PL176522B1 - Nowe pochodne imidazolu - Google Patents

Nowe pochodne imidazolu

Info

Publication number
PL176522B1
PL176522B1 PL94326494A PL32649494A PL176522B1 PL 176522 B1 PL176522 B1 PL 176522B1 PL 94326494 A PL94326494 A PL 94326494A PL 32649494 A PL32649494 A PL 32649494A PL 176522 B1 PL176522 B1 PL 176522B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
substituted
independently
phenylene
halo
Prior art date
Application number
PL94326494A
Other languages
English (en)
Inventor
Rodney W. Stevens
Takashi Mano
Kazuo Ando
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL176522B1 publication Critical patent/PL176522B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

1. Nowe pochodne imidazolu o wzorze II wzór II w którym Y oznacza atom wodoru, C1-C8 alkil, chlorowco-podstawiony C1 -C4 alkil, fenyl, C7-C14 fenyloalkil, pirydyl; Ar1 oznacza fenylen, mono-podstawiony fenylen, gdzie kazdy z podstawników stanowi niezaleznie atom chlorowca, C1-4 alkil, C1-C4 alkoksyl, chlorowco-podstawiony C1-4 alkil; a Z oznacza grupe OH. (54) Nowe pochodne imidazolu PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki imidazolowe. Związki według wynalazku są związkami wyjściowymi do wytwarzania nowych związków (o wzorze I) inhibitujących działanie enzymu lipoksygenazy, które przydatne są w leczeniu lub łagodzeniu chorób zapalnych, alergii i chorób sercowo-naczyniowych u ssaków, a zwłaszcza u ludzi.
Wiadomo, że kwas arachidonowy jest biologicznym prekursorem szeregu grup biologicznie czynnych endogennych metabolitów. Pierwszy etap metabolizy kwasu arachidonowego stanowi jego uwolnienie z fosfolipidów błony komórkowej poprzez działanie fosfolipazy A2. Kwas arachidonowy jest następnie metabolizowany przez cyklooksygenazę z wytworzeniem prostaglandyn, takich jak prostacyklina oraz tromboksanów, albo przez lipoksygenazę z wytworzeniem kwasów hydroperoksytłuszczowych, które mogą być następnie przekształcone w leukotrieny.
Leukotrieny są wyjątkowo silnymi substancjami, które wpływają na wiele różnych procesów biologicznych, często w zakresie stężeń od nanomolowych do pikomolowych. Leukotrieny peptydowe (LTC4, LTD4, LTE4) są ważnymi środkami zwężającymi oskrzela i zwężającymi naczynia, a ponadto powodują wynaczynienie osocza zwiększając przepuszczalność włosowatą. LTB4 jest silnym środkiem chemotakrycznym zwiększającym dopływ leukocytów i wywołując następnie ich degranulację w miejscu występowania stanu zapalnego. Patofizjologiczne działanie leukotrienów wiąże się z szeregiem stanów chorobowych u ludzi, takich jak astma, reumatoidalne zapalenie stawów i dna, łuszczyca, zespół zaburzeń oddechowych u dorosłych (ARDS), choroby zapalne jelita (np. choroba Crohna), wstrząs endotoksynowy oraz uszkodzenie mięśnia sercowego wywołane przez niedokrwienie.
176 522
Oczekuje się, że dowolny środek, który inhibituje działanie lipoksygenazy, będzie cennym środkiem do stosowania w leczeniu ostrych i przewlekłych stanów zapalnych.
Opublikowano szereg artykułów przeglądowych dotyczących lipoksygenazy. Patrz J.A. Salmon i L.G. Garland, Progress in Drug Research, 1991, 37, 9-90 (Birkhauser Verlag), H. Masamune i L.S. Melvin, Sr.: Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1989, 24, 71-80 (Academic Press) oraz B.J. Fitzsimmons i J. Rokach, Leukotrienes and Lipoxygenases, 1989, 427-502 (Elsevier).
Związki zbliżone pod względem budowy do związków według wynalazku ujawniono w EP 0 488 602 Al, EP 0 409 413 A2 i EP 0 375 404 A2.
Obszerne badania prowadzone nad otrzymaniem związków zdolnych do inhibitowania działania lipoksygenazy doprowadziły do zsyntetyzowania szeregu związków ujawnionych w opisie.
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne imidazolu o wzorze II
wzór II w którym Y oznacza atom wodoru, Cj-Cs alkil, chlorowco-podstawiony C1-C4 alkil, fenyl, C7-C14 fenyloalkil, pirydyl;
Ar1 oznacza fenylen, mono-podstawiony fenylen, gdzie każdy z podstawników stanowi niezależnie atom chlorowca, C1-4 alkil, C1-C4 alkoksyl, chlorowco-podstawiony C1-4 alkil; a
Z oznacza grupę OH.
Korzystną grupę· związków według wynalazku stanowią związki, w których Y znajduje się w pozycji 2 pierścienia imidazolowego; Ar1 oznacza 1,4-fenylen lub mono-podstawiony
1,4-fenylen. W tej korzystnej grupie do szczególnie korzystnych należą związki, w których Y oznacza 2-alkil; Ar1 oznacza 1,4-fenylen lub 2-fluoro-1,4-fenylen. Najkorzystniej Y oznacza 2-metyl.
W opisie użyto następujących określeń.
Określenie chlorowiec oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.
Określenie alkil oznacza rodniki węglowodorowe o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, takie jak np., ale nie wyłącznie, metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl itp.
Określenie alkoksyl oznacza grupę -OR* (Gdzie R5 oznacza alkil), taką jak np., ale nie wyłącznie, grupa metoksy, etoksy, n-propoksy, izopropoksy, n-butoksy itp.
Określenie chlorowco-podstawiony alkil odnosi się do grupy alkilowej określonej powyżej, podstawionej jednym lub więcej atomami chlorowca, takiej jak np., ale nie wyłącznie, chlorometyl, bromoetyl, trifluorometyl itp. Korzystną chlorowco-podstawioną grupę alkilową stanowi trifluorometyl.
Określenia podstawiony fenyl odnoszą się do grup fenylowych, zawierających do 3 podstawników, przy czym podstawniki te mogą być takie same lub różne. Korzystny jest mono-podstawiony fenyl.
W określeniu C7-C14 (fenylo)alkir zakres C7-C14 dotyczy liczby atomów węgla w grupie fenylowej i alkilowej, nie obejmując atomów węgla w podstawnikach.
Związki o wzorze I lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole wytwarzać można dowolnymi, znanymi specjalistom, sposobami wykorzystywanymi w syntezie związków o podobnej budowie. Tak np. związki o wzorze I wytwarzać można w sposób przedstawiony na schemacie 1.
176 522
Schemat 1 i
X -R
1
R-O
II I gdzie Z oznacza OH, a Y, Ar1, mają znaczenie podane wyżej, a Ar2 oznacza niezależnie fenylen, mono-podstawiony fenylen lub dwu-podstawiony fenylen, gdzie każdy z podstawników stanowi niezależnie atom chlorowca, C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksyl, chlorowco-podstawiony C1-C4 alkil, a Ar1 oznacza niezależnie fenylen, mono-podstawiony fenylen, gdzie każdy z podstawników stanowi niezależnie atom chlorowca, Ci-C4 alkil, C1-C4 alkoksyl, chlorowco-podstawiony C1-C4 alkil;
każdy z X oznacza O, S; a X1 oznacza SO, SO2;
R1 oznacza atom wodoru lub C1-C4 alkil; a każdy z R i R oznacza niezależnie etylen.
Sposób A. W jednym wykonaniu związek o wzorze II, w którym Z oznacza grupę hydroksylową, sprzęga się ze związkiem o wzorze III, w którym X oznacza O, przez odwodnienie. Zastosować można szereg środków odwadniających, z tym, że dogodnie przekształcenie to przeprowadza się stosując azodikarboksylan dietylu lub trifenylofosfinę w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji. Do odpowiednich rozpuszczalników należy dichlorometan, tetrahydrofuran i toluen. Temperatura reakcji wynosi korzystnie od 0°C do temperatury pokojowej, z tym, że w razie potrzeby może to być temperatura niższa lub wyższa. Czas reakcji wynosi zazwyczaj od kilku minut do kilku godzin.
Przy wytwarzaniu związków o wzorze I, w którym X oznacza grupę sulfinylową lub sulfonylową, związek o wzorze I, w którym X oznacza S, można utlenić w znany sposób. Do odpowiednich środków utleniających należy np. nadtlenek wodoru, nadkwas taki jak kwas m-chloronadbenzoesowy lub nadoctowy, nadsiarczan metalu alkalicznego, taki jak mononadsiarczan potasowy itp. Do korzystnych rozpuszczalników obojętnych w warunkach reakcji należy np. aceton, dichlorometan, chloroform, tetrahydrofuran lub woda. Reakcję prowadzi się korzystnie w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej, z tym, że w razie potrzeby mogą to być temperatury niższe lub wyższe. Czas reakcji wynosi zazwyczaj od kilku minut do kilku godzin.
Wyjściowy materiał o wzorze III wytworzyć można znanymi sposobami, opisanymi np. w J. Med. Chem., 1992, 35,2600-2609 oraz w EP 0 375 404 A2.
Związki o wzorze II według wynalazku wytworzyć można znanymi sposobami. Tak np. związek o wzorze II wytwarza się w sposób przedstawiony na schemacie 2.
Schemat 2
W-Ar -A -o Y etap 1
N \ 1
Ar -A etap 2
N \ 1
Ar -CH2-Z
IV
II
176 522 gdzie W oznacza grupę ulegającą podstawieniu, A oznacza odpowiednią grupę odciągającą elektrony, a Y, Ar1 oraz Z mają znaczenie podane wyżej.
W pierwszym etapie związek o wzorze IV sprzęga się, korzystnie w obecności odpowiedniej zasady, ze związkiem o wzorze W-Ar*-A otrzymując związek o wzorze V. Do odpowiednich grup ulegających podstawieniu należy atom chlorowca lub grupa sulfonyloksylowa, np. atom fluoru, chloru, bromu lub jodu albo grupa metanosulfonyloksylowa. Do odpowiednich grup odciągających elektrony należy np. grupa cyjanowa, karboksyaldehydowa, kwasu karboksylowego lub estru karboksylowego. Do korzystnych zasad w reakcji sprzęgania należy np. wodorotlenek, alkoholan, węglan lub wodorek metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych, np. wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, metanolan sodowy, etanolan sodowy, tert-butanolan potasowy, węglan sodowy, węglan potasowy, wodorek sodowy lub wodorek potasowy, albo alakilometal, taki jak n-butylolit, bromek etylomagnezowy itp. Do korzystnych rozpuszczalników obojętnych w warunkach reakcji należy np. metanol, etanol, pirydyna, N,N-dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, N-metylopirolidyn-2-on, N,N-dimetyloacetamid lub tetrahydrofuran. Reakcję korzystnie prowadzi się w temperaturze od 50 do 150°C, z tym, że w razie potrzeby mogą to być temperatury niższe lub wyższe. Czas reakcji wynosi zazwyczaj od kilku godzin do kilku dni. Dogodnie reakcję można prowadzić w obecności odpowiedniego katalizatora, np. tetrakis(trifenylofosfino)-palladu (II), tlenku miedziawego, jodku miedziawego, chlorku miedziawego lub bromku miedziawego.
Związek o wzorze V przekształca się znanymi sposobami w związek o wzorze II, w którym Z oznacza grupę hydroksylową. I tak w etapie 2 związek o wzorze II łatwo wytwarza się przez redukcję znanymi środkami redukującymi, takimi jak borowodorek sodowy, wodorek litowo-glinowy, wodorek diizobutyloglinu, kompleks borowodoru z tetrahydrofuranem, kompleks borowodoru z dimetylosulfidem itp.
Produkty, których syntezę przedstawiono w sposób ogólny powyżej i zilustrowano w przykładach, wydzielać można znanymi standardowymi sposobami, a ich oczyszczanie przeprowadzać można sposobami znanymi specjalistom, takimi jak destylacja, rekrystalizacja i chromatografia.
W związku z tym, że związki według wynalazku są związkami zasadowymi, mogą tworzyć wiele różnych soli addycyjnych z różnymi kwasami nieorganicznymi i organicznymi. Sole addycyjne z kwasami nowych związków według wynalazku łatwo wytwarza się łącząc związek z wybranym kwasem mineralnym lub organicznym w ośrodku rozpuszczalnika wodnego lub w rozpuszczalniku organicznym, takim jak metanol lub etanol. Pożądaną stałą sól otrzymać można przez wytrącenie lub ostrożne odparowanie rozpuszczalnika.
Do kwasów przydatnych do wytwarzania w farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami wyżej wspomnianych związków według wynalazku należą kwasy, które tworzą nietoksyczne sole addycyjne, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, azotan, siarczan, octan, fumaran, winian, bursztynian, maleinian, glukonian, sacharynian, benzoesan, metanosulfonian, benzenosulfonian, p-toluenosulfonian i pamoesan (1,r-metylenobis(2-hydroksy-3-naftoesan).
Te związki według wynalazku, które zawierają także grupy kwsowe, mogą tworzyć sole zasadowe z różnymi farmaceutycznie dopuszczalnymi kationami. Do takich soli należą przykładowo sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, a zwłaszcza sole sodowe i potasowe. Sole takie wytwarza się znanymi sposobami. Do zasad przydatnych jako reagenty przy wytwarzaniu farmaceutycznie dopuszczalnych soli zasadowych według wynalazku należą zasady, tworzące nietoksyczne sole. Do szczególnie odpowiednich nietoksycznych soli zasadowych należą sole pochodzące od farmaceutycznie dopuszczalnych kationów, takich jak kation sodowy, potasowy, magnezowy itp. Sole takie można łatwo wytworzyć działając na wspomniane związki wodnym roztworem, zawierającym pożądany farmaceutycznie dopuszczalny kation oraz odparowując uzyskany roztwór do sucha, korzystnie pod zmniejszonym ciśnieniem. Sole takie można także wytworzyć przez zmieszanie roztworów związków kwasowych w niższych alkanolach ze związkami kwasowymi, a
176 522 następnie odparowanie uzyskanego roztworu do sucha w taki sam sposób jak powyżej. W każdym przypadku korzystnie stosuje się stechiometryczne ilości reagentów, aby zapewnić dojście reakcji do końca i uzyskanie maksymalnej wydajności pożądanego produktu końcowego.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady. Należy jednak zdawać sobie sprawę że wynalazek nie ogranicza się do konkretnych szczegółów podanych w tych przykładach. Widma protonowego rezonansu magnetycznego jądrowego (ŃMR) rejestrowano przy 270 MHz, o ile nie zaznaczono inaczej, a położenia pików wyrażano w częściach na milion (ppm) w dół pola od tetrametylosilanu.
Kształty pików oznaczano następującymi skrótami: s - singlet, d - dublet, t - triplet, q - kwartet, quint - kwintet, m - multiplet, br - szeroki.
Przykład I. Wytwarzanie alkoholu4-(2-metyloimidazol-l-ilo)benzylowego
Do zawiesiny NaH (0,612 g, 15,3 mmola; 60% zawiesina w oleju mineralnym) w suchym DMF (10 ml) schłodzonym do 0°C dodano w atmosferze azotu roztwór 2-metyloimidazolu (1,23 g, 15 mmoli) w DMF (8 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 4-fluorobenzaldehyd (1,90 g, 15,3 mmola) i uzyskany roztwór mieszano przez 14 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do schłodzonego w lodzie nasyconego roztworu NH4CI (100 ml) i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml). Warstwę organiczną przemyto wodą (100 ml) i solanką (80 ml), wysuszono nad MgSCh i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (S1O2, heksan/octan etylu 1:1, potem octan etylu) otrzymując surowy 4-(2-metyloimidazoll-ilo)benzaldehyd (1,0 g), który zastosowano bez dalszego oczyszczania.
Do mieszanego roztworu surowego 4-(2-metyloimidazol-l-ilo)benzaldehydu (1,0 g) w metanolu 15 ml, schłodzono do 0°C i dodano porcjami w ciągu 15 minut NaBPŁ» (0,2 g,
5,2 mmola), po czym mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano nasycony wodny roztwór NH4CI (50 ml) i całość wyekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml). Warstwę organiczną przemyto wodą (100 ml) i solanką (50 ml), po czym wysuszono nad MgSCL i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt przemyto mieszaniną Et2O/octan etylu (3:1, 15 ml) otrzymując tytułowy związek (0,51 g, 50%) w postaci białej substancji stałej.
Ή NMR-CDCb <5: 7,5 (d, 2H, J=8Hz), 7,28 (d, 2H, J=8Hz), 7,01 (d, 1H, J=lHz), 6,99 (d, 1H, J=lHz), 4,78 (s, 2H), 2,35 (s, 3H).
Przykład II. Wytwarzanie alkoholu 4-(2-metyloimidazol-l-ilo)benzylowego
a. Wytwarzanie 4-(2-metyloimidazol-l-ilo)benzoniirylu
Mieszaninę 4-fluorobenzaldehydu (3,63 g, 30 mmoli), 2-fenyloimidazolu (3,72 g, 30 mmoli) i bezwodnego K2CO3 (4,15 g, 30 mmoli) w suchym DMSO (30 ml) ogrzewano w 100°Ć przez 20 godzin w atmosferze azotu. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną wylano do schłodzonego w lodzie nasyconego wodnego roztworu NH4CI (100 ml) i całość wyekstrahowano Et2O (2 x 150 ml). Połączone ekstrakty przemyto wodą (100 ml) i solanką (80 ml), po czym wysuszono nad MgSÓ4 i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (S1O2, dichlorometan:octan etylu:etanol 20:1:1) otrzymując tytułowy związek (3,61 g, 49%).
IR (KBr) cm'1: 2220.
Ή NMR-CDCb ó: 7,74 (d, 2H, J=8Hz), 7,27-7,38 (m, 8H), 7,20 (s, 1H).
b. Wytwarzanie alkoholu 4-(2-fenyloimidazol-l-ilo)benzylowego
Do roztworu 4-(2-fenyloimidazol-l-ilo)benzonitrylu (3,2 g, 13 mmoli) w dichlorometanie (30 ml) i toluenie (20 ml), schłodzonego do -78°C wkroplono w atmosferze azotu wodorek diizobutyloglinu (13 ml, 13 mmoli, 1,02 M roztwór w toluenie) i mieszaninę reakcyjną mieszano w tej temperaturze przez 1,5 godziny. Następnie do mieszaniny
176 522 reakcyjnej ostrożnie dodano nasycony wodny roztwór NH4CI (20 ml) i mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej. Uzyskaną galaretowatą mieszaninę przesączono przez wkład z celitu, który przemyto octanem etylu (200 ml). Przesącz przemyto 0,3 N HC1 (100 ml), wodą (200 ml) i solanką (100 ml), po czym warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano surowy produkt (2,5 g), który rozpuszczono w metanolu (30 ml) i schłodzono do 0°C. Dodano porcjami NaBH4 (0,3 g, 8 mmoli) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano nasycony wodny roztwór NH4CI (30 ml) i całość wyekstrahowano octanem etylu (3 x 20 ml). Warstwę organiczną przemyto wodą (10 ml) i solanką (10 ml), po czym wysuszono nad MgSCU i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany surowy produkt przemyto octanem etylu. Uzyskany surowy produkt przemyto octanem etylu (35 ml) otrzymując tytułowy związek (0,81 g, 25%) w postaci białego proszku.
Ή NMR-CDCb δ: 7,37-7,41 (m, 4H), 7,18-7,29 (m, 6H), 7,15 (t, 1H, J=1Hz), 4,75 (s, 2H), 2,6 (br, 1H).
Przykład III. Wytwarzanie alkoholu 4-(2-metyloimidazoH-ilo)benzylowego
a. Wywname 4-(2-metylomidazol-1-ilo)benzoesanu etylu
Mieszaninę 2-metyloimidazolu (50 g, 0,6 mola), 4-fluorobenzoesanu etylu (100 g, 0,6 mola) i węglanu potasowego (415 g, 3 mole) w DMf (1,5 litra) ogrzewano w 120OC przez 66 godzin w atmosferze azotu. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną wylano do wody z lodem (1 litr) i wyekstrahowano ET2O (2 x 750 ml). Fazę organiczną przemyto wodą (500 ml) i solanką (500 ml), wysuszono nad MgSC»4 i odparowano. Stałą pozostałość rekrystalizowano z mieszaniny octan etylu/heksan uzyskując 4-(2·^l^e^'t^lo^^^ii^^^(^ol^lilo)benzoesan etylu (47 g, 33%) w postaci żółtych igieł.
Temperatura topnienia: 72-73°C
1H NMR-CDCb δ: 8,22-8,12 (m, 2H), 7,43-7,33 (m, 2H), 7,10-6,99 (m, 2H), 4,42 (q, J=7Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,43 (t, J=7Hz, 3H).
IR (KBr): 1720 1610,1520,1420,1280 cm4.
Analiza elementarna: C13H14N2O2
Wyliczono: C 67.00; H 6,10; N 12,20%
Stwierdzono: C 67,97; H 6,17; N 12,20%
b. Wytwarzanie alkoholu 4-(2-metyloimidazol-1-ilo)benzylowego
Do roztworu 4-(2-metyloimidazol-1-ilo)benzoesanu etylu (46 g, 0,2 mola) w suchym CH2Cb (1 litr), schłodzonego do -75°C w atmosferze azotu dodano ostrożnie w ciągu 30 minut wodorek diizobutyloglinu (540 ml, 0,93 M roztwór w heksanie), po czym mieszaninę pozostawiono do powolnego ogrzania się do temperatury otoczenia. Po mieszaniu przez 5 godzin mieszaninę reakcyjną schłodzono w łaźni z lodem i ostrożnie dodano metanol (30 ml). Następnie dodano 30% wodny roztwór soli Rochelle'a (500 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Części nierozpuszczalne (podstawowy produkt) odsączono, po czym fazę organiczną oddzielono, przemyto wodą (500 ml), wysuszono nad MgSO4 i odparowano. Uzyskane substancje stałe połączono i rekrystalizowano z etanolu (około 300 ml) uzyskując alkohol 4-(2-metyloimidazol-1-ilo)benzylowy (35,6 g, 95%) w postaci białych igieł.
Temperatura topnienia: 167-168°C lH NMR-DMSO-d^) δ: 7,50-7,33 (m, 4H), 7,25 (d, J=l,5Hz, 1H), 6,90 (d, J=l,lHz, 1H), 5,33 (t, J=6Hz, 1H), 4,56 (d, J=6Hz, 2H), 2,27 (s, 3H).
IR (KBr): 3200,1520,1420,1520,1310,1060 cm1.
Analiza elementarna: CllHllNlO
Wyliczono: C 70,20; H 6,40; N 14,90%
Stwierdzono: C 70,12; H 6,41; N 14,81%.
176 522
c. Wytwarzanie chlorowodorku chlorku 4-(2-metyloimidazol-1-ilo)benzylu
Alkohol 4-(2-metyloimidazol-1-ilo)benzylowy (1,28 g, 6,8 mmola) w SOCI2 mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut, po czym składniki lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany surowy produkt przemyto minimalną ilością suchego Est2O i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując chlorowodorek chlorku 4-(2-metyloimidazol-1-ilo)benzylu (1,65 g, ilościowo) w postaci białej substancji stałej.
Ή NMR-CDC13 δ: 7,56-7,47 (m, 2H), 7,34-7,25 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 2,37 (s, 3H).
Przykład IV. Następujące alkohole (1-imidazolilo)benzylowe zsyntetyzowano z odpowiednich związków wyjściowych w analogiczny sposób: z aldehydów, z nitryli lub z estrów.
1. Alkohol 2-chloro-4-(2-metyloimidazol-1-ilo)benzylowy.
Wytworzono z 2-metyloimidazolu i 2-chloro-4-fluorobenzoesanu etylu.
Ciężar cząsteczkowy: 222,67
NMR-CDCl3 7: 7,69 (d, J=8Hz, 1H), 7,32 (d, J=-2Hz, 1H), 7,24 (dd, J=8,2Hz, 1H), 7,01 (d, J=1Hz, 1H), 6,99 (d, J=1Hz, 1H), 4,86 (s, 2H), 3,1 (br, 1H), 2,36 (s, 3H).
2. Alkohol 3-metylo-4-(2-metyloimidazol-l-ilo)benzylowy.
Wytworzono z 2-metyloimidazolu i 4-fluoro-3-metylobenzoesanu etylu.
Ciężar cząsteczkowy: 202,26 XH HMR-CDCbd: 7,37 · (br, 1H), 7,31 (d, J=8Hz, 1H), 7,17 (d, J=8Hz, 1H), 7,04 (d, J=lHz, 1H), 6,86 (d, J=lHz, 1H), 4,76 (s, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,05 (s, 3H).
3. Alkohol 3-fluoro-4-(2-metyloimidazol-1-ilo)benzylowy.
Wytworzono z 2-metyloimidazolu i 3,4-difluorobenzoesanu etylu.
Ciężar cząsteczkowy: 206,22
HMR-CDC13 7: 7,2-7,4 (m, 3H), 7,03 (d, J=1Hz, 1H), 6,95 (br, 1H), 4,80 (s, 2H),
3,3 (br, 1H), 2,28 (s, 3H).
4. Alkohol 2-metylo-4-(2-metyloimidazol-1-ilo)benzylowy.
Wytworzono z 2-metyloimidazolu i 4-fluoro-2-metylobenzoesanu etylu.
Ciężar cząsteczkowy: 202,26 ‘H NMR-CDCh 7: 7,51 (d, J=8Hz, 1H), 7,1-7,2 (m, 2H), 7,00 (d, J=1Hz, 1H), 6,97 (d, J=1Hz, 1H), 4,77 (s, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,35 (s, 3H).
5. Alkohol 4-(2-metyloimidazol-1-ilo)-2-trifluorometylobenzylowy.
Wytworzono z 2-metyloimidazolu i 4-fluoro-2-metylobenzoesanu etylu.
Ciężar cząsteczkowy: 256,23 *H NMR-CDCl3 7: 7,93 (d, J=8Hz, 1H), 7,6 (br, 1H), 7,53 (d, J=8Hz, 1H), 7,05 (d, J=1Hz, 1H), 7,02 (d, J=1Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 2,37 (s, 3H).
6. Alkohol 2-fluoro-4-(2-metyloimidazol-1-ilo)benzylowy.
Wytworzono z 2-metyloimidazolu i 2,4-difluorobenzoesanu etylu.
Ciężar cząsteczkowy: 206,22
Ή NMR-CDCl3 7: 7,60 (dd, J = 8,8Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,2Hz, 1H), 7,03 (dd, J=10,2Hz, 1H), 7,05 (d, J=1Hz, 1H), 6,99 (d, J=lHz, 1H), 4,85 (s, 2H), 2,6 (br, 1H), 2,38 (s, 3H).
7. Alkohol 2-metoksy-4-(2-metyloimidazol-l-ilo)benzylowy.
Wytworzono z 2-metyloimidazolu i 2-metoksy-4-fluorobenzoesanu etylu.
Ciężar cząsteczkowy: 218,25
176 522
1H NMR-CDCls δ: 7,43 (d, J=8Hz, 1H), 7,02 (d, J=1Hz, 1H), 7,00 (d, J=1Hz, 1H), 6,88 (dd, J=8,2Hz, 1H), 6,78 (d, J=2Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,7 (br, 1H), 2,36 (s, 3H).
8. Alkohol 4-(4-metyloimidazol-1-ilo)benzylowy.
Wytworzono z 4-metyloimidazolu i 4-fluorobenzoesanu etylu.
Ciężar cząsteczkowy: 250,30
Ή NMR-CDCL δ: 7,65 (br, 1H), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,3-7,4 (m, 2H), 7,0 (br, 1H), 4,8 (s, 2H), 2,3 (s,3H).
9. Alkohol 4-(4-fenyloimidazol-1-ilo)benzylowy.
Wytworzono z 4-fenyloimidazolu i 4-fluorobenzaldehydu.
1H NMR-CDCls δ: 7,8-7,9 (m, 3H), 7,4-7,6 (m, 7H), 7,25-7,3 (m, 1H), 4,8 (br, 2H).
10. Alkohol 4-(2-etyloimidazol-1-ilo)benzylowy.
Wytworzono z 2-etyloimidazolu i 4-fluorobenzoesanu etylu.
Ciężar cząsteczkowy: 202,26
Ή NMR-CDCL δ: 7,50 (d, J=8Hz, 2H), 7,28 (d, J=8Hz, 2H), 7,02 (d, J=1Hz, 1H), 6,97 (d, J=lHz, 1H), 4,80 (s, 2H), 2,63 (dq, J=1,8Hz, 2Hz), 1,23 (dt, J=3,8Hz, 3H).
11. Alkohol 4-(2-propyloimidazol-1-ilo)benzylowy.
Wytworzono z 2-propyloimidazolu i 4-fluorobenzoesanu etylu.
Ciężar cząsteczkowy: 216,29
Ή NMR-CDCls δ: 7,60-7,80 (m, 6H), 4,80 (s, 2H), 2,70-2,45 (m, 2H), 2,00-1,50 (m, 3H), 1,00-0,70 (m, 3H).
12. Alkohol 4-(2-izopropyloimidazol-1-ilo)benzylowy.
Wytworzono z 2-izopropyloimidazolu i 4-fluorobenzoesanu etylu.
Ciężar cząsteczkowy: 216,29
Ή NMR-CDCls δ: 7,55-6,80 (m, 6H), 4,79 (s, 2H), 3,07-2,85 (m, 1H), 2,37 (br s, 1H), 1,24 (d, J=6,9Hz, 6H).
13. Alkohol 4-(2-benzyloimidazol-1-ilo)benzylowy.
Wytworzono z 2-benzyloimidazolu i 4-fluorobenzoesanu etylu.
Ciężar cząsteczkowy: 264,33
Ή NMR-CDCls δ: 7,45-7,37 (m, 2H), 7,28-7,10 (m, 8H), 7,00 (d, J=1,5Hz, 1H), 4,77 (d, J=4,0Hz, 2H), 4,02 (s, 2H), 2,20-2,07 (br, 1H).
14. Alkohol 4-[2-(pirydyn-2-ylo)imidazol-1-ilo)benzylowy.
Wytworzono z 2-(pirydyn-2ylo)imidazolu i 4-fluorobenzonitrylu.
Ciężar cząsteczkowy: 251,28
1H NMR-CDCb(5 : 8368,27(m, 1H,7,89(d,1H),7,7O(cM, J= 1AOlz„ 1H),7,39 (d, J=8,8Hz, 2H), 7,30-7,07 (m, 5H), 4,76 (d, J=4,8Hz, 2H), 2,07 (br, 1H).
15. Alkohol 4-(2-trifluorometyloimidazol-1-ilo)beiizylowy.
Wytworzono z 2-trifluorometyloimidazolu i 4-fluorobenzonitrylu.
Ciężar cząsteczkowy: 242,2
Ή NMR-CDCls δ: 7,55-7,05 (m, 6H), 4,80 (d, 2H), 1,95 (br t, 1H).
Przykład V. Wytwarzanie alkoholu 3-(2-metyloimidazol-1-ilo)benzylowego. a. Wytwarzanie 3-(2-metyloimidazol-1-ilo)benzonitrylu
Do mieszanego roztworu 2-metyloimidazolu (25 g, 0,3 mola) i 3-bromobenzonitrylu (55 g, 0,3 mola) w pirydynie (60 ml) dodano K2CO3 (42 g), CuO (1,5 g), proszek Cu (1,5 g)
176 522 i CuBr (1,5 g) w atmosferze azotu. Uzyskaną mieszaninę ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 64 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez wkład z celitu, po czym przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z eluowaniem mieszaniną dichlorometan-metanol (10:1) otrzymując 12,9 g (23%) 3-(2-metyloimidazol-1-ilo)benzonitrylu w postaci białej substancji stałej.
Ή NMR-CDCls δ: 7,80-7,63 (m, 4H), 7,07 (d, J=1,5Hz, 1H), 7,02 (d, J=1,5Hz, 1H), 2,39 (s, 3H).
b. Wytwarzanie alkoholu 3-(2-metyloimidazol-1-ilo)benzylowego
3-(2-metyloimidazol-1-ilo)benzonitryl zredukowano do alkohlu 3-(2-metyloimidazol-1-ilo)benzylowego stosując wodorek diizobutyloglinu, zgodnie z procedurą z przykładu IV, część b.
Ciężar cząsteczkowy: 188,23
Ή NMR-CDCls δ: 7,51-7,15 (m, 4H), 7,00 (s, 2H), 4,79 (s, 2H), 2,34 (s, 3H).
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 2,00 zł.

Claims (4)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe pochodne imidazolu o wzorze II w którym Y oznacza atom wodoru, C1-C8 alkil, chlorowco-podstawiony C1-C4 alkil, fenyl, C7-C14 fenyloalkil, pirydyl;
    Ar1 oznacza fenylen, mono-podstawiony fenylen, gdzie każdy z podstawników stanowi niezależnie atom chlorowca, C1-4 alkil, C1-C4 alkoksyl, chlorowco-podstawiony C1-4 alkil; a
    Z oznacza grupę OH.
  2. 2. Związek według zastrz.l, w którym grupę ulegającą podstawieniu stanowi atom chloru, bromu lub jodu albo grupa trifluorometanosulfonyloksylowa, metanosulfonyloksylowa lub p-toluenosulfonyloksylowa.
  3. 3. Związek według zastrz. 2, w którym Y oznacza alkil w pozycji 2 pierścienia imidazolowego, a Ar1 oznacza 1,4-fenylen lub 2-fluoro-1,4-fenylen.
  4. 4. Związek według zastrz. 3, w którym Y oznacza metyl, a AT oznacza 1,4-fenylen.
PL94326494A 1993-06-14 1994-05-25 Nowe pochodne imidazolu PL176522B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP14220693 1993-06-14
PCT/JP1994/000836 WO1994029299A1 (en) 1993-06-14 1994-05-25 Imidazole lipoxygenase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL176522B1 true PL176522B1 (pl) 1999-06-30

Family

ID=15309865

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94312006A PL175987B1 (pl) 1993-06-14 1994-05-25 Nowe imidazolowe inhibitory lipoksygenazy
PL94326494A PL176522B1 (pl) 1993-06-14 1994-05-25 Nowe pochodne imidazolu

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94312006A PL175987B1 (pl) 1993-06-14 1994-05-25 Nowe imidazolowe inhibitory lipoksygenazy

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5753682A (pl)
EP (1) EP0703913B1 (pl)
KR (1) KR100190728B1 (pl)
CN (2) CN1050840C (pl)
AT (1) ATE154353T1 (pl)
AU (1) AU685122B2 (pl)
BR (1) BR9406822A (pl)
CA (1) CA2163667C (pl)
CZ (1) CZ282969B6 (pl)
DE (1) DE69403795T2 (pl)
DK (1) DK0703913T3 (pl)
ES (1) ES2103130T3 (pl)
FI (1) FI942792A (pl)
GR (1) GR3024568T3 (pl)
HU (1) HUT70767A (pl)
IL (1) IL109903A (pl)
NO (1) NO955046L (pl)
NZ (1) NZ266541A (pl)
PL (2) PL175987B1 (pl)
RU (1) RU2126004C1 (pl)
TW (1) TW374088B (pl)
WO (1) WO1994029299A1 (pl)
ZA (1) ZA944140B (pl)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5883106A (en) * 1994-10-18 1999-03-16 Pfizer Inc. 5-lipoxygenase inhibitors
SK281577B6 (sk) * 1994-10-18 2001-05-10 Pfizer Inc. Heterocyklické zlúčeniny a farmaceutický prostriedok na ich báze
US6063928A (en) * 1994-10-18 2000-05-16 Pfizer Inc 5-lipoxygenase inhibitors
CA2232267C (en) * 1995-09-18 2002-06-11 Pfizer Inc. Novel imidazole lipoxygenase inhibitors
US6194585B1 (en) * 1998-12-22 2001-02-27 Pfizer Inc. Process for preparing 5-lipoxygenase inhibitors
US6344563B1 (en) * 1999-08-31 2002-02-05 Timothy Norris Process for making 5-lipoxygenase inhibitors having varied heterocyclic ring systems
MX2009005526A (es) 2006-11-27 2009-06-05 Pfizer Prod Inc Analogos de pirazol.

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1183847A (en) * 1981-10-01 1985-03-12 Georges Van Daele N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
DE3374656D1 (en) * 1982-08-12 1988-01-07 Smith & Nephew Ass Wound dressing and its manufacture
JPS60142966A (ja) * 1983-09-05 1985-07-29 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd イミダゾ−ル誘導体
US4851526A (en) * 1987-09-04 1989-07-25 Schering A.G. 1-(4-Substituted phenyl)-1H-imidazoles compounds
GB8926981D0 (en) * 1988-12-23 1990-01-17 Ici Plc Heterocyclic derivatives
US5234950A (en) * 1988-12-23 1993-08-10 Imperial Chemical Industries Plc Tetrahydrofuran derivatives
US5223525A (en) * 1989-05-05 1993-06-29 Rhone-Poulenc Ag Company Pesticidal 1-arylimidazoles
IE64358B1 (en) * 1989-07-18 1995-07-26 Ici Plc Diaryl ether heterocycles
IE913866A1 (en) * 1990-11-28 1992-06-03 Ici Plc Aryl derivatives
GB9101375D0 (en) * 1991-01-22 1991-03-06 Erba Carlo Spa N-imidazolyl derivatives of substituted tetrahydrocarbazole and cyclohepht(b)indole
GB9108811D0 (en) * 1991-04-24 1991-06-12 Erba Carlo Spa N-imidazolyl derivatives of substituted indole

Also Published As

Publication number Publication date
DE69403795T2 (de) 1997-09-18
CA2163667A1 (en) 1994-12-22
CZ327695A3 (en) 1996-05-15
CN1050840C (zh) 2000-03-29
WO1994029299A1 (en) 1994-12-22
DK0703913T3 (da) 1997-10-20
PL175987B1 (pl) 1999-03-31
CN1125442A (zh) 1996-06-26
NZ266541A (en) 1997-11-24
HUT70767A (en) 1995-10-30
ES2103130T3 (es) 1997-08-16
CA2163667C (en) 1998-12-15
IL109903A (en) 1998-10-30
FI942792A0 (fi) 1994-06-13
FI942792A (fi) 1994-12-15
EP0703913A1 (en) 1996-04-03
KR960703121A (ko) 1996-06-19
AU6807794A (en) 1995-01-03
RU2126004C1 (ru) 1999-02-10
US5753682A (en) 1998-05-19
KR100190728B1 (ko) 1999-06-01
IL109903A0 (en) 1994-10-07
CZ282969B6 (cs) 1997-11-12
HU9401762D0 (en) 1994-09-28
ATE154353T1 (de) 1997-06-15
EP0703913B1 (en) 1997-06-11
PL312006A1 (en) 1996-04-01
DE69403795D1 (de) 1997-07-17
BR9406822A (pt) 1996-03-26
GR3024568T3 (en) 1997-12-31
AU685122B2 (en) 1998-01-15
NO955046D0 (no) 1995-12-13
NO955046L (no) 1996-02-13
TW374088B (en) 1999-11-11
CN1247191A (zh) 2000-03-15
ZA944140B (en) 1995-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR850000873B1 (ko) 삼-치환 이미다졸 유도체의 제조방법
US5786355A (en) 4,6-diarylpyrimidine derivatives and salts thereof
KR100191362B1 (ko) 피페라진 유도체
WO2009032249A1 (en) Soluble guanylate cyclase activators
US20050014812A1 (en) Benzimidazole compounds
EP0399732A1 (en) Benzimidazole derivatives
EP2183241A2 (en) 2-pyridine carboxamide derivatives as sodium channel modulators
JP2018535263A (ja) ４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル及び調製方法
BG60429B2 (bg) (1н-азол-1-илметил)заместени бензотриазолни производни
JPH11515008A (ja) イミダゾール誘導体及びその一酸化窒素合成酵素阻害剤としての使用
KR940003494B1 (ko) 벤젠, 피리딘 및 피리미딘 유도체
CA2678846A1 (en) Peroxisome proliferator activated receptor modulators
SK13752002A3 (sk) Difenyléterové zlúčeniny užitočné pri liečení
PL176522B1 (pl) Nowe pochodne imidazolu
FI88156C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla bicykliska foereningar
WO2004060367A1 (en) Imidazole and triazole derivatives useful as selective cox-1 inhibitors
BG98812A (bg) 1-(арилалкил-аминоалкил)имидазоли,метод за получаване и използване като терапевтични средства
EP1620406A2 (en) 1,2-diarylimidazoles useful as inhibitors of cox
US5112841A (en) Imidazole derivatives and antiepileptics comprising said imidazole derivatives as effective ingredients
KR950014792B1 (ko) 벤즈이미다졸 유도체 및 이의 제조방법
JP2843920B2 (ja) イミダゾールリポキシゲナーゼ阻害剤
EP0250198B1 (en) Bis-azolyl compounds
EP0360324B1 (en) Tricyclic aromatase inhibitors
CN117417334A (zh) 含异噁唑结构的唑类衍生物及其制备方法及应用
HU187450B (en) Process for preparing heterocylic compounds