostně od asi 0,1 do 4 mg/kg tělesné hmotnosti léčeného pacienta. Tato dávka může být podávána najednou nebo v podobě několika dílčích dávek za den. Pokud se používá parenterálního podávání, leží vhodná denní dávka v rozmezí od asi 0,05 do 5 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta. V některých případech může být potřebné používat dávkování vně výše uvedených rozmezí, vzhledem ktomu, že dávkování nutně závisí na takových faktorech, jako je věk, hmotnost a odpověď individuálního pacienta, závažnost symptomů a účinnost konkrétně podávané sloučeniny.

Při orálním podávání se mohou sloučeniny podle vynálezu a jejich farmaceuticky vhodné soli používat například ve formě tablet, prášků, pastilek, sirupů nebo kapslí, nebo ve formě vodných roztoků nebo suspenzí. Jako vhodné nosiče, kterých se obvykle používá v tabletách pro orální podávání, je možno uvést laktosu a kukuřičný škrob. Dále se k takovým tabletám přidávají obvykle lubrikační činidla, jako je stearan hořečnatý. Jako vhodná ředidla pro přípravky v podobě kapslí je možno uvést laktosu a sušený kukuřičný škrob. Pokud se mají vyrobit vodné suspenze pro orální podávání, míchá se účinná přísada s emulgačními a suspenzními činidly. Jeli to žádoucí, mohou se též přidávat určitá sladidla a/nebo aromatizační látky. Pro intramuskulámí, intraperitoneální, subkutánní a intravenosní podávání se mohou vyrábět sterilní roztoky účinných přísad. Hodnota pH těchto roztoků se účelně nastavuje nebo pufruje. U roztoků určených pro intravenosní podávání je třeba dbát na nastavení celkové koncentrace rozpuštěných látek, aby byl přípravek isotonický.

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu je dále také možno podávat humánním pacientům inhalací. Tento způsob podávání přichází v úvahu zejména při léčbě asthma. Při tom se vhodný prostředek podává ve formě spreje nebo mlhy tak, jak je to obvyklé.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Spektra protonové nukleární magnetické resonance (NMR) byla měřena při 270 MHz, pokud není uvedeno jinak, a polohy píků jsou vyjádřeny v dílech na milion dílů (ppm) směrem dolů od tetramethylsilanu. Tvary píků jsou označeny následujícími zkratkami: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, quint = kvintet, m = multiplet, br = široký.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

4-[3-[4-(l-Imidazolyl)benzyloxy]fenyl]-4-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran

K míchanému roztoku 4-(l-imidazolyl)benzylaIkoholu (Eur. J. Med. Chem., 1992, 27, 219) (0,87 g, 5,0 mmol), 4-(3-hydroxyfenyl)-4-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyranu (J. Med. Chem., 1992, 35, 2600) (1,03 g, 4,9 mmol) a trifenylfosfinu (1,55 g, 5,9 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) ochlazenému na 0 °C se během 20 minut pod atmosférou dusíku přikape roztoku diethylazodikarboxylátu (DEAD) (1,03 g, 12,0 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml). Po dokončení přídavku se směs míchá 30 minut při 0 °C a nechá ohřát na teplotu místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní těkavé látky. Zbytek se přečistí chromatografii na silikagelu (230 g) za použití gradientu acetonu v dichlormethanu (15 až 30 %), jako elučního činidla. Získá se 0,27 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě pryskyřice, která během stání při teplotě místnosti ztuhne. Frakce kontaminované trifenylfosfinoxidem se spojí a zkoncentrují do sucha. Zbytek se trituruje s diisopropyletherem a získaná pevná látka se překrystaluje ze směsi diisopropyletheru

-7CZ 282969 B6 a ethylacetátu, čímž se získá 0,16 g sloučeniny uvedené v nadpisu. Spojené pevné látky se dále přečistí překrystalováním ze směsi diisopropyletheru a ethylacetátu, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě drobných bezbarvých jehliček (0,30 g, 17 %) o teplotě tání 129 až 130,5 °C.

IR (KBr) cm’¹: 2960, 2875, 1607, 1579, 1524, 1480, 1306, 1281, 1251, 1073, 1061, 1026.

*H NMR (CDClj) δ: 7,78 (t, 1H, J= 1Hz), 7,56 (d, 2H, J= 8Hz), 7,43 (d, 2H, J= 8Hz), 7,32 (t, 1H, J= 8Hz), 7,28 (dd, 1H, J= 1, 8Hz), 7,22 (t, 1H, J= 1Hz), 7,08-6,98 (m, 2H), 6,94-6,88 (m, ίο 1H), 5,12 (s, 2H), 3,92-3,81 (m, 4H), 2,98 (s, 3H), 2,10-1,92 (m, 4H).

Analýza pro C22H24N2O3:

vypočteno: C 72,51, H 6,64, N 7,69 nalezeno: C 72,37, H 6,74, N 7,66.

Příklad 2

4-Methoxy-4-[3-[4-(2-methylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran

a) 4-(2-Methylimidazol-l-yl)benzylalkohol

K suspenzi natriumhydridu (0,612 g, 15,3 mmol: 60% suspenze v minerálním oleji) v suchém dimethylformamidu (10 ml) ochlazené na 10 °C se pod atmosférou dusíku přidá roztok 225 methylimidazolu (1,23 g, 15 mmol) v dimethylformamidu (8 ml). Získaná směs se míchá minut při teplotě místnosti a přidá se kní 4-fluorbenzaldehyd (1,90 g, 15,3 mmol). Získaný roztok se míchá 14 hodin. Reakční směs se nalije do ledově chladného nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (100 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem (100 ml x 2). Organická vrstva se promyje vodou (100 ml) a roztokem chloridu sodného (80 ml), vysuší síranem 30 hořečnatým a za sníženého tlaku se odpaří rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1:1a poté ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se surový 4-(2-methylimidazol-l-yl)benzaldehyd (1,0 g), kterého se použije pro následující reakci bez dalšího přečištění.

K míchanému roztoku surového 4-(2-methylimidazol-l-yl)benzaldehydu (1,0 g) v methanolu (15 ml) ochlazenému na 0 °C se po částech během 15 minut přidá natriumborhydrid (0,2 g,

5,2 mmol). Získaná směs se míchá 1 hodinu, načež se k ní přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného (50 ml). Reakční směs se extrahuje ethylacetátem (100 ml x 2). Organická vrstva se promyje vodou (100 ml), roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se odpaří rozpouštědlo. Surový produkt se promyje směsí diethyletheru a ethylacetátu v poměru 3:1(15 ml). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,51 g, 50 %) ve formě bílého prášku.

'H NMR (CDCI3) δ: 7,5 (d, 2H, J=8Hz), 7,28 (d, 2H, J=8Hz), 7,01 (d, 1H, J= 1Hz), 6,99 (d, 1H, 45 J= 1 Hz), 4,78 (s,2H), 2,35 (s,3H).

b) 4-Methoxy-4-[3-[4-(2-methylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z 4-(2-methylimidazol-l-yl)benzylalkoholu a4-(350 hydroxyfenyl)-4-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyranu způsobem popsaným v příkladu 1 pro výrobu 4-[3-[4-(l-imidazolyl)benzyloxy]fenyl]-4-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyranu.

Teplota tání: 135,5 až 137 °C

-8CZ 282969 B6

IR (KBr) cm'¹: 1520, 1416, 1248, 1073.

'H NMR (CDClj) δ: 7,57 (d, 2H, J = 8Hz), 7,30-7,36 (m, 3H), 7,00-7,07 (m, 4H), 6,93 (ddd, 1H, J = 8,3, 1Hz), 5,14 (s, 2H), 3,82-3,91 (m, 4H), 2,98 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,92-2,09 (m, 4H).

Příklad 3

4-Methoxy-4-[3-[4-(4-methylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí za použití 4-methylimídazoIu a 4-fluorbenzaldehydu postupem popsaným v příkladu 2 pro výrobu 4-methoxy-4-[3-[4-(2-methylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyranu.

Teplota tání: 120 až 121 °C

IR (KBr) cm¹: 1525, 1251, 1076.

‘H NMR (CDClj) δ: 7,76 (d, 1H, J = 1Hz), 7,55 (d, 2H, J = 9Hz), 7,39 (d, 2H, J = 9Hz), 7,32 (t, 1H, J = 8Hz), 7,00-7,26 (m, 3H), 6,91 (dd, 1H, J = 8,2Hz), 5,11 (s, 2H), 3,82-3,87 (m, 4H), 2,98 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,92-2,04 (m, 4H).

Příklad 4

4-Methoxy-4-[3-[4-(2-fenylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran

a) 4-(2-Fenylimidazol-l-yl)benzonitril

Směs 4-fluorbenzonitrilu (3,63 g, 30 mmol), 2-fenylimidazolu (3,72 g, 30 mmol) a bezvodého uhličitanu draselného (4,15 g, 30 mmol) v suchém dimethylsulfoxidu (30 ml) se 20 hodin pod atmosférou dusíku zahřívá na 100 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a nalije do ledově chladného nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (100 ml). Získaná směs se extrahuje diethyletherem (150 ml x 2). Spojené extrakty se promyjí vodou (100 ml), roztokem chloridu sodného (80 ml), vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se odpaří rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatograflí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, ethylacetátu a ethanolu v poměru 20 : 1 : 1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v podtitulku (3,61 g, 49 %).

IR (KBr) cm¹:2220 ’H NMR (CDCh) δ: 7,74 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,27 - 7,38 (m, 8H), 7,20 (s, 1H)

b) 4-(2-Fenylimidazol-1 -yl)benzylalkohol

K roztoku 4-(2-fenylimidazol-l-yl)benzonitrilu (3,2 g, 13 mmol) v dichlormethanu (30 ml) a toluenu (20 ml) ochlazenému na -78 °C se pod atmosférou dusíku přikape roztok diisobutylaluminiumhydridu (13 ml, 13 mmol: l,02M roztok v toluenu). Získaná směs se míchá při této teplotě 1,5 hodiny, načež se kní opatrně přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného (20 ml). Získaná směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Vzniklá gelovitá směs se přefiltruje přes vrstvu celitu a filtr se promyje ethylacetátem (200 ml). Filtrát se promyje 0,3N roztokem kyseliny chlorovodíkové (100 ml), vodou (200 ml) a roztokem chloridu sodného (100 ml).

-9CZ 282969 B6

Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Surový produkt (2,5 g) se rozpustí v methanolu (30 ml), roztok se ochladí na 0 °C a po dávkách se k němu přidá tetrahydroboritan sodný (0,3 g, 8 mmol). Reakční směs se 30 minut míchá, přidá se k ní nasycený vodný roztok chloridu amonného (30 ml) a vzniklá reakční směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 20 ml). Organická vrstva se promyje vodou (10 ml), roztokem chloridu sodného (10 ml), vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Výsledný surový produkt se promyje ethylacetátem (35 ml), čímž se získá sloučenina uvedená v podtitulku (0,81 g, 25 %) ve formě bílého prášku.

'HNMR(CDC1₃) δ: 7,37 - 7,41 (m, 4H), 7,18 - 7,29 (m, 6H), 7,15 (t, 1H, J = 1 Hz), 4,75 (s, 2H), 2,6 (br, 1H).

c) 4-Methoxy-4-[3-[4-(2-fenylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2 pro výrobu 4-methoxy-4-[3-[4-(2-methylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyranu.

Teplota tání 117 až 117,5 °C

IR (KBr) cm’¹: 1519, 1468, 1418, 1310, 1249, 1070, 706.

'H NMR (CDC1₃) δ: 7,49 (d, 2H, J = 9Hz), 7,38-7,42 (m, 2H), 7,32 (t, 1H, J = 8Hz), 7,23-7,30 (m, 6H), 7,16 (d, 1H, J = 1Hz), 7,00-7,05 (m, 2H), 6,91 (dd, 1H, J = 9, 2Hz), 5,12 (s, 2H), 3,823,91 (m, 4H), 2,98 (s, 3H), 1,92-2,09 (m, 4H).

Příklad 5

4-Methoxy-4-[3-[4-(4-fenylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z 4-fenylimidazolu a 4-fluorbenzaldehydu obecným postupem popsaným v příkladu 2 pro výrobu 4-methoxy-4-[3-[4-(2-methylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyranu.

Teplota tání: 98 až 100,5 °C

IR (KBr) cm¹: 1526, 1487, 1256, 1072.

‘H NMR (CDC1₃) δ: 7,91 (d, 1H, J = 1Hz), 7,85 (dd, 2H, J = 7, 1Hz), 7,60 (d, 2H, J = 8Hz), 7,58 (s, 1H), 7,28-7,50 (m, 6H), 7,06 (d, 1H, J = 2Hz), 7,02 (d, 1H, J = 8Hz), 6,92 (dd, 1H, J = 8,2Hz), 5,14 (s, 2H), 3,83-3,87 (m, 4H), 2,99 (s, 3H), 1,92-2,09 (m, 4H).

Příklad 6

4-[5-Fluor-3-[4-(2-methylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-4-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2Hpyran

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2, části b), ale za použití 4-(5-fluor-3-hydroxyfenyl)-4-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyranu, jako výchozí látky.

- 10CZ 282969 B6

Teplota tání 168 až 168,5 °C

IR (KBr) cm'¹: 1590, 1520, 1416, 1138, 1072.

'H NMR (CDClj) δ: 7,56 (d, 2H, J = 8Hz), 7,34 (d, 2H, J = 8Hz), 7,04 (d, 1H, J = 1Hz), 7,01 (d, 1H, J = 1Hz), 6,83 (br s, 1H), 6,75 (ddd, 1H, J = 10,2, 2Hz), 6,64 (ddd, 1H, J = 10,2, 2Hz), 5,11 (s, 2H), 3,81-3,86 (m, 4H), 2,99 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,88-1,99 (m, 4H).

Příklad 7

4-[3-[2-fluor-4-(2-methylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-4-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2, za použití ethyI-2,4-difluorbenzoátu a 2-methylimidazolu, jako výchozích látek.

Teplota tání 121 až 122 °C

IR (KBr) cm·’: 1585, 1515, 1299, 1249, 1073,900.

*H NMR (CDClj) δ: 7,67 (dd, 1H, J = 8, 8Hz), 7,34 (dd, 1H, J = 8, 8Hz), 7,15 (dd, 1H, J = 8, 2Hz), 7,01-7,11 (m, 5H), 6,94 (dd, 1H, J =8, 3Hz), 5,19 (s, 2H), 3,83-3,91 (m, 4H), 2,99 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,92-2,10 (m, 4H).

Sloučeniny z příkladů 8 až 24 se vyrobí podobnými postupy, jaké jsou popsány v příkladech 1 až 7, za použití vhodných výchozích látek. V některých případech se produkty po isolaci převedou na hydrochloridovou sůl.

Příklad 8

4-Methoxy-4-[3-[4-(2-benzylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran

Teplota tání: olej

IR (KBr) cm’¹: 2955, 1606, 1586, 1519, 1485, 1437, 1306, 1260, 1079.

'H NMR (CDClj) δ: 7,74-6,85 (m, 15H), 5,12 (s, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,94-3,76 (m, 4H), 2,98 (s, 3H), 2,10-1,89 (m, 4H).

Příklad 9

4-[3-[4-(2-ethylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-4-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran

Teplota tání: olej

IR (in substancia) cm’¹: 1519, 1429, 1306, 1255, 1073.

*H NMR (CDClj) δ: 7,57 (d, 2H, J = 8Hz), 7,33 (dd, 1H, J = 8, 8Hz), 7,32 (d, 2H, J = 8Hz), 7.07 (d, 1H, J = 1Hz), 7,06 (d, 1H, J = 3Hz), 7,02 (d, 1H, J = 8Hz), 6,98 (d, 1H, J = 1Hz), 6,93 (ddd, 1H, J = 8, 3, 1Hz), 5,14 (s, 2H), 3,82-3,88 (m, 4H), 2,98 (s, 3H), 2,67 (q, 2H, J = 8Hz), 1,92-2,09 (m, 4H), 1,26 (t, 3H, J = 8Hz).

-11 CZ 282969 B6

Příklad 10

4-Methoxy-4-[3-[3-methyl-4-(2-methylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2Hpyran

Teplota tání: 121,5 až 122 °C

IR(in substancia) cm'¹: 1584, 1305, 1251, 1072.

’HNMR (CDCIj) δ: 7,44 (s, IH), 7,38 (d, IH, J = 8Hz), 7,33 (dd, IH, J = 8,8Hz), 7,21 (d, IH, J = 8Hz), 7,06-7,07 (m, 2H), 7,02 (d, IH, J = 8Hz), 6,93 (dd, IH, J = 8, 2Hz), 6,86 (d, IH, J = 1Hz), 5,10 (s, 2H), 3,82-3,88 (m, 4H), 2,99 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,97-2,04 (m, 4H).

Příklad 11

4-Methoxy-4-[3-[4-[2-(pyridin-2-yl)imidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran

Teplota tání: 103 až 105 °C

IR(in substancia) cm'¹: 3360, 1598, 1515, 1455, 1267.

*H NMR (CDC1₃) δ: 8,32 (d, IH, J = 4Hz), 7,92 (d, IH, J = 8Hz), 7,70 (dd, IH, J = 1,8, 8Hz), 7,47 (d, 2H, J = 8,4Hz), 7,39-7,24 (m, 4H), 7,21-7,11 (m, 2H), 7,08-6,98 (m, 2H), 6,96-6,87 (m, IH), 5,12 (s, 2H), 3,94-3,77 (m, 4H), 2,98 (s, 3H), 2,10-1,90 (m, 4H).

Příklad 12

4-[3-[3-fluor-4-(2-methylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-4-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran

Molekulová hmotnost: 396,46

Teplota tání: 101,5 až 102 °C

IR (KBr): 1584, 1524, 1434, 1304, 1351, 1073 cm’¹ *H NMR (CDClj) δ: 7,41-7,29 (m, 4H), 7,07 (d, J = 1Hz, IH), 7,05-7,02 (m, 2H), 6,96 (br, IH), 6,91 (dd, J = 7,3Hz, IH), 5,13 (s, 2H), 3,91-3,82 (m, 4H), 2,99 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,1-1,9 (m, 4H).

Příklad 13

4-[5-Fluor-3-[2-fluor-4-(2-methylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-4-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro2H-pyran

Molekulová hmotnost: 414,46

Teplota tání: 133,5 až 134 °C

- 12CZ 282969 B6

IR (KBr): 1622, 1593, 1515, 1139, 1072, 1039 cm’¹ ’H NMR (CDC1₃) δ: 7,64 (dd, J = 8, 8Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8, 2Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 10, 2Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2Hz, 1H) 7,01 (d, J = 2Hz, 1H), 6,85 (br, 1H), 6,76 (d, J = 10Hz, 1H,), 6,65 (ddd, J = 10,2, 2Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,9-3,8 (m, 4H), 3,00 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,1-1,8 (m, 4H).

Příklad 14

4-[3-[4-fluor-2-(2-methylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-4-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran

Molekulová hmotnost: 396,46

Teplota tání: olej

IR(in substancia): 1612, 1603, 1508, 1253, 1217, 1073 cm’¹ 'H NMR (CDC1₃) δ: 7,69 (dd, J = 9,4Hz, 1H), 7,3-7,2 (m, 2H), 7,1-6,9 (m, 4H), 6,88 (t, J = 2Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 8, 2Hz, 1H), 4,70 (s, 2H), 3,9-3,8 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,1-1,8 (m, 4H).

Příklad 15

Hydrochlorid 4-[3-[2-chlor-4-(2-methylimidazol-l-yl)benzyloxy]-5-fluorfenyl]-4-methoxy-

3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyranu

Molekulová hmotnost: 467,37

Teplota tání 204 až 205 °C

IR (KBr): 1613, 1602, 1441, 1303, 1146, 1039 cm'¹ ’H NMR (CDClj) δ: 7,89 (d, J = 8Hz, 1H), 7,51 (br, 1H), 7,45 (d, J = 1Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8Hz,

1H), 7,20 (d, J = 1Hz, 1H), 6,87 (br, 1H), 6,79 (ddd, J = 10,2, 2Hz, 1H), 6,65 (ddd, J = 10,2, 2Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,9-3,8 (m, 4H), 3,02 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,0-1,8 (m, 4H).

Příklad 16

Hydrochlorid 4-[3-[2-chlor-4-(2-methylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-4-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyranu

Molekulová hmotnost: 449,38

Teplota tání 224 až 225 °C

IR (KBr): 1606, 1305, 1243, 1066, 1046, 1038, 755 cm’¹ ’H NMR (CDC1₃) δ: 7,93 (d, J = 8Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2Hz, 1H), 7,45 (d, J = 2Hz, 1H), 7,4-7,3 (m, 2H), 7,19 (d, J = 2Hz, 1H), 7,1-7,0 (m, 2H), 6,94 (dd, J = 8, 2Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,9-3,8 (m, 4H), 3,01 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,1-1,9 (m, 4H).

- 13 CZ 282969 B6

Příklad 17

Hydrochlorid 4- [5 -fluor-3 - [2-methy l-4-(2-methy 1 imidazol-1 -yl)benzyloxy] fenyl] -4-methoxy-

3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyranu

Molekulová hmotnost: 446,95

Teplota tání: 207 až 208 °C

IR (KBr): 1624, 1591, 1528, 1439, 1151, 1073 cm’¹ 'H NMR (CDCls) δ: 7,70 (d, J = 9Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2Hz, 1H), 7,3-7,2 (m, 2H), 7,17 (d, J = 2Hz, 1H), 6,85 (br, 1H), 6,87 (ddd, J = 9, 2, 2Hz, 1H), 6,65 (ddd, J = 10,2, 2Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,9-3,8 (m, 4H), 3,02 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,0-1,8 (m, 4H).

Příklad 18

Hydrochlorid 4-[5-fluor-3-[4-(2-methylimidazol-l-yl)-2-trifluormethylbenzyloxy]fenyl]-4methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyranu

Molekulová hmotnost: 500,92

Teplota tání: 198,5 až 199,5 °C

IR (KBr): 1595, 1314, 1176, 1141, 1125, 1062 cm'¹ ’H NMR (CDC1₃) δ: 8,11 (d, J = 9Hz, 1H), 7,78 (br, 2H), 7,48 (d, J = 2Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2Hz, 1H), 6,85 (br, 1H), 6,80 (d, J = 10Hz, 1H), 6,61 (ddd, J = 10,2, 2Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 3,9-3,8 (m, 4H), 3,01 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 2,0-1,8 (m, 4H).

Příklad 19

Hydrochlorid 4-methoxy-4-[3-[4-(2-methylimidazol-l-yl)-2-trifluormethylbenzyloxy]fenyl]-

3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyranu

Molekulová hmotnost: 482,93

Teplota tání: 213 až 215 °C

IR (KBr): 1442, 1315, 1172, 1123, 1065, 1054 cm’^{1 l}H NMR (CDCfi) δ: 8,15 (d, J = 8Hz, 1H), 7,8-7,6 (m, 2H), 7,48 (d, J = 2Hz, 1H), 7,35 (dd, J 8,8Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2Hz, 1H), 7,1-7,0 (m, 2H), 6,90 (dd, J = 7,3Hz, 1H), 5,37 (s, 2H), 3,93,8 (m, 4H), 3,00 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,1-1,9 (m, 4H).

- 14CZ 282969 B6

Příklad 20

Hydrochlorid 4-[2,4-difluor-3-[4-(2-methylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-4-methoxy-3,4,5,6tetrahydro-2H-pyranu

Molekulová hmotnost: 450,92

Teplota tání 174,5 až 175,5 °C

IR (KBr): 1606, 1498, 1455, 1444, 1281, 1094, 1023, 818 cm’^{1 l}H NMR (CDClj) δ: 7,75 (d, J = 8Hz, 2H), 7,5-7,4 (m, 3H), 7,20 (d, J - 2Hz, 1H), 7,09-6,91 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 3,9-3,8 (m, 4H), 3,05 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 2,2-2,1 (m, 4H).

Příklad 21

Hydrochlorid 4-[5-fluor-3-[2-methoxy-4-(2-methylimidazol-1 -yl)benzyloxy]fenyl]-4-methoxy-

3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyranu

Molekulová hmotnost: 462,95

Teplota tání 197,5 až 198,5 °C

IR (KBr): 1612, 1590, 1440, 1329, 1242, 1150, 1042 cm’^{1 l}H NMR (CDClj) δ: 7,70 (d, J = 7Hz, 1H), 7,42 (br, 1H), 7,21 (d, J = 2Hz, 1H), 7,1-6,9 (m, 2H), 6,86 (br, 1H), 6,75 (d, J = 9Hz, 1H), 6,64 (d, J = 10Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,9-3,8 (m, 4H), 3,01 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 1,9-2,0 (m, 4H).

Příklad 22

Hydrochlorid 4-[3-[4-(2-ethylimidazol-l-yl)benzyloxy]-5-fluorfenyl]-4-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyranu

Molekulová hmotnost: 446,95

Teplota tání: 210 až 211 °C

IR (KBr): 1624, 1596, 1523, 1148, 1073, 1038 cm'^{1 l}H NMR (CDC1₃) δ: 7,71 (d, J = 8Hz, 2H), 7,47 (d, J = 2Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8Hz, 2H), 7,15 (d, J = 2Hz, 1H), 6,85 (br, 1H), 6,77 (ddd, J = 10, 2, 2Hz, 1H), 6,63 (ddd, J = 10, 2, 2Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,9-3,8 (m, 4H), 3,06 (q, J = 8Hz, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,0-1,9 (m, 4H), 1,41 (t, J = 8Hz, 3H).

Příklad 23

Hydrochlorid 4-[2,5-Difluor-3-[4-(2-methylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-4-methoxy-3,4,5,6tetrahydro-2H-pyranu

- 15CZ 282969 B6

Molekulová hmotnost: 450,92

Teplota tání: 228 až 231 °C (za rozkladu)

IR (KBr): 1527, 1484, 1335, 1103,853,771 cm'¹ *H NMR (CDC1₃) δ: 7,73 (d, J = 8Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8Hz, 2H), 7,43 (d, J = 2Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2Hz, 1H), 6,8-6,7 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 3,9-3,8 (m, 4H), 3,12 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 2,3-2,0 (m, 4H).

Příklad 24

4-[6-Fluor-2-[4-(2-methylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl-4-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran

Molekulová hmotnost: 396,46

Teplota tání: 149 až 150,5 °C

IR (KBr): 1606, 1518, 1454, 1418, 1304, 1282, 1071 cm'¹ ’H NMR (CDClj) δ: 7,62 (d, J = 9Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8Hz, 2H), 7,23 (ddd, J = 8, 8,6Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2Hz, 1H), 7,02 (d, J = 2Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8Hz, 1H), 6,73 (ddd, J = 13,8Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,0-3,9 (m, 2H), 3,8-3,7 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,5-2,4 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,4-2,3 (m, 2H).

Příklad 25

4-[5-Fluor-3-[4-(2-methylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-4-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2Hpyran

4-(5-Fluor-3-hydroxyfenyl)-4-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran se vyrobí způsobem popsaným v EP 0 385 662 A2 ve formě bílé pevné látky.

Teplota tání: 130 až 132 °C.

‘H NMR (CDC1₃) δ: 6,70-6,61 (m, 2H), 6,50 (dt, J = 10 a 2Hz, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,88-3,84 (m, 4H), 3,02 (s, 3H), 2,05-1,90 (m, 4H).

IR (KBr): 3250, 1620, 1610, 1440, 1320, 1130 cm’¹

Elementární analýza pro Ci₂H₁₅FO₃:

vypočteno: C 63,70, nalezeno: C 63,72,

H 6,70 % H 6,83 %

a) Ethyl-4-(2-methylimidazol-l-yl)benzoát

Směs 2-methylimidazolu (50 g, 0,6 mol), ethyl-4-fluorbenzoátu (100 g, 0,6 mol) a uhličitanu draselného (415 g, 3 mol) v suchém dimethylsulfoxidu (1,5 litru) se 66 hodin zahřívá pod atmosférou dusíku na 120 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs nalije do ledově chladné vody (1 litr) a vodná směs se extrahuje diethyletherem (750 ml x 2). Organická fáze se promyje vodou (500 ml) a roztokem chloridu sodného (500 ml) vysuší síranem hořečnatým

- 16CZ 282969 B6 a odpaří. Pevný zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se ethyl-4-(2methylimidazol-l-yl)benzoát (47 g, 33 %) ve formě žlutých jehliček o teplotě tání 72 až 73 °C.

'H NMR (CDClj) δ: 8,22-8,12 (m, 2H), 7,43-7,33 (m, 2H), 7,10-6,99 (m, 2H), 4,42 (q, J = 7 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,43 (t, J = 7 Hz, 3H).

IR (KBr): 1720, 1610, 1520, 1420, 1280 cm'¹

Elementární analýza pro Ci₃H₁4N₂O₂: vypočteno: C 67,80, H6,10, N 12,20% nalezeno: C 67,97, H6,17, N 12,20%.

b) 4-(2-Methy lim idazol-1 -y l)benzylalkohol

K roztoku ethyl-4-(2-methylimidazol-l-yl)benzoátu (46 g, 0,2 mol) v suchém dichlormethanu (1 litr) ochlazenému na -75 °C se pod atmosférou dusíku během 30 minut opatrně přidá diisobutylaluminiumhydrid (540 ml, 0,93M v hexanu) a vzniklá směs se pomalu nechá ohřát na teplotu okolí. Směs se 5 hodin míchá, potom se ochladí v ledové lázni a opatrně se k ní přidá methanol (30 ml). Dále se ke směsi přidá 30% vodný roztok vinanu sodnodraselného (500 ml) a získaná směs se míchá 16 hodin při teplotě okolí. Filtrací se oddělí nerozpustná látka (v podstatě produkt) a organická fáze se oddělí, promyje vodou (500 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Spojené pevné látky se překrystalují z ethanolu (asi 300 ml). Získá se 4-(2methylimidazol-l-yl)benzylalkohol (35,6 g, 95 %) ve formě bílých jehliček o teplotě tání 167 až 168 °C.

^lH NMR (DMSO-d₆) δ: 7,50-7,33 (m, 4H), 7,25 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 5,33 (t, J = 6 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 6 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H).

IR (KBr): 3200, 1520, 1420, 1520, 1310, 1060 cm’¹

Elementární analýza pro CnHi₂N₂O:

vypočteno: C 70,20, H 6,40, N 14,90 % nalezeno: C 70,12, H6,41, N 14,81 %

c) Hydrochlorid 4-(2-methylimidazol-l-yl)benzylchloridu

4-(2-Methylimidazol-l-yl)benzylalkohol (1,28 g, 6,8 mmol) v thionylchloridu (5 ml) se míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se za sníženého tlaku odstraní těkavé látky. Získaný surový produkt se promyje minimálním množství suchým diethyletherem a vysuší za vakua. Získá se hydrochlorid 4-(2-methylimidazol-l-yI)benzylchloridu (1,65 g, kvantitativní výtěžek) ve formě bílé pevné látky.

Pro volnou bázi:

’H NMR (CDC1₃) δ: 7,56 - 7,47 (m, 2H), 7,34 - 7,25 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 2,37 (s, 3H).

d) 4-[5-Fluor-3-[4-(2-methylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-4-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2Hpyran

Směs 4-(5-fluor-3-hydroxyfenyl)-4-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyranu (1,4 g, 6,8 mmol), hydrochloridu 4-(2-methylimidazol-l-yl)benzylchloridu (1,65 g, 6,8 mmol) a uhličitanu

- 17CZ 282969 B6 draselného (7,2 g, 68 mmol) v suchém dimethylformamidu (10 ml) se 2 hodiny míchá při 120 °C. Získaná směs se nalije do vody (100 ml) a vodná směs se extrahuje směsí ethylacetátu a benzenu (300 ml, 2 : 1 objemově). Organická fáze se promyje vodou (100 ml), roztokem chloridu sodného (100 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Žlutý pevný zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu (100 g) za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 10:1, jako elučního činidla a překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se 4-[5-fluor-

3-[4-(2-methylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-4-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran (1,0 g, 39 %) ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 168 až 168,5 °C.

'H NMR (CDClj) δ: 7,56 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,34 (d, J - 8Hz, 2H), 7,04 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 1 Hz, 1H), 6,83 (br. s, 1H), 6,75 (ddd, J = 10, 2 a 2 Hz, 1H), 6,64 (ddd, J = 10, 2 a 2 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,86-3,81 (m, 4H), 2,99 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,99-1,88 (m, 4H).

IR (KBr): 1590, 1520, 1416, 1138, 1072 cm'¹

Elementární analýza pro C23H25FN2O3:

vypočteno: C 69,68, H 6,36, N 7,07, F 4,79 % nalezeno: C 69,62, H 6,39, N 7,07, F 4,62 %.

Sloučeniny z příkladů 26 až 40 se vyrobí z vhodných imidazolylbenzylchloridů a fenolů obecným postupem popsaným v příkladu 25 části d. V některých případech se produkt dále převede na svou hydrochloridovou sůl.

Příklad 26

Hydrochlorid 4-[5-fluor-3-[4-(2-isopropylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-4-methoxy-3,4,5,6tetrahydro-2H-pyranu

Molekulová hmotnost: 460,97

Teplota tání: 140 až 143 °C

IR (KBr): 1620, 1590, 1520, 1300, 1150 cm'¹ ’H NMR (DMSO-ds) δ: 7,86 (d, J = 2, 2Hz, 1H), 7,83 (d, J = 2, 2Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,4Hz, 2H), 6,95-6,77 (m, 3H), 5,28 (s, 2H), 3,78-3,59 (m, 4H), 3,15-3,00 (m, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,00-1,80 (m, 4H), 1,31 (d, J = 7,0Hz, 6H).

Příklad 27

Hydrochlorid 4-[5-fluor-3-[4-(2-propylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-4-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyranu

Molekulová hmotnost: 460,97

Teplota tání: 142 až 146 °C

IR (KBr): 1620, 1590, 1530, 1440, 1290, 1140 cm'¹

- 18CZ 282969 B6 'H NMR (DMSO-ds) δ: 7,89 (d, J = 1,8Hz, 1H), 7,82 (d, J = 2, 2Hz, ÍH), 7,88-7,63 (m, 4H), 6,95-6,77 (m, 3H), 5,27 (s, 2H), 3,77-3,59 (m, 4H), 2,89 (s, 3H), 2,86 (t, J = 7,7Hz, 2H), 2,001,80 (m, 4H), 1,70-1,52 (m, 2H), 0,79 (t, J = 7,3, 3H).

Příklad 28

Hydrochlorid 4-[2,3-Difluor-5-[4-(2-methylimidazol-l-yl)benzyloxy)fenyl]-4-methoxy-3,4,5,6tetrahydro-2H-pyranu

Molekulová hmotnost: 450,92

Teplota tání: nad 200 °C

IR (KBr): 1600, 1520, 1480, 1220, 880 cm¹ 'H NMR (DMSO-d₆) δ: 7,90 (d, J = 1,8Hz, 1H), 7,79 (d, J = 1,8Hz, 1H), 7,77-7,62 (m, 4H), 7,26-7,15 (m, 1H), 6,84-6,75 (m, 1H), 5,24 (s, 2H), 3,79-3,60 (m, 4H), 2,98 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,10-1,90 (m, 4H).

Příklad 29

Hydrochlorid 4-[2-fluor-5-[4-(2-methylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-4-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyranu

Molekulová hmotnost: 432,93

Teplota tání: nad 200 °C

IR (KBr): 1600, 1580, 1520, 1480, 1060, 1050, 870 cm’¹ ’H NMR (DMSO-d₆) δ: 7,89 (d, J = 2, 2Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2, 2Hz, 1H), 7,76-7,62 (m, 4H), 7,14 (dd, J = 8,8, 11,7Hz, 1H), 7,07-6,91 (m, 2H), 5,22 (s, 2H), 3,78-3,60 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,10-1,90 (m, 4H).

Příklad 30

4-[2,6-Difluor-3-[4-(2-methylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-4-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2Hpyran

Molekulová hmotnost: 414,45

Teplota tání: olej

IR (film): 2950, 1580, 1480, 1420, 1300, 1250 cm’¹ ‘HNMR (CDClj) δ: 7,57 (d, J = 8,4Hz, m, 2H), 7,33 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,04 (d, J = 1,5Hz, 1H), 7,01 (d, J = 1,5Hz, 1H), 6,97 (ddd, 4,8, 8,8, 8,8Hz, 1H), 6,88-6,75 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,003,70 (m, 4H), 3,13 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,40-2,20 (m, 4H).

- 19CZ 282969 B6

Příklad 31

4-[2-Fluor-3-[4-(2-methylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-4-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2Hpyran

Molekulová hmotnost: 396,46

Teplota tání: olej

IR (film): 1520, 1460, 1420, 1270, 1070 cm’¹ 'HNMR (CDC1₃) δ: 7,62-7,54 (m, 2H), 7,38-7,29 (m, 2H), 7,12-6,92 (m, 5H), 5,18 (s, 2H), 3,983,78 (m, 4H), 3,09 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,29-2,05 (m, 4H).

Tento produkt se převede na svou p-toluensulfonátovou sůl podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 43.

Molekulová hmotnost: 568,67

Teplota tání: 170 až 171 °C

IR(KBr): 1620, 1530, 1480, 1280, 1240, 1160 cm’¹ 'H NMR (DMSO-dó) δ: 7,91 (d, J = 2, 2Hz, 1H), 7,81-7,62 (m, 5H), 7,52-7,43 (m, 2H), 7,32-7,06 (m, 4H), 7,01-6,91 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 3,80-3,61 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,13-1,90 (m, 4H).

Příklad 32

4-Methoxy-4-[4-[3-(2-methylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran

Molekulová hmotnost: 378,47

Teplota tání: 123 až 126 °C

IR(KBr): 1610, 1507, 1230, 1183, 1072, 1008 cm’¹ 'H NMR (CDC1₃) δ: 7,56-7,21 (m, 6H), 7,06-6,93 (m, 4H), 5,14 (s, 2H), 3,94-3,75 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,10-1,90 (m, 4H).

Příklad 33

4-Methoxy-4-[4-[4-(2-methylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran

Molekulová hmotnost: 378,47

Teplota tání: 150 až 151 °C

IR(KBr): 1610, 1520, 1510, 1420, 1305, 1245, 1210, 1075, 1000 cm'¹

-20CZ 282969 B6 ‘H NMR (CDC1₃) δ: 7,57 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,39-7,28 (m, 4H), 7,06-6,95 (m, 4H), 5,13 (s, 2H), 3,95-3,75 (m, 4H), 2,96 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,10-1,90 (m, 4H).

Příklad 34

4-[5-Fluor-3-[3-(2-methylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-4-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2Hpyran

Molekulová hmotnost: 396,46

Teplota tání: olej

IR (film): 2960, 1595, 1500, 1445, 1305 cm·' *H NMR (CDClj) δ: 7,58-7,44 (m, 2H), 7,39 (br s, IH), 7,33-7,21 (m, IH), 7,08-6,98 (m, 2H), 6,86-6,56 (m, 3H), 5,12 (s, 2H), 3,93-3,73 (m, 4H), 2,98 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,12-1,85 (m, 4H).

Příklad 35

4-[5-FIuor-3-[4-(2-trifluormethylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-4-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro2H-pyran

Molekulová hmotnost: 450,44

Teplota tání: 96 až 98 °C

IR (KBr): 1695, 1440, 1190, 1130 cm'¹ ’H NMR (CDC1₃) δ: 7,57 (d, J = 8,8Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,24 (d, J = 1,5Hz, IH), 7,16 (d, J = 1,1, IH), 6,85-6,60 (m, 3H), 5,14 (s, 2H), 3,90-3,80 (m, 4H), 2,98 (s, 3H), 2,05-1,85 (m,4H).

Příklad 36

Hydrochlorid 4-Ethoxy-4-[5-fluor-3-[4-(2-methylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyranu

Molekulová hmotnost: 446,95

Teplota tání: 195 až 197 °C

IR (KBr): 3235,2905,2870, 1621, 1593, 1516, 1417, 1382, 1335, 1299, 1145 cm'¹ 'H NMR (DMSO-dé) δ: 7,87 (d, J = 1,8Hz, IH), 7,77 (d, J = 21,8Hz, IH), 7,71 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,4Hz, 2H), 6,92-6,77 (m, 3H), 5,26 (s, 2H), 3,70-3,65 (m, 4H), 3,02 (q, J = 7,0Hz, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,97-1,81 (m, 4H), 1,05 (t, J = 7,0Hz, 3H).

-21 CZ 282969 B6

Příklad 37

4-[5-Fluor-3-[4-(2-methylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran

Molekulová hmotnost: 382,44

Teplota tání: 190 až 191 °C

IR (KBr): 3235, 2905,2870, 1621, 1593, 1516, 1417, 1382, 1335, 1299, 1145 cm’¹.

'HNMR(CDC1₃) δ: 7,57-7,53 (m, 2H), 7,35-7,31 (m, 2H), 7,02 (d, J = 1,5Hz, 1H), 7,01 (d, J = 1,5Hz, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,85 (ddd, J = 1,5, 2,2, 9,5Hz, 1H), 6,63 (ddd, J = 2,2, 2,6, 9,9Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,99-3,83 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,21-2,08 (m, 2H), 1,97 (brs, 1H), 1,70-1,61 (m, 2H).

Příklad 38

Hydrochlorid 4-[5-fluor-3-[4-(2-methylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-4-methylthio-3,4,5,6tetrahydro-2H-pyranu

Molekulová hmotnost: 448,99

Teplota tání: 216,0 až 217,0 °C

IR (KBr): 2600, 1620, 1590, 1530, 1430, 1140 cm’¹ ‘H NMR (DMSO-dé) δ: 7,89 (d, J = 2, 2Hz, 1H), 7,78 (d, J = 2, 2Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,4Hz, 2H), 6,89 (s, 2H), 6,85 (d, J = 1,8Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 3,85-3,75 (m, 2H), 3,62-3,53 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,14-2,05 (m, 4H), 1,63 (s, 3H).

Příklad 39

Hydrochlorid 4-[5-fluor-3-[4-(2-methylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-4-methylsulfmyl-3,4,5,6tetrahydro-2H-pyranu

Molekulová hmotnost: 464,99

Teplota tání: 175,1 až 175,9 °C

IR (KBr): 2600, 1620, 1600, 1590, 1530, 1150, 1055, 1030, 990 cm'¹ *H NMR (DMSO-dé) δ: 7,89 (d, J = 1,8Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8, 2Hz, 2H), 7,02 (d, J = 11,0Hz, 1H), 6,95-6,87 (m, 2H), 5,29 (s, 2H), 3,92 (d, J = 11,6Hz, 1H), 3,80 (d, J = 11,6Hz, 1H), 3,40-3,18 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,38-2,20 (m, 2H), 2,19-1,96 (m, 2H), 1,91 (s,3H).

Příklad 40

Hydrochlorid 4-[5-fluor-3-[4-(2-methylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-4-methylsulfonyl-3,4,5,6tetrahydro-2H-pyranu

-22CZ 282969 B6

Molekulová hmotnost: 480,99

Teplota tání: 230,1 až 130,9 °C

IR (KBr): 2850, 1625, 1590, 1530, 1330, 1300, 1290, 1270, 1140, 1130, 1100 cm’¹.

‘H NMR (DMSO-d₆) δ: 7,87 (d, J = 2, 2Hz, 1H), 7,78 (d, J = 2, 2Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,07 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 3,89-3,82 (m, 2H), 3,183,02 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,62-2,48 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,29-2,14 (m, 2H).

Příklad 41

Hydrochlorid 4-[5-fluor-3-[4-(2-methylimidazol-l-yl)benzyloxyfenyl]-4-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyranu

K roztoku 4-[5-fluor-3-[4-(2-methylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-4-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyranu (0,5 g, 1,3 mmol) v suchém dichlormethanu (5 ml) se při teplotě okolí přidá Hydrogen Chloride; Methanol Reagent 10 (4 ml, Tokio Chemical Industries). Získaná směs se míchá 10 minut, načež se zní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Surový produkt se překrystaluje ze směsi isopropylalkoholu (4 ml) a ethanolu (3 ml). Získá se hydrochlorid 4-[5fluor-3-[4-(2-methylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-4-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyranu (0,3 g, 55 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 233 až 234 °C (za rozkladu).

‘H NMR (CDCb) δ: 7,71 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,84 (br. s, 1H), 6,77 (ddd, J = 10, 2 a 2 Hz, 1H), 6,62 (ddd, J = 10, 2 a 2 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,9-3,8 (m, 4H), 3,00 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 2,0-1,8 (m, 4H).

IR (KBr): 1625, 1590, 1528, 1327, 1147 cm’¹

Elementární analýza pro C23H25FN2O3.HCI vypočteno: C 63,81, H 6,05, N 6,47, Cl 8,19, F 4,39 % nalezeno: C 63,63, H6,17, N 6,42, Cl 8,18, F 4,32 %.

Příklad 42

Fumarát 4-[5-fluor-3-[4-(2-methylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-4-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro2H-pyranu

K roztoku 4-[5-fluor-3-[4-(2-methylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-4-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyranu (150 mg, 0,38 mmol) v methanolu (3 ml) se přidá kyselina fumarová (44 mg 0,38 mmol). Získaný roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku a pevný zbytek se překrystaluje z ethanolu. Získá se 152 mg (77 %) fumarátu 4-[5-fluor-3-[4-(2-methylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-4-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyranu ve formě bílého prášku o teplotě tání 154 až 155 °C.

IR (KBr): 1626, 1595, 1529, 1392, 1290, 1144, 1075 cm’^{1 l}H NMR (DMSO-d₆) δ: 7,62 (brd, J = 8,4Hz, 2H), 7,49 (brd, J = 8,4Hz, 2H), 7,31 (d, J = 1, 1Hz, 1H), 7,00-6,74 (m, 4H), 6,62 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 3,80-3,58 (m, 4H), 2,89 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,00-1,80 (m, 4H).

-23 CZ 282969 B6

Příklad 43 p-Toluensulfonát 4-[5-fluor-3-[4-(2-methylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-4-methoxy-3,4,5,6tetrahydro-2H-pyranu p-Toluensulfonát 4-[5-fluor-3-[4-(2-methylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-4-methoxy-3,4,5,6tetrahydro-2H-pyranu se vyrobí podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 42 za použití ptoluensulfonové kyseliny namísto kyseliny fumarové.

Teplota tání 168 až 171 °C

IR(KBr): 1625, 1595, 1530, 1220, 1190 cm'¹ ’H NMR (DMSO-dé) δ: 7,90 (d, J = 2, 2Hz, 1H), 7,78 (d, J = 2, 2Hz, 1H), 7,74 (brd, J = 8,4Hz, 2H), 7,66 (brd, J = 8,4Hz, 2H), 7,47 (brd, J=8, 2Hz, 2H), 7,11 (brd, J = 7,7Hz, 2H), 6,95-6,75 (m, 3H), 5,26 (s, 2H), 3,80-3,60 (m, 4H), 2,89 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,00-1,80 (m, 4H).

Příklad 44

L-Tartrát 4-[5-fluor-3-[4-(2-methylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-4-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyranu

L-Tartrát 4-[5-fluor-3-[4-(2-methylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-4-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyranu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 42, za použití kyseliny L-vinné namísto kyseliny fumarové.

Teplota tání: 167 až 171 °C

IR(KBr): 1614, 1528, 1439, 1300, 1075 cm'¹ 'H NMR (DMSO-d₆) δ: 7,62 (br d, J = 8,4Hz, 2H), 7,49 (br d, J = 8,4Hz, 2H), 7,32 (br s, 1H), 7,08-6,73 (m, 4H), 5,21 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,78-3,55 (m, 4H), 3,40 (br, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,00-1,78 (m, 4H).

Příklad 45

4-Methoxy-4-[3-[4-(2-methylimidazol-l-yl)benzylthio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran

Teplota tání: 95,5 až 96 °C

IR(KBr): 1518, 1421, 1303, 1070, 762 cm'¹ 'H NMR (CDCI₃) δ: 7,38 (d, J = 8Hz, 2H), 7,33-7,23 (m, 4H), 7,20 (d, J = 8Hz, 2H), 7,02 (d, J = 1Hz, 1H), 6,97 (d, J = 1Hz, 1H), 4,16 (s, 2H), 3,85-3,79 (m, 4H), 2,93 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,951,90 (m, 4H).

-24CZ 282969 B6

Příklad 46

4-Methoxy-4-(hydroxyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyranové sloučeniny uvedené dále se vyrobí z vhodných fenolů za použití standardních postupů, podle následující reakční sekvence:

(i) chránění fenolické hydroxyskupiny ve formě jejího terc.butyldimethylsilyletheru;

(ii) lithiace sek.butyllithien nebo n-butyllithiem při -78 °C;

(iii) kondenzace s tetrahydro-4H-pyran-4-onem;

(iv) methylace takto vzniklé terciární hydroxyskupiny směsí natriumhydridu nebo n-butyllithia s methyjodidem; a (v) odstranění silylové chránící skupiny za použití tetrabutylamoniumfluoridu.

1. 4-(2,4-Difluor-3-hydroxyfenyl)-4-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran se vyrobí z 2,6difluorfenolu.

Molekulová hmotnost: 244,26 'H NMR (CDClj) δ: 6,7 - 6,9 (m, 2H), 3,8 - 4,0 (m, 4H), 3,06 (s, 3H), 2,0 - 2,2 (m, 4H).

2. 4-(2-Fluor-3-hydroxyfenyl)-4-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran se vyrobí z 2-fluorfenolu.

Molekulová hmotnost: 226,27 *H NMR (CDCI₃) δ: 7,07 - 6,92 (m, 2H), 6,88 - 6,79 (m, 1H), 5,71 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,00 3,78 (m, 4H), 3,08 (s, 3H), 2,27 - 2,02 (m, 4H).

3. 4-(2-Fluor-5-hydroxyfenyl)-4-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran se vyrobí z 4-fluorfenolu. Molekulová hmotnost: 226,27 'H NMR (CDClj) δ: 6,92 (dd, J = 8,4, 11,7 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 2,9, 6,2 Hz, 1H), 6,72 (ddd, J = 3,3, 3,3, 8,4 Hz, 1H), 5,58 (br s, 1H), 3,99 - 3,78 (m, 4H), 3,10 (s, 3H), 2,26 - 2,03 (m, 4H).

4. 4-(2,3-Difluor-5-hydroxyfenyl)-4-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran se vyrobí z 3,4difluorfenolu.

Molekulová hmotnost: 244,26 'H NMR (CDC1₃) δ: 6,70 - 6,50 (m, 2H), 3,98 - 3,76 (m, 4H), 3,11 (s, 3H), 2,25 - 2,00 (m, 4H).

5. 4-(2,6-Difluor-3-hydroxyfenyl)-4-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran se vyrobí z 2,4difluorfenolu

Molekulová hmotnost: 244,26 'H NMR (CDClj) δ: 6,94 (ddd, J = 4,8, 9,2, 9,2 Hz, 1H), 6,78 (ddd, J = 2,2, 9,2, 11,3 Hz, 1H).

5,24 (d, J = 6,23 Hz, 1H), 4,00 - 3,70 (m, 4H), 3,13 (s, 3H), 2,39 - 2,17 (m, 4H).

6. 4-(4-Hydroxyfenyl)-4-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran se vyrobí z 4-bromfenolu.

-25 CZ 282969 B6

Molekulová hmotnost: 208,28 ‘H NMR (CDC1₃) δ: 7,30 - 7,21 (m, 2H), 6,87 - 6,78 (m, 2H), 5,45 (s, 1H), 3,95 - 3,76 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 2,11 - 1,90 (m, 4H).

Příklad 47

4-(3-Hydroxy-5-fluorfenyl)-4-methylsulfinyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran

K míchanému roztoku 4-(3-hydroxy-5-fluorfenyl)-4-methylthio-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyranu (749 mg, 3,1 mmol) (EP 462830 A2 (1991)) ve směsi methanolu a vody (1 : 1 objemově, 20 ml) ochlazenému na 0 °C se přidá jodistan sodný (710 mg, 3,3 mmol). Poté se ledová lázeň odstaví a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do vody (50 ml) a extrahuje ethylacetátem (50 ml). Organický extrakt se promyje vodou (50 ml), roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Pevný zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (SiO₂, 150 g) za použití ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 752 mg (94 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky.

'H-NMR (CDC1₃) δ: 8,93 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,60 (d, J = 9,9Hz, 1H), 6,53 (d, J = 10,3Hz, 1H), 4,09-3,88 (m, 2H), 3,66-3,48 (m, 2H), 2,50-2,29 (m, 2H), 2,20-2,00 (m, 2H), 2,06 (s, 3 H).

Příklad 48

4-(5-Fluor-3-hydroxyfenyl)-4-methylsulfonyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran

K míchanému roztoku 4-(5-fluor-3-hydroxyfenyl)-4-methylthio-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyranu (660 mg, 2,7 mmol) v chloroformu (20 ml) se přidá mCPBA (1,48 g, 6,0 mmol). Získaná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, načež se k ní přidá hydroxid vápenatý (3 mmol) a reakční směs se intenzivně míchá. Nerozpustné látky se odstraní filtrací a filtrát se zkoncentruje. Pevný zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (SiO₂, 150 g) za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 2, jako elučního činidla. Získá se 545 mg (81 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky.

'H-NMR (CDC1₃) δ: 6,86 (dd, J = 2,2, 2,2 Hz, 1H), 6,82 (ddd, J = 10,2, 2,2, 2,2 Hz, 1H), 6,64 (ddd, J = 9,5, 2,2, 2,2 Hz, 1H), 5,55 (s, 1H), 4,08-3,97 (m, 2H), 3,49-3,36 (m, 2H), 2,66-2,50 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,41-2,30 (m, 2H).

Příklad 49

Následující (l-imidazolyl)benzylalkoholy se syntetizují z vhodných výchozích látek podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2 (pro aldehydy), v příkladu 4 (pro nitrily) nebo v příkladu 25 (pro estery).

1. 2-Chlor-4-(2-methylimidazol-l-yl)benzylalkohol se vyrobí z 2-methylimidazolu aethyl-2chlor-4-fluorbenzoátu.

Molekulová hmotnost: 222,67

-26CZ 282969 B6 *H NMR (CDClj) δ: 7,69 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 1Hz, 1H), 6,99 (d, J = 1Hz, 1H), 4,86 (s, 2H), 3,1 (br, 1H), 2,36 (s, 3H).

2. 3-Methyl-4-(2-methylimidazol-l-yl)benzylalkohol se vyrobí z 2-methylimidazolu aethyl-4fluor-3-methy lbenzoátu.

Molekulová hmotnost: 202,26 'H NMR (CDClj) δ: 7,37 (br, 1H), 7,31 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 1 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 1Hz, 1H), 4,76 (s, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,05 (s, 3H).

3. 3-Fluor-4-(2-methylimidazol-l-yl)benzylalkohol se vyrobí z 2-methylimidazolu aethyl-3,4difluorbenzoátu.

Molekulová hmotnost: 206,22 'H NMR (CDClj) δ: 7,2 - 7,4 (m, 3H), 7,03 (d, J = 1Hz, 1H), 6,95 (br, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,3 (br, 1H), 2,28 (s, 3H).

4. 2-Methyl-4-(2-methylimidazol-l-yl)benzylalkohol se vyrobí z 2-methylimidazolu aethyl-4fluor-2-methylbenzoátu.

Molekulová hmotnost: 202,26 *H NMR (CDClj) δ: 7,51 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,1 - 7,2 (m, 2H), 7,00 (d, J = 1 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 1Hz, 1H), 4,77 (s, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,35 (s, 3H).

5. 4-(2-Methylimidazol-l-yl)-2-trifluormethylbenzylalkohol se vyrobí z 2-methylimidazolu a ethyl-4-fluor-2-trifluormethylbenzoátu.

Molekulová hmotnost: 256,23 'H NMR (CDClj) δ: 7,93 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,6 (br, 1H), 7,53 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 1 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 2,37 (s, 3H).

6. 2-Fluor-4-(2-methylimidazol-l-yl)benzylalkohol se vyrobí z 2-methylimidazolu aethyl-2,4difluorbenzoátu.

Molekulová hmotnost: 206,22 *H NMR (CDClj) δ: 7,60 (dd, J = 8,8 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,2 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 10, 2 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 1 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 1 Hz, 1H), 4,85 (s, 2H), 2,6 (br, 1H), 2,38 (s, 3H).

7. 2-Methoxy-4-(2-methylimidazol-l-yl)benzylalkohol se vyrobí z 2-methylimidazolu aethyl-2methoxy-4-fl uorbenzoátu.

Molekulová hmotnost: 218,25 ’H NMR (CDClj) δ: 7,43 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 1 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 2 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,7 (br, 1H), 2,36 (s, 3H).

8. 4-(4-Methylimidazol-l-yl)benzylalkohol se vyrobí z 4-methylimidazolu a ethyl-4-fluorbenzoátu.

-27CZ 282969 B6

Molekulová hmotnost: 250,30 ’H NMR (CDC1₃) δ: 7,65 (br, 1H), 7,4 - 7,5 (m, 2H), 7,3 - 7,4 (m, 2H), 7,0 (br, 1H), 4,8 (s, 2H),

2,3 (s, 3H).

9. 4-(4-Fenylimidazol-l-yl)benzylalkohol se vyrobí z 4-fenylimidazolu a 4-fluorbenzaldehydu.

'H NMR (CDC1₃) δ: 7,8 - 7,9 (m, 3H), 7,4 - 7,6 (m, 7H), 7,25 - 7,3 (m, 1H), 4,8 (br, 2H).

10. 4-(2-Ethylimidazol-l-yl)benzylalkohol se vyrobí z 2-ethylimidazolu a ethyl-4-fluorbenzoátu.

Molekulová hmotnost: 202,26 'H NMR (CDC1₃) δ: 7,50 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 1Hz, 1H), 6,97 (d, J = 1Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 2,63 (dq, J = 1, 8 Hz, 2H), 1,23 (dt, J = 3, 8 Hz, 3H).

11. 4-(2-Propylimidazol-l-yl)benzylalkohol se vyrobí z 2-propylimidazolu a ethyl-4-fluorbenzoátu.

Molekulová hmotnost: 216,29 ^lH NMR (CDC1₃) δ: 7,60 - 7,80 (m, 6H), 4,80 (s, 2H), 2,70 - 2,45 (m, 2H), 2,00 - 1,50 (m, 3H), 1,00-0,70 (m, 3H).

12. 4-(2-Isopropylimidazol-l-yl)benzylalkohol se vyrobí z 2-isopropyIimidazolu a ethyl-4-fluorbenzoátu.

Molekulová hmotnost: 216,29 ^lH NMR (CDC1₃) δ: 7,55 - 6,80 (m, 6H), 4,79 (s, 2H), 3,07 - 2,85 (m, 1H), 2,37 (br s, 1H), 1,24 (d, J = 6,9 Hz, 6H).

13. 4-(2-benzylimidazol-l-yl)benzylalkohol se vyrobí z 2-benzylimidazolu a ethyl-4-fluorbenzoátu.

Molekulová hmotnost: 264,33 ‘H NMR (CDCh) δ: 7,45 - 7,37 (m, 2H), 7,28 - 7,10 (m, 8H), 7,00 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 4,02 (s, 2H), 2,20 - 2,07 (br, 1H).

14. 4-[2-(Pyridin-2-yl)imidazol-l-yl]benzylalkohol se vyrobí z 2-(pyridin-2-yl)imidazolu a 4fluorbenzonitrilu.

Molekulová hmotnost: 251,28 'H NMR (CDCI3) δ: 8,36 - 8,27 (m, 1H), 7,89 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 1,8, 8,1 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,30 - 7,07 (m, 5H), 4,75 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 2,07 (br, 1H).

15. 4-(2-Trifluormethylimidazol-l-yl)benzylalkohol se vyrobí z 2-trifluormethylimidazolu a 4fluorbenzonitrilu.

Molekulová hmotnost: 242,2

-28CZ 282969 B6 'H NMR (CDClj) δ: 7,55 - 7,05 (m, 6H), 4,80 (br d, 2H), 1,95 (br t, 1H).

Příklad 50

3-(2-Methylimidazol-l-yl)benzylalkohol

a) 3-(2-Methylimidazol-1 -y l)benzonitri 1

K míchanému roztoku 2-methylimidazolu (25 g, 0,3 mol) a 3-brombenzonitrilu (55 g, 0,3 mol) v pyridinu (60 ml) se pod atmosférou dusíku přidá uhličitan draselný (42 g), oxid měďnatý (1,5 g), prášková měď (1,5 g) a bromid měďný (1,5 g). Získaná směs se 64 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se přefiltruje přes vrstvu celitu a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatograflí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (10 : 1), jako elučniho činidla. Získá se 12,9 g (23 %) 3-(2methylimidazol-l-yl)benzonitrilu ve formě bílé pevné látky.

’H NMR (CDC1₃) δ: 7,80 - 7,63 (m, 4H), 7,07 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H).

b) 3-(2-Methylimidazol-l-yl)benzylalkohol

3-(2-Methylimidazol-l-yl)benzonitril se postupem popsaným v příkladu 4, části b redukuje na 3(2-methylimidazol-l-yl)benzylalkohol za použití diisobutylaluminiumhydridu.

Molekulová hmotnost: 188,23 *H NMR (CDCh) δ: 7,51-7,15 (m, 4H), 7,00 (s, 2H), 4,79 (s, 2H), 2,34 (s, 3H).

Příklad 51

Následující sloučeniny podle vynálezu se vyrobí v podstatě podle postupů popsaných výše.

1. 4-Methoxy-4-[3-[4-(2-methylimidazol-1 -yl)benzylthio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran

Molekulová hmotnost: 394,54

Teplota tání: 95,5 až 96 °C

IR: (KBr) n 1518, 1421, 1303, 1070, 762 cm’¹.

*H NMR: (DMSO-d₆) δ 7,38 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,33-7,23 (m, 4 H), 7,20 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,02 (d, J = 1 Hz, 1 H), 6,97 (d, J = 1 Hz, 1 H), 4,16 (s, 2 H), 3,85-3,79 (m, 4 H), 2,93 (s, 3 H), 2,34 (s, 3 H), 1,95-1,90 (m, 4 H).

2. 4-Methoxy-4-[3-[4-(2-methylimidazol-l-yl)benzyloxy]-5-trifluormethylfenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran

Molekulová hmotnost: 446,47

Teplota tání: 148 až 150 °C (za rozkladu)

-29CZ 282969 B6

IR (KBr) η 1605, 1520, 1350, 1300, 1135 cm¹ 'H NMR: (DMSO-dé) δ 7,64 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,36-7,22 (m, 4H), 6,92 (d, J = 1,5Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 3,80 (m, 4H), 2,89 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,05-1,85 (m, 4H).

3. Hydrochlorid 4-[2-fluor-5-methoxy-3-[4-(2-methylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-4-methoxy-

3.4.5.6- tetrahy dro-2H-pyranu

Molekulová hmotnost: 462,95

Teplota tání: 211,3 -212,2 °C

IR: (KBr) n 3070, 2980, 2960, 2880, 2590, 1600, 1525, 1490, 1445, 1430, 1210, 1170, 1100, 15 1160 cm'¹.

'H NMR: (DMSO-d₆) δ 7,90 (d, J = 1,8Hz, 1H), 7,78 (d, J = 1,8Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,4Hz, 2H), 6,85 (dd, J = 6,6, 2,9Hz,l H), 6,44 (dd, J = 5,1, 2,9Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,75-3,61 (m, 4H), 2,98 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,12-1,92 (m, 4H).

4. Hydrochlorid 4-[5-chlor-2-fluor-3-[4-(2-methylimidazol-1 -yl)benzyloxy]fenyl]-4-methoxy-

3.4.5.6- tetrahydro-2 H-pyranu

Molekulová hmotnost: 467,37

Teplota tání: nad 200 °C

IR: (KBr) n 1525, 1475, 1430, 1210 cm’¹.

'H NMR: (DMSO-d_ó) δ 7,90 (d, J = 2, 2Hz, 1H), 7,80-7,62 (m, 5H), 7,42 (dd, J = 2,6, 7,0Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 2,2, 5,9Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 3,77-3,59 (m, 4H), 2,98 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,10-1,90 (m, 4H).

5. Hydrochlorid 4-[2-fluor-5-methyl-3-[4-(2-methylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-4-methoxy35 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyranu

Molekulová hmotnost: 446,95

Teplota tání: nad 200 °C

IR: (KBr) n 1600, 1525, 1325, 1105 cm'¹.

’H NMR: (DMSO-dé) δ 7,89 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,81-7,62 (m, 5 H), 7,15-7,05 (m, 1 H), 6,807,72 (m, 1 H), 5,25 (s, 2 H), 3,80-3,60 (m, 4 H), 2,95 (s, 3 H), 2,55 (s, 3 H), 2,30 (s, 3 H), 2,1145 1,89 (m, 4 H).

6. Hydrochlorid 4-[2-fluor-3-[4-(2-methylimidazol-l-yl)benzyloxy]-5-trifluormethylfenyl]-4methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyranu

Molekulová hmotnost: 500,29

Teplota tání: 239 až 240 °C (za rozkladu)

-30CZ 282969 B6

IR: (KBr) n 1525, 1442, 1368, 1308, 1215, 1118 cm¹.

*H NMR: (DMSO-d₆) δ 7,85 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,6-7,7 (m, 4 H), 7,2-7,3 (m, 1 H), 5,39 (s, 2 H), 3,7 (br, 4 H), 2,99 (s, 3 H), 2,1 (br, 4 H).

Claims (19)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Imidazolové sloučeniny obecného vzorce I

   Y

   Ar¹—CH₂---X--Ar²

   X¹-R¹ (I) kde

   Y představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, halogensubstituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylskupinu, substituovanou fenylskupinu, fenylalkylskupinu se 7 až 14 atomy uhlíku, (substituovaný fenyl)alkylskupinu se 7 až 14 atomy uhlíku, pyridylskupinu, substituovanou pyridylskupinu, pyridylalkylskupinu se 6 až 13 atomy uhlíku nebo (substituovaný pyridyl)alkylskupinu se 6 až 13 atomy uhlíku, přičemž každý ze substituentů je nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího halogen, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogensubstituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogensubstituovanou alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, NR⁴R⁵, CO₂R⁴ nebo CONR⁴R⁵, kde R⁴ a R⁵ představuje každý nezávisle atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

   Ar¹ a Ar² představuje každý nezávisle fenylenskupinu, mono- substituovanou fenylenskupinu nebo disubstituovanou fenylenskupinu, přičemž každý ze substituentů je nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogensubstituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogensubstituovanou alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

   X a X¹ představuje každý nezávisle atom kyslíku, atom síry, sulfinylskupinu nebo sulfonylskupinu;

   R¹ představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

   R² a R³ představuje každý nezávisle methylenskupinu, ethylenskupinu nebo propylenskupinu;

   a jejich farmaceuticky vhodné soli.
2. 2. Imidazolové sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Ar¹ a Ar² představuje vždy fenylenskupinu nebo monosubstituovanou fenylenskupinu a X¹ představuje atom kyslíku a jejich farmaceuticky vhodné soli.

   -31 CZ 282969 B6
3. 3. Imídazolové sloučeniny podle nároku 2 obecného vzorce I, kde Ar¹ představuje 1,4-fenylenskupinu nebo monosubstituovanou 1,4-fenylenskupinu a Ar² představuje 1,3-fenylenskupinu nebo monosubstituovanou 1,3-fenylenskupinu ajejich farmaceuticky vhodné soli.
4. 4. Imídazolové sloučeniny podle nároku 3 obecného vzorce I, kde X představuje atom kyslíku nebo síry, R² a R³ představuje vždy ethylen a Y je připojen v poloze 2 imidazolového kruhu ajejich farmaceuticky vhodné soli.
5. 5. Imídazolové sloučeniny podle nároku 4 obecného vzorce I, kde Ar¹ představuje 1,4-fenylenskupinu nebo 2-fluor-1,4-fenylenskupinu; Ar² představuje 1,3-fenylenskupinu, 2-fluor-l,3fenylenskupinu nebo 5-fluor-1,3-fenylenskupinu; X představuje atom kyslíku; R¹ představuje methylskupinu a Y představuje alkylskupinu.
6. 6. Imídazolové sloučeniny podle nároku 5 obecného vzorce I, kde Y představuje methylskupinu ajejich farmaceuticky vhodné soli.
7. 7. Imídazolové sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Ar¹ představuje 1,4-fenylenskupinu nebo monosubstituovanou 1,4-fenylenskupinu a Ar² představuje 2,5-difluor- 1,3-fenylenskupinu ajejich farmaceuticky vhodné soli.
8. 8. Imídazolové sloučeniny podle nároku 7 obecného vzorce I, kde Y představuje alkylskupinu vázanou v poloze 2 imidazolového kruhu; X a X¹ každý představuje atom kyslíku; R¹ představuje methylskupinu a R² a R³ představuje vždy ethylen ajejich farmaceuticky vhodné soli.
9. 9. Imídazolové sloučeniny podle nároku 8 obecného vzorce I, kde Y představuje methylskupinu ajejich farmaceuticky vhodné soli.
10. 10. Imídazolové sloučeniny podle nároku 1 zvolené ze souboru zahrnujícího

    4-methoxy-4-[3-[4-(2-methylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran;

    4-[5-fluor-3-[4-(2-methylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-4-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2Hpyran;

    4-[3-[2-fluor-4-(2-methylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-4-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2Hpyran;

    4-[5-fluor-3-[4-(2-methylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-4-methylthio-3,4,5,6-tetrahydro-2Hpyran a

    4-[2,5-difluor-3-[4-(2-methylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-4-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2Hpyran.
11. 11. Imidazolová sloučenina podle nároku 1, kterou je 4-[5-fluor-3-[4-(2-methylimidazol-lyl)benzyloxy]fenyl]-4-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran.
12. 12. Imidazolová sloučenina podle nároku 1, kterou je 4-[5-fluor-3-[4-(2-methylimidazol-ly ljbenzy loxy] fenyl] -4-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyranhydroch lorid.
13. 13. Farmaceutický prostředek pro léčbu alergických nebo inflamatomích chorob savčích subjektů, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství imidazolové sloučeniny podle nároku 1 a farmaceuticky vhodný nosič.

    -32CZ 282969 B6
14. 14. Imidazolové sloučeniny podle nároku 1 pro léčbu zdravotních stavů u savčích subjektů, při nichž je zapotřebí inhibitoru 5-lipoxygenasy.
15. 15. Imidazolové sloučeniny podle nároku 1 pro léčbu alergických nebo inflamatomích stavů u savčích subjektů.
16. 16. Sloučeniny obecného vzorce

    Y kde

    Y představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, halogensubstituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylskupinu, substituovanou fenylskupinu, fenylalkylskupinu se 7 až 14 atomy uhlíku, (substituovaný fenyl)alkylskupinu se 7 až 14 atomy uhlíku, pyridylskupinu, substituovanou pyridylskupinu, pyridylalkylskupinu se 6 až 13 atomy uhlíku nebo (substituovaný pyridyl)alkylskupinu se 6 až 13 atomy uhlíku, přičemž každý ze substituentů je nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího halogen, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogensubstituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogensubstituovanou alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, NR⁴R⁵, CO₂R⁴ nebo CONR⁴R⁵, kde R⁴ a R⁵ představuje každý nezávisle atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

    Ar¹ představuje fenylenskupinu, monosubstituovanou fenylenskupinu nebo disubstituovanou fenylenskupinu, přičemž každý ze substituentů je nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogensubstituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogensubstituovanou alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a

    Z představuje hydroxyskupinu nebo odštěpitelnou skupinu;

    jako meziprodukty pro přípravu imidazolových sloučenin podle nároku 1.
17. 17. Sloučenina podle nároku 16, kde odštěpitelnou skupinou je chlor, brom, jod, trifluormethansulfonyloxyskupina, methansulfonyloxyskupina nebo p-toluensulfonyloxyskupina, jako meziprodukt pro přípravu imidazolových sloučenin podle nároku 1.
18. 18. Sloučenina podle nároku 17, kde Y představuje alkylskupinu vázanou v poloze 2 imidazolového kruhu a Ar¹ představuje 1,4-fenylenskupinu nebo 2-fluor-l,4-fenylenskupinu, jako meziprodukt pro přípravu imidazolových sloučenin podle nároku 1.
19. 19. Sloučenina podle nároku 18, kde Y představuje methylskupinu a Ar¹ představuje 1,4fenylenskupinu, jako meziprodukt pro přípravu imidazolových sloučenin podle nároku 1.