BG60429B2 - (1н-азол-1-илметил)заместени бензотриазолни производни - Google Patents

(1н-азол-1-илметил)заместени бензотриазолни производни Download PDF

Info

Publication number
BG60429B2
BG60429B2 BG098159A BG9815993A BG60429B2 BG 60429 B2 BG60429 B2 BG 60429B2 BG 098159 A BG098159 A BG 098159A BG 9815993 A BG9815993 A BG 9815993A BG 60429 B2 BG60429 B2 BG 60429B2
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
parts
formula
base
phenyl
compound
Prior art date
Application number
BG098159A
Other languages
English (en)
Inventor
Alfons Raeymaekers
Eddy Freyne
Josephus L.H. Gelder
Marc Venet
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of BG60429B2 publication Critical patent/BG60429B2/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Бензотриазоловите производни намират приложение при терапията и профилактиката на смущения, предизвикани от хормона естроген, при бозайниците. Те имат формула в която значенията на заместителите имат съответни значения. Изобретението се отнася и до фармацевтично приемливите, присъединителни с киселина соли и стереоизомерните форми на съединенията. 11 претенции

Description

Описание на изобретението
Известни са много азолни производни, $ използвани като фунгицидни средства. В Biochemical Pharmacology, 34, 1087 (1985) са описани миконазол, клотримазол и кетоконазол, принадлежащи към клас имидазолови средства с широк спектър на действие спря- |θ мо дрожди, дерматофити и диморфни гъбички с инхибиращо действие спрямо ензима ароматаза.
Подобни азолови производни са описани в патента на US, No 4 602 025 и 4 609 666 и публикувани в European Patent Application 0 165 781 като инхибитори на ароматазата, прилагани при лечението на заболявания, зависещи от естроген.
В патент на US No.4 410 539 са описани 2θ освен това голям брой (1Н-имидазол-1-илметил) заместени индолови производни, прилагани като инхибитори на тромбоксан синтетазата.
Съединенията от представеното изобре- 25 тение се различават от тях с това, че съдържат постоянна бензотриазолна част и със способността си да инхибират действието на ензима ароматаза. Следователно, съединенията от представеното изобретение могат да се прилагат при терапията и профилактиката на смущения, предизвикани от хормона естроген при бозайниците.
Изобретението се отнася до бензотриазолови производни с обща формула
техните фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли, и стереоизомерите им, при които:
А1=А2-А3“А< е двувалентен радикал с обща формула -CH“N-CH=K?H- (а-1), -CH“N-CH=N- (а-2) или-CH=N-N=CH- (а-3); 50 R е водород или С( «алкил; R, е водород, С, 10 алкил, С3 7 циклоалкил, Агр Аг2-С,«алкил, С2 « алкенил или С2« алкинил; R2 е водород; С( 10 алкил в даден случай заместен с Агр С3 7 циклоалкил, хидрокси или С,.« алкокси; Агр С2«алкенил; С2«алкинил; С3 7циклоалкил; бицикло (2.2.1)хептан-2-ил; 2,3-дихидро-1Нинденил; 1,2,3,4-тетрахидронафталенил; хидрокси; С2.« алкенилокси, в даден случай заместен с Аг2; С2 « алкинилокси; пиримидинилокси; ди(Аг2) метокси; (1-С1« алкил-4-пиперидинил)окси; или С( 10 алкилокси, в даден случай заместен с халоген, хидрокси, С14 W алкилокси, амино, моно- и ди(С] « алкил) амино, трифлуорметил, карбоксил, Cj« алкилоксилкарбонил, Arp Ar2-O-, Ar2-S, С3, циклоалкил,
2,3-дихидро-1,4-бензодиоксинил, 1 Н-бензимидазолил, С]4 алкил заместен 1Н-бензимидазолил, (1,1-бифенил)-4-ил или 2,3-дихидро-2-оксо-1Н -бензимидазолил;
R3 е водород, нитро, амино, моно- и ди(С,« алкил) амино, хало, С1« алкил, хидрокси или С16 алкилокси; като Аг( е фенил, заместен фенил, нафталенил, пиридинил, аминопиридинил, имидазолил, тиенил, халотиенил, фуранил, С,^ алкилфуранил, халофуранил или триазолил; и
Аг2 е фенил, заместен фенил или пиридинил, като посоченият заместен фенил е фенил, заместен с до 3 заместителя, всеки един от тях независимо подбран от групата: хало, хидрокси, хидроксиметил, трифлуорометил, С1« алкил, С,« алкилокси, Ср« алкилоксикарбонил, карбоксил, формил, (хидроксиимино) метил, циано, амино, моно- и ди(С1« алкил) амино и нитро.
В описанието на изобретението терминът “хало” означава флуор, хлор, бром и йод; терминът **С| « алкил” е използван за означаване на наситени въглеводородни радикали, включващи права и разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома например: метил, етил, 1метилетил, 1,1-диметил, пропил, 2-метилпропил, бутал, пентил, хексил и други; “Смо алкил” означава С,« алкилови радикали, както са определени по-горе и по-високите им хомолози с от 7 до 10 въглеродни атома; терминът “С37 циклоалкил” означава циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил и циклохептил. “С2« алкенил” определя въглеводородни радикали с права и разклонена верига, съдържащи една двойна връзка и 2 до 6 въглеродни атома например: етенил,
2- пропенил, 3-бутенил, 2-бутенил, 2-пентенил,
3- пентенил, З-метил-2-бутенил и други; “С2 6 алкинил” определя въглеводородни радикали с права и разклонена верига, съдържащи една тройна връзка и от 2 до 6 въглеродни атома например: 2-пропинил, 2-бутинил, 3-бутинил,
2-пентинил,3-пентинил,4-пентинил и други, и когато С2 ^алкенил или Cl f алкинил е заместен при хетероатом, тогава въглеродният атом на описания С2 #алкенил или на посочения С36 алкинил, свързан към посочения хетероатом, е предимно наситен.
Трябва да се разбира, че частта
R λ1>ΝχΑ4
I
Rt-СНнаричана по-нататък 1Н-азол-1-илметилова част, може да бъде заместена на 4,5,6 или 7-ма позиция на бензотриазолния хетероциклен пръстен. В допълнение съединенията с обща формула I могат да съдържат в структурата си също тавтомерна система и съответно тези съединения могат да бъдат застъпени в една от техните тавтомерни форми. Освен това в обсега на действие на изобретението влизат и съединенията с обща формула I под формата на хидрати или на разтвори.
Една група съединения от съединенията с обща формула I включва тези, при които А “А2-А3“А4 е двувалентен радикал с формула (а-1).
Друга група съединения от съединенията с обща формула I включва тези, при които А1“А2-А3“А4 е двувалентен радикал с формула (а-2), като (а-2) е по-интересната подгрупа.
Предпочетени съединения от изобретението са тези съединения с обща формула I, в които R е халоген или С14 алкил; Rj е водород; С| 6 алкил, обикновено заместен с фенил или заместен фенил; С37 циклоалкил; фенил; заместен фенил; пиридинил; нафталенил; тиенил; фуранил; имидазолил; триазолил; С2 4 алкенил или С2 6 алкинил; R, е водород; С( 6 алкил, обикновено заместен с фенил, заместен фенил, нафталенил, тиенил, фуранил, С14 алкилфуранил, С3 7 циклоалкил; бицикло (2.2.1)хептан-2-ил; 2,3-дихидро-1Н-инденил; 1,2,3,4тетрахидронафталенил; хидрокси; С26 алкенилокси, обикновено заместен с фенил; С2 6 алкинилокси; пиридинилокси; ди(фенил)ме5 токси; (1-Cj 4 алкил-4-пиперидинил)окси или
С16 алкилокси, в даден случай заместен с хало, хидрокси, амино, моно- и Ди(С14 алкил)амино, трифлуорметил, карбоксил, С, 6 алкилоксикарбонил, фенил, заместен фенил, тиенил, 10 фуранил, пиридинил, фенокси, фенилтио, С3 7 циклоалкил, 2,3-дихидро-1,4-бензодиоксинил, 1Н-бензимидазолил, алкил заместен 1Нбензимидазолил, (1,1-бифенил)-4-ил или с 2,3дихидро-2-оксо-1Н-бензимидазолил; и Rj е во15 дород или нитрогрупа.
Особено предпочитани съединения съгласно изобретението са тези, при които 1Назол-1-илметил частта е заместени на 5-та или
6-та позиция в бензотриазолния хетероциклен 20 пръстен.
По-специално предпочитани съединения съгласно изобретението са онези, които R е водород; Rt е водород, С] 6 алкил, фенил или заместен фенил; a R2 е водород, С3 7 цикло25 алкил; бицикло(2.2.1)хептан-2-ил; 2,3-дихидро-1 Н-инденил; 1,2,3,4-тетрахидронафталенил; С] алкил, в даден случай заместен с фенил, заместен фенил или С3 7 циклоалкил; или С( 6 алкилокси, в даден случай заместен с фенокси, 30 фенилтио, С3 7 циклоалкил, фенил или заместен фенил.
Специално предпочетени съединения съгласно изобретението са тези съединения с обща формула I, при които R1 е фенил, в даден 35 случай заместен с халоген, С( 4 алкил, С, 4 алкокси или трифлуорметил; R2 е С, 4 алкил.
Предпочитани съединения съгласно изобретението са съединения с обща формула I, в която Rt е фенил или халофенил и R2 е С} 4 40 алкил.
Най-предпочитаните съединения от изобретението са подбрани от групата, състояща се от 6-[(1Н-имидазол-1-ил) фенилметил]-1метил-1 Н-бензотриазол, 6- [ (4-хлорофе45 нил)(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]-1-метил1 Н-бензотриазол, фармацевтично приемливите присъединителни с киселина соли и възможните им стереохимични форми.
Една подгрупа на съединенията с обща 50 формула I включва съединенията, които са предпочитани, специално предпочитани и поспециално предпочитани съединения с обща формула I, при които R2 е свързан към азотен атом на бензотриазолния пръстен с въглероден атом или при които R2 е водород. Тези съединения с обща формула I са представяни по-нататък от съединенията с формула (1-в).
Друга подгрупа на съединенията с обща формула I включва онези съединения, които са предпочитани, специално предпочитани и по-специално предпочитани съединения с обща формула I, при които Rj е свързан към азотен атом от бензотриазолния пръстен с кислороден атом. Тези съединения с обща формула I са представяни по-нататък като съединения с обща формула (1-с).
Съединенията с обща формула I могат да бъдат получени най-общо чрез N-алкилиране на азол с обща формула III или на неговата алкална сол с бензотриазол с обща фор-
мула II.
В Λ X· А а Г 'к В • γ-βο: алкклираме ---------------------> !
(Ш) *’ <п>
Групата W, използвана при реакцията на II с III, и при следващите схеми на реакции е подходяща отцепваща се група например, халоген , за предпочитане хлор, бромо или йодогрупа, сулфонилокси група, например метилсулфонилокси или 4-метилбензолсулфонилокси.
Описаното N-алкилиране най-лесно протича при непрекъснато разбъркване на реагентите в присъствието на подходящ органичен разтворител, например ароматен въглеводород бензол, метилбензол, диметилбензол и други подобни: кетон:2-пропанон, 4-метил-2-пентанон и др.; етер например 1,4-диоксан, 1,1'оксибисетан, тетрахидрофуран и др.; полярен непротонен разтворител, например Ν,Ν-диметилформамид (ДМФ), Ν,Ν-диметилацетамид (ДМА), диметилсулфоксид (ДМСО), 1-метил-
2-пиролидинон, ацетонитрил, хексаметилфосфортриамид (ХМФТ), 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрахидро-2(1Н)-пиримидинон (ДТПУ), 1,3-диметил-2-имидазолидинон, бензонитрил и др.; смес от такива разтворители. В даден случай повишените температури могат да бъдат подходящи за повишаване скоростта на реакцията, а в някои случаи реакцията може да бъде осъществена при температура на кипене на реакционната смес под обратен хладник.
Прибавянето на съответната база, например алкален или алкалоземен карбонат, кисел карбонат, хидроокис, амид или хидрид например натриев хидроокис, калиев хидроокис, калиев карбонат, натриев хидрид и други или органична база, например N,N-flHMenm-4пиридинамин, пиридин, Ν,Ν-диетилетанамин или ^(1-метилетил)-2-пропанамин може да бъде използвано за отнемане на киселината, която се освобождава по време на реакцията. В някои случаи може да бъде добре да се използва излишък от азол (III) или той да се превърне в метална сол, по-специално алкална сол, по известни методи, например обработка на азола с хидроокис на алкален метал, с алкоксид или хидрид.
Съединенията с формула 1, в които A1=A2-Aj«A4 е двувалентен радикал с обща формула (а-1), посочените съединения са представени с формула (Ι-a-l), могат да бъдат получени също така чрез взаимодействие на бензотриазол с обща формула II с 1-защитен имидазол с формула (Ш-а), последвано от процедура на N-алкилиране, описана погоре, за получаване на съединения с формула I, като се излезе от съединения с формула II и III.
>
*> (X-.-1I
Във формула Ill-а R4 означава защитна група например Cj 6 алкилкарбонил, С(6 алкилоксикарбонил, арилкарбонил или три(С1 алкил) силилова група. В някои случаи реакцията на съединенията с формула 1П-а със съединение с формула II дава защитена имидазолиева сол с формула IV, която може “in situ” или, ако е необходимо, след изолирането и по-нататъшното пречистване да бъде освободена чрез разбъркването й в основен воден
В съединение с формула IV W е анион, произлязъл от киселина, каквато е например солната, бромоводородната, метансулфоновата, 4-метил бензолсулфоновата и др.
VIII
Специалните съединения с формула I, в която А|=А2-А3=А4 е двувалентен радикал с формула а-2, и посочените съединения са представени с обща формула 1-а-2, могат да се получат също така чрез N-алкилиране на триазоламин с формула Ш-в с бензотриазол с формула II и последвало деаминиране на така получената триазолиева сол с формула V.
В съединение с формула V W' е анион, произлязъл от киселина например като солната, бромоводородна, метансулфонова, 4-метил бензолсулфонова или друга подобна.
Реакцията на N-алкилиране на съединение с формула Ш-в с II протича съгласно методи, подобни на описаните по-горе, за получаването на съединението с формула I, като се излезе от съединение с формула III и II. Описаната реакция на деаминиране обикновено се извършва чрез кисел нитритен разтвор в присъствието на подходящ редуктор. За предпочитане е описаната реакция на деаминиране да се осъществи с воден разтвор на азотиста киселина или на сол на азотистата киселина в подходяща киселина в присъствието на редуциращ агент например, хипофосфориста киселина или мравчена киселина при ниска температура.
Съединенията с обща формула I могат също да бъдат получени при реакцията на алкохол с обща формула VI с реагент с формула VII например 1,1-карбонил бис[1Н-имидазол].
V//
В съединение с формула VII X означава >С-О, S или >С=О. В някои случаи при реакцията на съединение с формула VI със VII се получава първо междинно съединение с формула VIII, което може на място или, ако е желателно, след изолиране и по-нататъшно пречистване, да се превърне в желаното съединение с обща формула I.
R кг— и1 4ι3
Описаната реакция може да се осъществи в подходящ разтворител например някакъв етер-1,4-диоксан, тетрахидрофуран; халогениран въглеводород например ди- или трихлорметан; въглеводород например бензол, метилбензол; кетон например 2-пропанон, 4метил-2-пентанон; Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид или в смеси от такива разтворители. С цел да се повиши скоростта на реакцията, благоприятно може да се окаже нагряването на реакционната смес.
Съединенията с формула I могат да се получат при подобни условия на тези, описани в литературата, за получаването на бензотриазоли, като се излезе от съответните бензолдиамини или халонитробензолни производни. В зависимост от природата на заместителя Rj в съединенията с формула I, които трябва да се получат, могат да бъдат из30 ползвани следните примерни процедури.
Съединенията с обща формула I, в която Rj е водород; С( 10 алкил, евентуално заместен с Агр С37 циклоалкил, хидрокси или е, 6 алкилокси; Ат,; С2^ алкенил; С2 6 алкинил; 35 С3 7 циклоалкил; бицикло [2.2.1 ] -хептан-2-ил;
2,3-дихидро-1Н-инденил; или 1,2,3,4тетрахидронафталенил, като тези радикали са представени от Rj и посочените съединения от Ι-в могат да бъдат получени от подходящо 40 заместен диамин с формула IX чрез диазоти ране и последвало циклизиране.
диазотиране + цихлизираие ------------------------)
Описаната реакция на диазотивно циклизиране може да се осъществява чрез раз50 бъркване на диамина с формула IX в разтвор на нитрит. Препоръчително е посочената реакция да се осъществи във воден разтвор на азотистата киселина или на сол на азотистата киселина, например натриев нитрит в присъствието на подходяща киселина например солна, бромоводородна, мравчена, оцетна, пропанова и други при ниска температура. 5
Съединенията с обща формула I, в която R2 е хидроксигрупа, и посочените съединения са представени с формула Ι-c-l, като могат да се получат чрез циклизиране на подходящо заместен азол с обща формула X, който може да 10 бъде образуван на място при взаимодействието на междинно съединение с формула XI с хидразин XII или с неговия хидрат.
си или (1-С( 4 алкил-4-пиперидинил)окси, като на формулата посочените радикали са представени с O-Rj-b.
I
*
0-алхилиране
(XX)
иихлизиоаие
---------------)
В съединение с формула XI W, означава подходяща отцепваща се група например халогенна, за предпочитане флуоро, хлоро или бромо, сулфонилоксигрупа, например метилсулфонилокси или 4-метилбензолсулфонилокси или С] 6 алкилокси или С16 алкилтиогрупа. Циклизирането може да се осъществи чрез разбъркване на междинното съединение с обща формула XI с хидразин в подходящ инертен спрямо реакцията разтворител, като например алкохол, т.е. метанол, етанол, 2-пропанол, 1□ С бутанол и други или в ароматен въглеводород като бензол, метилбензол, диметилбензол и други. Повишените температури могат да бъдат подходящи за повишаване скоростта на реакцията и е препоръчително реакцията да се осъществява при нагряване под обратен хладник. След приключване на реакцията е препоръчително реакционната смес да се охлади и подкисли с разтвор на киселина например воден разтвор на солна киселина.
По-нататък съединенията с формули Iс-1 могат да бъдат О-алкилирани с реагент с обща формула XIII при съблюдаване на извесОписаното О-алкилиране обикновено се осъществява в подходяща среда на инертен разтворител или в смес от такива разтворители. Подходящи инертни разтворители са например, ароматните въглеводороди като бензол, метилбензол, диметилбензол и други, нисши алкохоли като метанол, етанол, 1-бутанол и други, полярен непротонен разтворител, като Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Νдиметилацетамид, триамид на хексаметилфосфорната киселина, диметилсулфоксид и други. Препоръчително е реакцията да протече в присъствието на подходяща основа например алкален или алкалоземен хидрид, алкоксид, хидроокис, кисел карбонат, карбонат или амид. Може да бъде полезно предварителното превръщане на Ι-c-l под формата на метална сол, за предпочитане, натриева сол, по познат начин, т.е. чрез реакция на Ι-c-l с метална основа, като натриева основа или друга подобна и след това получената сол да се използва за реакцията със съединение с формула XIII.
Съединенията с обща формула I-в съответно могат да бъдат получени чрез редукция на съединение с обща формула Ι-c-l, като по този начин се получават съединения с обща формула
I-в, в която Rj е водород и ако е желателно по-нататък се осъществява реакция между получените съединения с обща формула Iв-1 и реагента R2<W XIV, при което се получават съединенията с обща формула I-B-2.
В
(Х-в-Х)
R
тните процедури, като по този начин се получават съединенията с обща формула I-c-2, при които Rj представлява евентуално заместен С110 алкилокси, заместен С,. алкенилокси, С,. алкинилокси, пиримидинилокси, ди(Аг2) метокК-алхилиране -------------------) • ’1-с <«’>
В съединение с формула XIV W има значенията, дефинирани по-горе, a R2< има значенията, дефинирани по-горе за R2 а, при положение че не е водород. Описаната редукция може да бъде осъществена например при контакт на съединенията с обща формула 1-с1 с водород в присъствието на подходящ катализатор например Реней-никел, платина, паладий, платинов (IV) окис и други в присъствието на инертен органичен разтворител например нисш алкохол-метанол, етанол или други. Посочената редукция може да се извърши по избор и при взаимодействието на изходния материал съединение с формула 1-с1 с титанов (III) хлорид или калаен (II) хлорид в солна киселина, в даден случай в присъствието на инертен органичен разтворител. За предпочитане е редукцията да се осъществи чрез О-алкилиране Ι-c-l с лесно окисляема група например , С,_ алкилоксикарбонилметил или друга подобна група и чрез разбъркване на полученото междинно съединение в подходящ органичен разтворител например диметил сулфоксид, Ν,Ν-диметилформамид и други в присъствието на някаква основа например алкален или алкалоземен карбонат, кисел карбонат, хидроокис, алкоксид или амид.
Реакцията на N-алкилиране на съединение с формула 1-в-1 с XIV може да се осъществи по нормалния начин, т.е. чрез разбъркване на реагентите, за предпочитане при повишена температура в съответния органичен разтворител например непротонен полярен разтворител-диметил сулхоксид, диметилформамид и други в присъствието на съответна основа например алкален хидрид, хидроокис, карбонат или амид.
Съединенията с обща формула I-a-1 могат също така да бъдат получени чрез десулфиране на междинно съединение с обща формула XV по известен метод, т.е. чрез обработка на последното с Реней-никел в присъствието на алкохол например етанол или чрез обработка на изходните съединения с натриев нитрит в присъствието на азотна киселина във водна среда.
(XV)
R3 в XV е Cj t алкил.
Съединенията с обща формула I могат също така да бъдат превърнати в една или друга форма, като се използват известните процеси на превръщане. Такива процеси са описани подробно по-нататък.
Съединенията с обща формула I, съдържащи естерна група, могат да бъдат превърнати в съответните киселини, като се използват процесите на осапунване, т.е. чрез обработка на изходното съединение с воден алкален разтвор или с кисел разтвор. Обратно карбоксилните групи могат да бъдат превърнати в съответните естерни групи, като се използват познатите процеси на естерифициране. Например карбоновата киселина може да бъде превърната в реактивоспособно производно, което по-нататък да влезе във взаимодействие със съответния алканол, или чрез реакция между карбоновата киселина и алканола с подходящ реагент, способен да образува естери, например дициклохексилкарбодиимид, 2-хлоро-1метилпиридин йодид и подобни.
Съединенията с обща формула I, съдържащи формилна група, могат да бъдат превърнати в съответния оксим, като се използват известни методи, например чрез обработка на изходното съединение с хидроксиламин или под формата на киселинна адитивна сол в подходящ разтворител например вода, нисш алканол, етер в присъствието на основа например алкален хидроокис, карбонат или кисел карбонат.
Съединенията с обща формула I, съдържащи алкинилна група, могат да бъдат превърнати в съответните съединения, които имат алкенилна група, чрез съответното каталитично хидрогениране на изходното съединение в подходящ инертен разтворител съгласно известните методи за каталитично хидрогениране. Подходящи катализатори са например паладий върху активен въглен, платина върху активен въглен и други.
Съединенията с обща формула I, в която Rj е водород, могат да бъдат превърнати в съединения, в които Rj е нитрогрупа, чрез разбъркване на изходното съединение в разтвор на азотиста киселина в присъствието на съответната киселина например сярна киселина или в смес от оцетна киселина и ацетанхидрид.
Съединенията с обща формула I имат основни свойства и следователно могат да бъдат превърнати в техните фармацевтично активни, нетоксични кисели солеви форми чрез обработка със съответните киселини например неорганични киселини, каквито са халогеноводородните киселини, като солна, бромоводородна и други , сярна, азотна, фосфорна киселина, органични киселини, например оцетна, пропанова, хидроксиоцетна, 2хидроксипропанова, 2-оксопропанова, оксалова, малонова, янтарна, транс-2-бутен дикарбонова, цис-2-бутен дикарбонова, 2-хидроксиянтарна,
2,3-дихидроксиянтарна, 2-хидрокси пропантрикарбонова, метансулфонова, етансулфонова, бензолсулфонова, 4-метилбензолсулфонова, циклохексансулфаминова, 2-хидроксибензоена,
4-амино-2-хидроксибензоена и др.
Съединенията с обща формула I, съдържащи киселинен протон, могат също така да бъдат превърнати в техните терапевтично активни, нетоксични, метални или аминни соли на заместване чрез обработка с подходящи органични или неорганични бази. Обратно металните или аминни соли на заместване могат да бъдат превърнати в свободна киселинна форма чрез обработка с киселина.
Голям брой от междинните и изходни материали в описаните по-горе препаративни процеси са известни съединения, които могат да се получат по известните методи, а някои от междинните съединения са нови. По-нататък са описани по-подробно такива методи за получаване.
Изходните материали с обща формула II могат да бъдат получени по подходящ начин в следващия ред на процесите. Алдехид или кетон с обща формула XVI се редуцира със съответен редуциращ агент например алуминиев или борен хидрид или с комплексен хидрид например литиево-алуминиев хидрид, натриев борхидрид, при което се получава алкохол с обща формула XVII, който след това се прев ръща в бензотриазол с формула VI-c-Ι с последваща циклизация, описана по-горе, за превръщането на съединението с формула XI в съединение с формула I-c-1. Ако е желателно, полученият бензотриазол може да се превърне по-нататък в съответното междинно съединение с формула VI-c-2, VI-β-Ι или VI-b-2, следвайки същите процедури, както описаните за превръщане на съединение с формула Iс-1 в съединение с формула I-c-2, на Ι-c-l в
I-B-1 и на I-B-1 в I-B-2. Желаните изходни материали с обща формула II, в която W означава отцепваща се група, могат да бъдат получени чрез превръщане на хидроксичастта на бензотриазолите с формула VI в реактивоспособен естер, последвано от стандартните известни процеси. Халидите обикновено се получават при взаимодействието на съединение с формула VI с подходящ халогениращ агент например тионил хлорид, сулфурил хлорид, пентахлор фосфоран, пентахлорбром фосфоран, фосфорил хлорид, солна киселина, бромоводородна киселина и други. Когато отцепващата се група е йодид, за предпочитане е да се получи от съответния хлорид или бромид чрез заместване на този халоген с йод. Други реактивни естери като метансулфонатите и 4-метилбензолсулфонати са получени чрез реакция на алкохол със съответния сулфонил халид, като например, метансулфонил хлорид и 4-метилбензолсулфонил хлорид.
В посочената схема на реакцията R,, Rj , R2< имат същите, значения като описаните погоре.
В допълнение към описаните процеси за получаване на междинните съединения с обща формула II, в която Rj е радикал с формула R^, те могат да се получат от съответно заместена бензоена киселина с обща формула XVIII съгласно следната последователност на реакциите.
(II)
VI-b-1 •VI-b-2
Междинно съединение c обща формула XVIII влиза във взаимодействие със съответен амин с обща формула XIX, като се съблюдават известните методи на N-арилиране и след това се подлага на редукция нитро-амин, давайки междинно съединение с обща формула XXI. Последното се превръща в бензотриазолно производно с формула XXII, съгласно процеси на циклизиране, подобни на описаните по-горе за получаване на I-в. След това карбоксилната функционална група на бензотриазола XXII се превръща в съответния алкохол VI-b3 по известен метод, например чрез редукция с подходящ редуциращ агент, например литиев тетрахидроалуминат в подходящ разтворител, например тетрахидрофуран. Ако е желателно по-нататък, може да се въведе подхо дящ заместител чрез превръщане на хидроксиметилна част от формулата IV-в-З във формилна част с подходящ окислително действащ агент, например манганов (IV) окис или калиев перманганат и осъществяването на взаимодействие на така получения алдехид XXIII с металсъдържащ алкил, например метиллитий, бутиллитий или металсъдържащ арил, например фениллитий или с комплексен металсъдържащ алкил или арил в подходящ разтворител, какъвто е тетрахидрофуранът. Желаните междинни съединения с обща формула П-в могат да бъдат получени след това чрез превръщане на алкохолната функционална група от формула
VI-в-З или IV-в в съответна отцепваща се група, следвайки стандартните процедури, описани по-горе.
(XVIII)
(XXII)
(XXI)
(VI-b-3)
Междинните съединения с обща формула IX могат да бъдат синтезирани по различни методи например в следващия ред от реакции. Междинно съединение с формула XVII се превръща в реактивен естер с формула XXIV и реагира с 1Н-азол с формула III, като се работи, както е описано по-горе за получаването на съединение с формула I, като се излезе от съ25 единения с формула II и III, даващи междинно съединение с формула XI. Последното взаимодейства със съответен амин с формула XIX, като се използва добре познатият метод на Nарилиране и по-нататък се подлага на стандартната редукция нитро в амин за получаване на желаните изходни материали с формула IX.
(XXIV)
(XIX)
-------------------------->
N-алкилиране R4-CH+ Τ *3 (XXV)
В съединение с формула XXIV Wj u W имат дадените по-горе значения. Описаните по-горе редукционни реакции на нитрогрупата в аминогрупа (нитро-в-амино) обикновено се осъществява чрез разбъркване на изходните съединения във водородсъдържаща среда в присъствието на подходящо количество от съответния катализатор, какъвто е например платина върху активен въглен, паладий върху активен въглен, Реней-никел е др. В допълнение редукцията може да бъде осъществена също така чрез разбъркване на изходното съединение с натриев сулфид или натриев дитионит в подходящ разтворител например вода, метанол, етанол и други.
Междинните съединения с формула XI могат да бъдат получени също така чрез нитриране на междинното съединение с обща формула XXVI. Обикновено реакцията нитриране се осъществява в подходящ разтворител например халогениран въглеводород трихлорметан или други, в присъствието на подходяща киселина например сярна или в смес от оцетна и ацетанхидрид.
R
λ'1 |Xa
’‘да (XXVI) нитриране (XI)
Междинните съединения с формула XVа могат да бъдат получени чрез разбъркване и нагряване на съответния изотиоцианат с формула XXVIII, при който R6 е С, 6 алкил или 5 Аг2-С( 6, със съответния субституиран амин с формула XXVII в присъствието на подходящ инертен органичен разтворител например халогениран въглеводород например дихлорметан, последвано от превръщане на получения тиокарбамид с формула XXIV в съответния карбаимидотиоат с формула XXXI, който реагира с халогенида с формула XXX, в който Rs е С] 6 алкил, а Наю е за предпочитане хлоро, бромо или йодо, при разбъркване и в присъствието на подходящ инертен разтворител например циклизиране на получения карбамимидотиоат с формула XXXI чрез разбъркване и нагряване на последния в кисел воден разтвор например воден разтвор на сярна киселина, и накрая-кондензиране на бензотриазолната част съгласно процесите на циклизиране, описани по-горе.
S«CbN-CH,-СН \
0Rc
0R6
(XXVIII) (XXIV)
Halo-Rg -------------) (XXX)
Във всички описани по-горе препаративни примери продуктите на реакцията могат да бъдат изолирани от реакционната смес и ако е необходимо, да бъдат пречистени по известните методи.
Използваните изходни материали и междинните съединения във всички описани процеси, за които не са посочени методи за получаване, обикновено са известни и/или могат да бъдат получени, като се използват описани в литературата методи за получаването на подобни известни съединения.
Съединенията с обща формула I и някои от междинните съединения съгласно изобретението могат да имат асиметричен въглероден атом в структурата си. Този асиметричен център може да бъде представен в R- u Sконфигурация, като тези обозначения: R- u Sса в съгласие с правилата, описани от R.S.Cahn,
С. Ingold&V.Prelod в Angew.Chem.lnt.Ed.Engl.5 385 511 (1966).
Съединенията с обща формула I, съдържащи алкенова част, могат да бъдат представени в цис- или трансконфигурация, които цис и транс (Е, Z) имат значенията, описани в литературен източник J.Org.Chem., 35, 2849-2868 (1970).
Чисти стереохимични изомерни форми на съединенията от представеното изобретение могат да бъдат получени чрез прилагането на известните методи. Диастереоизомерите могат да бъдат разделени, като се използват физическите методи на разделяне, като селективна кристализация и хроматографски техники например разпределение в противоток, а енантиомерите могат да бъдат разделени един от друг чрез селективна кристализация на техните диастереомерни соли с оптически активни киселини. Те могат да бъдат получени също така от съответните чисти стереохимични изомерни форми на съответните изходни материали, при положение че реакцията протича стереоспецифично.
Съединенията с обща формула I, фармацевтично приемливите присъединителни с киселина соли и възможните им стереохимични изомерни форми имат много интересни фармакологични свойства. Те инхибират действието на ензима ароматаза, който катализира образуването на естрогени от андрогенни стероиди при бозайниците.
Както е прието изобщо естрогените се синтезират от андрогени при загубата на С
19-ъглова метилова група и образуването на ароматен А-пръстен. Тези реакции изискват наличието на NADPH и ензима ароматаза. Инхибирането на образуването на естроген от андростендион и тестостерон може да бъде демонстрирано чрез тестове in vitro u in vivo при бозайници като кучета, плъхове, мишки и котки. Инхибирането in vitro на активността на ароматазата може например да бъде демонстрирано чрез анализилане ефектите на съединенията от изобретението върху превръщането на [1,23Н]-андростендиона или на [414 С] -андростендиона в естрон и естрадиол в присъствието на човешки плацентни микрозоми. Инхибирането in vivo на активността на ароматазата може например да бъде демонстрирано чрез измерване на потискането на концентрацията на плазма естрогена при женски плъхове. Тестът in vitro инхибиране активността на ароматазата и тестът in vivo инхибиране активността на ароматазата са описани по-долу и поясняват инхибиращите свойства спрямо естрогена на съединенията с обща формула I, като се осъществяват съгласно вече описаните условия.
Поради способността им да инхибират биосинтезата на естрогени, разглежданите съединения могат да бьдат използвани при лечението на смущения и заболявания, зависещи от естрогена , като рак на гърдите, ендометриоза, ендометричен рак, полициститни заболявания на яйчниците, заболявания на гърдите, гинекомастия, лейомиома и др.
Благоприятният ефект от инхибиторите на ароматазата и/или антиестрогените при тези смущения, по-специално при лечение на рака на гърдите, е описан в Cancer Research, 42, Suppl.8:3261s(1982).
Антитуморната активност, по-специално при естрогензависими тумори, може да бъде демонстрирана in vivo например чрез предизвикване на тумори на гърдата с DMBA при женски плъхове Sprague-Dawley.
Съединенията съгласно изобретението се прилагат при лечение на заболявания, зависещи от естрогена, като изобретението включва и метод за лечение на бозайници, страдащи от естрогензависещи заболявания. Методът съгласно изобретението включва системното приемане за по-дълъг период на количество, което е достатъчно да повлияе на естрогензависещото заболяване, от съединението с обща формула I, фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол или възможната му стереохимична изомерна форма. По-специално методът за инхибиране синтезата на естроген при бозайници включва системното приемане от бозайниците на инхибиращо синтеза на естроген количество, по-точно количество, инхибиращо ароматазата на съединение с обща формула I.
Някои съединения с обща формула I показват инхибиращо действие върху биосинтезата на тромбоксан А2.
Разглежданите съединения могат да бъдат формулирани в различни фармакологични форми за различни начини на приемане.
За получаването на фармацевтичните състави на изобретението, ефективно количество от даденото съединение, под формата на база или сол,като активната съставка е в интимна смес с фармацевтично приемлив носител, като последният може да бъде под най-различни форми, в зависимост от желаната форма за приемане. Тези фармацевтични състави е желателно да бъдат под формата на единични дозировки, за предпочитане за орално, ректално, подкожно или парентерално приемане. Например при приготвяне на съставите за орално приемане може да се използва всяка една от фармацевтичните среди като вода, гликоли, масла, алкохоли и други, използвани в случаите на приготвяне на орални течни състави като суспензии, сиропи, еликсири и разтвори или твърди носители като нишестета, захари, каолин, смазващи вещества, свързващи агенти, дезинтегриращи агенти и други за прахове, таблети, капсули и филмтаблети. Тъй като се приемат лесно, таблетите и капсулите са най-сполучливата форма за орално приемане, за чието приготвяне се използват твърди фармацевтични носители. За парентералните състави носителят обикновено включва стерилна вода, поне в по-голямата си част, въпреки че и други съставки могат да бъдат включени например агенти, повишаващи разтворимостта. Могат да бъдат приготвени и инжекционни разтвори, в които носителят е солев разтвор, разтвор на глюкоза или смес от двата. Могат да бъдат приготвени също така и инжекционни суспензии, при които могат да се използват подходящи течни носители, суспендиращи агенти и други. В съставите, пригодени за кожно приемане, но сителят обикновено включва агент, повишаващ проникването и/или подходящ омокрящ агент, подходящо комбиниран със съответните добавки с различна природа, но в минимални количества, така че да не предизвикват нарушаващ кожата ефект. Посочените добавки могат да улеснят приемането през кожата и/ или могат да бъдат полезни за получаването на желаните състави. Тези състави могат да бъдат приемани по различен начин например като трансдермален пластир, препарат за намазване или спот.
Особено благоприятно е посочените фармацевтични състави да бъдат приготвени под формата на единица дозировка за лесно приемане и еднаквост на дозировката. Терминът единица дозировка така, както е използван тук и в претенциите, се отнася до физически отделни единици, подходящи като отделни дози, като всяка единица съдържа предварително определено количество активна съставка, изчислена така, че да предизвика желания терапевтичен ефект в комбинация с необходимия фармацевтичен носител. Пример за такива единици дозировки са таблетите, вкл. и филм таблетите, капсули, прахове, подложки, инжекционни разтвори или суспензии, сиропи-в чаена или супена лъжица, и други.
За лечението на естрогенни смущения би могло лесно да се определи ефективното количество от представените по-долу резултати от тестовете. Общо се приема, че ефективното количество би било от 0,0001 мг/кг до 10 мг/кг живо тегло, или по-специално от 0,001 мг/кг до 0,5 мг/кг живо тегло.
Описаните по-долу примери поясняват, но не ограничават обсега на изобретението. Ако не е посочено друго, всички пропорции са в тегловни части.
ЕКСПЕРИМЕНТАЛНА ЧАСТ
А. Получаване на междинни съединения Пример 1.
а) Разтвор от 14 части (4-хлоро-З-нитрофенил) (4-флуорофенил) метанон в 69 части 2-пропанамин се разбърква в продължение на една нощ с нагряване под обратен хладник. Реакционната смес се излива във вода. Утайката се отделя чрез филтриране и се промива с вода, суши се, филтрира се и се изпарява, като дава 14,7 части (97,2%) (4флуорофенил) [4-[(1-метилетил)амино]-3-нит рофенил] метанон като остатък (межд.съед.1).
б) Разтвор на 14,7 части (4-флуорофенил) [4- [ (1 -метилетил)амино] -3-нитрофенил] метанон в 120 части етанол се хидрогенират при 2.105 Ра с 3 части катализатор Ренейникел. След като изчисленото количество водород е погълнато, катализаторът се отделя с филтриране върху инфузорна пръст и филтратът се изпарява, давайки 12,3 части (92,1%) [З-амино-4- [(1-метилетил)амино] фенил] (4флуорофенил) метанон като остатък (межд. съед.2).
в) Към разбъркван и охладен (5°С) разтвор от 12,3 части межд.съед.2 в 150 части 6N воден разтвор на солна киселина се прибавят
4,7 части натриев нитрит. След завършване на прибавянето разтворът се разбърква допълнително още 1 час при стайна температура. Сместа се обработва с разтвор на калиев карбонат до pH 9 и продуктът се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се суши, филтрира и изпарява, давайки 17 части (100%) (4-флуорофенил) [ 1 - (1 -метилетил) -1 Н-бензотриазол-
5-ил] метанон като остатък (межд.съед.З).
г) При разбъркване към разтвор от 17 части междинно съединение 3 в 80 части етанол се прибавят 3,4 части натриев тетрахидроборат. След разбъркване в продължение на 1 час при стайна температура, реакционната смес се неутрализира до pH 7. Реакционната смес се концентрира и продуктът се екстрахира с етилацетат. Екстрактът се суши, филтрира и изпарява. Остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел, като се използва смес от дихлорметан и метанол (98:2 обемни) като елюиращ агент. Чистите фракции се събират и елюентът се изпарява, давайки 10,7 части (62,5%) а - (4-флуорофенил) -1(1 -метилетил) -1 Н-бензотриазол-5-метанол като остатък (межд.съед.4).
По подобен начин са получени и 1-циклопропил- а-(4-флуорофенил) -1 Н-бензотриазол-5-метанол като остатък (межд.съед.5) и 1 - циклохексил- а- (4-флуорофенил) -1 Н-бензотриазол-5-метанол като остатък (межд.съед.6).
Пример 2.
а) Смес от 50 части 4-хлоро-З-нитробензоено киселина и 222 части 1-бутанамин се разбъркват в продължение на 3 ч с нагряване под обратен хладник. След охлаждане и изпа ряване на излишъка от 1-бутанамин реакционната смес се подкислява с 2N сярна киселина до pH 1. Утаеният продукт се отделя с филтруване и се суши, давайки 59 части (100%) 4-(бутиламино)-3-нитробензоена киселина (межд.съед.7).
б) Смес от 50 части 4-(бутиламино)-3нитробензоена киселина и 240 части метанол се хидрогенира в апарат на Пар при налягане 3.10s Ра, при стайна температура и катализатор Реней-никел и в азотна атмосфера. След поглъщане на изчисленото количество водород катализаторът се отделя с филтруване върху инфузорна пръст и филтратът се изпарява до сухо, давайки 43,7 части (100%) 3-амино-
4-(бутиламино)-3-нотрибензоена киселина с т.т.158°С (межд.съед.8).
в) При разбъркване към охладена смес от 43,7 части З-амино-4-(бутиламино) бензоена киселина и 200 части 6N разтвор на солна киселина се прибавя на капки разтвор от 22 части натриев нитрит в малко вода. След завършване на прибавянето, реакционната смес се разбърква в продължение на 4 ч при температура 10-20°С. Продуктът се отделя с филтруване, промива се с 30 части вода и се кристализира из смес от 2-пропанон и етилацетат. Продуктът се филтрува и суши, давайки 33,3 части (72,6%) 1.бутил-1Н-бензотриазол-5-карбонова киселина с т.т. 192,5°С (межд.съед.9).
г) Към разбърквана и охладена (0°С) суспензия от 23,4 части литиев тетрахидроалуминат в 270 части сух тетрахидрофуран се прибавят на порции 45 части 1-бутил-1Нбензотриазол-5-карбонова киселина. След завършване на прибавянето разбъркването продължава още един час при 0°С. Реакционната смес се хидролизира с 50 части вода. Цялата реакционна смес се филтрира и се промива със смес от дихлорметан и метанол (90:10 обемни). Филтратът се изпарява до сухо и остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел, като се използва смес от дихлорметан и метанол (98:2 обемни) като елюиращ агент. Чистите фракции се събират и елюентът се изпарява, като се получава 18 части (42,7%) 1 -бутал- 1Н-бензотриазол-5-метанол като маслен остатък (межд.съед.10).
По подобен начин са получени
Межд. № Р База/сол Т.т (°C)
11 снз 7 база 106
12 -(СН2),-СН, 7 база остатък
13 -(СН2),-СН, 6 база остатък
14 -сн 4 база остатък
15 -СК, 5 база остатък
16 снз 6 база масло
17 -(СЯ2)3-СИ3 4 база остатък
В дадената по-горе и следващи таблици от експерименталната част Р означава мястото на заместване в бензолното ядро на бензотриазолния хетероциклен пръстен.
Пример 3.
а) При разбъркване към смес от 7,4 части калиев перманганат, 0,6 части 2-(2-метоксиетокси) -Ν,Ν-бис[2-(2-метоксиетокси)етил] етанамин и 130 части дихлорметан се прибавя на капки разтвор от 7,6 части 1-метил-1Нбензотриазол-7-метанол в дихлорметан. След завършване на прибавянето разбъркването продължава още 2 часа. Реакционната смес се филтрира върху инфузорна пръст и се промива с дихлорметан. Органичният слой се промива с 30 части 2N разтвор на солна киселина и след това с разтвор на натриев карбонат, суши се , филтрира се и се изпарява. Остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел, като си използва смес от дихлорметан и метанол (98:2 обемни) като елюиращ агент. Чистите фракции се събират, елюентът се изпарява, като се получава 3,5 части (46,6%) 1-метил-1Н-бензотриазол-7-карбоксалдехид с т.т. 126°С (межд.съед.18).
б) При разбъркване към загряван под обратен хладник Гринярдов комплекс, предварително приготвен от 8,15 части 1-бромо-Зфлуоробензол, 1,2 части магнезий и малки количества 1,1 '-оксибисетан се прибавя разтвор от 5 части 1 -метил- 1Н-бензотриазол-7-карбоксалдехид в 80 части 1,1-оксибисетан. След разбъркване в продължение на 2 ч при стайна температура, реакционната смес се излива в 300 части вода. Продуктът се екстрахира трикратно с 65 части дихлорметан. Събраните екстракти се сушат, филтрират и изпаряват. Остатъкът се разбърква в продължение на 15 мин в 100 части вода и 13 части петролев етер при стайна температура. Продуктът се отделя с филтруване и суши, давайки 7,6 части (95,2 %) (3-флуорофенил) -1 -метил-1 Н-бензотриазол-7-метанол с т.т. 152°С (межд.съед.19).
По подобен начин са получени също така:
Межд.с No. Р База/ сол Т.т. (°C)
20 фенил’ -(СН2)3-СН3 7 база 125*С
21 фенил -сн3 7 база остатък
22 н -снз 7 база 12б*С
23 V- -(СИ,),-си, 7 база остатък
24 3-С1-СН- Ъ 4 -(СИ,),-СИ, 7 база 112.0*С
25 4-С1-С И - -(СН,),-СН, 6 база остатък
26 4-F-C6H4- -(СН2)3-СН3 6 база остатък
и a-[4- (4,5-дихидро-4,4-диметил-2-оксазолил) фенил] -1 -метил-1 Н-бензотриазол-6метанол като остатък (межд.съед.56).
Пример 4.
а) Смес от 36,5 части 1-бутил-1Н-бензотриазол-5-метанол, 35 части манганов (IV) окис и 390 части дихлорметан се разбъркват в продължение на 12 ч при стайна температура. Мангановият двуокис се отстранява чрез филтруване върху инфузорна пръст и към филта25 рата се прибавя нова порция от 35 части манганов двуокис. След разбъркване в продължение на 12 ч при стайна температура, цялата реакционна смес се филтрува и филтратът се изпарява. Остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел, като се използва дихлорметан за елюиращ агент. Чистите фракции се събират и елюентьт се изпарява, като се получава 15,3 части (42,2%)
1-бутил-1Н-бензотриазол-5-карбоксалдехид като остатък (межд. съед.57).
Продължение на таблицата от пример 3
меад,. «ъед. No, Ч *2 Р база/ сол т.т.СС)
27 3-г.с^- -(СИ,),-СИ, б база остатък
28 3-Г-СЛ- -(СИ,),-СЯ, 7 база 11о
29 3-С1-Свн4. -снз 7 база 12&
30 3-С1-С.Н,- -(СН,),-СН, б база остатък
31 з.г.свН4. СК3 5 база остатък
32 СН3-(СНа)3- -си, 5 база остатък
33 3-C1-CLH - ν 4 -ек, 5 база остатък
34 3-С1-С<Н - 0 4 б база остатък
35 4-F-C.H- 0 4 -ся, б база остатък
38 4-С1-С.Н - 0 ч -СН3 б база остатък
37 сн3-(сн2)2- -ся, б база остатък
ТВ— 5-^Лй4- -СН 5 база масло
39 З-Г-С^- 6 база остатък
40 з-с1-сви4- -(СН,),-СН, 5 база остатък
41 И3С- -<сн2)3-сн3 5 база остатък
42 н3с. -Сн3 6 база остатък
43 з-г-свн4. -(ся2)3-сн3 5 база остатък
44 4-Г-СбН4- -<ся2),-си, 5 оаза Ь'4
45 4-С1-С.Н - 0 4 -(сн2)3-сн3 5 база о jтатък
46 4-Вг-С.Н - -<ск2)2-ся2 5 база остатък
47 4-С1-С6И4- -СИ3 5 база остатък
46 3-Вг-С.Н - -си, 6 база остатък
49 •4-Вг-СбН4- -СЯ3 6 база остатък
50 4-Вг-С6Я4- -ся, 5 база остатък
51· ' «-3-С6Н4- -ся, 6 база остатък
52 2-С1-СбН4- -СЯ2 6 база остатък
53 4-СН3-СбН 4- -С»2 6 база остатък
54 2-нафталенил -СН3 6 база остатък
55 4-Н,С0-С4И.3 6 4 -СЙ3 6 база остатък
б) Към разбъркван и охладен до -78°С разтвор на 7,2 части 3-бромтиофен в 70 части 1, Г-оксибисетан се прибавя 30 части 1,6 М разтвор на 1-бутиллитий в хексан. След разбъркване в продължение на 20 мин при тази ниска температура към сместа се прибавя разтвор на 6 части 1-бутил-1Н-бензотриазол-5карбоксалдехид в 1, Г-оксибисетан. Реакционната смес се разбърква в продължение на два часа при температура -78°С до -40° С. След това сместа се излива в 200 части ледена вода и продуктът се екстрахира трикратно с 56 части 1,Г-оксибисетан. Събраните екстракти се сушат, филтруват и изпаряват. Остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел, като за елюиращ агент се използва смес от дихлорметан и метанол (98:2 обемни). Чистите фракции се събират и елюентът се изпарява. Остатъкът кристализира из 2,2оксибиспропан. Продуктът се филтрува и суши, като се получава 5 части (58,9%) 1-бутил-а(3-тиенил)-1Н-бензотриазол-5-метанол с т.т. 80°С (межд.съед.58).
По същия начин са получени : 1-бутила- (2-тиенил)-1 Н-бензотриазол-5-метанол като остатък (межд.съед.59); 1-метил- а-(2-тиенил)-1Н-бензотриазол-6-метанол като остатък (межд.съед.60) и 1-метил- а-(З-тиенил)1 Н-бензотриазол-6-метанол като остатък (межд. съед.61).
Пример 5.
а) При разбъркване към смес от 496 части алуминиев хлорид в 900 части бензол се прибавя на капки разтвор на 256 части 4-флуоро-3-нитробензоил хлорид в 225 части бензол при + - 10°С. При завършване на прибавянето разбъркването продължава първоначално в продължение на 1,5 ч в ледена вода, а след това в продължение на 8 ч при стайна температура. Сместа се нагрява до 60°С, отново се охлажда и се излива във вода с натрошен лед и 180 части концентрирана солна киселина. Отделеният органичен слой се суши, филтрува и концентрира. Концентратът се разтваря в 2100 части 2,2'-оксибиспропан, разтворът се обработва с инфузорна пръст и акти17 вен въглен. След филтруване филтратът се концентрира. Кристализиралият продукт се отделя чрез филтруване и се суши, като се получава 223 части (73%) (4-флуоро-З-нитрофенил) фенилметанон с т.т. 59°С (межд.съед.62).
б) Към охладен разтвор (ледена баня) от 24,5 части (4-флуоро-З-нитрофенил) фенилметанон в 120 части метанол се прибавят на порции 1,5 части натриев тетрахидроборат. След завършване на прибавянето разбъркването продължава още 15 мин при температура 0°С. Към сместа се прибавя разтвор на 3 части оцетна киселина в 25 части вода. След завършване на смесването сместа се концентрира. Към остатъка се прибавя вода и продуктът се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се суши, филтрува и концентрира, като се получава 25,1 части (100%) 4-флуоро-З-нитро-а-фенилбензолметанол като масловиден остатък (межд. съед.63).
в) Смес от 25 части 4-флуоро-З-нитро-а -фенилбензолметанол, 20 части хидразин и 80 части етанол се разбърква в продължение на
1,5 ч при нагряване под обратен хладник. След охлаждане се прибавят 20 части 10N разтвор на солна киселина. След концентриране остатъкът се промива двукратно с 50 части вода и се разтваря в разтвор от 300 части метанол (10%) в трихлорметан. Органичният слой се суши, филтрува и концентрира, като се получава 23,8 части (98,6%) 1-хидрокси-а-фенил1 Н-бензотриазол-6-метанол като остатък (межд. съед.64).
г) При разбъркване към разтвор от 1,2 части натриев хлорид в 40 части метанол се прибавят 7,8 части 1-хидрокси- а-фенил-1Нбензотриазол-6-метанол. След концентриране към концентрата се прибавят 18 части метилбензол. Разтворителят се изпарява отново и остатъкът се разтваря в 27 части Ν,Νдиметил формамид. 5,52 части 1-йодобутан се прибавят наведнъж и цялата смес се разбърква в продължение на 30 мин при 50°С. След концентриране на сместа се прибавят 30 части вода. Втвърденият продукт се отделя чрез филтруване, промива се с вода и се разтваря в дихлорметан. Органичният слой се суши, филтрува и изпарява. Остатъкът се кристализира из 17,5 части 2,2'-оксибиспропан. Продуктът се отделя с филтруване и суши, като се получава 7,8 части (87%) 1-бутокси- -фенил-1Нбензотриазол-6-метанол с т.т. 89,2°С (межд.съед.65).
По подобен начин са получени: 1-етокси-а- фенил-1 Н-бензотриазол-6-метанол с т.т. 102,5°С (межд.съед.66); I - (1-метоксиетокси)а- фенил-1Н-бензотриазол-6-метанол с т.т. 109,6°С (межд.съед.67); 1-метокси-α - фенил1 Н-бензотриазол-6-метанол с т.т.89,4°С (межд.съед.68) и а-фенил-1-пропокси-1Нбензотриазол-6-метанол с т.т.104,1°С (межд. съед.69).
Пример 6.
а) При разбъркване към разтвор от 5,2 части 1-хидрокси- -фенил-1Н-бензотриазол-
6-метанол в 30 части диметилсулфоксид се прибавя 0,96 части 50%-на дисперсия на натриев хидрид. Реакционната смес се разбърква, докато прекъсне отделянето на водород. След добавянето на 3,34 части етил-2-бромоацетат реакционната смес се разбърква в продължение на 30 мин при стайна температура. Прибавят се 1,38 части калиев карбонат и разбъркването продължава още 3 часа при 50°С. Слоят диметилсулфоксид се изпарява, а остатъкът се улавя във вода с 20 части 1N солна киселина. Продуктът се екстрахира със смес от трихлорметан и метанол (90:10 об.). Екстрактът се суши, филтрува и концентрира. Концентратът се кристализира из 32,5 части дихлорметан. Продуктът се филтрува и суши, като се получава 3,1 части (68,8%) а-фенил-1 Н-бензотриазол-5-метанол с т.т.143,0°С (межд.съед.70).
б) Смес от 22,5 части а-фенил-1 Н-бензотриазол-5-метанол, 4,8 части 50%-на дисперсия на натриев хидрид и 90 части Ν,Νдиметилформамид се разбърква, докато престане отделянето на водород. След прибавянето на 14,2 части йодометан разбъркването продължава 30 мин при стайна температура. Сместа се концентрира, концентратът се улавя с 50 части вода и продуктът се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се суши, филтрува се и се концентрира. Концентратът се пречиства чрез филтруване върху силикагел, като се използва смес от трихлорметан и метанол (99:1 об.) като елюиращ агент. Желаната фракция се събира и елюентьт се изпарява. Двата изомера се разделят чрез кристализация из етилацетат. Продуктът се филтрува и суши, като се получава 3 части (12,5%) 1метил- α-фенил-1 Н-бензотриазол-6-метанол с т.т. 145°С (межд.съед.71).
Другият изомер се събира и прекристализира трикратно из етилацетат. Продуктът се филтрува и суши, като се получава 3,3 части (13,8%) 1-метил-а -фенил-1Н-бензотриазол-5-метанол с т.т. 129°С (межд.съед.72). 5
Пример 7. При разбъркване към разтвор на 6,5 части 1-бутил- а-(3-хлорофенил(1Н-бензотриазол-6-метанол в 45 части тетрахидрофуран се прибавят 3,7 части тионилхло рид при стайна температура. След разбъркване в продължение на 1 час реакционната смес се концентрира. Продуктът се екстрахира с етилацетат. Екстрактът се промива с разреден разтвор на кисел натриев карбонат, суши се, филтрува и изпарява, при което се получава
6,2 части (88,3%) 1-бутил-6-[хлоро(3-хлорофенил)метил]-1Н-бензотриазол, като остатък (межд.съед.73).
По подобен начин са получени:
Съед. Ко. *1. r2 Р база/ СОЛ Т.т.(»С)
74 фенил -О-СН-(СН3)2 6 НС1 масло
75 фенил -ОСЯ3 б НС1 остатък
76 фенил -О-СН2-СН3 б НС1 остатък
и 6- (бромофенилметил) -1 -метил-1Нбензотриазол монохидробромид (межд. съед.128) и 6-[хлоро[4-(4,5-дихидро-4,4-диме30 тил-2-оксазолил)фенил] метил] -1-метил-1Н бензотриазол като остатък (межд.съед. 129).
съединение *4 r2 Р .база/ 'СОЛ т.т.( *С)
77 фенил -О-(СН?)7-сн, б НС1 масло
7· фенил -СИ3 б база j'nGlCJI 0
79 фенил -О-(СН2)3-СИ3 б КС1 масло
60 фенил -СИ3 5 база масло
»1 к- -(СН2)3-СК3 7 база остатък
»3 фенил -(СН2)3-СИ3 7 база остатък
S3 Н- -си, 7 база остатък
•4 фенил 7 база остатък
• 5 Н3с- -СН3 7 база остатък
1« К3С- •(CHjlj-CHj 7 база остатък
•7 3-С1-СбЯ4- -(СМ,),-си, 7 база остатък
88 4-С1-С.Н,- -(СН3)5-СИ3 б база остатзк
89. Η- 4 база остатък
90 4-Г-СЛ- -(СН,)3-СК, 5 база остатък
91 з-г-сЛ- -(CHjJj-CHj б база остатък
92 з-г-свк4- -(СК2)3-СИ3 7 база остатък
93 н,с-(ся,),- -(СН,)7-сн, б база маело
94 > Г-'Л - -сн 7 база остатък
95 3-С1-С6И4 - -ек, 7 база остатък
95 з-г-свн4 - -ек, 5 база остатък
97 к3с-(скр2- -сн3 5 база остатък
98 3-С1.СбН4 - -сн3 5 база остатък
99 4-Г-С4Н4 - -си, 5 база остатък
100 3-С1-С4Я4 - -сн, б Uii3cl остатък
101 4-Г-СвК4 - -СН3 б база остатък
102 4-С1-СвЯ4 - -СН3 б база остатък
103 И3С-(СН2>2- -сн3 б база остатък
104 з-вг-сбн4- -СН3 5 база остатък
105 з-г-свн4- *·> X I б база остатък
105 3-С1-СбИ4- -(СН2)3-СН3 5 база остатък
107 1 И3С. | -(СИ2)3-СН3 5 Jci3<J остатък
съед. Но. R Р база'/ сол т.т. (*С)
108 язс- -си3 б база остатък
109 з-у-свн4- -(СИ2)3-СН3 5 база остатък
110 4-Г-СвН4- -(СН2)3-СН3 5 оаза остатък
111 н- -(СН,),-СН, 4 база остатък
112 4-С1-СвИ4- -(СИ,),-ся, 5 база остатък
113 3-тиенил -(СН,),-СН, 5 база остатък
114 4-Вг-С.Н- 0 4 -(СИ,),-СН, 5 база остатък
115 2-тиенил -(СИ,),-си, 5 база остатък
116 4-С1-С4Н4- -сн3 5 база остатък
117 4-Г-С6Н4- -СК-(СН3)г 5 база остатък
118 з-вг-свя4- -СН3 б база остатък
119 4-Вг-С.Н - -ен, б база остатък
120 4-Вг-С.Н - 0 4 -е», 5 база остатък
121 4-У-СвН4- - циклопропил 5 база остатък
122 4-Г-СвИ4- - циклопоопил 5 база остатък
123 -си б база остатък
124 2-С1-С6К4- -ен, б база остатък
125 4-СН,-С^Н4- -ен, б база остатък
128 2- нафталенил -ен, б база остатък
127 4-СН30-СбН4- -ен, б база остатък
Пример 8. Смес от 245 частна -(4-хлорофенил) -1 -метил-1 Н-бензотриазол-6-метанол и 1500 части разтвор на бромоводородна киселина в оцетна киселина се разбъркват в продължение на 2,5 ч при 40°С. Реакционната смес се изпарява при 60°С и остатъкът се разбърква в дихлорметан. След охлаждане до 10°С, утаеният продукт се филтрува и суши, като се получава 285 части (76,6%) 6-[бромо-(4-хлорофенил) метил] -1 -метил-1 Н-бензотриазол монохидробромид (межд.съед.130).
Пример 9.
а) Към разбъркван и охладен разтвор на 58,1 части (4-хлоро-З-нитрофенил) фенилметанон в 240 части метанол се прибавя на порции 4,4 части натриев тетрахидроборат. След завършване на прибавянето разбъркването продължава от 30 мин при стайна температура. Реакционната смес се изпарява, остатъкът се улавя с вода и продуктът се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се суши, филтрува и изпарява като се получава 58 части (99,9%) 4-хлоро-З-нитро- -фенилбензолметанол като остатък (межд.съед.131).
б) Смес от 58 части 4-хлоро-З-нитро-а -фенилбензолметанол и 450 части 48% воден разтвор на бромоводородна киселина се разбърква в продължение на 45 мин с нагряване под обратен хладник. След охлаждане, продуктът се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се суши, филтрира и изпарява, като се получава 71,4 части (99,3%) 4-(бромофенилметил)-
1-хлоро-2-нитробензол като остатък (м.с.132).
в) Смес от 31,9 части 4-(бромофенилметил)-1-хлоро-2-нитробензол 49,3 части 4-метил-1 Н-имидазол и 120 части ацетонитрил се разбъркват в продължение на 24 ч с нагряване под обратен хладник. Реакционната смес се концентрира и концентратът се улавя в 150 части вода. Продуктът се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се суши, филтрира и изпарява. Остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел, като се използва смес от трихлорметан, метанол и метанол, наситен с амоняк (98:1:1 обемни) като елюиращ агент. Желаните фракции се събират и елюиращият агент се изпарява. Остатъкът се превръща в оксалатна сол в 80 части 2-пропанол. Солта се филтрува, промива с 2-пропанол и се суши, като се получава 22,8 части (54,5%) 1-[(4-хлоро-3-нитрофенил)фенилметил] -4-метил-1 Нимидазол оксалат (1:1) с т.т. 105°С (м.с.133).
По подобен начин са получени 1-[(4хлоро-3-нитрофенил)метил]-1 Н-имидазол с т.т.81,7°С (м.с.134),
- [ (З-хлоро-4-нитрофенил) фенилметил]-1 Н-имидазол (м.с.135),
- [ (4-хлоро-3-нитрофенил)фенилметил]-1 Н-имидазол (м.с.136),
- [ (4-хлоро-3-нитрофенил)метил] -2-метил-1 Н-имидазол с т.т.102°С (м.с.137),
- [ (4-хлоро-З-нитрофенил) фенилметил] 5-метил-1 Н-имидазол с т.т.164°С (м.с.138),
- [(3-хлорофенил) (4-метокси-З-нитрофенил) метил]-1 Н-имидазол като остатък (м.с.139) и
- [ (З-хлоро-4-нитрофенил) (4-хлорофенил) метил]-1 Н-имидазолоксалат (1:1) (м.с 140).
Пример 10. Към разбъркван разтвор от 10 части 4-хлоро- а-метил-3-нитробензолметанол в 90 части тетрахидрофуран се прибавят 8 части 1,1-карбонилбис[1 Н-имидазол]. След разбъркване в продължение на 4 ч при нагряване под обратен хладник, слоят тетрахидрофуран се изпарява. След прибавяне на 90 части метилбензол, реакционната смес се разбърква в продължение на 75 ч под обратен хладник. Реакционната смес се изпарява и остатъкът се улавя с вода. Цялата смес се обработва с разтвор на амониев хидроокис и продуктът се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се суши, филтрува и изпарява, остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел, като се използва смес от трихлорметан и метанол, наситен с амоняк (95,5% об.) като елюиращ агент. Първата фракция се събира и елюиращият агент се изпарява. Остатъкът се кристализира из 84 части 1,Гоксибисетан. Продуктът се филтрува и суши, като се получава 4,2 части (33,3%) 1-[1-(4-хлоро-3-нитрофенил)етил]-1 Н-имидазол (м.с.141).
Пример 11. Смес от 2,52 части 4Н-1,2,4триазол-4-амин, 8 части 4-хлоро-З-нитробензолметанол метансулфонатен естер и 40 части ацетонитрил се разбъркват в продължение на 3 ч с нагряване под обратен хладник. След охлаждане, продуктът се отделя с филтруване, промива се с ацетонитрил и се суши, като се получава 9,9 части (94%) 4-амино-1-[(4-хлоро-3-нитрофенил)-метил] -1,2,4-триазолов метансулфонат с т.т. 163,9°С (м.с. 142).
б) Към разбъркван разтвор от 8,75 части на междинно съединение 142 в 85 части 1N разтвор на солна киселина се прибавят 7,15 части 50% фосфинова киселина. След охлаждане в лед се прибавя разтвор от 3,5 части натриев нитрит в 15 части вода. Сместа се разбърква в продължение на 2 ч при стайна температура. Прибавя се излишък от концентриран амониев хидроокис и разбъркването продължава още 15 мин. Продуктът се отделя с филтруване, промива се с вода, 2пропанол и 2,2'-оксибипропан и се кристализира из 8 части 2-пропанол. Продуктът се отделя с филтриране и се суши, давайки 5 части (83,8%) 1 - ((4-хлоро-З-нитрофенил) метил] -1,2,4-триазол с т.т. 98,9°С (м.с.143).
По подобен начин е получен и 1-[(4-хлоро-3-нитрофенил) фенилметил] -1 Η-1,2,4-триазол под формата на масловиден остатък (м.с.144).
Пример 12. Към 184 студена <10°С, ледена баня) концентрирана сярна киселина се прибавят на порции, в продължение на 1 час, 75 части 1-[(3-метоксифенил)метил]-1Н-имидазол мононитрат. След завършване на прибавянето разбъркването продължава още 30 мин при 10°С. 15 части концентрирана азотна киселина се прибавя на капки в продалжение на 30 мин при 15°С. След завършване на прибавянето цялата реакционна смес се разбърква в продължение на 30 мин при 10°С. Реакционната смес се излива в 1500 части натрошен лед и цялата смес се обработва с разтвор на амониев хидроокис. Продуктът се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се суши, филтрува и изпарява, остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел, като се използва смес от етилацетат, метанол и метанол, наситен с амоняк (95:2,5:2,5 об.) като елюиращ агент. Чистите фракции се събират и елюиращият агент се изпарява под вакуум. Остатъкът се разбърква в 45 части етилацетат. Утаеният продукт се отделя чрез филтриране, промива се с 2,2'-оксибипропан и се суши, като се получава 28,2 части (40,3%) 1-[(3-метокси-4-нитро5 фенил) метил]-1Н-имидазол (м.с.145).
Пример 13. Смес от 8 части 1-[(4-хлоро-3-нитрофенил)метил] -1Н-имидазол и 42 части циклохексанамин се разбъркват в продължение на два часа при нагряване под об10 ратен хладник. Сместа се изпарява и остатъкът се разбърква в 2,2'-оксибипропан. Утаеният продукт се отделя чрез филтриране, промива се с вода и 2,2'-оксибипропан и се пречиства с колонна хроматография върху 15 силикагел, като се използва смес от трихлорметан и метанол (90:10 обемни) като елюиращ агент. Чистите фракции се събират и елюиращият агент се изпарява. Остатъкът се разбърква в смес от 2,2'-оксибипропан и етилацетат.
Продуктът се отделя с филтруване, промива се с етилацетат и 2,2'-оксибипропан и се суши под вакуум при 60°С, като се получава 9,5 части (93,8 %) М-циклохексил-4- (1 Н-имидазал-1 -илметил)2-нитробензамин с т.т. 121,1°С (м.с.146).
По подобен начин са получени също така:
съед. N0. *8 «9 база/ сол ·τ·(4)
147 и- -НК-(СН2)а-СН, -ко2 база 117.5*С
148 н- -№2 -НИ-(СН}),-СК? база 89.14
149 н- -нн-циклохексил -но база 134.74
150 и- -нн-свн5 .»0, база 150.84
151 Я3С- -но2 -НН-(СЯ,),-ся, НК0^/Я20 84.7’С
152 . фенил 1 X о 9^ -НН-(СН,),-СН? база остатък
153 фенил -НИ-(СЯ2)3-СЯ3 -Н02 база масло
154 фенил -НН-СН-(СК3)2 база масло
155 н- -НН- цикяопуопил -но база 111.64
156 и- -КН-СК-(СН3)2 -»0, база 101.64
157 и- -НН-(СЯ2)2-СИ3 -НО, база 96.94
151 фенил -НК-СЯ3 -Н02 база остатък
159 и- -КИ-СН2-(4-С1-С6И4) -Н02 база 124.74
160 н- -KH-(CH2)jCH(CH3)3 -Н02 база 75.44
161 н- -но2 -NH-(CH2)2-CH3 база 98.44
Comp. No. R1 R8 R9 база/ сол Т.тСС;
162 K- -no2 -NH-CH-(CH3)2 база 98.3
163 H- -no2 -NH-(CH2),-C6H* база 100.5
164 H- -NH-CH-(4-F-CH) 4 0 4 -no2 база 111.0
165 H- -NH-CHj-CHj -«ο, база 106.2
166 H- -NH-CH2-(3-F-C6H4) HO, база 95.4
167 H- -NH-CH-CH,-CH, 1 2 3 CH3 -no2 база остатъь
168 H- -NH-бицикло [2.2.1] хептан -2-yl -no2 база 130.7
169 фенил -NH-циклофенил -NO база остатък
170 K- -NH-циклофенил -HO база 81.9
171 H- -NH-1,2,3,4- тетрахидро -1 -нафт ал енил. база 118.0
172 H- -NH-CH -СН.СН -N02 база 86.4
173 H- 1 τε О -NH-CHj-C^H, база остатък
174 H- -NH-CHj- циклопроцит -no2 база 101.4
175 H- -NH-CHj-2-ТИенил! -no2 база остатък
176 H- -NH-(CH2)3-OH .no2 база 107.0
177 H- -NH-CH2-C-(CH3)3 -HOj база 113.7
178 H- -nh-(ch2)2-n-(ch3)2 -HO, база 111.6
179 H- -NX-2,3-flMXJIflpo1Н-инден-1-у1 -N02 база 200.2
180 4-C1-C.H- 0 < -NH-CH-(CH3>2 -NO (СООН). 110.9
181 4-Cl-CeH4- -NH-циклохексил -HO, (СООН), 114.4 2 ί
182 4-Cl-C^- -NH-фенил -no2 база oil
183 4-Cl-C6H4- -NH-CH-C.H- 1 6 5 CH3 1 O база остатък
184 4-Cl-C6H4- -NH-CH2-(4-Cl-C6H4) -N02 база остатък
185 4-Cl-C6H4- -NH-CHj-CjHj -no2 база остатък
Пример 14. Смес от 7,9 части N-циклохексил-4- (1 Н-имидазол-1 -илметил) -2-нитробензамин, 22,9 части натриев дитионит, 288 части етанол и 240 части вода се разбъркват при стайна температура. След завършване на реакцията етаноловият слой се изпарява. Водният слой се разрежда с разтвор на калиев карбонат. Цялата смес се екстрахира двукратно:
първо с дихлорметан, а след това със смес от трихлорметан и метанол (90:10 об.). Събраните екстракти се сушат, филтрират и изпаряват, остатъкът се улавя с метилбензол 5 и разтворителят отново се изпарява, като се получава 7 части (98,0%) М’-циклохексил-4(1 Н-имидазол-1 -илметил) -1,2-бензодиамин като остатък (м.с.186).
г’о подобен начин са получени също така:
No. 1 «8 ’9 . .база/ сол т,т/*с>
187 -Η -ΝΗ2 -NH-CH3 база остатък
188 -Η -NH-(CH2)a-CH3 -NHj база остатък
189 -Η -ΝΗ2 -NH-(CH,)3-CH3 база остатък
190 -Η -NH-циклохекрил -NHj база остатък
191 -Η -nk-c6h5 -NHj база остатък
192 -Η • 0 5 -NHj база остатък
193 -CftH5 -NHj -NH-(CH,)3-CH3 база остатък
194 -сн3 -NH? -NH-(CH,)3-CH, база остатък
195 *СА -nh-(ch2)3-ch3 -NHj база остатък
19ft -'Λ -nh-ch(ch3)2 -NHj база остатък
197 -Η -NH-cyclopropyl -nh2 база остатък
198 -Η -nh-ch(cn3)2 -NH2 оаза остатък
199 -Η -nh2 -NH-CHj-C^H,. база остатък
200 -Η -NH-(CH2)2-CH3 -NH2 база : остатък
201 -Η -NHCH5(4-C1-CaH4) -NH2 база остатък
202 -Η -NH(CH2)5CH(CH3)2 -NHj база остатък
203 -Η -nh2 -nh-(ch2)5c6h5 база остатък
204 -Η -NH-CHj(4-r-C6H4) -NHj база остатък
Съед. Но. ”8 .база/ сол т.т. <*С)
205 -К -НН-СН,-(3-Г-С.Н4) • 0 4 -нн2 база остатък
206 -н -кн-сн-сн -сн, 1 2 3 скз -NHj база остатък
207 -н -нн- бицикло(3.2.1] хапт· 2-ИЛ -NHj база остатък
206 -и -НН- циклопентил -NHj база остатък
209 и -1,2,3.4- тетрахидро- 1- нафталенил -KHj база остатък
210 -н -HH-CHj-CH.CHj -KHj база остатък
211 -н -NH-CHj-c-CjHj -KHj база остатък
212 -н -NH-(CH2)3-OH -HHj база остатък
213 <-с1.свн4- (5-метил -З-фУранм.)метиламино -HHj база остатък
214 4-СЬС6Н4- -НН-СН.-(4-С1-С.И.) -NHj база остатък
215 4-С1-С.Н - 0 4 -HH-CjHj-c -KHj база остатък
Пример 15. Смес от 9 части 2,3-дихидро-М-[5-(1Н-имидазол-1-илметил)-2-нитрофенил]-1Н-инден-1-амин, 2 части 4% разтвор на тиофен в метанол и 200 части метанол се хидрогенира при нормално налягане и стайна температура с 2 части катализатор -5% пла25 тина върху активен въглен. След поемане на изчисленото количество водород, катализаторът се отстранява с филтриране и филтратът се изпарява, като се получава 8 части (97,3%) N1(2,3-дихидро-1 Н-инден-1 -ил) -4- (1 Н-имидазол-1 илметил)-1,2-бенздиамин като остатък (м.с.216).
По подобен начин са получени също така:
Съед. Но. X Я8 r9 база/ сол т.т.< ‘С)
217 • фенил -HH-CHj -MKj база остатък
216 -н -HHj база остатък
219 -н -NHj -NH-CH-CCHj)2 база остатък
220 -н -HH-CBj-CHj -KHj база остатък
221 - фенил -HH-c-CeKu -HHj база остатък
222 - фенил -HHj -HH-CH2-C4H5 база остатък
223 -н -HH-CHj-2- -HHj база остатък
224 -н -NH-CH?-C-(CH,)3 -HH2 база остатък
225 4-С1-С6Н4- -НН-СН-(СН3)2 -NHj база остатък
226 4-С1-СвК4- -HH-C-C6HU -NH3 база остатък
227 -н -HH(CH,),-H(CH,), -KHj база остатък
226 4-С1-С6И4- -NHj база остатък
229 4-С1-С6Н4- -HH(CH?)?CH(CHA), -HHj база остатък
230 4-CI-C.H - -NK-CH-CXH, | 0 9 -HH2 база остатък
4
Пример 16. Смес от 10 части 6-[хлоро[4(4,5-дихидро-4,4-диметил-2-оксазолил)фенил]метил]-1-метил-1Н-бензотриазол и 10части 1 Н-имидазол в 80 части ацетонитрил се разбъркват в продължение на 4 ч при нагряване 5 под обратен хладник. Реакционната смес се изпарява и продуктът се екстрахира с етилацетат. Екстрактът се промива с разреден разтвор на калиев карбонат, суши, филтрира и изпарява, остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел, като се използва смес от дихлорметан и метанол (98:2 об.) като елюиращ агент. Чистите фракции се събират и елюентът се изпарява, като се получава 7,1 части (65,6%) 6-[[4-(4,5-дихидро-4,4-диметил-2-оксазолил)фенил] (1Н-имидазол-1 -ил)метил] -1 метил-1Н-бензотриазол като остатък (м.с.231).
Б.Получаване на крайни съединения
Пример 17.Смес от 4 части 5-(хлорофенилметил) -1 -метил-1Н -бензотриазол ,5,65 части 1 Н-имидазол и 20 части ацетонитрил се разбъркват в продължение на 1,5 часа при нагряване под обратен хладник. След концентриране се прибавя 50 части вода и продуктът се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се суши, филтрува и концентрира, остатъкът се пречиства с филтриране върху силикагел, като се използва смес от трихлорметан и метанол (95:5 обемни) като елюиращ агент. Чистите фракции се събират и елюиращият агент се изпарява. Остатъкът се превръща в нитратна сол в 45 части тетрахидрофуран. Солта се отстранява чрез филтриране, промива се с тетрахидрофуран и се суши, като се получава 3,9 части (80,2%) 5-[(1Н-имидазол1 -ил) фенилметил}-1 -метил-1 Н-бензотриазол мононитрат с т.т. 111,9°С (съединение 1).
По същия начин са получени също така:
| Съед. No. R1 «2 А1,Х2'*3“А4· P база/ сол т.тРс>
2 Фенил -О-СН-(СН3)2 -CH.CH-N«CH- 6 ΗΝ03 103.4
3 фенил -0-СН3 -СН.СН-ИжСН- 6 кно3 93.1
4 фенил -О-СИ2-СН3 -CH«CH-N«CH- 6 HNOj 98.1
5 фенил -O-CHj-CHj-CH, -CH»CH-N«CH- 6 KNOj 120.2
6 фенил -О-(СН2)3-СН3 -CH»CH-N»CH- 6 HNOj 86.0
7 фенил снз -CH«CH-N»CH- 6 (COOH)2 112.6
8 н- -(СН,),-СН, 7 база 109.7
9 фенил -<сн2)3-си3 7 HCl 225.2
10 н- снз -CH.CH-N.CH- 7 0.5 H2o 175.8
11 фенил -СИ3 -CH»CH-N»CH- 7 база 192.2
12 нзс- -С»3 -CHbCH-N-CH- 7 база 180.1
13 нзс- -(СН2)3-СН3 -CH»CH-N«CH- 7 (СООК)2 85.8
Съед. No, ч P база/ сол т.тГС)
14 3-C1-C.H -(CHjJj-CH, -CH.CH-N.CH- 7 (COOH)2 144.3
15 4-C1-CAL·- о 4 -CH.CH-N.CH- 6 (СООИ)г 99.4
16 н- -снз -CH.CH-N.CH- 4 база 132.7
17 4-Г-СбН4- -CH.CH-N.CH- 6 (СООН)2 91.2
18 з-г-с6н5- -<снг)3-снз -CH.CH-N.CH- 6 (СООН)2 89.8
19 з-г-сЛ- -<сн2),-сн, -CH.CH-N.CH- 7 нс1 212.0
20 СН7-(СН,) -<СН,),-СНЧ -CH.CH-N.CH- 6 (СООН)2 124.5
21 -СИ3 -CH-CH-N.CH- 7 база 182.3
22 3-С1-СбК4- -ек, -CH.CH-N.CH- 7 база 195.1
23 3-d-c6H4- -(си,),-ск, -CH.CH-N.CH- 6 (СООН)г 71.5
24 з-г-с6и4- -си -CH.CH-N.CH- 5 база 150.1
25 ся,-(сн,)2- -CH.CH-N.CH- 5 база 112.4
26 3-С1-С6К4- -си, -CH.CH-N.CH- 5 база 146.1
27 4-Г-С6Н4- -CH«CH-N.CH- 5 (СООН)2 152.4
28 3-С1-СвН4- -сн3 -CH-CH-N.CH- 6 (СООН) 90.5
29 4-F-C6H4- -ек, -CH«CH-N.CH- 6 (СООН) 96.5
30 4-C1-C.H - 0 4 -си, -CH.CH-N.CH- 6 (СООН)2/ 0.5 HjO 90.2
31 Н,С-(СЯ}),- -ех -CH.CH-N.CH- 6 база 95.0
32 3-Вг-С.Н - -СЯ3 -CH.CH-N.CH- 5 база 143.2
33 з-г-с6н4- -снз -CH.CH-N.CH- 6 (СООН)2 189.9
34 3-C1-C.H.- -CH.CH-N.CH- 5 (соои)2 120.1
35 и с- -<СН,),-СН, -CH.CH-N.CH- 5 •(111) 100.5
36 И]С. -с«з -CH.CH-N.CH- 6 база 116.1
37 з-р-сбн4- -{СНг),-СН, -CH.CH-N.CH- 5 (соон>2 131.2
38 4-Г-С6Н4- -(СН,),-СН, -CH.CH-N.CH- 5 (СООН)2 166.4
39 н- -(СН,),-СН, -CH.CH-N.CH- 4 (СООН)2 95.8
40 4-C1-C.H - V · -(СН2)3-СН3 -CH.CH-N.CH- 5 (СООН)2/ 0.5 и2о 135.7
41 з- тиенил -(сн2)3-ся3 -CH.CH-N.CH- 5 (сооя>2 168.9
N 4-Ъг-СлНл- © < -(СЯ,),-СЯ, -CH.CH-N.CH- 5 — (СООН>2/ 0.5 Н20 152.9
• · (Е)-2-бутендиоат
Съед. No. R1 R2 -λ1.λ2-λ3.λ4- P база/ сол Т.Т(‘С)
43 3-С1-С.Н - 0 4 -сн3 -CH.CH-N«(J- с«з 6 база 177.4
44 2-тиенил -(СЯ,),-СН, -CH.CH-N.CH- 5 (СООН)2 143.5
45 4-С1-С6 н 4- -си -N.CH-N.CH- 6 (COOH) 104.2
46 4-С1-С6Н4- -CH.N-N.CH- 6 0.5 Н20 119.8
47 4-С1-СбН4- -ск, -CH«CH-N«CH- 5 база 172.4
48 4-С1-СбН4- -си, -CH.CH-N.CH- 6 HCl/HjO 151.2
49 4-Г-С6«4- -СН-(СН,)3 -CH«CH-N»CH- 5 база 155.3
50 3-Вг-СбН4- -сн3 -CH«CH-N«CH- 6 (СООН)2/ 107.7
0.5 н2о
51 4-Вг-С.Н *0 4 -сн3 -CH.CH-N.CH- 6 (соон)2 136.2
52 4-Вг-С6Н4- -СИ3 -СНжСН-НжСИ- 5 база 180.1
53 4-Г-С6Н4- С-С3«5- -CH.CH-N.CH- 5 база 94.6
54 4-F-CeH4- =-Сбн1Г -CH.CH-N.CH- 5 база 157.6
55 4-CF3-Ce H4- -сн3 -СНжСН-Я-СН- 6 (COOH)2/ 89.9
0.5 Н20
56 2-С1-СеН4- -си3 -CH.CH-N.CH- 6 (СООН)2/ 132.6
0.5 Н20
57 4-СН3-Сб Н4- -сн3 -CH«CH-N.CH- 6 (СООН)2/ 140.9
0.5 Н20
58 2- нафталенил -СИ3 -CH.CH-N.CH- 6 0.5 Н20 148.8
59 4-СН3О-СвН4- -СИ3 -CH.CH-N.CH- 6 (COOH)2 144.2
60 С6К5-СН2- -с», -CH.CH-N.CH- 5 база 159.9
61 CN-C Не- 0 з -ск, -CH.CH-N.CH- 5 база 176.5
Пример 18. Смес от 12,8 части 6-(бромофенилметил) -1 -метил-1 Н-бензотриазол монохидробромид, 14,8 части 4-метил-1Н-имидазол и 80 части ацетонитрил се разбъркват в продължение на 8 ч при нагряване под обратен хладник. Сместа се концентрира и остатъкът се разбърква в 100 части вода. Продуктът се екстрахира с дихлорметан, екстрактът се суши, филтрира и изпарява. Остатъкът се пречиства двукратно с колонна хроматография върху силикагел, като се използва смес от трихлорметан и метанол (99:1 обемни) като елюиращ агент. Желаната фракция се събира и елюиращият агент се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез хроматография с обратна фаза (HPLC) върху Li Choprep RP 18, като се използва смес от метанол, тетрахидрофуран и амониев ацетат (30:5:65 об.) като елюиращ агент. Чистата фракция се събира и елюиращият агент се изпарява, остатъкът се превръща в оксалатна сол в тетрахидрофуран. Солта се отделя чрез филтриране и се суши, давайки 1,6 част (13,5%) 1-метил-6-[(4-метил-1Нимидазол-1-ил) фенил метил] -1Н-бензотриазолов оксалат (1:1) с т.т.203,1°С (съед.62).
Пример 19. Разтвор на 203 части 6- [бро28 мо(4-хлорофенил) метил) -1 -метил-1 Н-бензотриазол монохидробромид и 170 части 1Н-имидазол в 1350 части метилбензол се разбърква в продължение на 28 ч при нагряване под обратен хладник. След това реакционната смес се оставя да изстине до 80°С и след това се изпарява. Масловидният остатък се разтваря в дихлорметан. Органичният слой се промива с разреден разтвор на солна киселина. Отделеният воден слой се обработва с разтвор на натриев хидроокис и се екстрахира с дихлорметан. Събраните дихлорметанни слоеве се промиват с вода, сушат се, филтрират се и се изпаряват. Остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел, като се използва смес от дихлорметан и метанол (95:5 об.) като елюиращ агент. Чистите фракции се събират и елюиращият агент се изпарява. Към остатъка се прибавят 210 части 1, Г-оксибисетан и цялата смес се оставя да престои събота и неделя. Твърдият продукт се отстранява чрез филтриране и се суши при 50°С, като се получава 48,1 част (29,7%) 6[ (4-хлорфенил) (1 Н-имидазол-1 -ил) метил] -1 метил-1 Н-бензотриазол с т.т. 87,7°С (съед.63).
Пример 20. При разбъркване към разтвор на 28,4 части 1Н-1,2,4-триазол в 135 части Ν,Ν-диметилформамид се прибавят 11,4 части 80% дисперсия на натриев хидрид под азотна атмосфера. След разбъркване в продължение на 1 час при стайна температура към сместа се прибавя разтвор на 40 части 6[хлоро (4-хлорофенил) метил] -1 -метил-1 Н-бензотриазол в 90 части N.N-диметилформамид. Получената реакционна смес се разбърква в продължение на 1 час при 60°С. Разрежда се с 50 части вода и се изпарява, остатъкът се екстрахира с етилацетат. Екстрактът се промива с вода , суши се, филтрира се и се изпарява.Остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел, като се използва смес от дихлорметан и метанол (99:1 об.) като елюиращ агент. Чистите фракции се събират и елюентът се изпарява. Остатъкът се изкристализира из смес от 2-пропанон и 1,Гоксибисетан. Продуктът се отделя чрез филтриране и се суши, при което се получават 13 части (29,2%) 6-[ (4-хлорофенил)-(1 Н-1,2,4триазол-1 -ил) метил] -1 -метил-1 Н-бензотриазол с т.т.178,9°С (съед.64).
Пример 21. При разбъркване към разтвор от 4,25 части 1Н-1,2,4-триазол в 47 части
Ν,Ν-диметилформамид се прибавят 2 части 50% дисперсия на натриев хидрид под азотна атмосфера. Сместа се разбърква в продължение на 10 мин при стайна температура и към нея се прибавя разтвор на 6 части 6-[хлоро(3хлорофенил) метил] -1 -метил-1Н -бензотриазол в 47 части Ν,Ν-диметилформамид. Реакционната смес се разбърква в продължение на 1 час при 50°С и след това се охлажда до стайна температура. Продуктът се екстрахира с етилацетат, екстрактът се суши, филтрува и изпарява. Остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел, като се използва смес от дихлорметан и метанол (95:5 обемни) като елюиращ агент. Чистите фракции се събират и елюиращият агент се изпарява, а остатъкът се превръща в оксалатна сол в 2-пропанон. Солта се отделя чрез филтриране и кристализира из смес от ацетонитрил и 1,Г-оксибисетан. Продуктът се отделя чрез филтриране и се суши, като се получава
2,8 части (33,7%) 6-[(3-хлорофенил) (1Н-
1,2,4-триазол-1 -ил) метил] -1 -метил-1 Н-бензотриазолов оксалат (1:1) с т.т. 125,0°С (съед.65).
Пример 22. Смес от 9,1 части 6-(бромофенилметил) -1 -метил-1Н-бензотриазол монохидробромид 10,25 части (4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенилметанон и 64 части ацетонитрил се разбъркват в продължение на 3 ч при нагряване под обратен хладник. Ацетонитрилният слой се изпарява и остатъкът се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура в смес от 16,6 части калиев карбонат и 80 части вода. Продуктът се екстрахира с дихлорметан, екстрактът се суши, филтрира и изпарява. Остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел, като се използва смес от трихлорметан и метанол (98:2 обемни) като елюиращ агент. Желаната фракция се събира и елюиращият агент се изпарява, а остатъкът се пречиства чрез течна хроматография (HPLC) върху Li Choprep RO 18, като се използва смес от метанол, тетрахидрофуран и амониев ацетат (30:5:65 об.) като елюиращ агент. Чистата фракция се събира и елюентът се изпарява, а остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел, като се използва смес от трихлорметан и метанол (95:5 об.) като елюиращ агент. Чистите фракция се събират и елюиращият агент се изпарява, като остатъкът се превръща в оксалатна сол в тетрахидрофуран. Солта се отделя чрез филтриране под вакуум при 80°С, при което се получава 3,1 част (35,8 %) 1 -метил-6- [ (5-метил-1 Н-имидазол-1 ил)фенилметил] -1Н-бензотриазолов оксалат (1:1) с т.т. 120,7°С (съединение 66).
Пример 23. Смес от 8,2 части 6-(бромофенилметил)-1-метил -1 Н-бензотриазол монохидробромид, 3,45 части 4Н-1,2,4-триазол4-амин и 64 части ацетонитрил се разбъркват отначало в продължение на 2 ч при нагряване под обратен хладник, а след това една нощ при стайна температура. Утайката се отделя чрез филтриране, а филтратът се концентрира, като се получава 4-амино-1- [1-метил-1Н-бензотриазол-6-ил) фенилметил] -4Н-1,2,4-триазол бромид. Към разбъркван разтвор на последния с 7,3 части 50% разтвор на фосфинова киселина и 7,3 части 12N разтвор на солна киселина в 40 части метанол и 20 части вода се прибавя на капки разтвор на 3,45 части натриев нитрит в 20 части вода. След приключване на прибавянето разбъркването продължава още 30 мин при стайна температура. Метаноловият слой се изпарява и остатъкът се обработва с разтвор на амониев хидроокис. Продуктът се екстрахира с дихлорметан, а екстрактът се суши, филтрира и изпарява. Остатъкът се пречиства двукратно чрез колонна хроматография върху силикагел, като се използва смес от трихлорметан и метанол (98:2 об.) като елюиращ агент. Чистите фракции се събират и елюиращият агент се изпарява. Остатъкът се превръща в оксалат в 36 части тетрахидрофуран. Солта се отделя чрез филтруване и кристализира из 45 части етилацетат. Продуктът се филтрира и суши, като се получава 3,1 част (40,7 %) 1 -метил-6- [фенил- (1 Η-1,2,4-триазол-
1-ил)метил]-1 Н-бензотриазолов оксалат (1:1) с т.т. 164,9°С (съединение 67).
Пример 24. При разбъркване и нагряване към разтвор от 3,2 части 1-метил- -(2-тиенил) -1Н-бензотриазол-6-метанол в 45 части тетрахидрофуран, се прибавя 4,2 части 1,1’карбонилбис [ 1 Н-имидазол] под азотна атмосфера. След разбъркване в продължение на 30 мин при 50°С реакционната смес се изпарява. Продуктът се екстрахира с етилацетат, а екстрактът се промива с разреден разтвор на натриев бикарбонат, суши се, филтрира се и се изпарява. Остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел, като се използва смес от дихлорметан и метанол (98:2 об.) като елюиращ агент. Чистите фракции се събират и елюиращият агент се изпарява, а остатъкът се кристализира из 2пропанон. Продуктът се отделя с филтриране и се суши, като се получава 1,9 част (49,5%)
6- [(1 Н-имидазол-1-ил) (2-тиенил) метил] -1метил-1 Н-бензотриазол с т.т. 157,2° С (съединение 68).
По подобен начин са получени 6-[(1Нимидазол-1-ил) (3-тиенил) метил] -1-метил1 Н-бензотриазол с т.т. 160,5°С (съед.69).; 5[бис- (1 Н-имидазол-1 -ил) метил] -1 -бутил-1Нбензотриазол с т.т. 180,1° С (съед.70) и 5-[1(1 Н-имидазол- 1-ил) -2-бутинил] -1 -метил-1Нбензотриазол с т.т. 155,5° (съед.71).
Пример 25. Смес от 1,6 части 4-UHимидазол-1 -илметил) -№-фенил-1,2-бензолдиамин, 20 части оцетна киселина и 1,08 части концентрирана солна киселина се охлаждат в ледена баня до 12-16°С. На капки се прибавя разтвор на 0,83 части натриев нитрит в 7 части вода. След приключване на прибавянето реакционната смес се темперира до стайна температура при разбъркване. След това се излива в алкална ледена вода и продуктът се екстрахира с дихлорметан, а екстрактът се суши, филтрира и изпарява. Остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел, първоначално със смес от трихлорметан и метанол, наситен амоняк (97,5:2,5 об.), а след това със смес от етилацетат, метанол и метанол, наситен с амоняк (95:2,5:2,5 об.). Чистите фракции се събират и елюиращият агент се изпарява. Остатъкът се улавя в смес от 2-пропанон и 2,2'-оксибипропан. Продуктът се отделя чрез филтриране, промива се с 2,2'оксибипропан и се суши под вакуум при 60®С, като се получава 0,81 части (49,0%) 6-(1Нимидазол-1 -илметил) -1 -фенил-1 Н-бензотриазол с т.т. 110,1®С (съед.72).
По подобен начин са получени 1-циклохексил-6- (1 Н-имидазол-1 -илметил) -1Нбензотриазол с т.т. 109,3°С (съед.73); 1-бутил-5- [ (1 Н-имидазол-1 -ил) фенилметил] -1Нбензотриазол с т.т. 83,6°С (съед. 74); 1-бутил-6- [ (1 -Н-имидазол-1 -ил) фенилметил] -1Нбензотриазол оксалат (1:1) с т.т. 109,0°С (съед.75); 6-[(1Н-имидазол-1-ил)фенилметил] -1 - (1 -метилетил) -1 Н-бензотриазол оксалат (1:1) с т.т. 123,1® С (съед.76); 6-[(4-хлорофенил) (1 Н-имидазол-1-ел) метил ]-1-фенил30
Н-бензотриазол мононитрат с т.т. 166,7°С (съед.77); 6-[(4-хлорофенил) (1Н-имидазол-1ил) метил] -1 - (фенилетил) -1 Н-бензотриазол мононитрат с т.т. 160,7°С (съед.78) и6-[(4-хлорофенил) (1 Н-имидазол-1 -ил) метил] -1-[(4хлорофенил) метил] -1 Н-бензотриазол мононитрат с т.т.185,9°С (съед.79).
Пример 26. Към разбърквана и охладена (0°С) смес от 3,9 части 4-(1Н-имидазол-1илметил) -№- (фенилметил) -1,2-бенздиамин и
9,6 части концентрирана солна киселина се прибавя на капки разтвор на 1,86 части натриев нитрит в 8 части вода. След приключване на прибавянето разбъркването продължава още 10-15 минути при тази ниска температура. След това реакционната смес се темперира до стайна температура й се излива във ледена вода. Цялата смес се екстрахира с дихлорметан, киселият воден слой се обработва с хлорометан.
Екстрактът се суши, филтрира и изпарява.
Остатъкът се пречиства с филтруване върху силикагел, като се използва смес от трихлор5 метан и метанол (95:5 об.) като елюиращ агент.
Чистите фракции се събират, а елюиращият агент се изпарява. Остатъкът се пречиства понататък с колонна хроматография върху силикагел, като се използва смес от етилацетат, 10 метанол и метанол, наситен с амоняк (95:2,5:2,5 об.) като елюиращ агент. Чистите фракции се събират и елюиращият агент се изпарява. Продуктът се отделя чрез филтриране, промива се с 2,2'-оксибиспропан и се 15 суши под вакуум при 50°С, като се получава
1,6 части (40,9%) 6-(1 Н-имидазол-1-илметил)-1-(фенилметил)-1 Н-бензотриазол с т.т. 85,4° С (съед.80).
По подобен начин са получени:
Съед. No. *4 «а F база/ сол т.тГс>
81 Н- сн3- CHaCH-NaCH 5 база 141.8
82 сн3- снз- CHaCH-NaCH 5 база 147.5
83 сн3- СН3-(СН,)?- CHaCH-NaCH 5 (COOH)2 108.4
84 н- сн3- CHaCH-NaCH 8 база 159.5
85 н- циклопропил CH.CH-N.CH 8 база 108.4
88 н- циклохексил CH»CH-N»CH 5 база 149.4
87 н- (СН3)2-СН- CHaCH-NaCH 8 база 188.8
88 н- С8Н5‘СН2’ CHaCH-NaCH 5 база 130.5
Съед. NO. *2 S,A,2’A3“4 P база/ сол т.т. * с)
69 K- ch,-ch2-ch2- ch«ch-n«ch 6 база 113.9
90 .фенил CV CH»CH-N«CH 6 база 105.5
91 H- 4-С1-С.Н.-СН,- CH»CH-N«CH 6 база 117.6
92 H- c4h5-ch2-ch2- CH«CH-N«CH 6 база 108.5
93 H- (CH,)2-CH-(CH2)5 CH»CH-N«CH 6 HNOj 164.3-165.6
94 H- C»3-CH2-CH2- CH»CH-N»CH 5 база 89.6
95 H- (CH3)2-CH - CH»CH-N.CH 5 база 163.0
96 K- 0 5 · Z CH»CH-N«CH 5 база 96.6
97 H- С6«1ГСИ2- CH«CH-N«CH 6 база 108.3
96 H- 4-F-.C_R.-CH,- CH»CH-N«CH 6 база 101.8
99 H- 3-F-C.H -CH,- 0 4 i CH.CH-N.CH 6 база 110.0
100 H- циклохептил CH»CH-N«CH 6 база 110.6
101 H- CH,-CH2-(CH,)CH- CH«CH-N.CH 6 HNOj 165.3
102 H- CH3-«2- CH»CH-N«CH 6 база 96.7
103 H- бицикло(2.2.1]хепт-2-ил CHsCH-NsCH 6 нко3 155.5-156.7
104 фенил циклохексил CHaCH-NaCH 6 база 119.0
105 H- 1,2,3,4-тетрахи- дро-ι - нафтал енил CH«CH-N-CH 6 (СООН)2 166.1
106 H- СН2-СН-СН2- CHiCH-N-CH 6 база 114.2
107 H- циклопентил CH«CH-N«CH 6 н2° 108.8-111.7
108 H- циклопропил -CHj- CH<CH-NaCH 6 база 150.2
109 R- но-си2-сн2-сн,- CH«CH-NaCH 6 база 122.5
110 фенил сви5-сн2- CHaCH-NaCH 6 нко3 177.7
111 H- 2-тиенил CHj- CHaCH-NaCH 6 база 117.6
112 R- (сн3)3-с-сн2. CHaCH-NaCH 6 HNOj 170.4
113 4-Г-СвН4- н- CHaCH-NaCH 5 база 98.6
114 H- (CH,)2-СН-(СН2)5 CHaCH-NaCH 6 2 ηνο3 162.9
115 H- 2,3-дихидро- 1ц_инден_1_ ил CHaCH-NaCH 6 hno3 131.1
116 4-Cl-C6H4- (СН3)2-СН- CHaCH-NaCH 6 база 132.5
1 117 4-C1-C-H- 0 4 циклохексил CHaCH-NaCH 6 база 1 162.0
118 3 - пиридинил Н- CHaCH-NaCH 6 2 НС1 1 235.2
Съед.л No. «ч Ч VWA4 база/ 00Л Г.т.СС)
119 1Ц- имидазол- и- сн-сн-н-сн 5 2 HC1 260.4
1-ил
120 4-С1-СвЯ4- (СН3)2-СЯ-(СН2)2 ся>сн-я>ск 6 HC1 0.5 HjO 163.8
121 з-с1-сбя4- и- CH-CH-NaCH 5 база 110.6
122 3-f-c6h4- н- CHaCH-NaCH 5 база 170.9
123 4-С1-С-Н - (5-метил-2- CH«CH-N«CH 6 база остатък
фуранил метил
124 4-С1-С Н - и- CH«CH-N«CH 5 база 164.9
125 ЬС,»,. я- CHaCH-NaCH 5 база 175.3
126 4-С1-СбН4- С^Н^-метил CHaCH-NaCH 5 НС1/ 188.6
0.5 HjO
127 4-С1-С.И - циклопропил CHaCH-NaCH 5 (СООН)2 117
125 снз С6И5- етил CHaCH-NaCH 6 *
129 4-F-CeH4- в- -NaCH-NaCH 8
130 4-С1-С6Н4- н- -NaCH-NaCH 6
131 2- тиенил н- -NaCH-NaCH 6
132 4-F-C6H4- сн з- -NaCH-NaCH 6
133 3-f-c6h4- -NaCH-NaCH 6
134 4-сн3-свн4- ся,- -NaCH-NaCH 6
135 4-СН,О-С6Н4- ся3. -NaCH-NaCH 6
136 4-С1.СЛ- СЯ3-СН2- -NaCH-NaCH 6
137 4-С1-СвЯ4- ся,-сн,-сн,- -NaCR-NaCH 6
138 4-С1-С6Н4- СН -(СН )СН- -NaCH-NaCH 6
139 4-С1-С4Н4- ‘^Лх -NaCH-NaCH 6
140 4-С1-СвЯ4- <4*4-СЯ,- -NaCH-NaCH 6
141 1,2,4- триа- СЯ - -NaCH-NaCH 6
30Л-1-ИЛ
142 4-F-C6H4- И- CHaN-NaCH 6
143 4-С1-С Н - н- CHaN-NaCH 6
144 ‘-'-W ся3- CHaN-NaCH 6
us 4-с1-СвЯ4- СН3-(СН3)СН- CHaN-NaCH 6
• - (±)-2, з-дкхьдросукцшат (1:1)
Пример 27. Към разбъркван и охладен (5°С) разтвор на 5,2 части 4-((1 Н-имидазол -
1-ил)фенилметил]-1,2-бенздиамин в 4,8 части оцетна киселина и 20 части вода се прибавя разтвор на 1,38 части натриев нитрит в 10 части вода. Цялата смес се разбърква в продължение на 1 час при стайна температура. Реакционната смес се обработва с разтвор на натриев бикарбонат и продуктът се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се суши, филтрира и изпарява, а остатъкът се кристализира из 64 части етилацетат. Продуктът се отделя чрез филтриране и се суши, като се получава 4,7 части (85,3%) 5-[(1Н-имидазол-1-ил)фенилметил]1Н-бензотриазолст.т.178,8°С (съединение 146).
По подобен начин са получени 1-бутил-6(1 Н-имидазол-1 -илметил) -1Н-бензотриазол с
т.т.49,2°С (съед.147) и 1-бутил-5-(1Н-имидазол1 -илметил) -1 Н-бензотриазол с т.т.74,3°С (сьед. 148).
Пример 28. Смес от 4,3 части 1-(1-(4хлоро-3-нитрофенил)етил] -1 Н-имидазол, 3,42 части хидразин монохидрат и 40 части 1-бутанол се разбъркват в продължение на 12 часа с нагряване под обратен хладник. След охлаждане се прибавя разтвор на 3,4 части 10N солна киселина. Продуктът се отделя чрез филтриране, като се получава 4,5 части (99, N® %) 6-[1-(1Н-имидазол-1 -ил)етил]-1Нбензотриазол- 1-ол монохидрохлорид (съед.149).
По подобен начин са получени:
Съед. N0. «4 F база/сол т.т!*с>
150 фенил -CH«CH-N»CH- 5 база остатък
151 н- -CH»CH-N«C- 6 база 157
152 н- -N»CH-N«CH- 6 база 222
153 фенил -N»CH-N.CH- 6 база 185
154 фенил -CH-C-N«CH- 6 база 200
155 фенил -C«CH-N»CH- 4 6 база остатък
156 н- -CH«CH-N«CH- 5 база остатък
157 фенил -CH«CH-N«CH- 6 НС1 остатък
пропанол. Прибавя се 2-пропанол, наситен с хлороводорода солта се оставя да изкристализира при стайна температура. Филтрира се и се суши, като се получава 4,1 части (54,3%)
6- (1 Н-имидазол-1 -илметил) -1 Н-бензотриазол1-ол монохидрохлорид с т.т.207,4°С (съед.158). По подобен начин е получено и съединението 6- [ (3-хлорофенил) (1 Н-имидазол-1ил) метил] -1 Н-бензотриазол-1 -ол (съед. 159).
Пример 29. Смес от 6,5 части 1-[(4-флуоро-3-нитрофенил)метил] -1 Н-имидазол, 6,01 части хидразин монохидрат и 80 части етанол се разбъркват с нагряване под обратен хладник в продължение на 5 ч. След охлаждане се прибавят 12 части разтвор 5N солна киселина. Цялата смес се изпарява. Остатъкът се разбърква с 30 части вода и утаеният продукт се отделя с филтриране и се кипва в 40 части 2-
съед. No. *4 Ж2-Ь -W4'*4’ база/сол Т.Т.(*С)
161 Н- СН3-СН2- -CH«CH-N»CH- база 108.5
162 н- 2-СН,-С.Н~СН- -СИжСН-N.CH- база 134.6
163 н- *-СН3’С6Н4’СН2“ -СНжСН-ИжСН- база 109.4
164 н- 2-Г-СбН4-СН2- -CH»CH-N»CH- база 105.8
165 н- С6Н^-0-(СН,)3- -CH«CH-N»CH- (СООН)2 154.1
166* н- С6Н5-СН«СН-СН2- -CH«CH-NbCH- (СООН)2 102.2
167 н- С6Н5‘°-СИ2-СН2- -CH.CH-N.CH- база 124.1
166 н- з-сипо-слн4-сн2- -CH-CH-N-CH- база 118.9
169 н- 4-F-CeH4-CH2- -CH«CH-N-CK- база 126.2
170 н- 3 Г С6Н4СН2’ -CH.CH-NaCH- база 114.4
171 н- <W2-C»· -СНжСН-NbCH- (СООН)2 163.4
172 н- 2-СН,0-СдН4-СВ2- база 127.2
173 н- 4-СН,0-СаН4-СН,- -СНжСН-ИжСН- база 92.6
174 н- 2-тиенил -СН2- -CH«CH-N.CH- база 126.5
= транс-форма
Пример 30. Смес от 3,2 части 6-(1Нимидазол-1 -илметил) -1 Н-бензотризол-1 -ол, 1 част калиев карбонат и 27 части Ν,Ν-диметилформамид се разбъркват в продължение на 30 мин при стайна температура. Към нея се прибавя 2,1 части 1-(хлорометил)-3-метилбензол и разбъркването продължава още 3 ч при стайна температура. Сместа се оставя да прес тои една нощ при стайна температура и се изпарява. Остатъкът се разрежда с вода и продуктът се екстрахира с дихлорметан, екстрактът се суши, филтрира и концентрира. Концентратът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел, като се използва смес от трихлорметан и метанол (95:5 об.) като елюиращ агент. Чистите фракции се събират и елюиращият агент се изпарява. Твърдият остатък се кристализира из смес от етилацетат и 2,2'-оксибиспропан (10:20 об.). Продуктът се отделя чрез филтриране, промива се с 2,2'-ок сибиспропан и се суши, като се получава 3,4 части (70,9%) 6-(1 Н-имидазол-1-илметил)1 - [ (3-метилфенил) метокси] -1 Н-бензотриазол с т.т. 120,1°С (съед.160).
По подобен начин са получени:
Съед. N0. Ч-Ь база/сол Т, т/*С)
175 Н- (СН,)2-n-ch2-ch2- -CH-CH-N.CH- 2 ИС1 230.1
176 И- C6H5-S-CH2- -CH»CH-N«CH- база 118.0
177 н- 1-нафталенил -сн2- -CH.CH-N.CH- база 158.0
17 8 н- НО-СН2-СН2-СН2- -CH.CH-N.CH- база 137.0
179 н- СН±.С-СН2- -CH»CH-N«CH- база 130.0
180 Н- г3с-сн 2. -CH«CH-N«CH- база 91.7
181 н- c6h4-s-ch2-ch2- -CH«CH-N»CH- база 84.2
182 и- 2 - пиримидин -CHmCH-N«CH- база 167.7
183 н- сус1о-С3Н5-СН2- -CH«CH-N«CH- HNOj 136.5
184 н- сус1о-свн11-сн2- нно3 149.0
185 н- СН3-СН2- -CHbCH-NbC- база 93.6
186 н- сн3-сн2- -n.ch-n.ch- база 116.9
187 н- СН3-СН2-СН2-СН2- -CH«CH-N«C- 4 HNOj 95.1
188 фенил с6н5-сн2- -CH»CH-N«CH- (СООН)2 152.5
189 фенил СбН5-СН2- -CHbCH-N-CH- база 113.2
190 н- 8 ЯН*'Н-(СН2>3- -CH-CH-N.CH- база 210.3
\/
191 н- СбФ%Н4‘СН2- -CHbCH-NbCH- база 133.0
192 н- /1Н-6 ензими дазол- -CH.CH-N.CH- база 212.5
2-ил/метил
193 К- / 2-м етил-· 1Н-6 енз имидазол-о-ил/метил -CHbCH-N»CH- база 209.1
194 и- /2,3-дихидро-1,4- -CHbCH-NbCH- (СООН)2 171.6
бензодиоксин-2-ил/метил
Пример 31. Смес от 3,23 части 6-(1Нимидазол-1 -илметил) -1Н -бензотриазол-1 -ол, 2,07 части калиев карбонат и 20 части диметилсулфоксид се разбърква 10 мин при стайна температура. След това се прибавя 2,55 части 5
2-йодопропан и разбъркването продължава още 15 мин при стайна температура, а след това 1 час при 50°С. Реакционната смес се изпарява и се прибавят 50 части вода. Продуктът се чиства с колонна хроматография върху силикагел, като се използва смес от трихлорметан и метанол (95:5 об.) като елюиращ агент. Чистите фракции се събират и елюиращият агент се изпарява. Остатъкът се изкристализира из 14 части 1,Г-оксибисетан. Продуктът се отделя чрез филтриране и се суши, като се получава 3,3 части (85,5%) 6-(1Н-имидазол1 -илметил) -1 - (метилетокси) -1Н -бензотриазол екстрахира с дихлорметан, а екстрактът се суши, филтрира и изпарява. Остатъкът се преII1 II 3 λ1'χΝ«*'Α4 I R.-CH
N
N с т.т. 114,3°С (съед.195).
По подобен начин са получени
Съед. N0. *4 R. U база/сол t.tPC)
196 Н- 3-пиридин ИЛ-CHj- -CH.CH-N.CH- база 120.6
197 Н- CHj-CH2-(CH3)CH- -CH.CH-N.CH- HN03 133.3
198 и- СН3-СН2-О-С(«О)-СН2- -CH«CH-N-CH- HNOj 143.3
199 н- СН,-СН,-0-С(»0)-(СН5)4- -CHaCH-N«CH- база масло
200 н- -CH.CH-N«CH- база масло
201 н- СН3-(СН2)4- -CH«CH-N.CH- HNOj 115.2
202 н- СИ3-(СН2)5- -CH«CH-N»CH- HNOj 93.9
203 н- СИ3-(СН2)8- -CHaCH-NaCH- HNOj 90.0
204 н- Вг-(СН2)2- -CH-CH-N.CH- HNOj 131.3
205 н- 2-Пиридин ИЛ -CHj- -CHaCH-N.CH- база 81.7
206 н- СН3-(СН2)в- -CH.CH-N-CH- HNOj 80.7
207 н- с»»-‘сяг»з- -CH-CH-N«CH- (COOH)j 135.7
208 и- -CHaCH-NaCH- (COOHJj 136.0
Съед. No. ”4 база/сол Г.т/ *C)
209 Η- 1-метил -4-пиперидинил -CH.CH-N-CH- 2 HNOj 176.9
210 сн3- CH3-CHj-O-C(»O)-CH2- -CHaCH-NaCH- база остатъ]
211 фенил СН3-СН2- -NaCH-NaCH- O.5(COOH)j 92.1
212 фенил CHj-CHj- -CHaC-NaCH- HNOj 125.8
213 фенил’ свя5-сн2. -^aCH-NaCHCH3 база 156.2
'“1 фенил СЯ3-CHj-CHj-CHj- -CH-C-NaCH- 1 4 1 HNOj .....1
Пример 32. Смес от 4,5 части 6-[1-(1Нимидазол-1 -ил)етил] -1 Н-бензотриазол-1 -ол монохидрохлорид, 3,12 части йодоетан, 3,7 части натриев карбонат и 63 части Ν,Ν-диметилформамид се разбъркват в продължение на 4 ч при стайна температура. Реакционната смес се изпарява и остатъкът се улавя с вода, а продуктът се екстрахира с метилбензол. Екстрактът се суши, филтрира и изпарява. Остатъкът се кристализира из смес от 27 части етилацетат и 21 части 2,2'-оксибиспропан. Продуктът се отделя с филтриране и се суши, като се получава 2,26 части (51,6%) 1-етокси-6-[1-(1Н-имидазол-1-ил)етил]-1 Н-бензотриазол с т.т.81,1°С (съед.215).
По подобен начин са получени 5-[(1Нимидазол-1 -ил) фенилметил] -1 - (1 -метилетокси)-1 Н-бензотриазол с т.т.85,7°С (съед.216); 1 -етокси-5- [ (1 Н-имидазол-1 -ил) метилфенил ] 1 Н-бензотриазол с т.т.85,5°С (съед.217); 6-[1(1 Н-имидазол-1 -ил) етил] -1 - (фенилметокси) 1 Н-бензотриазол с т.т.128,6°С (съед.218); 6[1-(1 Н-имидазол-1-ил)етил]-1-(2-метоксиетокси) -1 Н-бензотриазол (+-) -2,3-дихидроксисукцинат с т.т. 140,0°С (съед.219).
Пример 33. Към разбърквана и загрята до 5ОоС смес от 2,81 части 6-(1 Н-имидазол-1илметил)-1 Н-бензотриазол- 1-ол и 22,5 части Ν,Ν-диметилформамид се прибавя 0,69 части дисперсия от натриев хидрид. Реакционната смес се разбърква, докато престане отделянето на водород. Към нея се прибавя 1,28 части 1хлоро-2-метоксиетан при стайна температура и разбъркването продължава още малко. Прибавят се 22 части диметилсулфоксид и 0,04 част 2- (2-метоксиетокси) - N, N-бис [2- (2-метоксиетокси)етил] етанамин. Реакционната смес се разбърква в продължение на 1 нощ при 50°С и след това се излива във вода. Продуктът се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се суши, филтрира и изпарява. Остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел, като се използва смес от трихлорметан и метанол (95:5 об.) като елюиращ агент. Чистите фракции се събират и елюиращият агент се изпарява. Остатъкът се кристализира из смес от етилацетат и 2,2'-оксибиспропан (1:3). Продуктът се отделя с филтриране, промива се със смес от етилацетат и 2,2'-оксибиспропан (1:3 обемни) и с 2,2'-оксибиспропан и се суши под вакуум при 50°С, като се получава 1,66 част (46,7 %) 6- (1 Н-имидазол-1 -илметил) -1 - (2-метоксиетокси)-1 Н-бензотриазол с т.т.77,0°С (съед.220).
Пример 34. При разбъркване към смес от 4,5 части 5-(1 Н-имидазол-1 -илметил) -1Нбензотриазол-1-ол и 94 части Ν,Ν-диметилформамид се прибавя на порции 1 част 50%на дисперсия на натриев хидрид. След завършване на прибавянето разбъркването продължава, докато престане отделянето на водород. Прибавят се наведнъж 1,3 части и разбъркването продължава при стайна температура. Слоят Ν,Ν-диметилформамид се изпарява и остатъкът се улавя с вода и смес от трихлорметан, метанол и метанол, наситен с амоняк (90:5:5 об.). Продуктът се екстрахира със смес от трихлорметан, метанол и метанол, наситен с амоняк (90:5:5 об.). Екстрактът се суши, филтрира и изпарява. Остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел: първо с трихлорметан, а след това-със смес от трихлорметан и метанол (90:10 об.)като елюиращ агент. Чистите фракции се събират и елюиращите агенти се изпаряват. Остатъкът се разбърква в 2,2'-оксибиспропан. Продуктът се отделя с филтриране и се суши под вакуум при 50°С, като се получава 3,1 части (64,3%) 5-(1 Н-имидазол-1-илметил)-
1-метокси-1 Н-бензотриазол с т.т.94,3°С (съед.221).
По подобен начин са получени съединенията 5- (1 Н-имидазол-1 -илметил) -1 - (фенилметокси)-! Н-бензотриазол с т.т. 113,7°С (съед.222); 6-[(3-хлорометил) (1Н-имидазол1 -ил) метил] -1 - (фенилметокси) -1 Н-бензотриазол оксалат(2:3) с т.т.169,3°С (съед.223) и 1 -бутокси-6- [ (3-хлорофенил) (1 Н-имидазол-1 ил)метил)-1 Н-бензотриазол оксалат (1:1) с т.т. 96,5°С (съед.224).
Пример 35. При разбъркване към разтвор на 0,46 части натрий в 24 части метанол се прибавят 4,3 части 6-(1Н-имидазол-1-илметил)-1 Н-бензотриазол-1-ол. Сместа се разбърква в продължение на 10 мин и след това се изпарява. Към остатъка се прибавят 9 части и метилбензол и цялата смес се изпарява отново. Към остатъка в 9 части Ν,Ν-диметилформамид се прибавя разтвор от 3,12 части йодоетан в 4,5 части Ν,Ν-диметилформамид. Цялата смес се разбърква в продължение на 1 ч при 50°С и се изпарява. Прибавя се 60 части вода и продуктът се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се суши, филтрира и изпарява. Остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел, като се използва смес от трихлорметан и метанол (95:5 об.) като елюиращ агент. Чистите фракции се събират и елюиращият агент се изпарява. Остатъкът се превръща в хидрохлорид в 2пропанол и 4-метил-2-пентанон. Солта се отделя с филтриране и се суши, давайки 4,5 части (80 %) 1 -етокси-6- (1 Н-имидазол-1 -илметил) 1 Н-бензотриазол монохидрохлорид с т.т. 140,2°С (съед.225).
По подобен начин са получени съединенията 1 -бутокси-6- (1 Н-имидазол-1 -илметил) 1 Н-бензотриазол монохидрохлорид с т.т.124,2°С (съед.226); 6-(1 Н-имидазол-1-илметил) -1 -пропокси-1 Н-бензотриазол монохидрохлорид хемихидрат с т.т. 130,5°С (съед.227) и 6- (1 Н-имидазол-1 -елметил) -1 - (фенилметокси)-1 Н-бензотриазол с т.т. 113,8°С (съед.228).
Пример 36. Към разбърквана суспензия от 4,7 части 6-(1Н-имидазол-1-елметил)-1Нбензотриазол-1-ол в 60 части етанол се прибавя 22,5 части 1N разтвор на натриев хидроокис. Цялата смес се разбърква до избистряне. Сместа се изпарява до сухо. Остатъкът се разтваря в 18 части Ν,Νдифенилформамид. Към така получения разтвор се прибавя наведнъж разтвор от 3,2 части йодометан в 9 части Ν,Ν-диметилформамид. След разбъркване в продължение на 30 мин при стайна температура цялата смес се изпарява. Остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел, като се използва смес от трихлорметан и метанол (95:5 об.) като елюиращ агент. Чистите фракции се събират и елюиращият агент се изпарява. Остатъкът се кристализира из 8 части 4-метил-2-пентанон. Продуктът се отделя с филтриране , като се получава 3,3 части (65,4%)
6- (1 Н-емедазол-1 -илметил) -1 -метокси-1Нбензотриазол с т.т. 132,4°С (съед.229).
Пример 37. Смес от 5,85 части 6-[фенил (1 Η-1,2,4-триазол-1 -ил)метил] -1 Н-бензотриазол-1-ол, 1,4 части калиев карбонат и 27,5 части диметилсулфоксид се разбърква в продължение на 30 мин при 50°С. След охлаждане към сместа се прибавя 3,55 части етил 2бромоацетат и се разбърква 2 ч при стайна температура. Прибавя се нова порция от 1,4 части калиев карбонат. След разбъркване в продължение на 3 ч при 50°С сместа се охлажда и се прибавя 2,0 части концентрирана солна киселина. Слоят диметилсулфоксид се изпарява. Остатъкът се улавя в 25 части вода и 130 части дихлорметан. Отделеният органичен слой се суши, филтрира и изпарява. Остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел, като се използва смес от трихлорметан, метанол и метанол, наситен с амоняк (92:4:4 об.) като елюиращ агент. Чистите фракции се събират и елюиращият агент се изпарява. Остатъкът се кристализира из 20 части 4-метил-2-пентанон. Продуктът се отделя с филтриране и се суши, като се получава 4,4 части (79,6%) 5-[фенил(1Н-
1,2,4-триазол-1 -ил)метил] -1 Н-бензотриазол с т.т.182,7°С (съед.230).
По подобен начин са получени съединенията 5- [ 1 - (1Н -имидазол-1 -ил) етил] -1Н -бензотриазол с т.т.165,3°С (съед.231); 5-[(2-метил-1 Н-имидазол-1 -ил) метил] -1 Н-бензотриазол с т.т.214,3°С ( сьед.232); 5-[(4-метил1 Н-имидазол-1 -ил ,фенилметил] -1 Н-бензотриазол с т.т.166,7°С (съед.233).
Пример 38. Смес от 4,3 части 6-(1Нимидазол-1 -илметил) -1 Н-бензотриазол-1 -ол монохидрохлорид и 120 части метанол се хидрогенират при нормално налягане и 50°С с 2 части 5%-ов платинен катализатор върху активен въглен. След поемане на изчисленото количество водород катализаторът се отстранява чрез филтриране и филтратът се изпарява. Остатъкът се прекристализира двукратно из етанол. Продуктът се отделя с филтруване и се суши, като се получава 2,9 части (72%) 5(1 Н-имидазол-илметил) -1 Н-бензотриазол монохидрохлорид с т.т. 230,4°С (съед.234).
Пример 39. 2,47 части 5-(1Н-имидазол-
1-илметил)-1 Н-бензотриазол се прибавя на порции в димяща азотна киселина при разбъркване. След приключване на прибавянето разбъркването продължава през нощта при стайна температура. Реакционната смес се излива в 100 части натрошен лед и през сместа се оставя да барботира азот в продължение на 30 мин. Утаеният продукт се отделя с филтриране, промива се с вода и се пречиства с течна хроматография върху Li Chroprep RP 18, като се използва смес от метанол, ацетонитрил и 0,5%0ов разтвор на амониев ацетат (17:8:75 об.) като елюиращ агент. Желаната фракция се събира и елюиращият агент се изпарява. Остатъкът се разбърква в метанол и 2,2'-оксибиспропан. Утаеният про39 дукт се отделя с филтриране и се вари в метанол. Продуктът се филтрира, промива се с метанол и 2,2-оксибиспропан и се суши под вакуум при 50-60°С. Получава се 0,05 части (1,6%) 5-(1Нимидазол-1 -илметил) -6-нитро-1 Н-бензотриазол с т.т. 286,0°С (с разлагане) (съед.235).
Пример 40. Смес от 3,2 части етил 4[ [6- (1 Н-имидазол-1 -илметил) - 1Н-бензотриазол-1-ил]окси]бутаноат, 25 части IN NaOH и 20 части етанол се разбърква в продължение на 1,5 ч при стайна температура. Прибавя се 25 части 1N разтвор на солна киселина и цялата смес се концентрира до около 20 части. Утаеният продукт, който се е образувал по време на концентрирането, се отстранява чрез филтриране, промива се с вода, 2-пропанол и Ι,Γ-оксибисетан и се суши, давайки 2,1 част 171%) 4-[[6-(1 Н-имидазол-1 -илметил)-1Нбензотриазол-1-ил]окси)бутанова киселина с т.т. 170,5°С (съед.236).
По подобен начин е получено съединението 5- [ [6- (1 Н-имидазол-1 -илметил) -1 Н-бензотриазол-1-ил]окси]пентанова киселина с т.т.132,7°С (съед.237).
Пример 41. Разтвор на 7,1 части 6-[[4(4,5-дихидро-4,4-диметил-2-оксазолил) фенил] (1 Н-имидазол-1 -ил) метил] -1 -метил-1Нбензотриазол в 100 части 3N солна киселина се разбърква в продължение на една нощ с нагряване под обратен хладник. Реакционната смес се изпарява до сухо, като се получава 8,9 части (100%) 4-[(1Н-имидазол-1-ил)-(1-метил1 Н-бензотриазол-6-ил) метил] бензоена киселина монохидрохлорид, като остатък (съед.238).
Пример 42. Разтвор от 8,9 части 4- [(1Нимидало-1 -ил) (1 -метил- 1 Н-бензотриазол-6ил) метил] бензоена киселина монохидрохлорид в 32,4 части тионилхлорид се разбърква в продължение на 1 ч при стайна температура. Реакционната смес се изпарява. Остатъкът се разтваря в 80 части етанол и се разбърква 1 ч при 60°С. Реакционната смес се концентрира. Концентратът се улавя в разреден разтвор на калиев карбонат и продуктът се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се суши, филтрира и изпарява. Остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел, като се използва смес от дихлорметан и метанол (98:2 об.) като елюиращ агент. Чистите фракции се събират и елюиращият агент се изпарява. Остатъкът се превръща в оксалатна сол. Солта се отделя с филтриране и се суши, като се получава 1 част (8,5%) етил 4-[(1Н-имидазол1 -ил) (1 -метил-1Н -бензотриазол-6-ил) метил] бензоат оксалат (1:1) ст.т. 155,5°С (съед.239).
Пример 43. Смес от 7 части 5-[1-(1Нимидазол-1 -ил) -2-бутинил] -1 -метил-1Нбензотриазол, 0,1 части хинолин, 54 части етилацетат и 32 части етанол се хидрогенират при налягане 931,00 Ра при стайна температура в присъствието на 10% паладиев катализатор върху активен въглен. След поглъщане на изчисленото количество водород катализаторът се отделя с филтриране върху инфузорна пръст и филтратът се изпарява. Остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел, като се използва смес от дихлорметан и метанол (95:5 об.) като елюиращ агент. Чистите фракции се събират и елюиращият агент се изпарява. Остатъкът се прекристализира из смес от дихлорметан и Ι,Γ-оксибисетан. Продуктът се отделя с филтриране и се суши, давайки 1,4 части (19,7%) 5- [1-(1Н -имидазол-1 -ил) 2-бутенил ] -1 -метил 1 Н-бензотриазол с т.т.104°С (съед.240).
Пример 44. Смес от 2,6 части 4-[(1Нимидазол-1 -ил) (1 -метил-1 Н-бензотриазол-5ил) метил] бензалдехид, 0,85 части хидроксиламин монохидрохлорид, 16 части етанол и
3,4 части калиев карбонат се разбъркват в продължение на 1 ч при 50°С. Реакционната смес се филтрира и филтратът се изпарява. Остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел, като се използва смес от трихлорметан и метанол (95:5 об.) като елюиращ агент. Чистите фракции се събират и елюиращият агент се изпарява. Остатъкът се прекристализира из 2- пропанон. Продуктът се отделя с филтриране и се суши, като се получава 1,7 части (63,9%) 4-[(1г-имидазол-
1-ил) (1-метил-1 Н-бензотриазол-5-ил) метил] бензалдехид оксим с т.т. 149,5°С (съед.241).
В. ФАРМАКОЛОГИЧНИ ПРИМЕРИ
Инхибирането на активността на ароматазата от съединенията с обща формула I може да се поясни със следните тестови процедури.
Пример 45. Тест за in vitro инхибиране на активността на ароматазата.
Ефектът на съединенията съгласно изобретението може да се изследва при превръщането на 1,2-[ЗН] андростендиона в естрон и естрадиол в присъствието на човешки плацентни микрозоми, като се следват процедурите, описани в литературен източник J. Steroid Biochem., 7, 787 (1976).
Микрозоми от човешка плацента са разредени в калиево-фосфатен буфер (0,1М, pH 7,4), за да се осигури около 50%-но превръщане на андрогените в естрогени със съдържание на протеин около 0,5 мг. Микрозоми 4 мл от човешка плацента са инкубирани в краен обем 5 мл с 0,2 Ci 1,2 [ЗН] -андростен дион, 2 мкг андростендион и 5 мкл тестово съединение и/или диметилсулфоксид. Освен това инкубиращата смес съдържа NADPH-регенерираща система, състояща се от ATP (2,48 тМ, NADP (0,97 тМ, глюкоза-6-фосфат (8,22 тМ), глюкоза-6-фосфат дехидрогеназа (0,98 единици) и MgCI2 (2,46тМ). Реакцията се иници10 ализира с прибавянето на андростендион и протича 30 мин при 37°С. По време на инкубирането сместа се аерира с въздух. При този опит ароматизирането на андристендиона води до 5 получаването на [ЗН]-Н2О, която се изолира чрез екстрахиране на образците с хлороформ, за да се отстрани свободният стероид. Образците се подлагат на броене в течен сцинтилационен спектрометър и процентът на инхибиране се определя чрез сравняване на резултатите с контролни образци, инкубирани без инхибитор.
Ефектът от съединенията на представеното изобретение е представен на таблица I, колона (а), като концентрация в М на съединението, необходима за получаване на 50%-но инхибиране на синтеза на естроген (1С30-стойности).
Таблица I
Съединение
1С30-стойности / μΜ/
Възстановяване на естрадиол, %
225 0.0100 19
226 0.0067 19
227 0.0074 19
228 0.0052 -
195 0.0120 19
196 0.0110 -
197 0.0110 -
198 0.0180 -
201 0.0067 19
202 0.0071 21
203 0.0170 -
204 0.0092 19
206 0.0080 -
2 0.0160 20
4 0.0160 -
6 0.0120 -
207 0.0073 26
208 0.0110 -
7 0.0257 7
147 0.0076 21
176 0.0120 -
191 0.0234 -
179 0.0232 -
75 0.0242 27
76 0.0347 9
87 0.0269 5
89 0.0150 5
90 0.0227 5
91 0.0088 -
92 0.0087 15
15 0.0226 2
93 0.0105 8
17 0.0182 7
97 0.0131 10
99 0.0178 11
23 0.0075
100 0.0143 3
101 0.0174 7
102 0.0317 2
103 0.0163 5
28 0.0253 6
29 0.0159 7
30 0.0222 7
31 0.0342 8
104 0.0206 9
33 0.0246 5
105 0.0198 14
213 0.0362 -
106 0.0244 8
107 0.0141 6
108 0.0152 3
109 0.0262 -
188 0.0182 -
111 0.0143 19
113 0.0188 4
48 0.0166 6
50 0.0183 1
51 0.0222 7
115 0.0144 22
55 0.0188 3
56 0.0215 8
116 0.0249 20
64 0.0257 3
117 0.0125 9
69 0.0290 5
77 0.0176 21
220 0.0200 .
120 0.0089 -
59 0.0180
Пример 46. Инхибиране in vivo на активността на ароматазата. Недоразвити женски плъхове Wistar, тежащи 120 г, се инжектират подкожно с 200 I.U.cepyM гонадотропин от бременни кобили. След 90 ч 1 mg/kg от тестуваното съединение, разтворено в 0,5 ml 20% полиетиленгликол във вода, се вкарват с тръбичка през устата. Два часа след приемане на съединението плъховете се убиват чрез обезглавяване и артериалната кръв се събира върху хепарин. Плазмените концентрации на естрадиола се измерват чрез стандартни радиоимунологични процедури. Процентното възстановяване на естрадиола спрямо контролните образци се отбелязва в колона (б) на таблица I. Резултатите в таблицата не са посочени, за да се ограничи изобретението в тях, а само за посочване на полезните фармакологични свойства на съединенията от формула I.
Д. Примери на фармакологични състави.
Посочените по-долу рецептури поясняват фармацевтичните състави във формата на единична дозировка съгласно изобретението за системно приемане от животни и хора. Терминът “ активна съставка” (АС) така, както е използван в тези примери, се отнася до съединение с обща формула I или до негова фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол.
Пример 47. Капки за орално приемане. 500 г АС се разтварят в 0,5 л 2-хидроксипропанова киселина и 1,5 л полиетиленгликол при 60-80°С. След охлаждане до около 30-40°С, се прибавя 35 л полиетиленгликол и сместа се разбърква добре. След това се прибавя разтвор на 1750 г натриев захарин в 2,5 л пречистена вода и по време на разбъркването се прибавя 2,5 л какаов аромат и полиетиленгликол g.s. до обем 50 л, като се получава разтвор за орални капки, съдържащ 10 мг АС за мл. Полученият разтвор се затваря в подходящи опаковки.
Пример 48. Разтвор за орално приемане. 9 г метил 4-хидроксибензоат и 1 г пропил 4хидроксибензоат се разтварят в 4 л кипяща пречистена вода. В 3 л от този разтвор се разтваря първо 10 г 2,3-дихидроксиянтарна киселина, а след това-20 г АС. Последният разтвор се събира с останалата част от първия разтвор и към получената смес се прибавят 12 л глицерин и 3 л 70%-ов сорбитолов разтвор. Натриев захарин 40 г се разтваря в 0,5 л вода и се прибавят 2 мл малинова и 2 мл есенция от цариградско грозде. Последният разтвор се събира с първия, прибавя се вода g.s.flo 20 л, като по този начин се получава разтвор за орално приемане, съдържащ 20 мг активна съставка за чаена лъжица (5мл). Полученият разтвор се затваря в подходяща опаковка.
Пример 49. Капсули. 20 г АС, 6 г натриев лаурилсулфат, 56 г нишесте, 56 г лактоза, 0,8 г колоиден силициев двуокис и 1,2 г магнезиев стеарат се смесват чрез активно разбъркване. С получената смес могат да се напълнят 1000 подходящо втвърдени желатинови капсули, всяка от които съдържа 20 мг активна съставка.
Пример 50. Филм таблети. Приготвяне сърцевината на таблети.
Смес от 100 г АС, 570 г лактоза и 200 г нишесте се хомогенизира добре и се овлажнява с разтвор на 5 г натриев додецилсулфат и Юг поливинилпиролидон (Kollidon-K 90) в около 200 мл вода. Овлажнената прахообразна маса се пресява, суши се и отново се пресява. След това се прибавят 100 г микрокристална целулоза (Avicel) и 15 г хидрогенирано растително масло (Sterotex). Цялата маса се смесва добре и се формува в таблети, при което се получават 10 000 таблети, всяка от които съдържа 10 мг активна съставка.
Покритие. Към разтвор на 10 г метилцелулоза (Metnocel 60 HG) в 75 мл денатуриран алкохол се прибавя разтвор от 5 г етилцелулоза (Ethocel 22 cps) в 150 мл дихлорметан. След това се прибавя 75 мл дихлорметан и 2,5 мл глицерин. Стапя се 10 г полиетиленгликол и се разтваря в 75 мл дихлорметан. Последният разтвор се добавя към първия и към сместа се прибавят 2,5 г магнезиев октадеканоат, 5 г поливинилпиролидон и 30 мл концентрирана цветна суспензия (Opaspray K-I-2109) и цялата смес се хомогенизира. Сърцевините на таблетите се покриват с получената смес в устройството за филм таблети.
Пример 51. Разтвор за инжектиране. 1,8 г метил 4-хидроксибензоат и 0,2 г пропил 4хидроксибензоат се разтварят в около 0,5 л кипяща вода за инжекционни разтвори. След охлаждане до около 50°С се прибавят с разбъркване 4 г млечна киселина, 0,05 г пропиленгликол и 4 г АС. Разтворът се охлажда до стайна температура и се допълва с вода за инжекции до обем 1 л, докато се получи разтвор, съдържащ 4 мг активна съставка за мл. Разтворът се стерилизира с филтруване (U.S.P.XVII р.811) и се напълва в стерилни съдове.
Пример 52. Супозитории. 3 г АС се разтварят в разтвор от 3 г 2,3-дихидроксиянтарна киселина в 25 мл полиетиленгликол 400. 12 г повърхностно активен агент (SPAN) и триглицериди (Witepsol 555) g.s. 300 г се стопяват заедно. Двете смеси се смесват. Така получената смес се излива в матрици при температура 37-38°С, за да се получат 100 супозитории, всяка от които съдържа 30 мг активна съставка.

Claims (11)

  1. Патентни претенции
    1. Химическо съединение с формула
    R неговата фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол или стереоизомерната му форма, в която Aj“A2-A3“A4 и означава двувалентен радикал с формула -CH=NСН-СН- (а-1),
    -CH=N-CH=N- (а-2) или -CH»NN-CH-(a-3); R е водород или С( 6 алкил; Rj е водород, Cj 10 алкил, С3 7 циклоалкил, Аг', Аг2Cj 6 алкил, С2 6 алкенил или С2 6 алкинил; R2 е водород, Cj |0 алкил в даден случай заместен с Агр С3 7 циклоалкил, хидрокси или С( е алкилокси; Агр С2 6 алкенил; С26 алкинил; С3 7 циклоалкил; бицикло [2.2.1]хептан-2-ил; 2,3дихидро-1 Н-инденил; 1,2,3,4-тетрахидронафталенил; хидрокси; С2 6алкенилокси в даден случай заместен с Аг2; С2 6 алкинилокси;пиримидинилокси; ди(Аг2)метокси; (1-С| 4 алкил-4-пиперидинил)окси; или С( алкилокси, в даден случай заместен с хало, хидрокси, С[ 6 алкилокси, амино, моно и ди(С1б алкил)амино, трифлуорометил, карбоксил, С| 6 алкилокси-карбонил, Агр Аг2-О-, Ar2-S-, С3, циклоалкил, 2,3-дихидро-1,4-бензодиоксинил, 1Н-бензимидазолил, С, 4 алкил заместен 1Нбензимидазолил, (1,1'-бифенил)-4-ил или с 2,3дихидро-2-оксо-1 Н-бензимидазолил; R3 е водород, нитро, амино, моно и ди(С16 ал кил)амино, хало, С, 6 алкил, хидрокси или С, 6 алкилокси;
    където Αη е фенил, заместен фенил, нафталенил, пиридинил, аминопиридинил, имидазолил, триазолил, тиенил, халотиенил, фуранил, С[ 6 алкилфуранил, халофуранил или триазолил и
    Аг2 е фенил, заместен фенил или пиридинил, като посоченият заместен фенил означава фенил, заместен с до 3 заместителя, всеки от които е независимо подбран от хало, хидрокси, хидроксиметил, трифлуорометил, Ct алкил, С| 6 алкилокси, С| 6 алкилоксикарбонил, карбоксил, формил, (хидроксиимино) метил, циано, амино, моно и ди(С16алкил) амино и нитро.
  2. 2. Химично съединение съгласно претенция 1, в което R е водород или С, 4алкил; R, е водород; Cj алкил, евентуално заместен с фенил или със заместен фенил; С3 7 циклоалкил; фенил; заместен фенил; пиридинил; нафталенил; тиенил; фуранил; имидазолил;триазолил; С2 6 алкенил или С2 6 алкинил; R2 е водород; С7 6 алкил, евентуално заместен с фенил, заместен фенил, нафталенил, тиенил, фуранил, С, 4 алкилфуранил, С3 7 циклоалкил, хидрокси или С1Ц алкилокси; фенил; заместен фенил; С26 алкенил; С2 6 аликинил; С3 7 циклоалкил; бицикло[2.2.1 ]хептан-2-ил; 2,3-дихидро-1 Н-инденил; 1,2,3,4тетрахидронафталенил; хидрокси; С26 алкенилокси, евентуално заместен с фенил; С2 6 алкинилокси;пиримидинилокси; ди(фенил)метокси; (1-С14 алкил-4-пиперидинил)окси; или С1 алкилокси, евентуално заместен с хало, хидрокси, амино, моно и ди(С1Ч алкил)амино, трифлуорометил, карбоксил, С16 алкилоксикарбонил, фенил, заместен фенил, тиенил, фуранил, пиридинил, фенокси, фенилтио, С3 7 циклоалкил, 2,3-дихидро-1,4бензодиоксинил, 1 Н-бензимидазолил, С14 алкил заместен 1 Н-бензимидазолил, (1,1’-бифенил)-4-ил или с 2,3-дихидро-2-оксо-1 Н-бензимидазолил и Rj е водород или нитрогрупа.
  3. 3. Химично съединение съгласно претенция 2, в което частта
    R Α^ΝχΑ4· HI I
    R£-CH44 е заместена на 5-та или 6-та позиция в бензотриазолния пръстен.
  4. 4. Химично съединение съгласно претенция 3, в което R е водород; R, е водород, С16 алкил, фенил или заместен фенил и R2 е водород; С3 7 циклоалкил; бицикло (2.2.1 ]хептан-2-ил; 2,3-дихидро-1Н-инденил; 1,2,3,4тетрахидронафталенил; С16 алкил, в даден случай заместен с фенил, заместен фенил или С3 7 циклоалкил; или С1 алкилокси, в даден случай заместен с фенокси, фенилтио, С3 7 циклоалкил, фенил или заместен фенил.
  5. 5. Химично съединение съгласно претенция 1, което съединение е 6-[(1Н-имидазол1 -ил) -фенилметил] -1 -метил-1 Н-бензотриазол или 6-[(4-хлорофенил) (1Н-1,2,4-триазол-1ил) метил] -1 -метил-1 Н-бензотриазол.
  6. 6. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва подходящ фармацевтичен носител и като активна съставка терапевтично ефективно количество от съединението, описано в една от претенциите от 1 до 5.
  7. 7. Фармацевтичен състав инхибитор на биосинтезата на хормона естроген, характиризиращ се с това, че включва подходящ фармацевтичен носител и като активна съставкаефективно количество по отношение на инхибиращия ефект на биосинтезата на хормона естраген, от съединението, описано в една от претенциите от 1 до 5.
  8. 8. Метод за получаване на фармацевтичен състав съгласно претенциите 6 или 7, характеризиращ се с това, че терапевтично ефективно количество от съединението, описано в претенциите от 1 до 5, се смесва интимно с подходящи фармацевтични носители.
  9. 9. Приложение на съединението, като описаното в една от претенциите от 1 до 5, като лекарствено средство.
  10. 10. Приложение на съединението, като описаното в една от претенциите от 1 до 5, като лекарство, инхибиращо биосинтезата на хормона естроген.
  11. 11. Метод за получаване на химическо съединение, като описаното в една от претенциите от 1 до 5, характеризиращ се с това, че се осъществяват следващите процеси.
    1.а) N-алкилиране на азол с формула
    R или на алкалната му сол с бензотриазол с формула в която W означава реактивна отцепваща се група, в инертна реакционна среда;
    б) N-алкилиране на 1-защитен имидазол с формула ‘‘0 в която R4 означава защитна група, с бензотриазол с формула II в инертна реакционна среда, като посочената реакция протича в няколко фази през междинно съединение с формула в която W' е киселинен анион, което междинно съединение може in situ или ако е желателно, след изолирането му и по-нататъшно пречистване да бъде превърнато в съединение с формула
    R
    в) N-алкилиране на триазоламин с формула с бензотриазол с формула II в инертна реакционна среда и последващо деаминиране на получената триазолна сол с формула в кисел нитритен разтвор, като по този начин се получава съединение с формула
    R в която W е киселинен анион, в кисел нитритен разтвор за получаване на съединение с формула
    II. Реакция на бензотриазол с формула с реагент с формула
    VI в която Rj а е водород; С( 10 алкил, в даден случай заместен с Агр С3 7 циклоалкил, хидрокси или С16 алкилокси;Аг1;
    С2^ алкенил; С^алкинил; Су7 циклоалкил; бицикло [2.2.1 ] -хептан-2-ил; 2,3-дихидро-1Нинденил или 1,2,3,4-тетрахидронафталенил;
    IV. Циклизиране на междинно съединение с формула А А
    R
    VII в която X означава >00, S или >S=0, в инертна реакционна среда, като реакцията про- 35 тича в няколко фази през междинното съединение с формула
    R
    I което може да бъде получено in situ чрез N-алкилиране на междинно съединение с формула
    R което може in situ или, ако е желателно, след изолиране и по-нататъшно пречистване да бъде превърнато в съединение с формула I;
    III. Циклизиране на диамин с формула в което W( означава реактивна отцепваща се група, като алкилирането се извърши с хидразин XII на хидрата му в инертен разтворител, като по този начин се получи съединението перидинил)окси;
    б) Редукция на съединение с формула
    I-c-1 с редуциращ агент в среда на инертен разтворител, като по този начин се получава съединение с формула
    V. Десулфуриране на междинно съединение с формула в която Rj е С\ 6 алкил, в инертна среда, 20 като по този начин се получава съединение с формула (1-а-1); или
    VI. а) О-алкилиране на съединение с формула I-c-1 с реагент с формула W-RJb (XIII), в която W означава реактивна отцеп- 25 ваща се група, в среда на инертен разтворител, като по този начин се получава съединение с формула в която -O-R, u е или заместен С, .. алкилокси, в даден случай заместен С24 алкенилокси, С2 6 алкинилокси, пиримидини- 40 локси ди (Аг2) метокси или (1-С\ 4 алкил-4-пи10
    в) N-алкилиране на съединение с формула 1-в-1 с реагент с формула W-R2< (XIV), в която W означава реактивна отцепваща се група, в среда на инертен разтворител, като по този начин се получава съединение с формула в която R2< е същото, както R2 а при условие, че е различен от водород; или понататъшно евентуално превръщане на съединенията с обща формула I едно в друго, като се следват известните методи, ако е желателно, превръщането на съединенията с формула I в терапевтично активни нетоксични присъединителни с киселина соли чрез обработката им с подходяща киселина или обратно превръщане на тези соли в свободни бази с основи и/ или получаване на стереохимичните им изомерни форми.
BG098159A 1987-06-01 1993-10-18 (1н-азол-1-илметил)заместени бензотриазолни производни BG60429B2 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5602187A 1987-06-01 1987-06-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG60429B2 true BG60429B2 (bg) 1995-03-31

Family

ID=22001654

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG084328A BG50278A3 (bg) 1987-06-01 1988-05-31 Метод за получаване на (1н-азол-1-илметил)-заместени бензотриазолови производни
BG098159A BG60429B2 (bg) 1987-06-01 1993-10-18 (1н-азол-1-илметил)заместени бензотриазолни производни

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG084328A BG50278A3 (bg) 1987-06-01 1988-05-31 Метод за получаване на (1н-азол-1-илметил)-заместени бензотриазолови производни

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP0293978B1 (bg)
JP (1) JPH0662612B2 (bg)
KR (1) KR970000952B1 (bg)
CN (1) CN1022184C (bg)
AU (1) AU603446B2 (bg)
BG (2) BG50278A3 (bg)
CA (1) CA1307271C (bg)
CY (1) CY1866A (bg)
DE (1) DE3884055T2 (bg)
DK (1) DK175218B1 (bg)
ES (1) ES2059490T3 (bg)
FI (1) FI90078C (bg)
HK (1) HK114795A (bg)
HU (2) HU201056B (bg)
IE (1) IE61823B1 (bg)
IL (1) IL86551A (bg)
LT (1) LT3950B (bg)
LV (1) LV10452B (bg)
NO (1) NO169900C (bg)
NZ (1) NZ224714A (bg)
PT (1) PT87623B (bg)
RU (1) RU1838308C (bg)
UA (1) UA11192A (bg)
ZA (1) ZA883861B (bg)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5157046A (en) * 1988-11-29 1992-10-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Method of treating epithelial disorders
CA2002859C (en) * 1988-11-29 1998-12-29 Jean P. F. Van Wauwe Method of treating epithelial disorders
GB8827820D0 (en) * 1988-11-29 1988-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv (1h-azol-1-ylmethyl)substituted quinoline derivatives
DE59010171D1 (de) * 1989-07-14 1996-04-11 Ciba Geigy Ag Substituierte Benzonitrile
US5066656A (en) * 1989-11-01 1991-11-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmacologically active (6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl)- and (5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl) substituted 1H-benzotriazole derivatives
CA2026792A1 (en) * 1989-11-01 1991-05-02 Michael N. Greco (6,7-dihydro-5h-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl)- and (5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl) substituted 1h-benzotriazole derivatives
NZ236440A (en) * 1989-12-15 1993-07-27 Merck & Co Inc Reversal of sexual phenotype in poultry using an inhibitor of steroid biotransformation and/or aromatase inhibitor, poultry produced by this process
EP0445073A1 (de) * 1990-02-27 1991-09-04 Ciba-Geigy Ag Benzofurane
DE4010797A1 (de) * 1990-04-04 1991-10-10 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
EP0457716A1 (de) * 1990-04-20 1991-11-21 Ciba-Geigy Ag Naphthalinderivate
TW224461B (bg) * 1990-09-18 1994-06-01 Ciba Geigy Ag
US5162337A (en) * 1990-10-05 1992-11-10 Merck & Co., Inc. Animal growth promotion
TW210334B (bg) * 1990-12-12 1993-08-01 Ciba Geigy Ag
CH683151A5 (de) * 1991-04-24 1994-01-31 Ciba Geigy Ag Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus.
UA41295C2 (uk) 1991-09-02 2001-09-17 Яманугі Фармасетікл Ко., Лтд Триазолілзаміщені третинні амінні сполуки або їх солі як інгібітор ароматази та фармацевтична композиція на їх основі
US5635521A (en) * 1991-09-23 1997-06-03 Sandoz Ltd. Imidazolylmethyl-pyridines
JP2700595B2 (ja) * 1992-05-21 1998-01-21 呉羽化学工業株式会社 アゾール誘導体を含有する抗アロマターゼ剤
JPH08502990A (ja) * 1992-11-10 1996-04-02 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 鏡像体的に純粋な６−［（４−クロロフェニル）（１ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル−１−メチル−１ｈ−ベンゾトリアゾールの製造方法
AU682947B2 (en) * 1994-05-27 1997-10-23 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Novel azolyl methyl phenyl derivatives having aromatase inhibitory activity
WO1997006788A1 (en) * 1995-08-14 1997-02-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Transdermal administration of vorozole
IT1286866B1 (it) * 1996-10-28 1998-07-17 Menarini Farma Ind Composti furano-eterociclici,loro preparazione ed uso come inibitori di aromatasi
US6331553B1 (en) * 1996-12-24 2001-12-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Aromatic amine derivatives having NOS inhibiting action
EP1295880A4 (en) * 2000-06-28 2004-05-06 Ssp Co Ltd IMIDAZOLE DERIVATIVES OR SALTS THEREOF, AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING DERIVATIVES OR SALTS
MXPA05009459A (es) * 2003-03-03 2006-05-17 Array Biopharma Inc Inhibidores de p38 y sus metodos de uso.
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
JP5475235B2 (ja) 2005-01-21 2014-04-16 アステックス・セラピューティクス・リミテッド 医薬化合物
ES2329614T3 (es) * 2005-04-29 2009-11-27 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de benzotriazol como antagonistas de los receptores cannabinoides.
US7572807B2 (en) 2005-06-09 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
CN101291950B (zh) 2005-09-15 2013-01-02 科学与工业研究会 咪唑基取代的类固醇和茚满-1-酮衍生物
CN101415685B (zh) 2006-01-31 2011-08-24 阿雷生物药品公司 激酶抑制剂及其使用方法
US8916552B2 (en) 2006-10-12 2014-12-23 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
WO2008044045A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
US9394290B2 (en) * 2010-10-21 2016-07-19 Universitaet Des Saarlandes Campus Saarbruecken Selective CYP11B1 inhibitors for the treatment of cortisol dependent diseases

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR75101B (bg) * 1980-10-23 1984-07-13 Pfizer
US4801594A (en) * 1984-06-18 1989-01-31 Eli Lilly And Company Aromatase inhibitors
US4609666A (en) * 1984-06-18 1986-09-02 Eli Lilly And Company Aromatase inhibiting derivatives of α,α-bis(4-halophenyl)methyltetrazoles and triazoles
US4602025A (en) * 1984-06-18 1986-07-22 Eli Lilly And Company Aromatase inhibitors
US4659730A (en) * 1984-06-18 1987-04-21 Eli Lilly And Company Aromatase inhibiting imidazole derivatives
EP0165781A1 (en) * 1984-06-18 1985-12-27 Eli Lilly And Company Aromatase inhibiting N-substituted imidazole derivatives
DE3744589C1 (de) 1987-12-31 1988-12-29 Albrecht Josef Bohrfutter Nachspannendes Bohrfutter

Also Published As

Publication number Publication date
PT87623A (pt) 1988-06-01
IE61823B1 (en) 1994-11-30
NO169900C (no) 1992-08-19
KR970000952B1 (ko) 1997-01-21
RU1838308C (ru) 1993-08-30
FI90078C (fi) 1993-12-27
CN88103408A (zh) 1988-12-14
KR890000469A (ko) 1989-03-14
CN1022184C (zh) 1993-09-22
IL86551A0 (en) 1988-11-15
HU211482A9 (en) 1995-11-28
AU603446B2 (en) 1990-11-15
FI882552A0 (fi) 1988-05-31
FI90078B (fi) 1993-09-15
LV10452A (lv) 1995-02-20
BG50278A3 (bg) 1992-06-15
JPS63316775A (ja) 1988-12-26
IL86551A (en) 1992-07-15
NO882390L (no) 1988-12-02
CY1866A (en) 1988-05-26
ES2059490T3 (es) 1994-11-16
LTIP1625A (en) 1995-07-25
HU201056B (en) 1990-09-28
EP0293978A2 (en) 1988-12-07
DK295288D0 (da) 1988-05-31
DK295288A (da) 1988-12-02
LT3950B (en) 1996-05-27
DE3884055D1 (de) 1993-10-21
PT87623B (pt) 1992-09-30
CA1307271C (en) 1992-09-08
UA11192A (uk) 1996-12-25
EP0293978B1 (en) 1993-09-15
AU1653788A (en) 1988-12-01
ZA883861B (en) 1990-01-31
NO882390D0 (no) 1988-05-31
NZ224714A (en) 1990-03-27
JPH0662612B2 (ja) 1994-08-17
LV10452B (en) 1995-08-20
HK114795A (en) 1995-07-21
DK175218B1 (da) 2004-07-12
IE881640L (en) 1988-12-01
DE3884055T2 (de) 1994-01-27
NO169900B (no) 1992-05-11
FI882552A (fi) 1988-12-02
HUT49132A (en) 1989-08-28
EP0293978A3 (en) 1990-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG60429B2 (bg) (1н-азол-1-илметил)заместени бензотриазолни производни
KR960014353B1 (ko) (1h-이미다졸-1-일메틸)치환된 벤즈이미다졸 유도체
US4859684A (en) (1H-imidazol-1-ylmethyl) substituted benzimidazole derivatives and use thereof in treating androgen dependent disorders
DK174573B1 (da) (Substitueret aralkyl)-triazolyl-,imidazolyl-, -pyridinyl- eller -pyrimidinyl- forbindelser, fremgangsmåder til fremstilling heraf samt farmaceutiske og veterinære midler indeholdende disse
US6610723B2 (en) Imidazole derivatives
US5028606A (en) (1H-azol-1-ylmethyl)substituted quinoxaline derivatives
US5037829A (en) (1H-azol-1-ylmethyl) substituted quinazoline derivatives
US4943574A (en) (1H-azol-1-ylmethyl) substituted benzotriazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5441954A (en) (1h-azol-1-ylmethyl) substituted quinoline derivatives
US5039677A (en) 6-(1H-azol-1-ylmethyl)-1-(pyrimidinyloxy)-1H benzotriazoles
KR960015004B1 (ko) (1h-이미다졸-1-일메틸)치환된 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법
PH26050A (en) (1H-azol-1=ylmethyl)substituted benzotriazole derivatives
AU2002246043B2 (en) Imidazole derivatives
AU2002246043A1 (en) Imidazole derivatives