KR970000952B1 - (1h-아졸-1-일메틸) 치환된 벤조트리아졸 유도체 - Google Patents

(1h-아졸-1-일메틸) 치환된 벤조트리아졸 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR970000952B1
KR970000952B1 KR1019880006557A KR880006557A KR970000952B1 KR 970000952 B1 KR970000952 B1 KR 970000952B1 KR 1019880006557 A KR1019880006557 A KR 1019880006557A KR 880006557 A KR880006557 A KR 880006557A KR 970000952 B1 KR970000952 B1 KR 970000952B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
phenyl
alkyl
substituted
parts
compound
Prior art date
Application number
KR1019880006557A
Other languages
English (en)
Other versions
KR890000469A (ko
Inventor
헤르만 마가레샤 레이메케르스 알폰스
제인 에드가아드 프레인 에디
루도비카스 후베르터스 반 게르데르 요세퍼스
게스톤 베네트 마크
Original Assignee
쟈안센 파아마슈우티카 엔. 부이.
폴 아드리안 쟌 쟈안센
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 쟈안센 파아마슈우티카 엔. 부이., 폴 아드리안 쟌 쟈안센 filed Critical 쟈안센 파아마슈우티카 엔. 부이.
Publication of KR890000469A publication Critical patent/KR890000469A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR970000952B1 publication Critical patent/KR970000952B1/ko

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/081,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

(1H-아졸-1-일메틸) 치환된 벤조트리아졸 유도체
본 발명은 (1H-아졸-1-일메틸)차환된 벤조트리아졸 유도체에 관한 것이다.
다수의 아졸 유도체가 당업계에 항진균제로서 알려져 있다.
최근에 여러 가지 효모, 피부사상균 및 이형태 진균에 대해 광범한 활성을 갖는 이미다졸 그룹중의 하나인 미코나졸, 클로트리마졸 및 케토코나졸이 효소 아로마타제(aromatase)의 작용을 억제하는 것으로 문헌[Biochemicalpharmacology,34,1087(1985)]에 보고되었다.
관련된 아졸 유도체가 에스트로젠 의존성 질병을 치료하는데 유용한 아로마타제 억제제로서 미합중국 특허 제4,602,025호 및 4,609,666호 및 공개된 유럽 특허출원 제0,165,781호에 기술되어 있다.
미합중국 특허 제4,410,539호에는 트롬복산 합성효소 억제제로서 유용한 다수의 (1H-이미다졸-1-일메틸)치환된 인돌 유도체가 추가로 기술되어 있다.
본 발명의 화합물은 벤조트리아졸 부위를 일정하게 함유하고 효소 아로마타제의 작용을 억제할 수 있는 점에서 상기 문헌에 기술된 화합물과는 다르다. 따라서 본 발명의 화합물은 포유동물에게서 에스트로젠 호르몬 의존성 질환을 치료학적으로 치료 및 예방하는데 유용하다.
본 발명은 다음 일반식(I)의 벤조트리아졸 유도체, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 그의 입체 화학적 이성체에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서A1=A2-A3=A4는 다음 구조식을 갖는 2가 래디칼이고,
-CH=N-CH=CH- (a-1)
-CH=N-CH=N- (a-2)
또는
-CH=N-N=CH- (a-3)
R은 수소 또는C1-6알킬이며,R1은 수소,C1-10알킬,C3-7시클로알킬,Ar1,Ar2-C1-6알킬, C2-6알게닐또는 C2-6알키닐이고,R2는 수소: Ar, C3-7시클로알킬, 히드록시 또는 C1-6알킬옥시에 의해 임의로 치환된 C1-10알킬: Ar1; C2-6알케닐;C2-6알키닐;C3-7시클로알킬: 비시클로[2.2.1] 헵탄-2-일;2,3-디히드로-IH-인데닐 : 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐 :히드록시: Ar2에 의해 임의로 치환된 C2-6알케닐옥시:C2-6알키닐옥시: 피리미디닐옥시 ; 디(Ar2)메톡시;(1-C1-4알킬-4-피페리디닐)옥시; 또는 할로, 히드록시, 아미노, C1-6알킬옥시, 모노- 및 디(C1-6알킬)아미노, 트리플루오로메틸,카르복실, C1-6알킬옥시카르보닐Ar1,Ar2-O-,Ar2-S-C3-7시클로알킬, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐, 1H-벤즈이미다졸릴, C1-4알킬 치환된 IH-벤즈이미다졸릴, (1,1'-비페닐)-4-일 또는 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸릴에 의해 임의로 치환된 C1-10알킬옥시이며,R3은 수소, 니트로, 아미노,모노- 및 디(C1-6알킬)아미노, 할로, C1-6알킬, 히드록시 또는 C1-6알킬옥시이고,Ar1은 페닐, 치환된 페닐, 나프탈레닐, 피리디닐, 아미노피리디닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티에닐, 할로티에닐, 푸라닐C1-6알킬푸라닐, 할로푸라닐 또는 티아졸릴이고,Ar2는 페닐, 치환된 페닐 또는 피리디닐이며. 여기서 치환된 페닐은 할로, 히드록시, 히드록시메틸, 트리플루오로메틸,C1-6알킬C1-6알킬옥시,C1-6알킬옥시카르보닐, 카르복실, 포르밀,(히드록시이미노)메틸, 시아노, 아미노, 모노- 및 디(C1-6알킬)아미노 및 니트로로 이루어진그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 치환된 페닐이다.
상기 정의에서 용어 할로는 플루오로 ,클로로, 브로모 및 요오도를 의미하고, 용어C1-6알킬에는 탄소수1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소 래디칼, 예를들어 메틸, 에틸, 1-메틸에틸,1,1,-디메틸에틸, 프로필, 2-메틸프로필,부틸, 펜틸, 헥실 등이 포함되며; 용어C1-10알킬에는 상기 언급한C1-6알킬 래디칼, 및 7내지 10개의 탄소원자를 갖는 그의 고급 동족체가 포함되고; 용어 C3-7시클로알킬 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 의미한다. C2-6알케닐은 하나의 이중결합을 함유하는 탄소수 2내지 6의 직쇄 및 측쇄 탄화수소 래디칼, 예를들어 에테닐, 2-프로페닐,3-부테닐, 2-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐 등을 의미하며; C2-6알키닐은 하나의 삼중결합을 함유하는 탄소수 2 내지 6의 직쇄 및 측쇄탄화수소 래디칼, 예를들어 2-프로피닐, 2-부티닐,3-부티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐 등을 의미하고; 여기에서C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐이 헤테로원자상에서 치환되는 경우에, 헤테로원자에 결합된 C2-6알케닐 또는C3-6알키닐의 탄소 원자는 바람직하게는 포화된다. 이후 1H-아졸-1-일메틸 부위로 언급되는
Figure kpo00002
부위는 벤조트리아졸 헤데로사이클릭환의 4,5,6또는 7위치상에서 치환될 수 있다. 추가로 일반식(I)의 화합물은 그들의 구조중에 호변이성체 시스템을 함유할 수 있으며, 따라서 이들 화합물은 각각의 호변이성체 형태로 존재할 수 있다. 또한, 수화물 또는 용매 부가 형태의 일반식(Ⅰ)의 화합물도 본 발명의 범위내에 포함된다.
일반식(Ⅰ)의 화합물중에서 유용한 그룹은 A1=A2-A3=A4가 구조식(a-1)의 이가 래디칼인 일반식(I)의 화합물이다.
일반식(I)의 화합물중에서 또다른 유용한 그룹으로는 A1=A2-A3=A4가 구조식(a-2) 또는 (a-3)을 갖는 2가 래디칼인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 포함되는데, (a-2)인 경우가 가장 유용한 그룹이다.
본 발명내에서 바람직한 화합물은 R이 수소 또는 C1-4알킬이고, R1이수소; 페닐 또는 치환된 페닐에의해 임의로 치환된 C1-6알킬; C3-7시클로알킬; 페닐; 치환된 페닐;피리디닐; 나프탈레닐, 티에닐,푸라닐; 이미다졸릴; 트리아졸릴; C2-6알케닐 또는C2-6알키닐이며;, R2가수소; 페닐, 치환된 페닐, 나프탈레닐, 티에닐, 푸라닐, C1-4알킬푸라닐, C3-7시클로알킬, 히드록시 또는C1-4알킬옥시에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬; 페닐; 치환된 페닐; C2-6알케닐; C2-6알키닐; C3-7시클로알킬; 비시클로[2.2.1] 헵탄-2-일; 2,3-디히드로-1H-인데닐; 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐; 히드록시; 페닐에 의해임의로 치환된 C2-6알케닐옥시; C2-6알키닐옥시; 피리미디닐옥시; 디(페닐)메톡시; (1-C1-4알킬-4-피페리디닐) 옥시; 또는 할로, 히드록시, 아미노 ,모노- 및 디(C1-4알킬)아미노, 트리플루오로메틸, 카르복실, C1-6알킬옥시카르보닐, 페닐, 치환된 페닐 티에닐,푸라닐,피리디닐, 페녹시, 페닐티오, C-3-7시클로알킬,2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐,1H-벤즈이미다졸릴,C1-4알킬 치환된 1H-벤즈이미다졸릴,(1,1'-비페닐)-4-일 또는 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸릴에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬옥시이고,R3는 수소 또는 니트로인 일반식(I)의 화합물이다.
본 발명내에서 더욱 바람직한 화합물은 1H-아졸-1-일메틸 부위가 벤조트리아졸 헤테로사이클릭 환의 5또는 6 위치에서 치환된 바람직한 화합물이다.
본 발명내에서 더욱 더 바람직한 화합물은,R이 수소이고, R1이 수소,C1-6알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이며,R2는 수소; C3-7시클로알킬; 비시클로[2.2.1]헵탄-2-일; 2,3-디히드로-1H-인데닐; 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐; 페닐, 치환된 페닐 또는C3-7시클로알킬에 의해 임의로 치환된C1-6알킬;또는 페녹시, 페닐티오,C3-7시클로알킬; 페닐 또는 치환된 페닐에 의해 임의로 치환된C1-6알킬옥시인 더욱 바람직한 화합물이다.
본 발명내에서 특히 바람직한 화합물은 R1이 할로, C1-4알킬, C1-4알킬옥시 또는 트리플루오로메틸에의해 임의로 치환된 페닐이고, R2는 알킬인 일반식(Ⅰ)의 더욱더 바람직한 화합물이다.
본 발명내에서 더욱 특히 바람직한 화합물은 R1이 페닐 또는 할로페닐이고,R2는 C1-4알킬인 특히 바람직한 화합물이다.
본 발명내에서 가장 바람직한 화합물은 6-[(1H-이미다졸-1-일)페닐메틸]-1-메틸-1H-벤조트리아졸, 6-[(4-클로로페닐)(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]-1-메틸-1H-벤조트리아졸, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 그의 입체화학적 이성체로 구성된 그룹중에서 선택된다.
일반식(I)의 화합물의 특정한 서브그룹(subgroup)은 R2가탄소원자상에서 벤조트리아졸의 질소원자에 결합되거나, R2가 수소인 화합물이다. 이들 일반식(Ⅰ)의 화합물은 이후 일반식(I-b)의 화합물로 표시된다.
일반식(I)의 화합물의 또다른 특정 서브그룹에는 R2가 산소 원자상에서 벤조트리아졸의 질소원자에 결합된 일반식(I)의 화합물, 그의 바람직하거나, 더욱 바람직하거나, 더욱 더 바람직한 화합물이 포함된다. 이들 일반식(I)의 화합물을 이후 일반식(I -c)의 화합물로 표시한다.
일반식(I)의 화합물은 일반적으로 다음 일반식(Ⅲ)의 아졸 또는그의 알칼리 금속염을 다음 일반식(Ⅱ)의 벤조트리아졸로 N-알킬화시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00003
상기 화합물(Ⅱ)와(Ⅲ)의 반응 및 이후 반응도식에서,W는 할로, 바람직하게는 클로로, 브로모, 또는 요오도, 설포닐옥시 그룹, 예를들어 메틸설포닐옥시 또는 4-메틸벤젠설포닐옥시와 같은 적합한 이탈기이다.
상기 N-알킬화는 반응을 방향족 탄화수소(예 : 벤젠, 메틸벤젠,디메틸벤젠 등); 케톤(예:2-프로파논,4-메틸-2-펜타논 등); 에테르(예 ; 1,4-디옥산, 1,1°-옥시비스에탄, 테트라히드로푸란 등) ; 극성 비양자성용매[예 : N,N-디메틸포름아미드(DMF),N,N-디메틸아세트아미드(DMA), 디메틸설폭시드(DMSO), 1-메틸-2-피롤리디논, 아세토니트릴, 헥사메틸포스트리아미드(HMPT), 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논(DMPU), 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(DMEU),베조니트릴 등] 또는 이들 용매의 화합물과 같은 적합한 유기용매중에서 교반함으로써 편리하게 수행하다. 약간의 상승된 온도가 반응속도를 상승시키는데 적합할 수 있으며, 일부의 경우에 반응은 반응 화합물의 환류온도에서 수행할 수 있다. 알칼리금속 또는 알칼리토금속 탄산염, 증탄산염, 수산화물, 아미드 또는 수소화물, 예를들어 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨 등 또는 유기염기, 예를들어 N,N-디메틸-4-피리딘아민, 피리딘, N,N-디에틸에탄아민 또는 N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민 등과 같은 적합한 염기를 가하여 반응과정중에 생성되는 산을 흡수할 수 있다. 경우에 따라 과량의 아졸(Ⅲ)을 사용하거나 아졸(Ⅲ)을 당업계에 공지된 방법에 따라 알칼리금속 수산화물, 알콕시드, 또는 수소화물로 처리하여 그의 금속염 형태, 특히는 알칼리 금속염 형태로 전환시키는 것이 유리할 수 있다.
A1=A2-A3=A4가 구조식(a-1)의 2가 래디칼이며, 일반식(I-a-1)로 표시되는 일반식(I)의 화합물은 화합물(Ⅱ)및 (Ⅲ)으로부터 일반식(I)의 화합물을 제조하는 상기 N-알킬화 방법에 따라 일반식(Ⅱ)의 벤조트리아졸을 일반식(Ⅲ-a)의 1-보호된 이미다졸과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00004
일반식(Ⅲ-a)에서 R4는 C1-6알킬카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐, 아릴카르보닐 또는 트리(C1-6알킬)실릴그룹과 같은 보호그룹이다.
일부의 경우에 화합물(Ⅲ-a) 과 (Ⅱ)의반응은 처음에 일반식(Ⅳ)의 1-보호된 이미다졸륨 염을 생성할수 있고, 동일 반응용기내에서, 또는 필요하다면 분리하여 추가로 정제한 후 수성 염기용액중에서 교반함으로써 보호기를 제거할 수 있다.
Figure kpo00005
일반식(Ⅳ)에서 W-은 염산, 브롬화수산, 메탄설폰산, 4-메틸벤젠설폰산 등과 같은 산으로부터 유도되는 음이온이다.
A1=A2-A3=A4가 구조식(a-2)의 2가 래디칼이며, 일반식(I-a-2)로 표시되는 일반식(I)의 화합물은 일반식(Ⅲ-b)의 트리아졸아민을 일반식(Ⅱ)의 벤조트리아졸로 N-알킬화시키고 생성된 일반식(Ⅴ)의 트리아졸륨 염을 탈아민화시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00006
일반식(Ⅴ)에서, W-은 염산, 브롬화수소산, 메탄설폰산, 4-메틸벤젠설폰산 등과 같은 산으로부터 유도되는 음이온이다. 화합물(Ⅲ-b) 및 (Ⅱ)의 N-알킬화반응은 일반식(Ⅲ) 및 (Ⅱ)로부터 일반식(I)의 화합물을 제조하는 상기 방법과 유사한 방법에 따라 수행할 수 있다.
상기 탈아민화 반응은 적합한 환원제의 존재하에서 산성 아질산염 용액을 사용하여 편리하게 수행한다. 바람직하게는, 상기탈아민화 반응을 환원제, 예를들어 하이포아인산, 포름산의 존재하에 적합한 산중, 저온에서 아질산 또는 아질산염의 수성용액을 사용하여 수행한다.
일반식(I)의 화합물은 또한 일반식(Ⅵ)의 알콜을 1,1'-카르보닐비스[1H-이미다졸]과 같은 일반식(Ⅶ)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00007
일반식(Ⅶ)에서, X는
Figure kpo00008
S 또는
Figure kpo00009
를 나타낸다.
일부의 경우에 화합물(Ⅵ)과 (Ⅶ)의 반응은 처음에 일반식(Ⅷ)의 화합물을 생성할 수 있고, 계속해서 단일 반응용기내에서, 또는 필요하다면 분리 및 정제후에 일반식(I)의 목적하는 화합물로 전환시킬 수 있다.
Figure kpo00010
상기 반응 에테르(예 : 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란) ; 할로겐화 탄화수소(예 : 디 - 또는 트리클로로메탄); 탄화수소(예: 벤젠, 메틸 벤젠) ; 케톤(예:2-프로파논, 4-메틸-2-프로파논) ; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 또는 이들 용매의 혼합물과 같은 적합한 용매중에서 편리하게 수행할 수 있다. 반응속도를 상승시키기 위하여 반응 화합물을 가열하는 것이 유리 할 수 있다.
변법으로, 일반식(I)의 화합물은 적합한 벤젠디아민 또는 할로니트로벤젠 유도체로부터 벤조트리아졸을 제조하기 위해 문헌에 기재되어 있는 것과 같은 유사한 조건하에서 제조할 수 있다. 제조되는 일반식(I)의 화합물에서 치환체 R2의 성질에 따라, 다음 방법이 예를들어 이용될 수 있다.
R2가 수소 ; Ar1,C3-7시클로알킬, 히드록시 또는 C1-6알킬옥시에 의해 임의로 치환된C1-10알킬; Ar1;C2-6알케닐; C2-6알키닐; C3-7시클로알킬 ; 비시클로[2.2.1]헵탄-2-일 ; 2,3-디히드로-1H-인데닐 ; 또는 1,2,3,4 -테트라히드로나프탈레닐[이들 래디칼은 R2-a로 표시된다]이며, 일반식(I-b)로 표시되는 일반식(I)의 화합물은 일반식(Ⅸ)의 적합하게는 치환된 디아민을 디아조화시키고 연속해서 폐환시킴으로써 유도할 수 있다.
Figure kpo00011
상기 디아조화 및 폐환반응은 일반식(Ⅸ)의 디아민을 산성 아질산염 용액에서 교반함으로써 수행할 수 있다. 바람직하게는 이들 반응은 아질살 또는 아질산염, 예를들어 아질산나트륨의 수성 용액을 사용하여 적합한 산(예 : 염산, 브롬화수소산, 포름산, 아세트산, 프로판산 등과 같은 산)의 존재하에 저온에서 수행한다.
R2가 히드록시이며, 일반식(I-c-1)으로 표시되는 일반식(I)의 화합물은 일반식(X)의 적합하게 치환된 아졸[단일 반응 용기내에서 일반식(XI)의 중간체 화합물울 히드라진(XII) 또는 수화물과 반응시킴으로써 생성될 수 있다]을 폐환시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00012
일반식(XI)에서 W1은 할로, 바람직하게는 플루오로, 클로로 또는 브로모, 설포닐옥시 그룹, 예를들어 메틸설포닐옥시 또는 4-메틸벤젠설포닐옥시, 또는 C1-6알킬옥시 또는 C1-6알킬티오 그룹과 같은 적합한 이탈기를 나타낸다. 폐환반응은 알콜(예:메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 1-부탄올 등)또는 방향족 탄화수소(예:벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠 등)과 같은 적합한 반응 불활성 용매중에서 일반식(XI)의 중간체 화합물을 히드라진과 함께 교반함으로써 수행할 수 있다. 약간의 상승된 온도가 반응속도를 상승시키는데 적합할 수 있으며, 바람직하게 반응은 반응 혼합물의 환류 온도에서 수행한다. 반응이 완결되면, 반응 화합물을 바람직하게는 냉각하고 산성용액(예:염산용액)으로 산성화시킨다.
일반식(I-c-1)의 화합물을 당업계에 공지된 방법에 따라 일반식(XⅢ)의 시약으로 추가로 O-알킬화시켜 R2가 임의로 치환된 C1-10알킬옥시, 임의로 치환된 C2-6알케닐옥시, C2-6알키닐옥시, 피리미디닐옥시, 디(Ar2)메톡시 또는 (1C1-4알킬-4-피페리디닐)옥시이며 O-R2-b로 표시되는, 상응하는 일반식(I-c-2)의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure kpo00013
상기O-알킬화반응은 적합한 반응-불활성 용매 또는 이들 용매의 혼합물 중에서 편리하게 수행한다. 적합한 반응 -불활성 용매로는 예를들어 방향족 탄화수소(예 :벤젠, 메틸렌, 디메틸벤젠 등);저급 알칸올(예:메탄올, 에탄올, 1-부탄올 등) ; 극성 비양자성 용매(예:N,N-디메틸포름아미드,N,N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산트리아미드, 디메틸설폭시드)등이 있다. 상기 반응은 바람직하게는 적합한 염기, 예를들어 알칼리금속 또는 알칼리토금속 수소화물, 알콕시드, 수산화물, 중탄산염, 탄산염 또는 아미드 존재하에서 수행한다. 화합물(I-c-1)을 우선 통상의 방법으로, 예를들어 화합물(I-c-1)을 수산화나트륨 등과 같은 금속염기와 반응시켜 그의 금속염 형태, 바람직하게는 나트륨 염으로 전환시키고, 그후 이 금속염을 화합물(XⅢ)과의 반응에 사용하는 것이 유리할 수 있다.
변법으로 일반식(I-c-1)의 화합물을 환원시켜 R2가 수소인 일반식(I-b)의 화합물을 제조하고, 필요하다면 생성된 일반식(I-b-1)의 화합물을 시약 R2-c-W(XIV)와 반응시켜 일반식(I-b-2)의 화합물을 제조한다.
Figure kpo00014
일반식(XIV)에서 W는 상기 정의한 바와같고, R2-c는 R2-a에서와 같으나, 단 수소는 아니다. 상기 환원 반응은 예를들어 일반식(I-c-1)의 화합물을 라니-니켈,백금, 팔라듐, 산화백금(IV)등과 같은 적합한 촉매의 존재하 및 저급알칸올, 예를들어 메탄올, 에탄올 등과 같은 반응-불활성 유기 용매의 존재하에서 수소와 접촉시킴으로써 수행할 수 있다. 변법으로 상기 환원반응은 출발물질(I-c-1)을 염산 중에서, 임의로 반응 불활성 용매의 존재하에 염화티탄(Ⅲ) 또는 염화주석(Ⅱ)과 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 바람직하게는 환원의 화합물(I-c-1)을 C1-6알킬옥시카르보닐메틸 등과 같은 쉽게 산화될 수 있는 그룹으로 O-알킬화시키고, 수득한 중간체 화합물을 적합한 유기용매(예 ; 디메틸설폭시드,N,N-디메틸포름아미드 등)중에서 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염, 중탄산염, 수산화물, 알콕시드 또는 아미드와 같은 염기의 존재하에 교반시킴으로써 수행한다.
화합물(XIV)로 화합물(I-b-1)을 N-알킬화시키는 반응은 통상의 방법으로, 예를들어 반응물을 알카리금속 수소화물, 수산화물, 탄산염 또는 아미드와 같은 적합한 염기의 존재하에 극성 비양자성 용매, 예를들어 디메틸 설폭시드, 디메틸포름아미드 등과 같은 적합한 유기용매중, 바람직하게는 약간의 상승된 온도에서 교반함으로서 수행할 수 있다.
일반식(I-a-1)의 화합물은 또한 일반식(XV)의 중간체를 통상의 방법으로, 예를들어 에탄올과 같은 알콜의 존재하에 라니-니켈로 처리하거나, 출발화합물을 수성 메질중에서 질산의 존재하에 아질산 나트륨으로 처리하여 탈황화(desulfurating)시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00015
일반식(XV)에서 R5는 C1-6알킬이다.
일반식(I)의 화합물은 또한 당업게에 공지된 작용기 전환방법에 따라 상호 전환시킬 수 있다. 그중 몇가지 방법을 다음에 구체적으로 설명한다.
에스테르 그룹을 함유하는 일반식(I)의 화합물은 당업게에 공지된 비누화 방법에 따라, 예를들어 출발화합물을 알칼리 수용액 또는 산 수용액으로 처리함으로써 상승하는 산으로 전환시킬 수 있다. 이와는 반대로, 카르복실산 그룹은 당업계에 공지된 에스테르화 방법에 따라 상승하는 에스테르로 전환시킬 수 있다. 예를들어, 카르복실산을 반응성 유도체로 전환시키고 계속해서 상승하는 알칸올과 반응시키거나, 카르복실산 및 알칸올을 에스테르를 형성할 수 있는 적합한 시약, 예를들어 디시클로헥실카르보디이미드, 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드등과 반응시킬 수 있다.
포르밀 그룹을 함유하는 일반식(1)의 화합물은 당업계에 공지된 방법에 따라, 예를들어 출발 화합물을 염기, 예를들어 알칼리 금속 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염의 존재하에 적합한 용매,예를들어 물, 저급알칸올, 에테르 중에서 히드록실아민 또는 그의 산부가염으로 처리함으로써 상응하는 옥심으로 전환시킬 수 있다.
알키닐 그룹을 함유하는 일반식(I)의 화합물은 출발 화합물을 당업계에 공지된 촉매적 수소화 방법에 따라 적합한 반응-불활성 용매중에서 촉매적으로 수소화시킴으로써 알케닐 그룹을 함유하는 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다. 적합한 촉매로는 예를들어 목탄상 팔라듐, 목탄상 백금 등이 있다.
R3이 수소인 일반식(I)의 화합물은 출발 화합물을 아질산 용액중에서 적합한 산, 예를들어 황산, 또는아세트산과 무수 아세트산의 혼합물의 존재하에 교반함으로써 R3이 니트로인 일반식(I)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 염기성을 띠고 있으므로 예를들어 할로겐화 수소산(예;염산, 브롬화수소산 등),황산,질산, 인산 등과 같은 무기산; 예를들어 아세트산,프로판산,히르록시아세트산,2-히드록시프로판산, 2-옥소프로판산, 에탄디산, 프로판디산, 부탄디산, (Z)-2-부텐디산, (E)-2-부텐디산, 2-히드록시부탄디산,2,3-디히드록시부탄디산,2-히드록시-1,2,3-프로판트리카르복실산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠 설폰산, 4-메틸벤젠설폰산, 시클로헥산설팜산, 2-히드록시벤조산, 4-아미노-2-히드록시벤조산 등과 같은 유기산 등의 적합한 산으로 처리함으로써 그들의 치료학적으로 활성인 무독성 산 부가염 형태로 전화시킬 수있다.
산성 양성자를 함유하는 일반식(I)의 화합물은 적합한 유기 또는 무기염기로 처리함으로써 그의 치료학적으로 활성인 무독성 금속 또는 아민 치환염 형태로 전환시킬 수 있다. 역으로 금속 또는 아민 치환염 형태는 산으로 처리하여 유리산 형태로 전환시킬 수 있다.
상기 방법에 있어, 다수의 중간체 화합물 및 출발물질은 상기 화합물이나 유사한 화합물을 제조하는 당업계에 공지된 방법에 따라 제조할 수 있는 공지된 화합물이며, 일부는 신규 화합물이다. 제조방법 몇가지를 이후에 더 상세히 설명한다. 일반식(Ⅱ)의 출발물질은 다음 반응과정에 의해 편리하게 제조할 수 있다. 일반식(XVI)의 알데히드 또는 케톤을 적절한 환원제(예:수소화알루미늄 또는 수소화 붕소, 복합수소화물, 예를들어 리튬 알루미늄 하이드라이드, 나트륨 보로하이드라이드)로 환원시켜 일반식(XVII)의 알콜을 생성시키고, 계속해서 이를 화합물(XI)를 (I-c-1)로 전환시키는 상기 폐환방법에 따라 일반식(VI-c-1)의 벤조트리아졸로 전환시킨다. 필요에 따라,생성된 벤조트리아졸은 화합물(I-c-1)을 (I-c-2)로, 화합물(I-c-1)을 (I-b-1)으로, 그리고 화합물(I-b-1)을 (I-b-2)로 전환시키는 것과 동일한 방법에 따라 일반식(VI-c-2),(VI-b-1)또는 (VI-b-2)의 적합한 중간체 혼합물로 추가로 전환시킬 수 있다. 그후 W가 이탈기인 일반식(|Ⅱ)의 목적하는 출발물질은 일반식(VI)의 벤조트리아졸의 히드록시 부위를 당업계에 공지된 표준방법에 따라 반응성 에스테르로 전환시킴으로써 수득할 수 있다. 할라이드는 일반적으로 화합물(VI)을 적합한 할로겐화제(예:염화티오닐, 염화설푸릴, 펜타클로로포스란, 펜타 브로모포스포란, 염화포스포릴, 염산, 브롬화수소산 등)와 반응시켜 제조할 수 있다 이탈기가 요오다이드인 경우에는 바람직하게는 할로겐을 요오드로 치환시킴으로서상응하는 클로라이드 또는 브로마이드로부터 제조할 수 있다. 메탄 설포네이트 및 4-메틸벤젠설포네이트와 같은 그 밖의 다른 반응성 에스테르는 알콜을 적합한 설포닐 할라이드(예:메탄설포닐 클로라이드, 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드)와 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00016
상기 반응도식에서 R1,R2-b및 R2-b는 상기 언급한 바와같다.
상기 방법 이외에 R2가 일반식 R2-b의 래디칼인 일반식(Ⅱ)의 중간체 화합물은 아래 반응과정에 따라 일반식(XVⅢ)의 적합하게 치환된 벤조산으로부터 제조할 수 있다. 일반식(XVⅡ)의 중간체 화합물을 당업계에 공지된N-아릴화 방법에 따라 일반식(XIX)의 적합한 아민과 반응시키고 계속해서 니트로 →아민 환원 반응시켜 일반식(XXI)의 중간체 화합물을 수득한다. 중간체 화합물(XXI)는 화합물(I-b)를 제조하는 상기에 기재된 폐환방법과 유사한 방법에 따라 일반식(XXII)의벤조트리아졸 유도체로 전환시킬 수 있다. 벤조트리아졸(XXII)의 카르복실산 작용기는 통상의 방법으로, 예를들어 적합한 용매, 예를들어 테트라하이드로푸란중에서 적합한 환원제(예: 리튬 테트라하이드로알루미네이트)로 환원시켜 상응하는 알콜(VI-b-3)로 전환시킨다. 추가로 필요하다면, 화합물(VI-b-3)의 히드록시메틸 부위를 적합한 산화제(예:산화망간(IV), 과망간산칼륨)를 사용하여 포르밀 부위로 전환시키고, 생성된 알데히드(XXIII)를 적합한 용매, 예를들어 테트라하이드로푸란중에서 금속알킬(예:메틸리튬, 부틸리튬) 또는 금속아릴(예를들어페닐리튬)과 반응시키거나, 복합 금속알킬 또는 아릴과 반응시킴으로써 적합한 치환체 R1을 도입할 수 있다. 일반식(Ⅱ-b)의 목적하는 중간체 화합물은 일반식(VI-b-3) 또는 (VI-b)의 알콜 작용기를 상기 표준방법에 따라 적합한 이탈기로 전환시킴으로써 수득할 수 있다.
Figure kpo00017
일반식(IX)의 중간체 화합물은 여러 방법으로 합성할 수 있다.
예를들어, 이들 화합물은 다음 방법으로 제조할 수 있다. 일반식(XVIII)의 중간체 화합물을 일반식(XXIV)의 반응성 에스테르로 전환시키고, 화합물(Ⅱ) 및(Ⅲ)으로부터 일반식(I)의 화합물을 제조하는 상기 방법에 따라 일반식(Ⅲ)의 1H-아졸과 반응시켜 일반식(XI)의 중간체 화합물을 생성시킨다. 중간체 화합물(XI)를 당업계에 공지된 N-아릴화 방법에 따라 일반식(XIX)의 적합한 아민과 반응시키고 계속해서 니트로→아민환원 반응시켜 일반식 (IX)의 목적하는 출발물질을 수득한다.
Figure kpo00018
일반식(XXIV)에서 W1및 W는 상기 언급한 의미를 갖는다. 상기 언급한 니트로 →아민 환원반응은 일반적으로 출발 화합물을 적당량의 적합한 촉매(예: 목탄상 백금, 목탄상 팔라듐, 라니-니켈 등)의 존재하에 수소-함유매질중에서 교반함으로써 수행한다. 또한, 환원 반응은 출발 화합물을 적합한 용매(예:물, 메탄올, 에틴올 등)중에서 황화나트륨 또는 나트륨 디티오나이트와 함께 교반함으로써 수행할 수도 있다.
일반식(XI)의 중간체 화합물은 또한 일반식(XI)의 중간체 화합물을 니트로화(nitration)시켜 제조할 수 있다. 니트로화반응은 적합한 용매, 예를들어 할로겐화탄화수소(예:트리클로로메탄 등)중에서 적합한 산(예: 황산, 또는 무수아세트산과 아세트산의 혼합물)의 존재하에서 편리하게 수행한다.
Figure kpo00019
일반식(XV-a)의 중간체 화합물은 적합한 이소티오시아네이트(XXVIII)(여기에서 R6은 C1-6알킬 또는 Ar2C1-6알킬이다)를 적합한 반응-불활성 유기용매, 예를들어 할로겐화 탄화수소(예:디클로로메탄)의 존재하에 적합하게 치환된 아민(XXVIII)과 함께 교반 및 가열하고 ; 계속해서 수득한 티오우레아(XXIV)를 할로게나이드(XXX)(여기에서 R5는 C1-6알킬이고, 할로는 바람직하게는 클로로, 브로모 또는 요오도이다)와 함께 적합한 반응-불활성 용매(예:프로파논)의 존재하에서 교반함으로써 상응하는 카르밤이미도티오에이트(XXXI)로 전환시키고 ; 수득한 카르밤이미도 티오에이트(XXXI)를 수성 산 용매(예:수성황산)중에서 교반 및 가열하여 폐환시키고 ; 마지막으로 벤조트리아졸 부위를 상기 폐환반방법에 따라 축합시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00020
상기한 모든 제조과정에서, 반응 생성물을 반응물질로부터 분리하고, 필요에따라 당업게에 공지된 방법에 따라 추가로 정제할 수 있다.
본원에서 특정 제조예가 제시되지 않은, 상기 모든 방법에서 사용된 출발물질 및 중간체 화합물은 일반적으로 공지되어 있고/있거나 유사한 공지 화합물을 제조하기 위해 문헌에 기재된 바와같이 당업계에 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다
본 발명에서 일반식(I)의 화합물 및 일부 중간체 화합물은 그들의 구조중에 비대칭 탄소원자를 함유할수 있다 이들 키랄중심(Chiral center)은 R 및 S-배열로 존재할 수 있으며, 이 R- 및 S-표기법은 문헌 [R.S. cahn,C,Ingold, V.Prelog, Angew. Chem.,Int.Ed. Engl., 5, 385,511(1966)]에 기재된 규칙에 따른다.
알켄 부위를 함유하는 일반식(I)의 화합물은 E 또는 Z 형태로존재할수있으며,이E-및Z-표기법은문헌[J.Org.Chem.,2869-35,48(1970)]에 기재된 의미를 갖는다.
본 발명의 화합물의 순수한 입체화학적 이성체는 당업계에 공지된 방법으로 수득할 수 있다. 디아스테레오머(diastereomer)는 선택결정화 및 크로마토그래피 기술, 예를들어 역류분배와 같은 물리적 방법에 의해 분리할 수 있으며, 거울상 이성체(enantiomer)는 광학 활성산에 의한 디아스테레오머염의 선택 결정화에 의해 상호 분리할 수 있다. 이들은 또한 반응이 입체 특이적으로 일어나는 한 적합한 출발물질의 상응하는 순수입체화학적 이성체로부터 유도될 수도 있다.
일반식(I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 그의 가능한 입체화학적 이성체는 매우 유용한 약리학적 성질을 갖는다.
이들은 포유류 동물에게서 안드로젠 스테로이드로부터 에스트로젠의 형성을 촉진하는 효소 아로마타제의 작용을 억제한다.
일반적으로 알려진 바와같이, 에스트로젠은 C-19 핵간 메틸그룹을 소거하고 방향족 A 환을 형성시킴으로써 안드로젠으로부터 합성한다. 이들 반응은 NADPH 및 효소 아로마타제를 필요로 한다.
안드로스텐디온 및 테스토스테론으로부터 에스트로젠 형성의 억제는 개, 랫트, 마우스 및 고양이 등과 같은 포유류 동물에게서 시험관내 또는 생체내 시험으로 확인 할 수 있다. 아로마타제 활성의 시험관내 억제는 예를들어 사람의 태반 마이크로솜 존재하에 [1,23H]-안드로스테디온 또는 [414C]-안드로스텐디온이 에스트론 및 에스테르라디올로 전환하는데 있어서 본 발명의 화합물의 영향을 검사하므로서 확인할 수 있다.
포유동물을 치료하는 방법을 제공함이 명확하다. 이 치료방법은 에스트로젠의 의존성 질환을 치료하기에 유효한 양의 일반식(I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 또는 그의 가능한 입체화학적 이성체를 상기 질환을 앓고 있는 포유동물에게 전신적으로 투여하는 것으로 구성된다. 특히 상기 포유동물에게 에스트로젠 합성 억제량, 더욱 특히는 아로마타제 억제량의 일반식(I)의 화합물을 전신적으로 투여하여 이들 포유동물에게서 에스트로젠 생성을 억제하는 방법이 제공된다.
그 밖에도, 일부의 일반식(I)의 혼합물은 트롬복산(thromboxane) A2에 대한 생합성 억제작용을 나타낸다.
그들의 유용한 약리학적 성질을 고려하여, 본 발명의 대상 화합물들은 투여목적을 위해 다양한 약제학적 형태로 제형화될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는 활성성분으로서 염기 또는 산부가염 형태의 특정화합물의 유효량을 투여되는 제제형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있는, 약제학적으로 허용되는 담체와 완전 혼합물로 배합시킨다. 이러한 약제학적 조성물은 바람직하게 경구, 직장, 경피 또는 비경구적 주사에 의해 투여하기에 적합한 일회 용량형 형태로 하는 것이 바람직하다. 예를들어,조성물을 경구 투여형으로 제조하는 경우에, 현탁제, 시럽, 엘릭서(elixirs) 및 용액과 같은 경구용 액체 제형에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등과 같은 통상적인 약제학적 메질중의 어느 것이라도 사용할 수 있거나, 산제, 환제, 캅셀제 및 정제의 경우에는 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 담체가 사용될 수 있다. 투여의 용이함 때문에 정제 및 캅셀제가 가장 유리한경구투여 단위형태이며, 이경우에는 고체 약제학적 담체가 사용된다.
비경구용 조성물의 경우에, 담체는 일반적으로 적어도 대부분이 멸균수로 구성되지만, 용해를 촉진시키기 위한 것과 같은 다른 성분이 포함될 수도 있다. 주사용 용액은 예를들어, 염수용액, 글루코스 용액 또는염수와 글루코스 용액의 혼합물로 구성되는 담체를 사용하여 제조될 수 있다.
주사용 현탁액은 또한 적절한 액체담체, 현탁화제 등을 사용하여 제조할 수도 있다.
경피투여에 적합한 조성물의 경우에, 담체는 임의로 소량으로 어떤 성질을 나타낼 수 있는 적합한 첨가제와 배합된 침투 증진체 및/또는 적합한 습윤제를 함유하는데, 여기에서 첨가제는 피부에 상당히 유해해서는 안된다.
이들 첨가제는 피부에의 투여를 용이하게 하고/하거나 목적으로하는 조성물의 제조를 도울 수 있다.
이들 조성물은 다양한 방법으로, 예를 들면 경피용 패치(patch)로서, 점적형(spot on)으로서 또는 연고로서 투여될 수 있다.
투여의 용이함과 용량의 균일성을 위하여 상기 언급된 약제학적 조성물은 단위용량형으로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 여기에서 사용된 단위용량형이란 일회 복용에 적합한 물리적으로 분리된 단위체를 의미하며, 여기에서 각 단위체는 필요한 약제학적 담체와 함께, 목적하는 치료효과를 제공하기 위해 계산되어미리 결정된 양의 활성성분을 함유한다. 이러한 단위용량형의 예로는 정제(분할정제 또는 피복정제),캅셀제,환제, 산제, 패킷(packet),웨이퍼(wafet), 주사용 용액 또는 현탁액, 티스푼 단위형, 테이블스푼 단위형 등 및 이들의 분리되어 있는 중복체가 있다.
에스트로젠 의존성 질환을 치료하는데 있어 전문가는 이후 제시되는 시험결과로부터 유효량을 쉽게 결정할 수 있다. 일반적으로 유효량은 체중 1kg당0.0001내지 10mg, 더욱 바람직하게는 체중 1kg당 0.001 내지0.5mg이라고 판단된다.
다음의 실시예는 본발명의 범위를 한정하는 것이 아니라 설명하기 위한 것이다. 달리 언급되어 있지 않는 한실시예에서의 모든 부(part)는 중량기준이다.
실험부분
A.중간체 화합물의제조
실시예 1
a)69부의 2-프로판아민중의 14부의 (4-클로로-3-니트로페닐)(4-플루오로페닐)메타논의 용액을 환류온도에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓는다. 침전을 여과하고 물로 세척한 후, 건조시켜 여과한다음 증발시켜 잔류물로서 14.7부(97.2%)의 (4-플루오로페닐)[4[(1-메킬에틸)-아미노]-3-니트로페닐]메타논(중간체 화합물 1)을 수득한다.
b) 120부의 에탄올중의 14.7부의 (4-플루오로페닐)[4-[(1-메틸에틸)아미노]-3-니트로페닐]메타논의 용액을 2.105pa에서 3부의 라니 니켈 촉매로 수소화시킨다. 계산량의 수소가 소모되면, 촉매를 규조토를통해 여과하고, 여액을 증발시켜 잔류물로서 12.3부(92.1%)의[3-아미노-4-[(1-메틸에틸)아미노]페닐](4-플루오로페닐)-메타논(중간체 화합물 2)을 수득한다.
c) 150부의 6N염산용액중의 12.3부의 [3-아미노-4-[(1-메틸에틸)아미노]페닐](4-플루오로페닐)-메타논의 교반 및 냉각(5℃)용액에 4,7부의 아질산나트륨을 가한다, 첨가를 끝마친 후에,실온에서1시간동안 교반을계속한다. 화합물을 탄산칼륨으로 처리하여 pH 9로 조정하고 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과한 후 증발시켜 잔류물로서 17부(100%)의 (4-플루오로페닐)[1-(1-메틸에틸)-1H-벤조트리아졸-5-일]메타논(중간체 화합물3)을 수득한다.
d) 80부의 에탄올중의 17부의 (4-플루오로페닐)[1-(1-메틸에틸)-1H-벤조트리아졸-5-일]메타논의 교반용액에 3,4부의 나트륨 테트라하이드로 보레이트를 가한다, 실온에서 1시간동안 교반한 후,반응 혼합물을pH 7로 중화시킨다.반응 혼합물을 농축시키고 생성물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 건조시키고 여과한 후 증발시킨다.
잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제 :디클로로메탄 및 메탄올(98 :2의 용적비)의 혼합물]에 의해 정제한다. 순수 분획을 수집하고 용출제를 증발시켜 잔류물로서 10.7부(62.5%)의 α-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-벤조트리아졸-5-메탄올(중간체 화합물 4)을 수득한다.
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
잔류물로서 1-시클로프로필-α-(4-플루오로페닐)-1H-벤조트리아졸-5-메탄올(중간체 화합물 5) ; 및 잔류물로서 1-시클로헥실-α-(4-플루오로페닐)-1H-벤조트리아졸-5-메탄올(중간체 6)
실시예 2
a) 50부의 4-클로로-3-니트로벤조산 및 222부의 1-부틴아민의 혼합물을 환류온도에서 3시간동안 교반한다. 냉각후 과량의 1-부탄아민을 증발시키고, 반응혼합물을 2N 황산용액으로 산성화하여 ph 1로 조정한다. 침전 생성물을 여과하고 건조시켜 59부(100%)의 4-(부틸아미노)-3-니트로벤조산(중간체화합물 7)을 수득한다.
b) 50부의 4-(부틸아미노)-3-니트로벤조산 및 240부의 메탄올의 혼합물을 질소 대기하에 파르장치(Parr apparatus)중, 3.105Pa 및 실온에서 40부의 라니-니켈 촉매로 수소화시킨다. 계산량의 수소가 소모되면, 촉매를 규조토를 통해 여과하고 여액을 증발 건고시켜 43.7부(100%)의 3-아미노-4-(부틸아미노)벤조산을 수득한다 ; 융점:158℃(중간체 화합물 8).
c)43.7부의 3-아미노-4-(부틸아미노)벤조산 및 200부의 6N 염산용액의 혼합물의 교반 및 냉각 혼합물에 소량의 물중의 22부의 아질산나트륨을 적가한다. 적가를 끝마친 후에, 반응 혼합물을 10。내지 20℃에서 4시간동안 교반한다. 생성물을 여과하고 30부의 물로 세척한 후, 2-프로파논 및 에틸아세테이트의 혼합물로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 33.3부(72.6%)의 1-부틸-1H-벤조트리아졸-5-카르복실산을 수득한다. ; 융점 : 192.5℃(중간체 화합물 9).
d) 270부의 무수 테트라하이드로푸란중의 23.4부의 리튬 테트라 하이드로 알루미네이트의 교반 및 냉각(0℃) 현탁물에 45부의 1-부틸-1H-벤조트리아졸-5-카르복실산을 적가한다. 적가를 끝마친 후에,0℃에서 1시간동안 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 50부의 물로 가수분해 시킨다. 전체를 여과하고, 디클로로메탄 및 에탄올(9010의 용적비)의 혼합물로 세척한다. 여액을 증발 건조시키고 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제 : 디클로로메탄 및 메탄올(98 : 2의 용적비)의 혼합물]에 의해 정제한다. 손수 분획을 수집하고 용출제를 증발시켜 오일상 잔류물로서 18부(42.7%)의 1-부틸-1H-벤조트리아졸-5-메탄올(중간체 화합물 10)을 수득한다.
유사한 방법으로 또한 다음 화합물들을 제조한다.
Figure kpo00021
실험부분의 상기 및 이하 표에서 P는 벤조트리아졸 헤테로사이클의 벤젠 부위상의 치환체의 위치를 나타낸다.
실시예 3
a) 7.4부의 과망간산칼륨, 0.6부의 2-(2-메톡시에톡시)-N,N-비스[2-(2-메톡시에톡시)에틸]에탄아민 및 130부의 디클로로메탄의 교반 화합물에 디클로로메탄중의 7,6부의 1-메틸-1H-벤조트리아졸-7-메탄올의 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 세척한다. 유기층을 30부의 2N 염산용액 및 탄산나트륨 용액으로 차례로 세척하여 건조시키고 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제:디클로로메탄 및 메탄올(98 : 2의 용적비)의 혼합물]에 의해 정제한다. 순수 분획을 수집하고 용출제를 증발시켜 3.5부(46.6%)의 1-메틸-1H-벤조트리아졸-7-카르복스알데히드를 수득한다. ;융점:126℃(중간체 화합물 18).
b) 8.15부의 1-브로모-3-플루오로벤젠, 1.2부의 마그네슘 및 소량의 1,1'-옥시비스에탄으로부터 제조한 교반 및 환류 그리니아드 복합체(Grignard copmplex)에 80부1,1'-옥시비스에탄중의 5부의 1-메틸-1H-벤조트리아졸-7-카르복스알데히드의 용액을 가한다. 실온에서 2시간 동안 교반하고 반응 혼합물을 300부의 물에 붓는다. 생성물을 65부의 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 추출물을 합하여 건조시키고 여과한 후증발시킨다. 잔류물을 15분동안 100부의 물 및 13부의 물 및 13부의 석유 에테르중에서 실온에서 교반한다. 생성물을 여과하고 건조시켜 7.6부(95.2%)의 α-(3-플루오로페닐)-1-메틸-lH-벤조트리아졸-7-메탄올을 수득한다; 융점 :152℃(중간체 화합물 19)
유사한 방법으로 다음 화합물 및 잔류물로서 α-[4-(4.5-디히드로-4,4-디메틸-2-옥소아졸릴)페닐]-1-메틸-1H-벤조트리아졸 -6-메탄올(중간체 화합물 56)을 제조한다.
Figure kpo00022
실시예 4
a)36.5부의 1-부틸-lH-벤조트리아졸-5-메탄올,35부의 산화망간 (IV) 및 390부의 디클로로메탄의 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반한다. 산화망간(IV)을 규조토를 통해 여과하고, 여액에 35부의 산화망간(IV)을 추가로 가한다. 실온에서 12시간동안 교반한 후, 전체를 여과하고 여액을 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용출제: 디클로로메탄)에 의해 정제한다. 순수 분획을 수집하고 용출제를 증발시켜 잔류물로서 15.3부(42.4%)의 1-부틸-IH-벤조트리아졸-5-카르복스알데히드(중간체 화합물57)를 수득한다.
b) 70부의 1;1-옥시비스에탄중의 7.2부의 3-브로모티오펜의 교반 및 냉각(-78℃) 용액에 30부의 헥산중의 1-부틸리튬 용액(1.6M)을 가한다. 상기 저온에서 20분동안 교반한 후, 1;1-옥시비스에탄중의 6부의1-부틸-IH-벤조트리아졸-5-카르복스알데히드의 용액을 가한다. 반응 혼합물을 -78℃내지-40℃에서2시간동안 교반한다. 전체를 200부의 빙수에 붓고 생성물을 56부의1;1-옥시비스에탄으로 3회추출한다. 추출물을 합하여 건조시키고 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제 : 디클로로메탄 및 메탄올(98:2의 용적비)의 혼합물]에 의해 정제한다. 순수 분획을 수집하고 용출제를증발시킨다. 잔류물을 2.2'-옥시비스프로판으로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 5부(58.9%)의1-부틸-α-(3-티에닐)-IH-벤조트리아졸-5-메탄올을 수득한다; 융점;80℃(중간체 화합물 58).
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
잔류물로서 1-부틸-α-(2-티에닐)-IH-벤조트리아졸-5-메탄올(중간체 화합물 59), 잔류물로서 1-메틸-α-(2-티에닐)-IH-벤조트리아졸-6-메탄올(중간체 화합물 60) 및 잔류물로서 1-메틸-α-(3-티에닐)-IH-벤조트리아졸-6-메탄올(중간체 화합물 61),
실시예 5
a) 900부의 벤젠중의 496부의 염화알루미늄의 교반 혼합물에 ±10℃에서 225부의 벤젠중의 256부의 4-플루오로-3-니트로벤조일 클로라이드의 용액을 적사한다. 적사를 끝마친 후에, 교반을 처음에 빙욕에서 1.5시간동안 계속하고 그후 실온에서 8시간동안 교반을 계속한다. 혼합물을 60℃로 가열한 후 재냉각시키고분쇄 얼음 및 180부의 농염산에 붓는다. 유기층을 분리하여 견조시키고 여과한 후 농축시킨다. 농축물을2100부의 2,2'-옥시비스프로판중에 용해시키고 용액을 규조토 및 활성탄으로 처리한다. 여과한 후 여액을 농축시킨다. 결정화된 생성물을 여과하고 건조시켜 223부(73%)의 (4-플루오로-3-니트로페닐)페닐 메타 논을 수득한다. 융점 :59℃(중간체 화합물 62)
b) 120부의 메탄올중의 24.5부의(4-플루오로-3-니트로페닐)페밀메타논의 냉각(빙육) 용액에 1.5부의 나트륨 테트라하이드로보레이트를 적가한다. 적가를 끝마친 후에, 0℃에서 15분동안 교반을 계속한다. 25부를 물중의 3부의 아세트산의 용액을 혼합물에 적가한다. 적가를 끝마친 후에, 혼합물을 농축한다. 물을 잔류물에 가하고 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과한 후 농축시켜 오일상 잔류물로서 25.1부(100부)의 4-플루오로-3-니트로-α-페닐벤젠 메탄올(중간체 화합물 63)을 수득한다.
c) 25부의 4-플루오로-3-니트로-a-페닐벤젠 메탄올, 20부의 히드라진 1수화물 및 80부의 에탄올의 혼합물을 환류온도에서 1.5시간동안 교반한다. 냉각후, 20부의 10N 염산용액을 가한다. 농축시킨 후, 잔류물을 50부의 물로 2회 세척하고, 트리클로로메탄중의 300부의 메탄올(10%)의 용액에 용해시킨다. 유기층을 건조시키고 여과한 후 농축시켜 잔류물로서 23.8부(98.6%)의 1-히드록시-α-페닐-IH-벤조트리아졸-6-메탄올(중간체 화합물 64)를 수득한다.
d) 40부의 메탄올중의 1.2부의 수산화나트륨의 교반 용액에 7.8부의 1-히드록시-α-페닐 -IH-벤조트리아졸-6-메탄올을 가한다. 농축시킨 후, 18부의 메틸벤젠을 농축물에 가한다. 용매를 재증발시키고 잔류물을 27부의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시킨다. 5.52부의 1-요오도부탄을 단번에 가하고 전체를 50℃에서 30분동안 교반한다. 농축시킨 후, 30부의 물을 가한다. 고체화된 생성물을 여과하여 물로 세척한 후디클로로메탄에 용해시킨다. 유기층을 건조시키고, 여과한 후 증발시킨다. 잔류물울 17.5부의 2,2'-옥시비스프로판으로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 7.8부(87.4%)의 1-부톡시-α-페닐-IH-벤조트리이졸-6-메탄올을 수득한다; 융점:89.2℃(중간체 화합물 65).
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
1-에톡시-α-페닐-IH-벤조트리아졸-6-메탄올; 융점 : 102.5℃(중간체 화합물 66), 1-(1-메틸에톡시)-α-페닐-IH-벤조트리아졸-6-메탄올;융점:109.6℃(중간체화합물67), 1-메톡시-α-페닐-IH-벤조트리아졸-6-메탄올;융점:89.4℃(중간체 화합물 68),및 α-페닐-1-프로폭시-IH-벤조트리아졸-6-메탄올;융점 :104.1℃(중간체 화합물 69),
실시예 6
a) 30부의 디메틸설폰시드중의 5.2부의 1-히드록시-α-페닐-IH-벤조트리아졸-6-메탄올의 교반용액에 0.96부의 수소화나트륨 50% 분산물을 가한다. 반응 혼합물을 더 이상의 수소가 발생하지 않을 때까지 교반한다. 3.34부의 에틸 2-브로모아세테이트를 가한 후, 전체를 실온에서 30분동안 교반한다. 1.38부의 탄산칼륨을 가하고 교반을 50℃에서 3시간동안 계속한다. 디메틸설폭시드층을 증발시키고 잔류물을 물 및 20부의 lN염산 용액중에 용해시킨다. 생성물을 트리클로로메탄 및 메탄올(90:10의 용적비)의 혼합물로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과한 후 농축시킨다. 농축물을 32.5부의 디클로로메탄으로 결정화시킨다. 생성 물을 여과하고 건조시켜 3.1부(68.8%)의 α-페닐-lH-벤조트리아졸-5-메탄올을 수득한다; 용점 :143℃(중간체 화합물 70)
b) 22.5부의 α-페닐-l-벤조트리아졸-5-메탄올, 4.8부의 수소화나트륨 50% 분산물 및 90부의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 수소발생이 중지할때까지 교반한다. 14.2부의 요오도메탄을 가한 후, 교반을 실온에서 30분동안 계속한다. 온합물을 농축시킨다. 농축물을 50부의 물중에 용해시키고 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다.
추출물을 건조시키고, 여과한 후 농축시킨다. 농축물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제 :트리클로로메탄 및 메탄올(99 :1의 용적비)의 혼합물]에 의해 정제한다. 목적하는 분획을 수집하고 용출제를 증발시킨다. 두 개의 이성체를 에틸아세테이트로 결정화시켜 분리한다. 제1이성체를 에틸아세테이트로 결정화 시켜 더정제한다. 생성물을 여과하고 건조시켜 3부(12.5%)의 1-메틸-α-페닐-lH-벤조트리아졸-6-메탄올을 수득한다 ; 융점 :145℃(중간 화합물 71).
다른 이성체를 수집하여 에틸아세테이트로 3회 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 3.3부(13.8%)의 1-메틸-α-페닐-1H-벤조트리아졸-5-메탄올을 수득한다; 융점 : 129℃(중간체 화합물 72).
실시예 7
45부의 테트라하이드로 푸란중의 6.5부의 1-부틸-α-(3-클로로페닐)-1H-벤조트리아졸-6-메탄올의 교반용액에 실온에서 3.7부의 염화티오닐을 가한다. 1시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시킨다. 생성물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 묽은 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고 건조시킨 후 여과한 다음 증발시켜 잔류물로서 6.2부(88.3%)의 1-부틸-6-[클로로(3-클로로페닐)메틸]-lH-벤조트리아졸(중간체화합물 73)을 수득한다.
유사한 방법으로 다음 화합물 및 6-(브로모페닐메틸)-1-메틸-lH-벤조트리아졸 모노하이드로브로마이드(중간체 화합물 128) ; 및 잔류물로서 6-[클로로[2-(4,5-디히드로 -4,4-디메틸-2-옥사졸릴)페닐]메틸]-1-메틸-lH-벤조트리아졸(중간체 화합물 129)을 제조한다.
Figure kpo00023
실시예 8
245부의 α-(4-클로로페닐)-1-메틸-lH-벤조트리아졸-6-메탄올 및 아세트산중의 1500부의 브롬화수소산의 용액의 혼합물을 40℃에서 2.5시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 60℃에서 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄중에서 교반한다. 10℃로냉각시킨 후 침전 생성물을 여과하고 건조시켜 285부(76.6%)의 6-[브로모(4-클로로페닐)메틸]-1-메틸-lH-벤조트리아졸 모노하이드로브로마이드(중간체 화합물 130)를 수득한다.
실시예 9
a) 240부의 메탄올중의 58.1부의 (4-클로로-3-니트로페닐)페닐메타논의 교반 및 냉각 용액에 4.4부의나트륨 테트라하이드로보레이트를 적가한다. 적가를 끝마친 후에, 실온에서 30분동안 교반을 계속한다. 반응혼합물을 증발시킨다. 잔류물을 물에 용해시키고 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조시키고 여과한 후 증발시;켜 잔류물로서 58부(99.9%)의 4-클로로-3-니트로-α-페닐벤젠메탄올(중간체 화합물131)을 수득한다.
b) 58부의 4-클로로-3-니트로-α-페닐벤젠메탄올 및 물중의 450부의 48% 브롬화 수소산 용액의 혼합물을 환류온도에서 45분동안 교반한다. 냉각시킨 후, 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과한 후 증발시켜 잔류물로서 71.4부(99.3%)의 4-(브로모페닐메틸)-1-클로로-2-니트로벤젠(중간체 화합물 132)을 수득한다.
c)31.9부의 4-(브로모페닐메틸)-1-클로로-2-니트로벤젠, 49,3부의 4-메틸-lH-이미다졸 및 120부의 아세토니트릴의 혼합물을 환류온도에서 24시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축하고 농축물을 150부의물에 용해시킨다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과한 후 증발시킨다, 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제:트리클로로메탄, 메탄올 및 암모니아로 포화시킨 메탄올(98:1:1의 용적비)의 혼합물]에 의해 정제한다. 목적하는 분획을 수집하고 용출제를 증발시킨다. 잔류물을80부의 2-프로판올중에서 에탄디오에이트염으로 전환시킨다. 염을 여과하고, 2-프로판올로 세척한 후 건조시켜22.8부의(54.5%)의 1-[(4-클로로-3-니트로페닐)-페닐메틸]-4-메틸-lH-이미다졸에탄디오에이트(1:1)을 수득한다; 융점 :105℃(중간체 화합물133).
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
1-[(4-클로로-3-니트로페닐)메틸]-lH-이미다졸; 융점: 81.7℃(중간체 화합물134),1-[[3-클로로-4-니트로페닐)페닐메틸]-lH-이미다졸(중간체 화합물13),1-[(4-클로로-3-니트로페닐)페닐메틸]-lH-이미다졸(중간체 화합물136)1-[4-클로로-3-니트로페닐)-메틸]-2-메틸 -lH-이미다졸; 융점 :102℃(중간체 화합물137),1-[(4-클로로-3-니트로페닐)페닐메틸]-5-메틸-lH-이미다졸 ; 융점 :164℃(중간체 화합물138),잔류물로서-1-[(3-클로로페닐)(4-메톡시-3-니트로페닐)메틸]-lH-이미다졸(중간체 화합물 139), 1-[(3-클로로-4-니트로페닐)(4-클로로페닐)메틸]-lH-이미다졸 에탄디오에이트(1:1)(중간체 화합물 140).
실시예 10
90부의 테트라하이드로푸란중의 10부의 4-클로로-α-메틸-3-니트로벤젠메틴올의 교반 용액에 8부의 1,1'-카르보닐비스[lH-이미다졸]을 가한다. 환류온도에서 4시간동안 교반한 후, 테트라하이드로 푸란층을증발시킨다. 90부의 메틸벤젠을 가한 후, 반응 혼합물을 환류하에 75시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발 시키고 잔류물을 물에 용해시킨다. 전체를 수산화암모늄 용액으로 처리하고 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조시키고 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제 :트리클로로메탄 및 메탄올(암모니아로 포화시킨 것)(95 :5의 용적비)의 혼합물]에 의해 정제한다. 제1분획을 수집하고 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 84부의1.1'-옥시비스에탄으로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 4.2부(33.3%)의 1-[1-(4-클로로-3-니트로페닐)에틸]-lH-이미다졸(중간체 화합물141)을 수득한다.
실시예 11
a) 2.52부의 4H-1,2,4-트리아졸-4-아민, 8부의 4-클로로-3-니트로벤젠메탄올 메틴설포네이트(에스테르) 및 40부의 아세토니트릴의 혼합물을 환류온도에서 3시간동안 교반한다. 냉각시킨 후, 생성물을 여과하고 아세토니트릴로 세척한 후 건조시켜 9.9부(94%)의 4-아미노-1-[(4-클로로-3-니트로페닐)메틸]-1,2,4-트리아졸륨 메탄설포네이트를 수득한다; 융점 ;163.9℃(중간체 화합물 142).
b) 85부의 lN 염산용액중의 8.75부의 4-아미노-1-[(4-클로로-3-니트로페닐)메틸]-1,2,4-트리아졸륨 메탄설포네이트의 교반용액에 7.15부의 50% 포스핀산을 가한다. 얼음중에서 냉각한 후, 15부의 물중의 35부의 아질산나트륨의 용액을 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한다. 과량의 농 수산화암모늄 용액을 가하고, 교반을 15분동안 계속한다.
생성물을 여과하고, 물,2-프로판올 및 2,2'-옥시비스프로판으로 세척한 후 8부의 2-프로판을로 결정화시킨다.
생성물을 여과하고 건조시켜 5부(83.8%)의 1-[(4-클로로-3-니트로페닐)메틸]-lH-1,2,4-트리아졸을 수득한다 ; 융점: 98.9℃(중간체 화합물 143).
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
오일상 잔류물로서 1-[(4-클로로-3-니트로페닐)페닐메틸]-lH-1,2,4-트리아졸(중간체 화합물 144).
실시예 12
184부의 냉각(10℃, 빙욕) 농황산에 75부의 1-[(3-메톡시페닐)메틸-1H-이미다졸 1질산염을 1시간에 걸쳐 적가한다. 적가를 끝마친 후에,10℃에서 30분동안 교반을 계속한다. 15부의 농질산을 15℃에서 30분간에 걸쳐 적가한다. 적가를 끝마친후에, 전체를 10℃에서 다시 30분동안 교반한다. 반응혼합물을 1500부의 분쇄 얼음에 붓고 전체를 수산화암모늄 용액으로 처리한다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 실리카켈상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제: 에틸아세테이트, 메탄올 및 암모니아로 포화시킨 메탄올(95:2.5:2.5의 용적비)의 혼합물]에 의해 정제한다. 순수 분획을 수집하고 용출제를 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 45부의 에틸아세테이트중에서 교반한다. 침전 생성물을 여과하고 2,2'-옥시비스프로판으로 세척한 후 건조시켜 28.2부(40.3%)의 1-[(3-메톡시-4-니트로페닐)메틸]-1H-이미다졸(중간체 화합물 145)을 수득한다.
실시예 13
8부의 1-[(4-클로로-3-니트로페닐)메틸]-lH-이미다졸 및 42부의 시클로헥산아민의 혼합물을 환류온도에서 2시간동안 교반한다. 침전 생성물을 여과하고 물 및 2,2'-옥시비스프로판으로 세척한 다음, 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용출체: 트리클로로메탄 및 메탄올(90:10)의 용적비)의 혼합물]에 의해 정제한다. 순수분획을 수집하고 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판 및 에틸아세테이트의 혼합물중에서 교반한다. 생성물을 여과하고, 에틸아세테이트 및 2,2'-옥시비스프로판으로 세척한 후 진공중, 60℃에서 건조시켜 9.5부(93.8%)의 N-시클로헥실-4-(1H-이미다졸-1-일-메틸)-2-니트로벤젠아민을 수득한다; 융점: 121℃(중간체 화합물 146).
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
Figure kpo00024
실시예 14
7,9부의 N-시클로헥실-4-(1H-이미다졸-1-일메틸)-2-니트로벤젠아민, 22.9부의 나트륨 디티오나이트, 288부의 에탄올 및 240부의 물의 혼합물을 실온에서 교반한다. 반응이 완결된 후에, 에탄올 층을 증발시킨다. 수성층을 탄산칼륨 용액으로 희석한다. 전체를 우선 디클로로메탄으로 2회 추출하고 계속해서 트리클로메탄 및 메탄올(90:10의 용적비)의 혼합물로 2회 추출한다. 추출물을 합하여 건조시키고 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 메틸벤젠중에 용해시키고 요매를 재증발시켜 잔류물로서 7부(98.0%)의 N1-시클로헥실-4-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,2-벤젠디아민(중간체 화합물 186)을 수득한다.
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
Figure kpo00025
실시예 15
9부의 2,3-디히드로-N-[5-1N-이미다졸-1-일메틸)-2-니트로페닐]-1H-인덴-1-아민, 4%메탄올중의 2부의 티오펜의 용액 및 200부의 메탄올의 혼합물을 상압 및 실온에서 2부의 목탄산 백금 촉매(5%)로 수소화시킨다. 계산량의 수소가 소모되면, 촉매를 여과하고 여액을 증발시켜 잔류물로서 8부(97.3%)의 N2-(2,3-디히드로-1H-인텐-1-일)-4-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,2-벤젠디아민(중간체 화합물 216)을 수득한다. 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
Figure kpo00026
실시예 16
80부의 아세토니트릴중의 10부의 6-[클로로[4-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-옥사졸릴)페닐]메틸]-1-메틸-lH-벤조트리아졸 및 10부의 lH-이미다졸의 용액을 환류온도에서 4시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 증발시키고 생성물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 묽은 탄산칼륨 용액으로 세척하고 건조시켜 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제 :디클로로메탄 및 메탄올(98:2의 용적비)의 혼합물]에 의해 정제한다.
순수 분획을 수집하고 용출제를 증발시켜 잔류물로서 7.1부(65.6%)의 6-[[4-(4.5-디히드로 -4,4-디메틸-2-옥소졸릴)페닐(lH-이미다졸-1-일)메틸]-1-메릴-lH-벤조트리아졸(중간체 화합물 231)을 수득한다.
B. 최종 화합물의제조
실시예 17
4부의 5-(클로로페닐메틸)-1-메틸-lH-벤조트리아졸, 5.65부의 1H-이미다졸 및 20부의 아세토니트릴의 혼합물을 환류온도에서 1,5시간 동안 교반한다. 농축시킨 후, 50부의 물을 가하고 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과한 후 농축시킨다.
잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제 : 트리클로로메탄 및 메탄올(95:5의 용적비)의 혼합물]에 의해 정제한다. 순수 분획을 수집하고 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 45부의 테트라하이드로푸란중에서 질산염으로 전환시킨다. 염을 여과하고 테트라하이드로푸란으로 세척한 후 건조시켜 3.9부의 (80.2%)의 5-[(1H-이미다졸-1-일)페닐메틸]-1-메틸-1H-벤조트리아졸 1질산염을 수득한다 ; 융점; 111.9℃(화합물 1).
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
Figure kpo00027
*=(E)-2-부텐디오에트
Figure kpo00028
실시예 18
12.8부의 6-(브로모페닐메틸)-1-메틸-1H-벤조트리다졸 모노하이드로브로마이드, 14.8부의 4-메틸-1H-이미다졸 및 80부의 아세토니트릴의 혼합물을 환류온도에서 8시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 100부의 물중에서 교반한다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제: 트리클로로메탄 및 메탄올(99:1의 용적비)의 혼합물]에 의해 2회 정제한다.
순수 분획을 수집하고 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 Li Chroprep RP 18상에서 역상 크로마토그래피(reversed phase chromatography)(HPLC)[용출제 : 메탄올, 테트라하이드로푸란 및 암모늄 아세테이트(30:5:65의 용적비)의 혼합물]에 의해 정제한다. 순수 분획을 수집하고 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 테트라하이드로푸란중에서 에탄디오에이트 염으로 전환시킨다. 염을 여과하고 건조시켜 1.6부(13.5%)의 1-메틸-6-[(4-메틸-1H-이디마졸-1-일)페닐메틸]-1H-벤조트리아졸 에탄디오에이트(1:1)를 수득한다; 융점 : 203.1℃(화합물62).
실시예 19
1350부의 메틸벤젠중의 203부의 6-[브로모(4-클로로페닐)메틸]-1-메틸-1H-벤조트리아졸 모노하이드로브로마이드 및 170부의 1H-이미다졸의 용액을 환류온도에서 28시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 80℃로 냉각시킨 후 증발시킨다. 오일상 잔류물을 디클로로메탄중에 용해시킨다.
유기층을 묽은 염산용액으로 세척한다. 수성층을 분리하여 수산화나트륨 용액으로 처리한후 디클로로메탄으로 추출한다. 디틀로로메탄층을 합하여 물로 세척하고 건조시킨 후 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 실리카켈상에서 칼럼 크로마토크래피[용출제: 디클로로메탄 및 메탄올(95:5의 용적비)의 혼합물]에 의해 정제한다. 순수 분획을 수집하고 용출제를 증발시킨다. 잔류물에 210부의 1,1'-옥시비스에탄을 가하고 전체를 이틀동안 정치시킨다. 고체 생성물을 여과하고 50℃에서 건조시켜 48.1부(29.7%)의 6-[(4-클로로페닐)(1H-이미다졸-1-일)메틸]-1-메틸-1H-벤조트리아졸을 수득한다. 융점: 87.7℃(화합물 63).
실시예 20
135부의 N,N-디메틸포름아미드중의 28.4부의 1H-1,2,4-트리아졸의 교반용액에 질소대기하에 11.4부의 수소화나트륨 분산물(80%)을 가한다. 실온에서 1시간동안 교반한 후, 90부의 N,N-디메틸포름아미드중의 40부의 6-[클로로(4-클로로페닐)메틸]-1-메틸-1H-벤조트리아졸의 용액을 혼합물에 가한다. 전체를 60℃에서 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 50부의 물로 희석하고 전체를 증발시킨다. 잔류물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 건조시킨 후, 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 실리카켈상에서 칼럼 크로마토그래피[용출액:디클로로메탄 및 메탄올(99:1의 용적비)의 혼합물]에 의해 정제한다. 잔류물을 2-프로파논 및 1,1'-옥시비스에탄의 혼합물로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 13부(29.2%)의 6-[(4-클로로페닐)-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]-1-메틸-1H-벤조트리아졸을 수득한다; 융점 : 178.9℃(화합물 64).
실시예 21
47부의 N,N-디메틸포르아미드중의 4.25부의 1H-1,2,4-트리아졸의 교반용액에 질소 대기하에 2부의 수소화나트륨 분산물(50%)을 가한다. 전체를 실온에서 10분 동안 교반하고, 47부의 N,N-디메틸포름아미드중의 6부의 6-[클로로-(3-클로로페닐)메틸]-1-메틸-1H-벤조트리아졸의 용액을 혼합물에 가한다. 전체를 50℃에서 1시간동안 교반하고 실온으로 냉각한다. 생성물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 실리카켈상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제:디클로로메탄 및 메탄올(95:5의 용적비)의 혼합물]에 의해 정제한다. 순수 분획을 수집하고 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 2-프로파논중에서 에탄디오에이트 염으로 전환시킨다. 염을 여과하고, 아세토니트릴 및 1,1'-옥시비스에탄의 혼합물로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 2.8부(33.7%)의 6-[(3-클로로페닐)(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]-1-메틸-1H-벤조트리아졸 에탄디오에이트(1:1)을 수득한다.; 융점 125.0℃(화합물).
실시예 22
9.1부의 6-(브로모페닐메틸)-1-메틸-1H-벤조트리아졸 모노하이드로브로마이드, 10.25부의 (4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐메타논 및 64부의 아세토니트릴의 혼합물을 환류온도에서 3시간 동안 교반한다.
아세토니트릴 층을 증발시키고, 잔류물을 16.6부의 탄산칼륨 및 80부의 혼합물중, 실온에서 밤새교반한다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조시키고 여과한후 증발시킨다. 잔류물을 실리카켈상에서 칼럼크로마토그래피[용출제: 트리클로로메탄 및 메탄올(98:2의 용적비)의 혼합물]에 의해 정제한다. 순수 분획을 수집하고 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 Li Chroprep RP 18 상에서 역상 크로마토그래피[용출제 : 메탄올, 테트라하이드로푸란 및 암모늄 아세테이트(30:5:65의 용적비)의 혼합물]에 의해 정제한다. 순수 분획을 수집하고 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제:트리클로로메탄 및 메탄올(95:5의 용적비)의 혼합물]에 의해 정제한다. 순수 분획을 수집하고 용출제를 중발시킨다. 잔류물을 테트라하이드로푸란 중에서 에탄디오에이트염으로 전환시킨다. 염을 여과하고 80℃,진공중에서 건조시켜 3.1부(35.8%)의 1-메틸-6-[5-메틸-lH-이미다졸-1-일)페닐메틸]-lH-벤조트리아졸 에탄디오에이트(1:1)을 수득한다; 융점:120.7℃(화합물 66).
실시예 23
8.2부의 6-(브로모페닐메틸)-1-메틸-IH-벤조트리아졸 모노하이드로브로마이드, 3.45부의 4H-1,2,4-트리아졸-4-아민 및 64부의 아세토니트릴의 혼합물을 우선환류온도에서 2시간 동안 교반한 후, 실온에서 밤새 교반한다. 침전을 여과하고 여액을 농축시켜 4-아미노-1-[(1-메틸-lH-벤조트리아졸-6-일)페닐메틸]-4H-1,2,4-트리아졸륨 브로마이드를 수득한다. 40부의 메탄올 및 20부의 물중의 상기 화합물, 7.3부의 포스핀산 용액(50%) 및 7.3부의 12N 염산용액의 교반용액에 20부의 물중의 3.45부의 아질산 나트륨의 용액을 적가한다. 적가를 끝마친후에, 교반을 실온에서 30분동안 계속한다. 메탄올층을 증발시키고,잔류물을 수산화암모늄 용액으로 처리한다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조시키고 여과 한후 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제:트리클로로메탄 및 메탄올(98:2의 용액비)의 혼합물]에 의해 정제한다. 순수 분획을 수집하고 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 36부의 테트라하이드로푸란중에서 에탄디오에이트염으로 전환시킨다. 염을 여과하고 45부의 에틸아세테이트로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 3.1부(40.7%)의 1-메틸-6-[페닐-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸-1H-벤조트리아졸 에탄디오에이트(1:1)을 수득한다; 융점:164.9℃(화합물 67).
실시예 24
45부의 테트라하이드로푸란중의 3.2부의 1-메틸-α-(2-티에닐)-lH-벤조트리아졸-6-메탄올의 교반 및 가열 용액에 질소대기하에 4.2부의 1,1'-카르보닐비스[1H-이미다졸]을 가한다.50℃에서 30분동안 교반한 후, 반응 혼합물을 증발시킨다. 생성물을 에틸아에테이트로 추출한다. 추출물을 묽은 탄산수소나트륨을 용액으로 세척하고 건조시켜 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제:디클로로메탄 및 메탄올(98:2의 용적비)의 혼합물]에 의해 정제한다. 순수 분획을 수집하고 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 2-프로파논으로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 1.9부(49.5%)의 6-[(1H-이미다졸-1-일)(2-티에닐)메틸]-1-메틸]-1-메틸-1H-벤조트리아졸을 수득한다; 융점:157.2℃(화합물68).
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
6-[(lH-이미다졸-1-일)(3-티에닐)메틸]-1-메틸-lH-벤조트리아졸,융점:160.5℃(화합물 69).
5-[비스-(H-이미다졸-1-일)메틸]-1-부틸-lH-벤조트리아졸; 융점:180.1℃(화합물 70) 및
5-[1-(lH-이미다졸-1-일)-2-부티닐]-1-메틸-lH-벤조트리아졸;융점:155.5℃(화합물71).
실시예 25
1.6부의 4-(lH-이미다졸-1-일메틸)-N2-페닐-1,2-벤젠디아민, 20부의 아세트산 및 1.08부의 농 염산의 혼합물을 빙욕중, 12 내지 16℃에서 냉각한다. 7부의 물중의 0.83부의 아질산나트륨의 용액을 적가한다. 적가를 끝마친 후에, 반응 혼합물을 교반하면서 실온으로 될때까지 방치한다. 반응혼합물을 알칼리 빙수에 붓고 생성물을 디클로로 메탄으로 추출한다. 추출물을 건조시키고 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그래피[용출제:먼저 트리클로로메탄 및 암모니아를 메탄올(97.5:2.5의 용적비)의 혼합물을 사용하고 그후 에틸아세테이트, 메탄올 및 암모니아를 포화시킨 메탄올(95:2.5:2.5의 용적비)의 혼합물 사용]에 의해 정제한다.
순수 분획을 수집하고 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 2-프로파논판 및 2,2'-옥시비스프로판의 혼합물 중에서 용해시킨다. 생성물을 여과하고 2,2'-옥시비스프로판으로 세척한 후60℃, 진공중에서 건조시켜 0.81부(49.0%)의 6-(lH-이미다졸-1-일메틸-1-메틸-lH-벤조트리아졸을 수득한다; 융점:110.1℃(화합물72).
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
1-시클로헥실-6-(lH-이미다졸-1-일메틸)-lH-벤조트리아졸; 융점:109.3℃(화합물 73).
1-부틸-5-[(lH-이미다졸-1-일)페닐메틸)-lH-벤조트리아졸; 융점:83.6℃(화합물 74).
1-부틸-6-[(lH-이미다졸-1-일)페닐메틸)-lH-벤조트리아졸 에탄디오에이트(1:1); 융점:109.0℃(화합물75).
6-[(lH-이미다졸-1-일페닐메틸)]-1-(1-메틸에틸)-lH-벤조트리아졸 에탄디오에이트(1:1) ;융점:123.1℃(화합물 76).
6-[(4-크로로페닐)(lH-이미다졸-1-일)메틸]-1-페닐-lH-벤조트리아졸 1 질산염 ;융점:166.7℃(화합물 77).
6-[(4-클로로페닐)(lH-이미다졸-1-일)메틸]-1-(페닐에틸)-lH-벤조트리아졸 1 질산염 ;융점:160.7℃(화합물 78) 및
6-[(4-클로로페닐)(lH-이미다졸-1-일)메틸]-1-[(4-클로로페닐)메틸]-lH-벤조트리아졸 1 질산염 ;융점:185.9℃(화합물 79).
실시예 26
3.9부의 4-(lH-이미다졸-1-일메틸)-N2-페닐메틸-1,2-벤젠디아민, 및 9.6부의 농 염산의 교반 및 냉각(0℃)혼합물에 8부의 물중의 물중의 1.86부의 아질산나트륨의 용액을 적가한다. 적가를 끝마친 후에, 상기 저온에서 10 내지 15분 동안 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 실온으로 되게하고 빙수에 붓는다, 전체를 디클로로메탄으로 추출한다.
산 수성층을 냉각하면서 수산화암모늄 용액으로 처리하고 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을건조시키고 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼크로마토그래피[용출제: 트리클로로메탄 및 메탄올(95:5의 용적비)의 혼합물]에 의해 정제한다.
순수분획을 수집하고 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제:에틸아세테이트, 메탄올 및 암모니아로 포화시킨 메탄올(95:2.5:2.5의 용적비)의 혼합물]에 의해 더 정제한다. 순수분획을 수집하고 용출제를 증발시킨다. 생성물을 여과하고2,2'-옥시비스프로판으로 세척한 후50℃,진공중에서 건조시켜 1.6부(40.9%)의 6-(lH-이미다졸-1-일메틸)-1-(페닐메틸)-lH-벤조트리아졸을 수득한다. 융점:85.4℃(화합물 80).
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
Figure kpo00029
.
Figure kpo00030
*=(±)-2,3-디하이드로부텐디오에이트(1:1)
실시예 27
20부의 물 및 4.8부의 아세트산중의 5.2부의 4-[lH-이미다졸-1-일)페닐메틸]-1,2-벤젠디아민의 교반 및 냉각(5℃) 용액에 10부의 물중의 1.38부의 아질산나트륨의 용액을 가한다. 전체를 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 용액으로 처리하고 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과한후 증발시킨다. 잔류물을 64부의 에틸아세테이트로 결정화시킨다. 생성물을 여과분리하고건조시켜 4.7부(85.3%)의 5-[(lH-이미다졸-1-일)페닐메틸]-lH-벤조트리아졸을 수득한다; 융점;178.8℃(화합물 146)
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
1-부틸-6(lH-이미다졸-1-일메틸)-lH-벤조트리아졸; 융점:49.2℃(화합물 147) 및 1부틸-5(lH-이미다졸-1-일메틸)-1H-벤조트리아졸; 융점 : 74.3℃(화합물148).
4.3부의 1-[(1-(4-클로로-3-니트로페닐)에틸]-1H-이미다졸, 3.42부의 히드라진 1수화물 및 40부의 1-부탄올의 혼합물을 환류온도에서 12시간동안 교반한다. 냉각시킨후, 3.4부의 ION염산 용액을 가한다. 유기층을 분리하여 증발시킨다. 잔류물을 에틸아세테이트중에서 교반한다. 생성물을 여과하고 건조시켜 4.5부(99.0%)의 6-[1-(lH-이미다졸-1-일)에틸]-lH-벤조트리아졸-1-올 모노하이드로클로라이드(화합물149)를 수득한다.
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
Figure kpo00031
실시예 29
6.5부의 1-[(4-플루오로-3-니트로페닐)메틸]-lH-이미다졸, 6.01부의 히드라진 1수화물 및 80부의에탄올 혼합물을 5시간동안 교반 및 환류시킨다. 냉각시킨후 12부의5N 염산용액을 가한다. 전체를 증발시킨다. 잔류물을 30부의 물과 함께 교반하고 침전 생성물을 여과한후 40부의 2-프로판올중에서 끓인다. 염화수소로 포화시킨 2-프로판올을 가한다. 염을 실온에서 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜4.1부((54.3%)의 6-(lH-이미다졸-1-일메틸)-lH-벤조트리아졸-1-올 모노하이드로클로라이드를 수득한다; 융점: 207.4℃(화합물 158).
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
6-[(3-클로로페닐)(1H-이미다졸-1-일)메틸]-1H-벤조트리아졸-1-올(화합물 159).
실시예30
3.2부의 6-(lH-이미다졸-1-일메틸)-lH-벤조트리아졸-1-올, 1부의 탄산칼륨 및 27부의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 실온에서 30분동안 교반한다. 2.1부의 1-(클로로메틸)-3-메틸벤젠을 가하고실온에서 3시간동안 교반을 계속한다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 정치시킨후 증발시킨다. 잔류물을 물로 희석하고 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과한후 농축시킨다.
농축물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제: 트리클로로메탄 및 메틴올(95:5의 용적비)의 혼합물]에 의해 정제한다. 순수 분획을 수집하고 용출제를 증발시킨다. 고체 잔류물을 에틸아세테이트 및 2,2'-옥시비스프로판(10:20 용적비)의 혼합물로부터 결정화시킨다. 생성물을 여과하고, 2.2'-옥시비스프로판으로 세척한 후 건조시켜 3.4부(70.9%)의 6-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1-[(3-메틸페닐)메톡시]-1H-벤조트리아졸을 수득한다 ; 융점: 120.1℃(화합물 160).
유사한 방법으로 또한 다음 화합물을 제조한다.
Figure kpo00032
실시예 31
3.23부의 6-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1H-벤조트리아졸-1-올, 2.07부의 탄산칼륨 및 20부의 디메틸 설폭시드의 혼합물을 실온에서 10분동안 교반한다. 그 후 2.55부의 2-요오도프로판을 가한후 처음에 실온에서 15분동안 및 계속해서 50℃에서 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시킨다. 50부의 물을 가한다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조시키고 여과한후 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서칼럼 크로마토그래피[용출제: 트리클로로메탄 및 메탄올(95:5의 용적비)의 혼합물]에 의해 정제한다. 순수분획을 수집하고 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 14부의 1,1'-옥시비스에탄으로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 3.3부(85.5%)의 6-(lH-이미다졸-1-일메틸)-1-(1-메틸에톡시)-lH-벤조트리아졸 수득한다 ; 융점:114.3℃(화합물 195).
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
Figure kpo00033
실시예 32
4,5부의 6-[1-(lH-이미다졸-1-일)에틸]-lH-벤조트리아졸-1-올 모노하이드로클로라이드, 3.12부의 요오도에탄, 3,7부의 탄산나트륨 및 63부의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 물에 용해시킨다. 생성물을 메틸벤젠으로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과한후 증발시킨다. 잔류물을 27부의 ㅇ틸아세테이트 및 21부의 2,2'-옥시비스프로판의 혼합물로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 2.26부(51.6%)의 1-에톡시-6-[1-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-1H-벤조트리아졸을 수득한다 ; 융점: 81.1℃(화합물 215).
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
5-[1H-이미다졸-1-일)페닐메틸]-1-(1-메틸에톡시)-1H-벤조트리아졸 ; 융점 : 85.7℃(화합물 216).
1-에톡시-5-[(1H-이미다졸-1-일)페닐메틸]-1H-벤조트리아졸;융점:85.5℃(화합물 217).
6-[1-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-1(페닐메톡시)-1H-벤조트리아졸 ; 융점: 128.6℃(화합물 218) 및 6-[1-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-1-(2-메톡시에톡시)1H-벤조트리아졸(±)-2,3-디하이드록시부탄디오에이트;융점: 140.0℃(화합물 219).
실시예 33
2.81부의 6-(lH-이미다졸-1-일메틸)-lH-벤조트리아졸-1-올 및 22.5부의 N,N-디메틸포름아미드의 교반 및 가열(50℃) 혼합물에 0.69부의 수소화나트륨 분산물을 가한다. 반응 혼합물을 수소발생이 중지할때까지 교반한다. 1.28부의 1-클로로-2-메톡시에탄을 실온에서 가하고 잠시 동안 교반을 계속한다. 22부의 디메틸설폭시드 및 0.44부의 2-(2-메톡시에톡시)-N,N-비스[2-(2-메톡시에톡시)에틸]에탄아민을 가한다.
반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하고 물에 붓는다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과한후 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제: 트리클로로 메탄 및 메탄올(95:5의 용적비)의 혼합물]에 의해 정제한다. 순수분획을 수집하고 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 에틸아세테이트 및 2,2'-옥시비스프로판(1:3의 용적비)의 혼합물로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고, 에틸아세테이트 및 2,2'-옥시비스프로판(1:3의 용적비)의 혼합물로 세척한 후 50℃의 진공중에서 건조시켜 1.66부의 (46.7%)의 6-(lH-이미다졸-1-일메틸)-1-(2-메톡시에톡시)-lH-벤조트리아졸을 수득한다 ; 융점: 77.0℃(화합물 220)
실시예 34
4.5부의 5-(lH-이미다졸-1-일메틸)-lH-벤조트리아졸-1-올 및 94부의 N,N-디메틸포름아미드의 교반 혼합물에 1부의 수소화나트륨 분산물(50%)를 적가한다. 적가를 끝마친 후에, 수소발생이 중지할 때까지 교반을 계속한다. 1,3부의 요오도메탄을 한꺼번에 가하고 교반을 실온에서 계속한다. N,N-디메틸포름아미드 포름아미드층을 증발시키고 잔류물을 물 및 트리클로로메탄, 메탄올 및 암모니아로 포화시킨 메탄올(90:5:5의 용적비)의 혼합물에 용해시킨다. 생성물을 트리클로로메탄, 메탄올 및 암모니아로 포화시킨 메탄올(90:5:5의 용적비)의 혼합물로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 실리카 켈 상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제: 처음에 트리클로로메탄 및 계속해서 트리클로로메탄 및 메탄올(90:10의 용적비)의 혼합물]에 의해 정제한다. 순수 분획을 수집하고 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판중에서 교반한다. 생성물을 여과하고 50℃의 진공중에서 건조시켜 3.1부(64.3%)의 5-1H-이미다졸-1-일메틸)-1-메톡시-1H-벤조트리아졸을 수득한다 ; 융점:94.3(화합물 221).
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
5-(1H-이미다졸-1-일메틸]-1-(페닐메톡시)-1H-벤조트리아졸; 융점:113.7℃(화합물 222).
6-[(3-클로로페닐)(1H-이미다졸-1-일)메틸]-1-(페닐메톡시)-1H-벤조트리아졸 에탄디오에이트(2:3) ; 융점 :169.3℃(화합물 223) 및 1-부톡시-6-[(3-클로로페닐)(1H-이미다졸-1-일)메틸]-1H-벤조트리아졸 에탄디오에이트(1:1); 융점 : 96.5℃(화합물 224).
실시예 35
24부의 메탄올중의 0.46부의 나트륨의 교반 용액에 4.3부의 6-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1H-벤조트리아졸-1-올을 가한다. 혼합물을 10분동안 교반하고 증발시킨다. 9부의 메틸벤젠을 잔류물에 가하고 전체를 재증발시킨다. 9부의 N,N-디메틸포름아미드중의 잔류물에 4,5부의 N,N-디메틸포름아미드중의 3.12부의 요오도에탄의 용액을 가한다. 전체를 50℃에서 1시간동안 교반하고 증발시킨다. 60부의 물을 가하고 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과한후 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제: 트리클로로메탄 및 메탄올(95:5의 용적비)의 혼합물]에 의해 정제한다. 순수분획을 수집하고, 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 2-프로판올 및 4-메틸-2-펜타논중에서 하이드로클로라이드염으로 전환시킨다. 염을 여과하고 건조시켜4.5부(80%)의 1-에톡시-6(1H-이미다졸-1-일메틸)-1H-벤조트리아졸 모노하이드로클로라이드를 수득한다 ; 융점 :140.2℃(화합물 225).
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
1-부톡시-6-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1H-벤조트리아졸 모노하이드로클로라이드 ; 융점 124.2℃(화합물 226), 6-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1-프로폭시-1H-벤조트리아졸 모노하이드로클로라이드, 반수화물 ; 융점 130.5℃(화합물 227) 및 6-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1-(페닐메톡시)-1H-벤조트리아졸 ; 융점 : 113.8℃(화합물 228).
실시예 36
60부의 에탄올중의 4.7부의 6-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1H-벤조트리아졸-1-올의 교반 현탁액에 22.5부의 1N 수산화나트륨 용액을 가한다. 전체를 등명한 용액으로 될 때가지 교반한다. 혼합물을 증발 건고시킨다. 잔류물을 18부의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시킨다. 생성된 용액에 9부의 N,N-디메틸포름아미드중의 3.2부의 요오도메탄의 용액을 한꺼번에 가한다. 실온에서 30분동안 교반한후 전체를 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제: 트리클로로메탄 및 메탄올(95:5의 용적비)의 혼합물]에 의해 정제한다. 순수분획을 수집하고 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 8부의 4-메틸-2-펜타논으로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 3.3부(65.4%)의 6-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1-메톡시-1H-벤조트리아졸을 수득한다 ; 융점: 132.4℃(화합물 229).
실시예 37
5.85부의 6-[페닐(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]-1H-벤조트리아졸-1-올, 1.4부의 탄산칼륨 및 27.5부의 디메틸설폭시드의 혼합물을 50℃에서 30분동안 교반한다. 냉각시킨 후, 3.55부의 에틸 2-브로모아세테이트를 가하고 전체를 실온에서 2시간동안 교반한다. 1.4부의 탄산칼륨을 추가로 가한다. 50℃에서 3시간동안 교반한 후, 혼합물을 냉각시키고 2.0부의 농 염산을 가한다. 디메틸설폭시드층을 증발시킨다. 잔류물을 2.5부의 물 및 130부의 디클로로메탄에 용해시킨다. 유기층을 분리하여 건조시키고 여과한후 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제 : 트리틀로로메탄, 메탄올 및 암모니아로 포화시킨 메탄올(92:4:4의 용적비)의 혼합물]에 의해 정제한다. 순수분획을 수집하고, 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 20부의 4-메틸-2-펜타논으로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 4.4부(79.6%)의 5-[페닐-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]-1H-벤조트리아졸을 수득한다 ; 융점 : 182.7℃(화합물 230).
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
5-(1-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-1H-벤조트리아졸 ; 융점 165.3℃(화합물 231), 5-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-1H-벤조트리아졸 ; 융점 214.3℃(화합물 232) 및 5-[(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐메틸]-1H-벤조트리아졸 ; 융점: 166.7℃(화합물 233).
실시예 38
4.3부의 6-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1H-벤조트리아졸-1-올 모노하이드로클로라이드 및 120부의 메탄올의 혼합물을 상압 및 50℃에서 2부의 목탄상 백금으로 수소화시킨다. 계산량의 수소가 소모되면, 촉매를 여과분리하고 여액을 증발시킨다. 잔류물을 에탄올로 2회 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 2.9부(72%)의 5-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1H-벤조트리아졸 모노하이드로클로라이드를 수득한다 ; 융점 :230.4℃ (화합물 234).
실시예 39
2.47부의 5-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1H-벤조트리아졸을 30부의 발연질산에 교반하면서 적가한다. 적가를 끝마친 후에, 실온에서 밤새 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 100부의 얼음조각에 붓고 질소를 30분간에 걸쳐 혼합물중에 불어넣는다. 침전생성물을 여과하고, 물로 세척한 후 Li Chroprep RP 18상에서 역상크로마토그래피[용출제 : 메탄올, 아세토니트릴 및 0.5% 암모늄 아세테이트용액(17 : 8:75의 용적비)의 혼합물]에 의해 정제한다. 순수분획을 수집하고 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 메탄올 및 2,2'-옥시비스프로판중에서 교반한다. 침전 생성물을 여과하고 메탄올중에서 끓인다. 생성물을 여과하고, 메탄올 2,2'-옥시비스프로판으로 세척한 후 50 내지 60℃의 진공중에서 건조시켜 0.05부(1.6%)의 5-(1H-이미다졸-1-일메틸)-6-니트로-1H-벤조트리아졸을 수득한다 ; 융점 : 286.0℃(화합물 235).
실시예 40
3.2부의 에틸 4-[(6-1H-이미다졸-1-일메틸)-1H-벤조트리아졸-일]옥시부타노에이트, 25부의 1N 수산화나트륨 용액 및 20부의 에탄올의 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반한다. 25부의 1N 염산 용액을 가하고 전체를 약 20부의 용적이 되도록 농축한다. 농축하는 동안에 형성된 침전 생성물을 여과하고, 물, 2-프로판 및 1,1'- 옥시비스에탄으로 세척한 후 건조시켜 2.1부(71%)의 4-[[6-1H-이미다졸-1-일에틸)-1H-벤조트리아졸-1-일]옥시]부탄산을 수득한다 ; 융점 170.5℃(화합물 236).
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
5-[[6-(1H-이미다졸-1-일에틸)-1H-벤조트리아졸-1-일]옥시]펜탄산 융점 132.7℃(화합물 237).
실시예 41
100부에서 3N 염산 용액중의 7.1부의 6-[[4-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-옥사졸릴)페닐](1H-이미다졸-1-일)메틸]-1-메틸-1H-벤조트리아졸의 용액을 환류온도에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 증발 건고시켜 잔류물로서 8.9부(100%)의 4-[(1H-이미다졸-1-일)(1-메틸-1H-벤조트리아졸-6-일)메틸]벤조산 모노하이드로클로라이드(화합물 238)를 수득한다.
실시예 42
32.4부의 티오닐 클로라이드 중의 8.9부의 4-[(lH-이미다졸-1-일)(1-메틸-lH-벤조트리아졸-6-일)메틸] 벤조산의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시킨다. 80부의 에탄올중의 잔류물의 용액을 60℃에서 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시킨다. 농축물을 묽은 탄산칼륨 용액에 용해시키고 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조시키고 여과한 후 중발시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제 : 디클로로 메탄 및 메탄을(98:2의 용적비)의 혼합물]에 의해 정제한다. 순수분획을 수집하고 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 에탄디오에이트 염으로 전환시킨다. 염을 여과하고 건조시켜 1부(8.5%)의 에틸 4-[(lH-이미다졸-1-일)(1-메틸-lH-벤조트리아졸-6-일)-메틸]벤조에이트 에탄디오에이트(1:1)를 수득한다 ; 융점:155.5℃(화합물 239).
실시예 43
7부의 5-[1-(lH-이미다졸-1-일)2-부티닐]-1-메틸-lH-벤조트리아졸, 0.1부의 퀴놀린, 54부의 에틸아세테이트 및 32부의 에탄올의 혼합물을 931.00PA 및 실온에서 0.3부의 목탄상 팔라듐 촉매(10%)로수소화시킨다. 계산량의 수소가 소모되면, 촉매를 규조토를 통해 여과 분리하고 여액을 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제:디클로로메탄 및 메탄올(95:5의 용적비)의 혼합물]에의해 정제한다. 순수분획을 수집하고 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 디클로로메탄 및 1,1'-옥시비스에탄의혼합물로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 1.4부(19.7%)의 5-[1-(lH-이미다졸-1-일)-2-부테닐]-1-메틸-lH-벤조트리아졸을수득한다;융점:104℃(화합물 240)
실시예 44
2.6부의 4-[(lH-이미다졸-1-일)(1-메틸-lH-벤조트리아졸-5-일)메틸]벤즈알데히드, 0.85부의 히드록실아민 모노하이드로 클로라이드, 16부의 에탄올 및 3.4부의 탄산칼륨의 혼합물을 50℃에서 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제:트리클로로메탄 및 메탄올(95:5 용적비)의 혼합물]에 의해 정제한다. 순수분획을 수집하고 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 2-프로파논으로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 1.7부(63.9%)의 4-[(lH-이미다졸-1-일)(1-메틸-lH-벤조트리아졸-5-일)메틸]벤즈알데히드, 옥심을 수득한다: 융점:149.5℃(화합물 241)
C. 약리학적 실시예
일반식(I) 화합물의 아로마타제 활성의 억제효과를 다음 시험 방법으로 확인할 수 있다.
실시예 45
아로마타제 활성의 시험관내-억제시험
예를들어, 1,2[3H]안드로스텐디온이 사람의 태반 마이크로솜 존재하에서 에스트로젠 및 에스트라디올로 전환되는것에 미치는 본 발명의 화합물의 효과는 문헌 [J.Steroid Biochem.,7,787(1976)]에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 조사할 수 있다.
사람의 태반 마이크로솜을 인산칼륨 완충액(0.lM, pH 7.4)중에 희석시켜 안드로 젠의 약50%가 에스트로젠(단백질함량:약 0.5mg)으로 전환되도록 한다. 4ml의 사람 태반 마이크로솜을 최종량 5ml중에서 0.2μCi1,2[3H]-안드로스텐디온,2㎍안드로스텐디온 및 5㎕의 시험화합물 및/또는 디메틸설폭시드와 함께 배양한다.
추가로 배양 혼합물은 ATP(2.48mM),NADP(0.97mM),글루코스-6-포스페이트(8.22mM), 글루코스-6-포스페이트 디히드로게나제(0.98 단위) 및 MgCl(2.46mM)로 이루어진 NADPH-발생 시스템을 함유한다. 반응은 안드로스텐디온 첨가에 의해 개시되어 37℃에서 30분동안 진행된다. 배양기간 동안에 혼합물에 공기를 통기시킨다. 이 시험에서는, 안드로스텐디온이 방향족화(aromatization)함으로써, [3H]-H2O가 생성되는데,이를 클로로포름으로 추출분리하여 유리 스테로이드를 제거한다. 시료를 액체 섬광 분광계로 계수하고 억제율은 억제제 없이 배양된 비교대조용 시료의 결과와 비교함으로써 결정한다. 본 발명의 화합물의 효과는 표 1의 (a)란에 에스트로겐 합성을 50%억제(IC50-값)하는데 필요한 화합물의 농도(μM)로서 나타낸다.
실시예 46
아로마타제 활성의 생체내 억제
체중 120g의 어린 위스타 암컷 랫트(Wistar rat)에 암말의 임신중 혈청 고나도트로핀(PMSG) 200 I.U를 피하주사한다. 90시간후에, 물중의 0.5ml 의 20% 폴리에틸렌 글리콜에 용해시킨 시험화합물 1mg/kg을 경구가바즈(gavage) 투여한다. 비교대조용 동물에게는 20% 폴리에틸렌 글리콜만을 투여한다. 약제 또는 위약투여 2시간후에 랫트를 단두하여 사망시키고 간혈(trunk blood)을 헤파린 상에서 수집한다. 표준 방사-면역학적(radio-immunological) 방법에 의해 혈장 에스트라디올 농도를 측정한다. 비교대조용에 대한 에스라디올 회수율을 표 1의 (b)란에 나타낸다. 표에 나타낸 결과는 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니고, 단지 일반식(I)의 범위내의 모든 화합물의 유용한 약리학적 효과를 예시하기 위한 것이다.
Figure kpo00034
D. 조성물 실시예
다음의 제형들은 본 발명에 따라 사람 및 동물에게 전신투여 하기에 적합한 단위용량형의 대표적 약제학적 조성물을 구체적으로 예시한 것이다.
이하 실시예에서 사용된 것으로 활성성분(Active ingredient)이라함은 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 말한다.
실시예 47
경구용 드롭제
500g의 활성성분을 60℃내지 80℃에서 0.5ℓ의 2-히드록시프로판산 및 1.5ℓ의 폴리에틸렌 글리콜에 용해시킨다. 30°내지 40℃로 냉각시킨 후에 35ℓ의 폴리에틸렌글리콜을 가하고 혼합물을 충분히 교반한다. 그후, 여기에 2.5ℓ의 정제수중의 1750g 의 나트륨 사카린의 용액을 가하고, 교반하면서 2.5ℓ의 코코아향료 및 적량의 폴리에틸렌글로콜을 가하여 총량이 50ℓ가 되도록 하여 ml당 활성성분 10mg을 함유하는 경구용 드롭제 용액을 수득한다. 생성된 용액을 적당한 용기에 충진한다.
실시예 48
경구용 용액제
9g의 메틸 4-히드록시벤조에이트 및 1g의 프로필 4-히드록시벤조에이트를4ℓ의 비등 정제수에 용해시킨다. 이 용액 3ℓ에 우선 10g의 2,3-디히드록시부탄디산을 용해시키고, 이어서 활성성분 20g을 용해시킨다. 후자의 용액을 전자의 용액의 나머지와 혼합하고, 여기에 12ℓ의 1,2,3-프로판트리올 및 3ℓ의 솔비톨용액(70%)을 가한다. 40g의 나트륨 사카린을 0.5ℓ의 물에 용해시키고, 2ml의 라즈베리(raspberry) 및 2ml의 구즈베리(gooseberry)에센스를 가한다. 후자의 용액을 전자의 용액과 혼합하고, 적정량의 물을 가하여 용량이 20ℓ 되도록 하여, 찻숟가락양(5ml)당 활성성분 20mg을 함유하는 경구용 용액을 수득한다. 수득한 용액을 적당한 용기에 충진시킨다.
실시예 49
캅셀제
20g의 활성성분, 6g의 나트륨라우릴설페이트, 56g의 전분, 56g의 락토즈, 0.8g의 콜로이드성 이산화규소 및 1.2g의 마그네슘 스테아레이트를 함께 격렬하게 교반한다. 생성된 혼합물을 계속해서 각각이 활성성분 20mg씩을 함유하도록 1000개의 적합한 경질 젤라틴 캅셀에 충진시킨다.
실시예 50
필름-피복된 정제
정제핵(tablet core)의 제조
100g의 활성성분, 570g의 락토즈 및 200g의 전분의 혼합물을 균일하게 혼합한 후 약 200ml의 물중의 5g의 나트륨도데실설페이트 및 10g의 폴리비닐피롤디돈(Kollidon -K 90
Figure kpo00035
)의 용액으로 습윤시킨다. 습윤된 분말상 혼합물을 체로 쳐서 건조시킨 다음 다시 체로 친다. 그후, 100g의 미세결정성 셀룰로즈(Avicel
Figure kpo00036
) 및 15g의 수소화된 식물유(Sterotex
Figure kpo00037
)를 가한다. 전체 혼합물을 잘 혼합하고 정제로 타정하여 각각이 활성성분 10mg 씩을 함유하는 10,000개의 정제를 수득한다.
피복처리
75ml의 변성 에탄올중의 10g의 메틸셀룰로즈(Methocel 60 HG
Figure kpo00038
)의 용액에 150ml의 디클로로메탄중의 5g의 에틸셀룰로즈(Ethocel 22cps
Figure kpo00039
) 의 용액을 가한다. 이어서 75ml의 디클로로메탄 및 2,5ml의 1,2,3-프로판트리올을 가한다. 10g의 폴리에틸렌글리콜을 용융시키고 75ml의 디클로로메탄에 용해시킨다. 후자의 용액을 전자의 용액에 가하고 2.5g의 마그네숨 옥타데카노에이트, 5g의 폴리비닐피롤리돈 및 30ml의 농축 색소현탁액(Opaspray K-1-2109
Figure kpo00040
)를 가하여 전체를 균질화시킨다. 이렇게 하여 수득된 혼합물로 피복장치내에서 정제핵을 피복시킨다.
실시예 51
주사용 용액제
1.8g의 메틸 4-히드록시벤조에이트 및 0.2g의 프로필 4-히드록시벤조에이트를 약 0.5ℓ의 주사용 비등수에 용해시킨다. 약 50℃로 냉각시킨 후, 교반하면서 여기에 4g의 락트산, 0.05g의 프로필렌글리콜 및 4g의 활성성분을 가한다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 적량의 주사용수를 가해 1ℓ가 되도록 보충하여 ml당 4mg의 활성성분을 함유하는 용액을 수득한다. 생성된 용액을 여과하여 멸균시키고(U.S.P.ⅩⅦ p.811)멸균 용기에 충진시킨다.
실시예 52
좌제
3g의 활성성분을 25ml의 폴리에틸렌글리콜 400중의 3g의 2,3-디히드록시부탄디산의 용액에 용해시킨다. 12g의 계면활성제(SPAN
Figure kpo00041
) 및 적정량의 트리글리세리드(Witepsol 555
Figure kpo00042
)를 가해 300g이 되도록 하여 함께 용융시킨다. 후자의 혼합물을 전자의 용액과 잘 혼합시킨다. 이렇게 하여 수득한 혼합물을 37°내지 38℃의 주형에 부어 각각이 30mg씩의 활성성분을 함유하는 100개의 좌제를 제조한다.

Claims (10)

  1. 일반식(I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 또는 그의 입체화학적 이성체 :
    Figure kpo00043
    상기식에서, A1=A2-A3=A4는 다음 구조식을 갖는 2가 래디칼이고,
    -CH=N-CH=CH- (a-1)
    -CH=N-CH=N- (a-2)
    또는
    -CH=N-N=CH- (a-3)
    R은 수소 또는 C1-6알킬이며, R1은 수소, C1-10알킬, C3-7시클로알킬, Ar1, Ar2-C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐이고, R2는 수소; Ar1, C3-7시클로알킬, 히드록시 또는 C1-6알킬옥시에 의해 치환되거나 비치환된 C1-10알킬; Ar1;C|2-6알케닐 ; C2-6알키닐; C3-7시클로알킬 ; 비시클로[2.2.1]헵탄-2-일 ; 2,3-디히드로-1H-인데닐; 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐 ; 히드록시 ; Ar2에 의해 치환되거나 비치환된 C2-6알케닐옥시 ; C2-6알키닐옥시; 피리미디닐옥시; 디(Ar2)메톡시; (1-C|1-4알킬-4-피페리디닐)옥시; 또는 할로, 히드록시, 아미노, C1-6알킬옥시, 모노- 및 디(C1-6알킬)아미노, 트리플루오로메틸, 카르복실, C1-6알킬옥시카르보닐, Ar1,Ar2-O-, Ar2-S-, C3-7시클로알킬, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐,1H-벤즈이미다졸릴, C1-4알킬 치환된 1H-벤즈이미다졸릴, (1,1'-비페닐)-4-일 또는 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸릴에 의해 치환되거나 비치환된 C1-10알킬옥시이며, R3은 수소, 니트로, 아미노, 모노- 및 디( C1-6알킬)아미노, 할로, C1-6알킬, 히드록시 또는 C1-6알킬옥시이고, Ar1은 페닐 치환된 페닐, 나트탈레닐, 피리디닐, 이미노피리디닐, 아미다졸릴, 트리아졸릴, 티에닐, 할로티에닐, 푸라닐, C1-6알킬푸라닐, 할로푸라닐 또는 티아졸릴이며, Ar2는 페닐,치환된 페닐 또는 피리디닐이며, 여기서 치환된 페닐은 할로, 히드록시, 히드록시메틸, 트리플루오로메틸, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카르보닐, 카르복실, 포르밀, (히드록시이미노)메틸, 시아노, 아미노, 모노- 및 디(C1-6알킬)아미노 및 니트로로 이루어진 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 치환된 페닐이다.
  2. 제1항에 있어서, R 이 수소 또는 C1-4알킬이고, R1이 수소 ;페닐 또는 치환된 페닐에 의해 치환되거나 비치환된 C1-6알킬 ; C3-7시클로알킬 ; 페닐; 치환된 페닐; 피리디닐; 나프탈레닐; 티에닐 ; 푸라닐; 이미다졸릴; 트리아졸릴; C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐이며, R2는 수소; 페닐, 치환된 페닐, 나프탈레닐, 티에닐, 푸라닐, C1-4알킬푸라닐, C3-7시클로알킬, 히드록시 또는 C1-4알킬옥시에 의해 치환되거나 비치환된 C1-6알킬; 페닐; 치환된 페닐;C2-6알케닐; C2-6알키닐; C3-7시클로알킬 ; 비시클로[2.2.1]헵탄-2-일 ; 2,3-디히드로-1H-인데닐; 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐 ; 히드록시 ; 페닐에 의해 치환되거나 비치환된 C2-6알케닐옥시 ; C2-6알키닐옥시; 피리미디닐옥시; 디(페닐)메톡시; (1-C1-4알킬-4-피페리디닐)옥시; 또는 할로, 히드록시, 아미노, 모노- 및 디(C1-4알킬)아미노, 트리플루오로메틸, 카르복실, C1-6알킬옥시카르보닐,페닐, 치환된 페닐, 티에틸, 푸라닐, 피리디닐, 페녹시, 페닐티오, C3-7시클로알킬 ;2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐, 1H-벤즈이미다졸릴, C1-4알킬 치환된 1H-벤즈이미다졸릴, (1,1'-비페닐)-4-일 또는 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸릴에 의해 치환되거나 비치환된 C1-6알킬옥시이고, R3는 수소 또는 니트로인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R이 수소이고, R1은 수소, C1-6알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이며, R2는 수소 ; C3-7시클로알킬; 비시클로[2.2.1]헵탄-2-일 ; 2,3-디히드로-1H-인데닐; 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐 ; 페닐, 치환된 페닐 또는 C3-7시클로알킬에 의해 치환되거나 비치환된 C1-6알킬 ; 또는 페녹시, 페닐티오, C3-7시클로알킬; 페닐 또는 치환된 페닐에 의해 치환되거나 비치환된 C1-6알킬옥시인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 6-[(1H-이미다졸-1-일)페닐메틸)-1-메틸-1H-벤조트리아졸 또는 6-[(4-클로로페닐)(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]-1-메틸-1H-벤조트리아졸 화합물.
  5. 불활성 담체와 활성성분으로서 에스트로젠 호르몬 생합성 억제량의 제1항에서 정의한 화합물을 함유하는 에스트로젠 의존성 질환 치료용 약제학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, R이 수소 또는 C1-4알킬이고, R1은 수소;페닐 또는 치환된 페닐에 의해 치환된거나 비치환된 C1-6알킬; C3-7시클로알킬 ; 페닐;치환된 페닐;피리디닐; 나프탈레닐; 티에닐; 푸라닐; 이미다졸릴; 트리아졸릴; C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐이며, R2수소; 페닐, 치환된 페닐, 나프탈레닐;, 티에닐, 푸라닐 , C1-4알킬푸라닐, C3-7시클로알킬, 히드록시 또는 C1-4알킬옥시에 의해 치환되거나 비치환된 C1-6알킬; 페닐; 치환된 폐닐; C2-6알케닐; C2-6알키닐 ; C3-7시클로알킬; 비시클로[2.21]헵탄-2-일; 2,3-디히드로-1H-인데닐 ; 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐; 히드록시 ; 페닐에 의해 치환되거나 비치환된 C2-6알케닐옥시; C2-6알키닐옥시 ; 피리미디닐옥시 ; 디(페닐)메톡시; (1-C1-4-알킬-4-피페리디닐)옥시; 또는 할로, 히드록시, 아미노, 모노- 및 디( C1-4알킬)아미노, 트리플루오로메틸, 카르복실, C1-6알킬옥시카르보닐, 페닐, 치환된 페닐, 티에닐, 푸라닐, 피리디닐, 페녹시, 페닐티오, C3-7시클로알킬, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐, 1H-벤즈이미다졸릴, C1-4알킬 치환된 1H-벤즈이미다졸릴, (1,1'-비페닐)-4-일 또는 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸릴에 의해 치환되거나 비치환된 C1-6알킬옥시이고, R3은 수소 또는 니트로인 에스트로젠 의존성 질환 치료용 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, R이 수소이고, R1은 수소, C1-6알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이며, R2는 수소; C3-7시클로알킬 ; 비시클로[2.2.1]헵탄-2-일 ; 2,3-디히드로-1H-인데닐 ; 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐 ; 페닐, 치환된 페닐 또는 C3-7시클로알킬에 의해 치환되거나 비치환된 C1-6알킬 ; 또는 페녹시, 페닐티오, C3-7시클로알킬 ; 페닐 또는 치환된 페닐에 의해 치환되거나 비치환된 C1-6알킬옥시인 에스트로젠 의존성 질환 치료용 약제학적 조성물.
  8. 에스트로젠 의존성 질환을 치료하기에 유효한 양의 제1할에서 정의한 화합물을 인간을 제외한 포유동물에게 전신투여함을 특징으로 하여, 에스트로젠 의존성 질환을 앓고 있는, 인간을 제외한 포유동물을 치료하는 방법.
  9. 에스트로젠 합성 억제량의 제1항에서 정의한 화합물을 인간을 제외한 포유동물에게 전신투여함을 특징으로 하여, 인간을 제외한 포유동물에게서 에스트로젠 합성을 억제하는 방법.
  10. 일반식(Ⅲ)의 아졸 또는 그의 알칼리 금속염을 반응-불활성 용매중에서 일반식(Ⅱ)의 벤조트리아졸로 N-알킬화시킴을 특징으로 하여 일반식(I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 또는 입체화학적 이성체를 제조하는 방법 :
    Figure kpo00044
    상기식에서, A1=A2-A3=A4는 다음 구조식을 갖는 2가 래디칼이고,
    -CH=N-CH=CH- (a-1)
    -CH=N-CH=N- (a-2)
    또는
    -CH=N-N=CH- (a-3)
    R은 수소 또는 C1-6알킬이며 R1은 수소, C1-10알킬, C3-7시클로알킬,Ar|1, Ar2-C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐이고, R2는 수소; Ar1, C3-7시클로알킬, 히드록시 또는 C1-6알킬옥시에 의해 치환되거나 비치환된 C1-10알킬; Ar; C2-6알케닐 ; C2-6알키닐; C3-7시클로알킬 ; 비시클로[2.2.1]헵탄-2-일 ; 2,3-디히드로-1H-인데닐; 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐 ; 히드록시 ; Ar2에 의해 치환되거나 비치환된 C2-6알케닐옥시 ; C2-6알키닐옥시; 피리미디닐옥시; 디(Ar2)메톡시; (1-C|1-4알킬-4-피페리디닐)옥시; 또는 할로, 히드록시, 아미노, C1-6알킬옥시, 모노- 및 디( C1-6알킬)아미노,트리플루오로메틸,카르복실,C1-6알킬옥시카르보닐, Ar1,Ar2-O, Ar2-S-, ,C3-7시클로알킬, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐,1H-벤즈이미다졸릴, C1-4알킬 치환된 1H-벤즈이미다졸릴, (1,1'-비페닐)-4-일 또는 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸릴에 의해 치환되거나 비치환된 C1-10알킬옥시이며, R3은 수소, 니트로, 아미노, 모노- 및 디(C1-6알킬)아미노, 할로, C1-6알킬, 히드록시 또는 C1-6알킬옥시이고, Ar1은 페닐 치환된 페닐, 나트탈레닐, 피리디닐, 아미노피리디닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티에닐, 할로티에닐, 푸라닐, C1-6알킬푸라닐, 할로푸라닐 또는 티아졸릴이며, Ar2는 페닐,치환된 페닐 또는 피리디닐이며, 여기서 치환된 페닐은 할로, 히드록시, 히드록시메틸, 트리플루오로메틸, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카르보닐, 카르복실, 포르밀, (히드록시이미노)메틸, 시아노, 아미노, 모노- 및 디(C1-6알킬)아미노 및 니트로로 이루어진 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 치환된 페닐이고, W는 반응성 이탈기이다.
KR1019880006557A 1987-06-01 1988-06-01 (1h-아졸-1-일메틸) 치환된 벤조트리아졸 유도체 KR970000952B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5602187A 1987-06-01 1987-06-01
US56,021 1987-06-01
US56021 1987-06-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR890000469A KR890000469A (ko) 1989-03-14
KR970000952B1 true KR970000952B1 (ko) 1997-01-21

Family

ID=22001654

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019880006557A KR970000952B1 (ko) 1987-06-01 1988-06-01 (1h-아졸-1-일메틸) 치환된 벤조트리아졸 유도체

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP0293978B1 (ko)
JP (1) JPH0662612B2 (ko)
KR (1) KR970000952B1 (ko)
CN (1) CN1022184C (ko)
AU (1) AU603446B2 (ko)
BG (2) BG50278A3 (ko)
CA (1) CA1307271C (ko)
CY (1) CY1866A (ko)
DE (1) DE3884055T2 (ko)
DK (1) DK175218B1 (ko)
ES (1) ES2059490T3 (ko)
FI (1) FI90078C (ko)
HK (1) HK114795A (ko)
HU (2) HU201056B (ko)
IE (1) IE61823B1 (ko)
IL (1) IL86551A (ko)
LT (1) LT3950B (ko)
LV (1) LV10452B (ko)
NO (1) NO169900C (ko)
NZ (1) NZ224714A (ko)
PT (1) PT87623B (ko)
RU (1) RU1838308C (ko)
UA (1) UA11192A (ko)
ZA (1) ZA883861B (ko)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2002859C (en) * 1988-11-29 1998-12-29 Jean P. F. Van Wauwe Method of treating epithelial disorders
GB8827820D0 (en) * 1988-11-29 1988-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv (1h-azol-1-ylmethyl)substituted quinoline derivatives
US5157046A (en) * 1988-11-29 1992-10-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Method of treating epithelial disorders
ATE135000T1 (de) * 1989-07-14 1996-03-15 Ciba Geigy Ag Substituierte benzonitrile
CA2026792A1 (en) * 1989-11-01 1991-05-02 Michael N. Greco (6,7-dihydro-5h-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl)- and (5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl) substituted 1h-benzotriazole derivatives
US5066656A (en) * 1989-11-01 1991-11-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmacologically active (6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl)- and (5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl) substituted 1H-benzotriazole derivatives
NZ236440A (en) * 1989-12-15 1993-07-27 Merck & Co Inc Reversal of sexual phenotype in poultry using an inhibitor of steroid biotransformation and/or aromatase inhibitor, poultry produced by this process
EP0445073A1 (de) * 1990-02-27 1991-09-04 Ciba-Geigy Ag Benzofurane
DE4010797A1 (de) * 1990-04-04 1991-10-10 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
EP0457716A1 (de) * 1990-04-20 1991-11-21 Ciba-Geigy Ag Naphthalinderivate
TW224461B (ko) * 1990-09-18 1994-06-01 Ciba Geigy Ag
US5162337A (en) * 1990-10-05 1992-11-10 Merck & Co., Inc. Animal growth promotion
TW210334B (ko) * 1990-12-12 1993-08-01 Ciba Geigy Ag
CH683151A5 (de) * 1991-04-24 1994-01-31 Ciba Geigy Ag Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus.
WO1993005027A1 (en) 1991-09-02 1993-03-18 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Triazolylated tertiary amine compound or salt thereof
US5635521A (en) * 1991-09-23 1997-06-03 Sandoz Ltd. Imidazolylmethyl-pyridines
JP2700595B2 (ja) * 1992-05-21 1998-01-21 呉羽化学工業株式会社 アゾール誘導体を含有する抗アロマターゼ剤
RO114327B1 (ro) * 1992-11-10 1999-03-30 Janssen Pharmaceutica Nv Procedeu pentru prepararea 6-/(4-clorofenil)(1h-1,2,4-triazol-1-il)metil/-1-metil-1h-benz otriazolului enantiomeric pur si intermediar pentru prepararea acestuia
CA2150326A1 (en) * 1994-05-27 1995-11-28 Kimihiro Murakami Azolyl methyl phenyl derivatives having aromatase inhibitory activity
AU6821196A (en) * 1995-08-14 1997-03-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Transdermal administration of vorozole
IT1286866B1 (it) * 1996-10-28 1998-07-17 Menarini Farma Ind Composti furano-eterociclici,loro preparazione ed uso come inibitori di aromatasi
RU2193554C2 (ru) * 1996-12-24 2002-11-27 Чугаи Сейяку Кабусики Кайся Производные ароматических аминов, обладающих подавляющим оас действием, способ их получения и ингибитор ноас
CA2410391A1 (en) 2000-06-28 2002-11-28 Ssp Co., Ltd. Imidazole derivatives or salts thereof and drugs containing the derivatives or the salts
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
AU2004218463B2 (en) * 2003-03-03 2009-07-16 Array Biopharma, Inc. p38 inhibitors and methods of use thereof
MX2007008781A (es) 2005-01-21 2007-09-11 Astex Therapeutics Ltd Compuestos farmaceuticos.
EA200702377A1 (ru) * 2005-04-29 2008-02-28 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные бензотриазола в качестве антагонистов каннабиноидного рецептора
US7572807B2 (en) 2005-06-09 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
CN101291950B (zh) 2005-09-15 2013-01-02 科学与工业研究会 咪唑基取代的类固醇和茚满-1-酮衍生物
EP1981851B1 (en) 2006-01-31 2012-01-25 Array Biopharma, Inc. Kinase inhibitors and methods of use thereof
JP5528806B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-25 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
WO2008044045A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
JP2013540145A (ja) * 2010-10-21 2013-10-31 ウニベルシテート デス ザールランデス コルチゾール依存性疾患の治療用の選択的cyp11b1阻害剤

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR75101B (ko) * 1980-10-23 1984-07-13 Pfizer
US4602025A (en) * 1984-06-18 1986-07-22 Eli Lilly And Company Aromatase inhibitors
EP0165781A1 (en) * 1984-06-18 1985-12-27 Eli Lilly And Company Aromatase inhibiting N-substituted imidazole derivatives
US4609666A (en) * 1984-06-18 1986-09-02 Eli Lilly And Company Aromatase inhibiting derivatives of α,α-bis(4-halophenyl)methyltetrazoles and triazoles
US4659730A (en) * 1984-06-18 1987-04-21 Eli Lilly And Company Aromatase inhibiting imidazole derivatives
US4801594A (en) * 1984-06-18 1989-01-31 Eli Lilly And Company Aromatase inhibitors
DE3744589C1 (de) 1987-12-31 1988-12-29 Albrecht Josef Bohrfutter Nachspannendes Bohrfutter

Also Published As

Publication number Publication date
FI882552A0 (fi) 1988-05-31
PT87623A (pt) 1988-06-01
AU603446B2 (en) 1990-11-15
NO882390D0 (no) 1988-05-31
FI882552A (fi) 1988-12-02
CN1022184C (zh) 1993-09-22
NO169900C (no) 1992-08-19
IE61823B1 (en) 1994-11-30
DK295288D0 (da) 1988-05-31
DK175218B1 (da) 2004-07-12
IE881640L (en) 1988-12-01
FI90078B (fi) 1993-09-15
AU1653788A (en) 1988-12-01
CA1307271C (en) 1992-09-08
HU201056B (en) 1990-09-28
DE3884055D1 (de) 1993-10-21
DE3884055T2 (de) 1994-01-27
PT87623B (pt) 1992-09-30
NO169900B (no) 1992-05-11
HU211482A9 (en) 1995-11-28
KR890000469A (ko) 1989-03-14
EP0293978B1 (en) 1993-09-15
EP0293978A2 (en) 1988-12-07
UA11192A (uk) 1996-12-25
CY1866A (en) 1988-05-26
HK114795A (en) 1995-07-21
BG50278A3 (en) 1992-06-15
NZ224714A (en) 1990-03-27
JPH0662612B2 (ja) 1994-08-17
BG60429B2 (bg) 1995-03-31
RU1838308C (ru) 1993-08-30
JPS63316775A (ja) 1988-12-26
LTIP1625A (en) 1995-07-25
LV10452B (en) 1995-08-20
DK295288A (da) 1988-12-02
IL86551A0 (en) 1988-11-15
IL86551A (en) 1992-07-15
NO882390L (no) 1988-12-02
HUT49132A (en) 1989-08-28
ES2059490T3 (es) 1994-11-16
EP0293978A3 (en) 1990-06-13
LT3950B (en) 1996-05-27
FI90078C (fi) 1993-12-27
CN88103408A (zh) 1988-12-14
ZA883861B (en) 1990-01-31
LV10452A (lv) 1995-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR970000952B1 (ko) (1h-아졸-1-일메틸) 치환된 벤조트리아졸 유도체
EP0260744B1 (en) (1h-imidazol-1-ylmethyl) substituted benzimidazole derivatives
US4859684A (en) (1H-imidazol-1-ylmethyl) substituted benzimidazole derivatives and use thereof in treating androgen dependent disorders
DK174573B1 (da) (Substitueret aralkyl)-triazolyl-,imidazolyl-, -pyridinyl- eller -pyrimidinyl- forbindelser, fremgangsmåder til fremstilling heraf samt farmaceutiske og veterinære midler indeholdende disse
US4218458A (en) Heterocyclic derivatives of (4-aryloxy-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4791111A (en) [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having anti-microbial properties
US5028606A (en) (1H-azol-1-ylmethyl)substituted quinoxaline derivatives
US20030191311A1 (en) Imidazole derivatives
US5037829A (en) (1H-azol-1-ylmethyl) substituted quinazoline derivatives
US4943574A (en) (1H-azol-1-ylmethyl) substituted benzotriazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
AU665569B2 (en) Triazolylated tertiary amine compound or salt thereof
KR19990028390A (ko) 트리아졸 항진균제
JP2988689B2 (ja) 抗真菌性の4−[4−[4−[4−[[2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−(1h−アゾリルメチル)−1,3−ジオキソラン−4−イル]メトキシ]フェニル]−1−ピペラジニル]フェニル]トリアゾロン類およびイミダゾロン類
US5039677A (en) 6-(1H-azol-1-ylmethyl)-1-(pyrimidinyloxy)-1H benzotriazoles
US5441954A (en) (1h-azol-1-ylmethyl) substituted quinoline derivatives
US5185346A (en) (1H-azol-1-ylmethyl)substituted quinoline derivatives
US4313953A (en) Heterocyclic derivatives of (4-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
KR960015004B1 (ko) (1h-이미다졸-1-일메틸)치환된 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법
KR0149162B1 (ko) (1h-아졸-1-일메틸) 치환된 퀴놀린, 퀴나졸린 또는 퀴녹살린 유도체
PH26050A (en) (1H-azol-1=ylmethyl)substituted benzotriazole derivatives
Marchand et al. 3‐(azolylmethyl)‐1h‐indoles as selective p450 aromatase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20101222

Year of fee payment: 15

EXPY Expiration of term