DE3884055T2 - (1H-Azol-1-ylmethyl)-substituierte Benzotriazol-Derivate. - Google Patents
(1H-Azol-1-ylmethyl)-substituierte Benzotriazol-Derivate.Info
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Description
- In der Technik ist eine große Anzahl von Azolderivaten als Antifungus-Mittel bekannt. Kürzlich wurde in Biochemical Pharmacology, 34, 1087 (1985), berichtet, daß Miconazol, Clotrimazol und Ketoconazol, die Glieder einer Klasse von Imidazolmitteln mit einer Breitbandaktivität gegen zahlreiche Hefen, Dermatophyten und dimorphe Fungi sind, die Wirkung des Enzyms Aromatase inhibieren.
- In den US-Patenten 4 602 025 und 4 609 666 sowie in der veröffentlichten europäischen Patentanmeldung 0 165 781 sind verwandte Azolderivate als Aromatase-Inhibitoren mit einer Nützlichkeit zur Behandlung von Östrogen-abhängigen Krankheiten beschrieben worden.
- In der US-Patentschrift 4 410 539 werden weiterhin mehrere (1H-Imidazol-1-ylmethyl)-substituierte Indolderivate beschrieben, welche Verbindungen als Thromboxansynthetaseinhibitoren von Nutzen sind.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung unterscheiden sich davon durch die Tatsache, daß sie stets einen Benzotriazolrest enthalten, sowie durch ihr Vermögen, die Wirkung des Enzyms Aromatase zu inhibieren. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind daher in der therapeutischen Behandlung und Vermeidung Östrogenhormon-abhängiger Störungen bei Säugetieren von Nutzen.
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Benzotriazolderivate mit der Formel
- die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze und stereoisomeren Formen hievon, worin
- A¹=A²-A³=&sup4; ein zweiwertiger Rest mit der Formel
- -CH=N-CH=CH- (a-1),
- -CH=N-CH=N- (a-2) oder
- -CH=N-N=CH- (a-3)
- ist;
- R für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht;
- R¹ Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, Ar¹, Ar²-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl darstellt;
- R² für Wasserstoff; gegebenenfalls durch Ar¹, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, Hydroxy oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy substituiertes C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl; Ar¹; C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl; C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl; C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl; Bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl; 2,3-Dihydro-1H-indenyl; 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalinyl; Hydroxy; gegebenenfalls durch Ar² substituiertes C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyloxy; C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyloxy; Pyrimidinyloxy; Di (Ar²)methoxy; (1-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-4-piperidinyl)oxy; oder gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Amino, Mono- und Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino, Trifluormethyl, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl, Ar¹, Ar²-O-, Ar²-S-, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, 2,3-Dihydro- 1,4-benzodioxinyl, 1H-Benzimidazolyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-substituiertes 1H-Benzimidazolyl, (1,1'-Biphenyl)-4-yl oder durch 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazolyl substituiertes C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyloxy steht;
- R³ Wasserstoff, Nitro, Amino, Mono- und Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Hydroxy oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy darstellt;
- worin Ar¹ Phenyl, substituiertes Phenyl, Naphthalinyl, Pyridinyl, Aminopyridinyl, Imidazolyl, Triazolyl, Thienyl, Halogenthienyl, Furanyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylfuranyl, Halogenfuranyl oder Thiazolyl bedeutet; und
- Ar² für Phenyl, substituiertes Phenyl oder Pyridinyl steht, worin das erwähnte substituierte Phenyl ein durch bis zu drei Substituenten substituiertes Phenyl ist, welche Substituenten jeweils unabhängig voneinander unter Halogen, Hydroxy, Hydroxymethyl, Trifluormethyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Formyl, (Hydroxyimino)methyl, Cyano, Amino, Mono- und Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino und Nitro ausgewählt sind.
- In den vorstehenden Definitionen steht der Ausdruck Halogen generisch für Fluor, Chlor, Brom und Iod; der Ausdruck "C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl" soll gerade und verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen umfassen, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, 1-Methylethyl, 1,1-Dimethylethyl, Propyl, 2-Methylpropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl und dgl.; "C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl" soll C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylreste gemäß vorstehender Definition und die höheren Homologe hievon mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen umfassen; der Ausdruck "C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl" steht generisch für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl. "C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl" definiert gerade und verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit einem Gehalt an einer Doppelbindung und mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Ethenyl, 2-Propenyl, 3-Butenyl, 2-Butenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 3-Methyl-2-butenyl und dgl.; "C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl" definiert gerade und verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit einem Gehalt an einer Dreifachbindung und mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel 2-Propinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl und dgl.; und, falls ein C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl oder ein C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl an einem Heteroatom als Substituent vorliegt, dann ist das an dieses Heteroatom gebundene Kohlenstoffatom dieses C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl- oder C&sub3;&submin;&sub6;-Alkinylrestes vorzugsweise gesättigt.
- Es versteht sich, daß der
- -Rest,
- in der Folge als 1H-Azol-1-ylmethyl-Rest bezeichnet, als Substituent an einer beliebigen der 4-, 5-, 6- oder 7-Stellungen des heterocyclischen Benzotriazolringes vorliegen kann. Darüber hinaus können die Verbindungen der Formel (I) in ihrer Struktur auch ein tautomeres System aufweisen, und dementsprechend konnen diese Verbindungen in jeder ihrer tautomeren Formen vorliegen. Gleichfalls im Rahmen der Erfindung liegen die Verbindungen der Formel (I) in Form von Hydraten oder in Lösungsmitteladditionsform.
- Eine interessante Gruppe unter den Verbindungen der Formel (I) umfaßt jene Verbindungen der Formel (I), worin A¹=A²-A³=A&sup4; einen zweiwertigen Rest mit der Formel (a-1) bedeutet.
- Eine weitere interessante Gruppe unter den Verbindungen der Formel (I) umfaßt jene Verbindungen der Formel (I), worin A¹=A²-A³=A&sup4; einen zweiwertigen Rest mit einer Formel (a-2) oder (a-3) bedeutet, wobei (a-2) die am meisten interessierende Untergruppe darstellt.
- Bevorzugte Verbindungen innerhalb der vorliegenden Erfindung sind jene Verbindungen der Formel (I), worin R für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl steht; R¹ Wasserstoff; gegebenenfalls durch Phenyl oder substituiertes Phenyl substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl; C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl; Phenyl; substituiertes Phenyl; Pyridinyl; Naphthalinyl; Thienyl; Furanyl; Imidazolyl; Triazolyl; C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl ist; R² für Wasserstoff; gegebenenfalls durch Phenyl, substituiertes Phenyl, Naphthalinyl, Thienyl, Furanyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylfuranyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, Hydroxy oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl; Phenyl; substituiertes Phenyl; C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl; C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl; C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl; Bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl; 2,3-Dihydro-1H-indenyl; 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalinyl; Hydroxy; gegebenenfalls durch Phenyl substituiertes C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyloxy; C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyloxy; Pyrimidinyloxy; Di(phenyl)methoxy; (1-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-4-piperidinyl)oxy; oder gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Amino, Mono- und Di(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)amino, Trifluormethyl, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Thienyl, Furanyl, Pyridinyl, Phenoxy, Phenylthio, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxinyl, 1H-Benzimidazolyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-substituiertes 1H-Benzimidazolyl, (1,1'-Biphenyl)-4-yl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazolyl substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy steht; und R³ Wasserstoff oder Nitro ist.
- Speziell bevorzugte Verbindungen innerhalb der vorliegenden Erfindung sind jene bevorzugten Verbindungen, worin der 1H-Azol-1-ylmethyl-Rest an der 5- oder 6-Stellung des Benzotriazolheterocyclus als Substituent vorliegt.
- Stärker besonders bevorzugte Verbindungen innerhalb der vorliegenden Erfindung sind jene besonders bevorzugten Verbindungen, worin R Wasserstoff ist; R¹ für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl steht; und R² Wasserstoff; C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl; Bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl; 2,3-Dihydro-1H-indenyl; 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalinyl; gegebenenfalls durch Phenyl, substituiertes Phenyl oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl; oder gegebenenfalls durch Phenoxy, Phenylthio, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy darstellt.
- Speziell bevorzugte Verbindungen innerhalb der Erfindung sind jene stärker besonders bevorzugten Verbindungen der Formel (I), worin R¹ für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy oder Trifluormethyl substituiert ist; und R² C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet.
- Stärker speziell bevorzugte Verbindungen innerhalb der Erfindung sind jene speziell bevorzugten Verbindungen der Formel (I), worin R¹ Phenyl oder Halogenphenyl bedeutet und R² für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl steht.
- Die am meisten bevorzugten Verbindungen innerhalb der Erfindung werden aus der aus 6-[(1H-Imidazol-1-yl)phenylinethyl]-1-methyl-1H-benzotriazol, 6-[(4-Chlorphenyl)(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]-1-methyl-1H-benzotriazol, den pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen und den möglichen stereochemisch isomeren Formen hievon bestehenden Gruppe ausgewählt.
- Eine besondere Untergruppe von Verbindungen der Formel (I) umfaßt jene Verbindungen, bevorzugten Verbindungen, besonders bevorzugten Verbindungen und stärker besonders bevorzugten Verbindungen der Formel (I), worin R² mit dem Stickstoffatom des Benzotriazolringes an einem Kohlenstoffatom gebunden ist, oder worin R² Wasserstoff bedeutet. Diese Verbindungen der Formel (I) werden in der Folge durch Verbindungen der Formel (I-b) dargestellt.
- Eine weitere besondere Untergruppe von Verbindungen der Formel (I) umfaßt jene Verbindungen, bevorzugten Verbindungen, besonders bevorzugten Verbindungen und stärker besonders bevorzugten Verbindungen der Formel (I), worin der Rest R² mit dem Stickstoffatom des Benzotriazolringes an einem Sauerstoffatom gebunden ist. Diese Verbindungen der Formel (I) werden in der Folge durch Verbindungen der Formel (I-c) dargestellt.
- Die Verbindungen der Formel (I) können generell durch N-Alkylieren eines Azols der Formel (III) oder eines Alkalimetallsalzes hievon mit einem Benzotriazol der Formel (II) hergestellt werden. N-Alkylierung
- W, wie es in der Umsetzung von (II) mit (III) und in nachfolgenden Reaktionsschemata verwendet wird, steht für eine geeignete Leaving-Gruppe, wie zum Beispiel Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom oder Iod, eine Sulfonyloxygruppe, beispielsweise Methylsulfonyloxy oder 4-Methylbenzolsulfonyloxy.
- Die vorstehend beschriebene N-Alkylierung wird zweckmäßig durch Rühren der Reaktanten in Anwesenheit eines geeigneten organischen Lösungsmittels, wie zum Beispiel eines aromatischen Kohlenwasserstoffes, beispielsweise Benzol, Methylbenzol, Dimethylbenzol und dgl.; eines Ketons, beispielsweise 2-Propanon, 4-Methyl-2-pentanon und dgl.; eines Ethers, beispielsweise 1,4-Dioxan, 1,1'-Oxybisethan, Tetrahydrofuran und dgl.; eines polaren aprotischen Lösungsmittels, beispielsweise N,N-Dimethylformamid (DMF), N,N-Dimethylacetamid (DMA), Dimethylsulfoxid (DMSO), 1-Methyl-2-pyrrolidinon, Acetonitril, Hexamethylphosphortriamid (HMPT), 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (DMPU), 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon (DMEU), Benzonitril und dgl.; und Gemische derartiger Lösungsmittel ausgeführt. Etwas erhöhte Temperaturen können zur Förderung der Reaktionsgeschwindigkeit zweckmäßig sein, und in einigen Fällen kann die Umsetzung sogar bei der Rückflußternperatur des Reaktionsgemisches vorgenommen werden. Der Zusatz einer geeigneten Base, wie zum Beispiel eines Alkali- oder Erdalkalimetallcar bonats, -hydrogencarbonats, -hydroxids, -amids oder -hydrids, beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumhydrid und dgl., oder einer organischen Base, wie zum Beispiel N,N-Dimethyl-4-pyridinamin, Pyridin, N,N-Diethylethanamin oder N-(1-Methylethyl)-2-propanamin, kann zur Aufnahme der im Laufe der Umsetzung freigesetzten Säure vorgenommen werden. In einigen Fällen kann es vorteilhaft sein, einen Überschuß des Azols (III) zu verwenden oder es in seine Metallsalzform überzuführen, insbesondere in seine Alkalimetallsalzform, nach literaturbekannten Methoden, wie beispielsweise durch Behandlung des Azols (III) mit einem Alkalimetallhydroxid, -alkoxid oder -hydrid.
- Verbindungen der Formel (I), worin A¹=A²-A³=A&sup4; einen zweiwertigen Rest der Formel (a-1) bedeutet, welche Verbindungen durch die Formel (I-a-1) dargestellt werden, können auch durch Umsetzen eines Benzotriazols der Formel (II) mit einem in 1-Stellung geschützten Imidazol der Formel (III-a) hergestellt werden, wobei den zuvor für die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) aus (II) und (III) beschriebenen N-Alkylierungsverfahren gefolgt wird.
- In (III-a) stellt R&sup4; eine Schutzgruppe dar, wie zum Beispiel C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl, Arylcarbonyl oder eine Tri(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)silyl-Gruppe. In einigen Fällen ergibt die Umsetzung von (III-a) mit (II) zunächst ein 1-geschütztes Imidazoliumsalz der Formel (IV), das in situ oder gewünschtenfalls nach einem Isolieren und weiteren Reinigen durch Rühren in einer wäßrigen basischen Lösung von der Schutzgruppe befreit werden kann.
- In (IV) steht W&supmin; für ein von einer Säure, wie zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Methansulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure und dgl. Säuren, abstammendes Anion.
- Spezielle Verbindungen der Formel (I), worin A¹=A²-A³=A&sup4; einen zweiwertigen Rest der Formel (a-2) bedeutet, welche Verbindungen durch die Formel (I-a-2) dargestellt werden, können auch durch N-Alkylieren eines Triazolamins der Formel (III-b) mit einem Benzotriazol der Formel (II) und anschließende Deaminierung des solcherart hergestellten Triazoliumsalzes der Formel (V) hergestellt werden.
- In (V) steht W&supmin; für ein von einer Säure, wie zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Methansulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure und dgl. Säuren, abgeleitetes Anion.
- Die N-Alkylierungsreaktion von (III-b) mit (II) wird nach ähnlichen Methoden ausgeführt, wie sie zuvor für die Herstellung einer Verbindung der Formel (I) aus (III) und (II) beschrieben sind. Die erwähnte Deaminierungsreaktion wird zweckmäßig mittels einer sauren Nitritlösung in Anwesenheit eines entsprechenden Reduktionsmittels vorgenommen. Vorzugsweise wird diese Deaminierungsreaktion mit einer wäßrigen Lösung von salpetriger Säure oder von einem Nitritsalz in einer geeigneten Säure in Anwesenheit eines Reduktionsmittels, wie zum Beispiel hypophosphorige Säure oder Ameisensäure bei einer niedrigen Temperatur vorgenommen.
- Die Verbindungen der Formel (I) können auch durch Umsetzen eines Alkohols der Formel (VI) mit einem Reagens der Formel (VII), wie zum Beispiel einem 1,1'-Carbonylbis[1H-imidazol], hergestellt werden.
- In (VII) steht X für C=O, S oder C=O. In einigen Fällen ergibt die Umsetzung von (VI) mit (VII) zunächst ein Zwischenprodukt der Formel (VIII), das in situ oder gewünschtenfalls nach einem Isolieren und weiteren Reinigen zu der gewünschten Verbindung der Formel (I) übergeführt werden kann.
- Diese Umsetzung kann zweckmäßig in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem Ether, beispielsweise 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran; einem halogenierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Di- oder Trichlormethan; einem Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, Methylbenzol; einem Keton, beispielsweise 2-Propanon, 4-Methyl-2-pentanon; N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, oder in Gemischen derartiger Lösungsmittel ausgeführt werden. Zur Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit kann ein Erhitzen des Reaktionsgemisches von Vorteil sein.
- Die Verbindungen der Formel (I) können in alternativer Weise unter ähnlichen Bedingungen hergestellt werden, wie sie in der Literatur für die Herstellung von Benzotriazolen beschrieben sind, ausgehend von entsprechenden Benzoldiamin- oder Halogennitrobenzolderivaten. Abhängig von der Art des Substituenten R² in den herzustellenden Verbindungen der Formel (I) können beispielsweise die folgenden Methoden angewandt werden.
- Die Verbindungen der Formel (I), worin R² für Wasserstoff; gegebenenfalls durch Ar¹, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, Hydroxy oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy substituiertes C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl; Ar¹; C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl; C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl; C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl; Bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl; 2,3-Dihydro-1H-indenyl; oder 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalinyl steht, welcher Rest durch R2-a dargestellt wird und welche Verbindungen durch (I-b) dargestellt werden, können von einem entsprechend substituierten Diamin der Formel (IX) durch Diazotierung und anschließende Cyclisierung abgeleitet werden. Diszotierung + Cyclisierung
- Diese diazotierende Cyclisierungsreaktion kann durch Rühren des Diamins der Formel (IX) in einer sauren Nitritlösung ausgeführt werden. Vorzugsweise wird diese Umsetzung mit einer sauren Lösung von salpetriger Säure oder eines Nitritsalzes vorgenommen, beispielsweise Natriumnitrit, in Anwesenheit einer geeigneten Säure, wie zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure und dgl. Säuren, bei einer niedrigen Temperatur vorgenommen.
- Die Verbindungen der Formel (I), worin R² für Hydroxy steht, welche Verbindungen durch die Formel (I-c-1) dargestellt werden, können durch Cyclisieren eines entsprechend substituierten Azols der Formel (X), das in situ durch Umsetzen eines Zwischenprodukts der Formel (XI) mit Hydrazin (XII) oder einem Hydrat hievon gebildet werden kann, hergestellt werden. Cyclisierungsreaktion
- In (XI) steht W¹ für eine entsprechende Leaving-Gruppe, wie zum Beispiel Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, eine Sulfonyloxygruppe, beispielsweise Methylsulfonyloxy oder 4-Methylbenzolsulfonyloxy, oder für eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiogruppe. Die Cyclisierungsreaktion kann durch Rühren eines Zwischenprodukts der Formel (XI) mit Hydrazin in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem Alkohol, beispielsweise Methanol, Ethanol, 2-Propanol, 1-Butanol und dgl., oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, Methylbenzol, Dimethylbenzol und dgl., ausgeführt werden. Etwas erhöhte Temperaturen können zur Förderung der Reaktionsgeschwindigkeit zweckmäßig sein, und vorzugsweise wird die Umsetzung bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches ausgeführt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch vorzugsweise abgekühlt und mit einer sauren Lösung, wie zum Beispiel einer Chlorwasserstoffsäurelösung, angesäuert.
- Die Verbindungen der Formel (I-c-1) können weiterhin mit einem Reagens der Formel (XIII) nach bekannten Methoden O-alkyliert werden, wodurch die entsprechenden Verbindungen der Formel (I-c-2) bereitet werden, worin R² für gegebenenfalls substituiertes C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyloxy, gegebenenfalls substituiertes C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyloxy, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyloxy, Pyrinmidinyloxy, Di(Ar²)methoxy oder (1-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-4-piperidinyl)oxy steht, welcher Rest durch O-R2-b dargestellt wird. O-Alkylierungsreaktion
- Diese O-Alkylierung wird in bequemer Weise in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel oder einem Gemisch derartiger Lösungsmittel vorgenommen. Geeignete reaktionsinerte Lösungsmittel sind beispielsweise ein aromatischer Kohlenwasserstoff, zum Beispiel Benzol, Methylbenzol, Dimethylbenzol und dgl.; ein niederes Alkanol, beispielsweise Methanol, Ethanol, 1-Butanol und dgl.; ein polares aprotisches Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Dimethylsulfoxid und dgl. Vorzugsweise wird in Anwesenheit einer geeigneten Base, wie zum Beispiel eines Alkali- oder Erdalkalimetallhydrids, -alkoxids, -hydroxids, -hydrogencarbonats, -carbonats oder -amids gearbeitet. Es kann vorteilhaft sein, zuvor die Verbindung (I-c-1) in eine Metallsalzform hievon, vorzugsweise in das Natriumsalz, in üblicher Weise überzuführen, beispielsweise durch die Umsetzung von (I-c-1) mit einer Metallbase, wie Natriumhydroxid und dgl., und hierauf dieses Metallsalz in der Umsetzung mit (XIII) einzusetzen.
- Die Verbindungen der Formel (I-b) können in alternativer Weise durch Reduzieren einer Verbindung der Formel (I-c-1) hergestellt werden, wobei eine Verbindung der Formel (I-b) bereitet wird, worin R² Wasserstoff ist, worauf die solcherart erhaltene Verbindung der Formel (I-b-1) gewünschtenfalls mit einem Reagens R2-cW (XIV) umgesetzt wird, unter Ausbildung von Verbindungen der Formel (I-b-2). Reduktionsreaktion N-Alkylierung
- In (XIV) hat W die zuvor definierten Bedeutungen und R2-c hat die zuvor für R2-a angegebenen Bedeutungen, mit der Maßgabe, daß es nicht für Wasserstoff steht. Diese Reduktionsreaktion kann beispielsweise durch Inkontaktbringen der Verbindungen der Formel (I-c-1) mit Wasserstoff in Anwesenheit eines entsprechenden Katalysators, wie zum Beispiel Raney-Nickel, Platin, Palladium, Platin(IV)-oxid und dgl., in Anwesenheit eines reaktionsinerten organischen Lösungsmittels, wie eines niederen Alkanols, beispielsweise Methanol, Ethanol und dgl., ausgeführt werden. Diese Reduktion kann in alternativer Weise durch Umsetzen des Ausgangsmaterials (I-c-1) mit Titan(III)-chlorid oder Zinn(II)-chlorid in Chlorwasserstoffsäure, gegebenenfalls in Anwesenheit eines reaktionsinerten Lösungsmittels, vorgenommen werden. Vorzugsweise wird diese Reduktion durch O-Alkylieren von (I-c-1) mit einer leicht oxidierbaren Gruppe, wie zum Beispiel C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonylmethyl und dgl. Gruppen, und durch Rühren der solcherart erhaltenen Zwischenprodukte in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid und dgl., in Anwesenheit einer Base, wie zum Beispiel eines Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonats, -hydrogencarbonats, -hydroxids, -alkoxids oder -amids, vorgenommen.
- Die N-Alkylierungsreaktion von (I-b-1) mit (XIV) kann in üblicher Weise ausgeführt werden, beispielsweise durch Rühren der Reaktanten, bevorzugt bei etwas erhöhten Temperaturen, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem polaren aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und dgl., in Gegenwart einer geeigneten Base, wie zum Beispiel eines Alkalimetallhydrids, -hydroxids, -carbonats oder -amids.
- Die Verbindungen der Formel (I-a-1) können auch durch Desulfurieren eines Zwischenprodukts der Formel (xV) in üblicher Weise erhalten werden, beispielsweise durch Behandeln der letztgenannten Verbindung mit Raney-Nickel in Anwesenheit eines Alkohols, beispielsweise von Ethanol, oder durch Behandeln der Ausgangsverbindungen mit Natriumnitrit in Anwesenheit von Salpetersäure in einem wäßrigen Medium. Desulfurierung
- In (XV) steht R&sup5; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl.
- Die Verbindungen der Formel (I) können auch ineinander nach bekannten funktionellen Gruppentransformationsmethoden übergeführt werden. Einige derartige Methoden werden nachstehend im Detail beschrieben werden.
- Verbindungen der Formel (I), die eine Estergruppe enthalten, können nach bekannten Verseifungsmethoden in die entsprechenden Säuren übergeführt werden, beispielsweise durch Behandeln der Ausgangsverbindung mit einer wäßrigen alkalischen oder einer wäßrigen sauren Lösung. Umgekehrt kann die Carbonsäuregruppe nach bekannten Veresterungsmethoden in die korrespondierende Estergruppe übergeführt werden. Beispielsweise kann die Carbonsäure in ein reaktionsfähiges Derivat umgewandelt werden, das anschließend mit dem entsprechenden Alkanol umgesetzt wird; oder die Carbonsäure und das Alkanol können mit einem geeigneten Reagens umgesetzt werden, das zur Ausbildung von Estern befähigt ist, beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid, 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid und dgl.
- Verbindungen der Formel (I), die eine Formylgruppe enthalten, können nach bekannten Methoden in das entsprechende Oxim übergeführt werden, beispielsweise durch Behandeln der Ausgangsverbindung mit Hydroxylamin oder einer Säureadditionssalzform hievon in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Wasser, einem niederen Alkanol, einem Ether, in Anwesenheit einer Base, beispielsweise eines Alkalimetallhydroxids, -carbonats oder -hydrogencarbonats.
- Verbindungen der Formel (I), die eine Alkinylgruppe enthalten, können in die korrespondierenden Verbindungen mit einem Gehalt an einer Alkenylgruppe durch katalytisches Hydrieren der Ausgangsverbindung in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel nach bekannten katalytischen Hydrierverfahren übergeführt werden. Geeignete Katalysatoren sind zum Beispiel Palladium-auf- Kohle, Platin-auf-Kohle und dgl.
- Verbindungen der Formel (I), worin R³ Wasserstoff bedeutet, können in Verbindungen, worin R³ für Nitro steht, durch Rühren der Ausgangsverbindung in einer Lösung von salpetriger Säure in Anwesenheit einer geeigneten Säure, beispielsweise Schwefelsäure, oder in einem Gemisch aus Essigsäure und Essigsäureanhydrid übergeführt werden.
- Die Verbindungen der Formel (I) weisen basische Eigenschaften auf und können daher in ihre therapeutisch wirksamen, nicht-toxischen Säureadditionssalzformen durch Behandlung mit entsprechenden Säuren übergeführt werden, wie zum Beispiel anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und dgl., und Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dgl.; oder organischen Säuren, wie zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure, Hydroxyessigsäure, 2-Hydroxypropionsäure, 2-Oxopropionsäure, Ethandisäure, Propandisäure, Butandisäure, (Z)-2-Butendisäure, (E)-2-Butendisäure, 2-Hydroxybutandisäure, 2,3-Dihydroxybutandisäure, 2-Hydroxy-1,2,3-propantricarbonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure, 2-Hydroxybenzoesäure, 4-Amino-2-hydroxybenzoesäure und dgl. Säuren. Die Verbindungen der Formel (I), die ein saures Proton enthalten, können auch in ihre therapeutisch wirksamen, nicht-toxischen Metall- oder Aminsubstitutionssalze übergeführt werden, indem sie mit entsprechenden organischen oder anorganischen Basen behandelt werden. Umgekehrt kann die Metall- oder Aminsubstitutionssalzform durch Behandlung mit einer Säure in die freie Säureform umgewandelt werden.
- Einige Zwischenprodukte und Ausgangsmaterialien in den vorstehend angeführten Herstellungsmethoden sind bekannte Verbindungen, die nach bekannten Verfahren zur Herstellung dieser oder ähnlicher Verbindungen hergestellt werden können, und einige Zwischenprodukte sind neu. Einige dieser Herstellungsmethoden werden nachstehend im Detail beschrieben.
- Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) können in bequemer Weise durch die nachstehende Reaktionsfolge hergestellt werden. Ein Aldehyd oder Keton der Formel (XVI) wird mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie zum Beispiel einem Aluminium- oder Borhydrid oder einem komplexen Hydrid, beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, reduziert und ergibt einen Alkohol der Formel (XVII), der anschließend in ein Benzotriazol der Formel (VI-c-1) übergeführt wird, wobei der zuvor für die Umwandlung von (XI) in (I-c-1) beschriebenen Cyclisierungsmethode gefolgt wird. Gewünschtenfalls kann das solcherart erhaltene Benzotriazol weiter in ein entsprechendes Zwischenprodukt der Formel (VI-c-2), (VI-b-1) oder (VI-b-2) übergeführt werden, wobei den gleichen Methoden gefolgt wird, wie sie für die Umwandlung von (I-c-1) zu (I-c-2), (I-c-1) zu (I-b-1) und (I-b-1) zu (I-b-2) beschrieben worden sind. Die gewünschten Ausgangsmaterialien der Formel (II), worin W eine Leaving-Gruppe darstellt, können dann durch Umwandeln des Hydroxyrestes des Benzotriazols der Formeln (VI) in einen reaktiven Ester nach bekannten Standardmethoden erhalten werden. Halogenide werden generell durch die Umsetzung von (VI) mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, wie zum Beispiel Thionylchlorid, Sulfurylchlorid, Pentachlorphosphoran, Pentabromphosphoran, Phosphorylchlorid, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und dgl. erhalten. Wenn die Leaving-Gruppe ein Iodid ist, wird es vorzugsweise aus dem entsprechenden Chlorid oder Bromid durch Verdrängen dieses Halogens durch Iod erhalten. Andere reaktionsfähige Ester, wie Methansulfonate und 4-Methylbenzolsulfonate, werden durch die Umsetzung des Alkohols mit einem entsprechenden Sulfonylhalogenid, wie zum Beispiel Methansulfonylchlorid und 4-Methylbenzolsulfonylchlorid erhalten.
- In dem vorstehenden Reaktionsschema haben R¹, R2-b und R2-c die gleiche Bedeutung, wie zuvor beschrieben.
- Zusätzlich zu der vorstehenden Herstellungsweise können die Zwischenprodukte der Formel (II), worin R² für einen Rest der Formel R2-a steht, auch aus einer entsprechend substituierten Benzoesäure der Formel (XVIII) nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden. Ein Zwischenprodukt der Formel (XVIII) wird mit einem entsprechenden Amin der Formel (XIX) nach bekannten N-Arylierungsverfahren umgesetzt und wird anschließend einer Nitro-zu-Amin-Reduktion unterworfen, die zu einem Zwischenprodukt der Formel (XXI) führt. Das letztgenannte wird nach ähnlichen Cyclisierungsmethoden in ein Benzotriazolderivat der Formel (XXII) übergeführt, wie sie zuvor für die Herstellung von (I-b) beschrieben worden sind. Die Carbonsäurefunktion des Benzotriazols (XXII) wird dann in üblicher Weise in den entsprechenden Alkohol (VI-b-3) übergeführt, beispielsweise durch Reduktion mit einem entsprechenden Reduktionsmittel, beispielsweise Lithiumtetrahydroaluminat, in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran. Falls weiterhin gewünscht, kann ein geeigneter Substituent R¹ durch Umwandeln des Hydroxymethylrestes der Formel (VI-b-3) in einen Formylrest mit einem geeigneten Oxidationsmittel, beispielsweise Mangan(IV)-oxid oder Kaliumpermanganat, und anschließendes Umsetzen des so erhaltenen Aldehyds (XXIII) mit einem Metallalkyl , beispielsweise Methyllithium, Butyllithium, Metallaryl, beispielsweise Phenyllithium, oder mit einem komplexen Metallalkyl oder -aryl in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, eingeführt werden. Die gewünschten Zwischenprodukte der Formel (II-b) können dann durch Überführen der Alkoholfunktion der Formel (VI-b-3) oder (VI-b) in eine geeignete Leaving-Gruppe nach den zuvor beschriebenen Standardverfahren erhalten werden.
- Die Zwischenprodukte der Formel (IX) können nach verschiedenen Methoden synthetisiert werden. Beispielsweise können sie nach der folgenden Reaktionsfolge hergestellt werden. Ein Zwischenprodukt der Formel (XVII) wird in den reaktiven Ester der Formel (XXIV) übergeführt und mit einem 1H-Azol der Formel (III) umgesetzt, wobei den gleichen Methoden gefolgt wird, wie sie zuvor für die Herstellung von (I) aus (II) und (III) beschrieben worden sind, unter Ausbildung eines Zwischenproduktes der Formel (XI). Das letztgenannte Zwischenprodukt wird mit einem geeigneten Amin der Formel (XIX) nach bekannten N-Arylierungsverfahren umgesetzt und wird anschließend einer Standard-Nitro-zu-Amin-Reduktion unterworfen, um die gewünschten Ausgangsmaterialien der Formel (IX) zu erhalten. N-Alkylierung Reduktionsreaktion
- In der Formel (XXIV) haben W¹ und W die zuvor angegebenen Bedeutungen. Die zuvor angeführten Nitro-zu-Amin-Reduktionen werden im allgemeinen durch Rühren der Ausgangsverbindungen in einem Wasserstoff-hältigen Medium in Gegenwart einer geeigneten Menge eines entsprechenden Katalysators, wie zum Beispiel Platin-auf- Kohle, Palladium-auf-Kohle, Raney-Nickel und dgl., ausgeführt. Zusätzlich kann die Reduktion auch durch Rühren der Ausgangsverbindung mit Natriumsulfid oder Natriumdithionit in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Wasser, Methanol, Ethanol und dgl., vorgenommen werden.
- Die Zwischenprodukte der Formel (XI) können auch durch Nitrieren eines Zwischenprodukts der Formel (XXVI) hergestellt werden. Die Nitrierungsreaktion wird zweckmäßig in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem halogenierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Trichlormethan und dgl., in Gegenwart einer geeigneten Säure, wie zum Beispiel Schwefelsäure, oder einem Gemisch von Essigsäure und Essigsäureanhydrid vorgenommen. Nitrierungsreaktion
- Zwischenprodukte der Formel (XV-a) können durch Rühren und Erwärmen eines geeigneten Isothiocyanats (XXVIII), worin R&sup6; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Ar²-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht, mit einem entsprechend substituierten Amin (XXVII) in Anwesenheit eines geeigneten reaktionsinerten organischen Lösungsmittels, wie zum Beispiel eines halogenierten Kohlenwasserstoffes, beispielsweise Dichlormethan; anschließendes Überführen des so erhaltenen Thioharnstoffes (XXIV) in das entsprechende Carbamimidothioat (XXXI) mit einem Halogenid (XXX), worin R&sup5; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht und Halogen vorzugsweise Chlor, Brom oder Iod bedeutet, durch Rühren der Reaktanten in Anwesenheit eines geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittels, beispielsweise Propanon; Cyclisieren des solcherart erhaltenen Carbamimidothioats (XXXI) durch Rühren und Erwärmen des letztgenannten in einem wäßrigen sauren Lösungsmittel, beispielsweise in wäßriger Schwefelsäure; und schließlich Kondensieren des Benzotriazolrestes nach den zuvor beschriebenen Cyclisierungsmethoden hergestellt werden. Halogen-R&sup5;
- In allen vorstehenden Herstellungsweisen können die Reaktionsprodukte aus dem Reaktionsgemisch isoliert und, falls erforderlich, weiter nach in der Technik allgemein bekannten Methoden gereinigt werden.
- Die in allen vorstehenden Methoden eingesetzten Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukte, für die hier keine spezifischen Herstellungswege angegeben sind, sind allgemein bekannt und/oder können alle nach bekannten Methoden hergestellt werden, die in der Literatur für die Bereitung ähnlicher bekannter Verbindungen beschrieben sind.
- Die Verbindungen der Formel (I) und einige Zwischenprodukte gemäß dieser Erfindung können in ihrer Struktur ein asyinmetrisches Kohlenstoffatom aufweisen. Dieses Chiralitätszentrum kann in einer R- und einer S-Konfiguration vorliegen, wobei diese R- und S-Notation mit den von R.S. Cahn, C. Ingold und V. Prelog in Angew.Chem., Int.Ed.Engl., 5, 385, 511 (1966), beschriebenen Regeln in Einklang steht.
- Die Verbindungen der Formel (I) mit einem Gehalt an einem Alkenrest können in einer "E"- oder "Z"-Form vorliegen, welche E- und Z-Notation die in J.Org.Chem., 35, 2849-2868 (1970), beschriebenen Bedeutungen haben.
- Reine, stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch Anwendung bekannter Methoden erhalten werden. Diastereoisomere können durch physikalische Trennmethoden wie selektive Kristallisation und durch chromatographische Methoden getrennt werden, beispielsweise Gegenstromverteilung, und Enantiomere können voneinander durch die selektive Kristallisation ihrer diastereomeren Salze mit optisch aktiven Säuren getrennt werden. Sie können auch von den entsprechenden reinen, stereochemisch isomeren Formen der geeigneten Ausgangsmaterialien abgeleitet werden, vorausgesetzt daß die Umsetzung stereospezifisch verläuft.
- Die Verbindungen der Formel (I), die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze und die möglichen stereochemisch isomeren Formen hievon weisen sehr interessante pharmakologische Eigenschaften auf. Sie inhibieren die Wirkung des Enzyms Aromatase, welches die Bildung von Östrogenen aus Androgensteroiden in Säugetieren katalysiert.
- Wie generell anerkannt wird, werden Östrogene aus Androgenen durch den Verlust der C-19-angulären Methylgruppe und die Ausbildung des aromatischen A-Ringes synthetisiert. Diese Reaktionen benötigen NADPH und das Enzym Aromatase. Die Inhibierung der Östrogenbildung aus Androstendion und Testosteron kann durch in-vitro-Tests oder in-vivo-Tests in Säugetieren wie Hunden, Ratten, Mäusen und Katzen demonstriert werden. Die in-vitro-Inhibierung der Aromatase-Aktivität kann beispielsweise dadurch gezeigt werden, daß die Wirkungen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung auf die Umwandlung von [1,2³H]-Androstendion oder [4¹&sup4;C]-Androstendion zu Östron und Östradiol in Anwesenheit von Humanplazentamikrosomen analysiert wird. Die in-vivo-Inhibierung der Aromatase-Aktivität kann beispielsweise dadurch gezeigt werden, daß die Unterdrückung der Plasmaöstrogenkonzentration in weiblichen Ratten gemessen wird. Die nachstehend beschriebenen Testmethoden "In-vitro-Inhibierung der Aromatase-Aktivität" und "In-vivo-Inhibierung der Aromatase-Aktivität" zeigen die Östrogen-inhibierenden Eigenschaften der Verbindungen der Formel (I) und beruhen auf den vorstehenden Prinzipien.
- Im Hinblick auf ihr Vermögen, die Biosynthese von Östrogenen zu inhibieren, können die vorliegenden Verbindungen in der Behandlung von Östrogen-abhängigen Störungen wie zum Beispiel Brustkrebs, Endometriose, Gebärmutterkrebs, Polyzysten-Eierstockerkrankung, benigne Brusterkrankung, Gynäkomastie, Leyomyoma und dgl. verwendet werden.
- Die vorteilhaften Auswirkungen von Aromataseinhibitoren und/oder Antiöstrogenen bei diesen Störungen, insbesondere in der Behandlung von Brustkrebs, werden beispielsweise in Cancer Research, 42, Suppl. 8: 3261s (1982), beschrieben.
- Die Antitumoraktivität, insbesondere bei Östrogen-abhängigen Tumoren, kann in vivo demonstriert werden, beispielsweise an in weiblichen Sprague-Dawley-Ratten durch DMBA induzierten Mammatumoren.
- Im Hinblick auf die Nützlichkeit der vorliegenden Verbindungen in der Behandlung von östrogen-abhängigen Störungen ist es offensichtlich, daß die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von unter diesen Östrogen-abhängigen Störungen leidenden Säugetieren zur Verfügung stellt. Dieses Verfahren umfaßt die systemische Verabreichung einer zur Behandlung von Östrogen-abhängigen Störungen wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I), eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes oder einer möglichen stereochemisch isomeren Form hievon an das Säugetier. Im speziellen wird ein Verfahren zur Inhibierung der Östrogensynthese in Säugetieren geschaffen, das die systemische Verabreichung einer die Östrogensynthese inhibierenden Menge, im spezielleren einer Aromatase-inhibierenden Menge, einer Verbindung der Formel (I) an das Säugetier umfaßt.
- Zusätzlich zeigen einige Verbindungen der Formel (I) eine Inhibitorwirkung auf die Biosynthese von Thromboxan A&sub2;.
- Im Hinblick auf ihre nützlichen pharmakologischen Eigenschaften können die erfindungsgemäßen Verbindungen für Verabreichungszwecke zu verschiedenen pharmazeutischen Formen formuliert werden.
- Zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung wird eine wirksame Menge der speziellen Verbindung, in Basen- oder Säureadditionssalzform, als der wirksame Bestandteil in ein inniges Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger gebracht, welcher Träger verschiedenste Formen annehmen kann, in Abhängigkeit von der für die Verabreichung gewünschten Präparatform. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen wünschenswerterweise in Dosiseinheitsform vor, die vorzugsweise zur oralen, rektalen, percutanen Verabreichung oder durch parenterale Injektion geeignet ist. Beispielsweise können zur Herstellung der Zusammensetzungen in oraler Dosisform alle üblichen pharmazeutischen Medien verwendet werden, wie zum Beispiel Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und dgl., im Falle der Herstellung von flüssigen Oralpräparaten, wie Suspensionen, Sirupe, Elixiere und Lösungen; oder feste Träger, wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dgl. im Falle von Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten. Auf Grund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Dosiseinheitsform dar, in welchem Falle selbstverständlich feste pharmazeutische Träger verwendet werden. Für parenterale Zusammensetzungen wird der Träger normalerweise, zumindest zum Großteil, steriles Wasser enthalten, obwohl andere Bestandteile, zum Beispiel zur Förderung der Löslichkeit, eingeschlossen werden können. Beispielsweise können injizierbare Lösungen hergestellt werden, in welchen der Trager Kochsalzlösung, Glucoselösung oder ein Gemisch aus Kochsalzlösung und Glucoselösung enthält. Es können auch injizierbare Suspensionen hergestellt werden, in welchem Falle entsprechende flüssige Träger, Suspendiermittel und dgl. verwendet werden können. In den für eine percutane Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen umfaßt der Träger gewünschtenfalls ein Penetrationshilfsmittel und/oder ein geeignetes Netzmittel, gegebenenfalls in Kombination mit geeigneten Additiven beliebiger Natur in geringen Anteilen, welche Additive keinen erheblichen nachteiligen Effekt auf die Haut ausüben. Diese Additive können die Aufbringung auf die Haut erleichtern und/oder zur Bereitung der angestrebten Zusammensetzungen von Nutzen sein. Diese Zusammensetzungen können in verschiedener Weise verabreicht werden, beispielsweise als ein transdermales Pflaster, ein "Spot-on", oder als eine Salbe.
- Es ist besonders vorteilhaft, die vorstehend erwähnten pharmazeutischen Zusammensetzungen aus Gründen der Einfachheit der Verabreichung und der Gleichförmigkeit der Dosierung in Dosiseinheitsform zu formulieren. Dosiseinheitsform, wie dieser Begriff in der Beschreibung und in den Ansprüchen verwendet wird, bezieht sich auf physikalisch diskrete Einheiten, die als Einheitliche Dosierungen geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge an aktivem Bestandteil enthält, die so berechnet ist, daß der gewünschte therapeutische Effekt hervorgerufen wird, in Assoziation mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger. Beispiele für derartige Dosiseinheitsformen sind Tabletten (einschließlich gekerbter oder beschichteter Tabletten), Kapseln, Pillen, Pulverpackungen, Waffeln, injizierbare Lösungen oder Suspensionen, Teelöffelmengen, Suppenlöffelmengen und dgl., und voneinander getrennte Vielfache hievon.
- Der Fachmann auf dem Gebiet der Behandlung von Östrogen-abhängigen Störungen kann leicht die wirksame Menge aus den in der Folge angegebenen Versuchsergebnissen bestimmen. Im allgemeinen wird in Betracht gezogen, daß eine wirksame Menge von 0,0001 mg/kg bis 10 mg/kg Körpergewicht, und stärker bevorzugt von 0,001 mg/kg bis 0,5 mg/kg Körpergewicht betragen würde.
- Die nachstehenden Beispiele sollen den Rahmen der Erfindung illustrieren, ihn aber nicht beschränken. Soferne nichts Gegenteiliges angegeben ist, sind alle darin angegebenen Teile Gewichtsteile.
- a) Eine Lösung von 14 Teilen (4-Chlor-3-nitrophenyl)(4-fluorphenyl)methanon in 69 Teilen 2-Propanamin wurde über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser eingegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft und ergab 14,7 Teile (97,2%) (4-Fluorphenyl)-[4-[(1-methylethyl)amino]-3-nitrophenyl]methanon als Rückstand (Zwischenprodukt (=Zw.) 1).
- b) Eine Lösung von 14,7 Teilen (4-Fluorphenyl)-[4-[(1-methylethyl)amino]-3-nitrophenyl]methanon in 120 Teilen Ethanol wurde bei 2.10&sup5; Pa mit 3 Teilen Raney-Nickel-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator über Diatomeenerde abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft und führte zu 12,3 Teilen (92,1%) [3-Amino-4-[(1-methylethyl)amino]phenyl]-(4-fluorphenyl)methanon als Rückstand (Zw. 2).
- c) Zu einer gerührten und auf 5ºC gekühlten Lösung von 12,3 Teilen [3-Amino-4-[(1-methylethyl)amino]phenyl]-(4-fluorphenyl)methanon in 150 Teilen einer 6N Chlorwasserstoffsäurelösung wurden 4,7 Teile Natriumnitrit zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren 1 h lang bei Raumtemperatur fortgeführt. Das Gemisch wurde mit einer Kaliumcarbonatlösung bis auf pH 9 behandelt und das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft und ergab 17 Teile (100%) (4-Fluorphenyl)-[1-(1-methylethyl)-1H-benzotriazol-5-yl]methanon als Rückstand (Zw. 3).
- d) Zu einer gerührten Lösung von 17 Teilen (4-Fluorphenyl)-[1-(1-methylethyl)-1H-benzotriazol-5-yl)methanon in 80 Teilen Ethanol wurden 3,4 Teile Natriumtetrahydroborat zugesetzt. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf pH 7 neutralisiert. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Dichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 98:2) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde eingedampft, unter Ausbildung von 10,7 Teilen (62,5%) α-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methylethyl)-1H-benzotriazol-5-methanol als Rückstand (Zw. 4).
- In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
- 1-Cyclopropyl-α-(4-fluorphenyl)-1H-benzotriazol-5-methanol als Rückstand (Zw. 5); und
- 1-Cyclohexyl-α-(4-fluorphenyl)-1H-benzotriazol-5-methanol als Rückstand (Zw. 6).
- a) Ein Gemisch aus 50 Teilen 4-Chlor-3-nitrobenzoesäure und 222 Teilen 1-Butanamin wurde 3 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen und Verdampfen des überschüssigen 1-Butanamins wurde das Reaktionsgemisch mit einer 2N-Schwefelsäurelösung bis auf pH 1 angesäuert. Das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 59 Teile (100%) 4-(Butylamino)-3-nitrobenzoesäure (Zw. 7).
- b) Ein Gemisch aus 50 Teilen 4-(Butylamino)-3-nitrobenzoesäure und 240 Teilen Methanol wurde in einer Parr-Vorrichtung bei 3.10&sup5; Pa und bei Raumtemperatur mit 40 Teilen Raney-Nickel-Katalysator unter Stickstoffatmosphäre hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator über Diatomeenerde abfiltriert und das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft, unter Ausbildung von 43,7 Teilen (100%) 3-Amino-4-(butylamino)benzoesäure; F. 158ºC (Zw. 8).
- c) Zu einem gerührten und gekühlten Gemisch von 43,7 Teilen 3-Amino-4-(butylamino)benzoesäure und 200 Teilen einer 6N Chlorwasserstoffsäurelösung wurde tropfenweise eine Lösung von 22 Teilen Natriumnitrit in einer kleinen Menge Wasser zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 4 h bei 10-20ºC gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit 30 Teilen Wasser gewaschen und aus einem Gemisch aus 2-Propanon und Ethylacetat kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 33,3 Teile (72,6%) 1-Butyl-1H-benzotriazol-5-carbonsäure; F. 192,5ºC (Zw. 9)
- d) Zu einer gerührten und auf 0ºC gekühlten Suspension von 23,4 Teilen Lithiumtetrahydroaluminat in 270 Teilen trockenem Tetrahydrofuran wurden portionsweise 45 Teile 1-Butyl-1H-benzotriazol-5-carbonsäure zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren 1 h bei 0ºC fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 Teilen Wasser hydrolysiert. Das Ganze wurde filtriert und mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 90:10) gewaschen. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Dichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 98:2) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft, unter Gewinnung von 18 Teilen (42,7%) 1-Butyl-1H-benzotriazol-5-methanol als öliger Rückstand (Zw. 10).
- In ähnlicher Weise wurden auch erhalten: Base/Salz Base Rückstand Öl
- In der vorstehenden sowie in den nachfolgenden Tabellen des experimentallen Teiles bedeutet "P" die Position oder Stellung der Substitution am Benzolteil des Benzotriazol-Heterocyclus.
- a) Zu einem gerührten Gemisch aus 7,4 Teilen Kaliumpermanganat, 0,6 Teilen 2-(2-Methoxyethoxy)-N,N-bis [2-(2-methoxyethoxy)ethyl]ethanamin und 130 Teilen Dichlormethan wurde tropfenweise eine Lösung von 7,6 Teilen 1-Methyl-1H-benzotriazol-7-methanol in Dichlormethan zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren 2 h lang fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde über Diatomeenerde filtriert und mit Dichlormethan gewaschen. Die organische Phase wurde mit 30 Teilen einer 2N Chlorwasserstoffsäurelösung und dann mit einer Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Dichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 98:2) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft, unter Gewinnung von 3,5 Teilen (46,6%) 1-Methyl-1H-benzotriazol-7-carboxaldehyd; F. 126ºC (Zw. 18).
- b) Zu einem gerührten und am Rückfluß siedenden Grignard-Komplex, der zuvor aus 8,15 Teilen 1-Brom-3-fluorbenzol, 1,2 Teilen Magnesium und einer kleinen Menge 1,1'-Oxybisethan bereitet worden war, wurde eine Lösung von 5 Teilen 1-Methyl-1H-benzotriazol-7-carboxaldehyd in 80 Teilen 1,1'-Oxybisethan zugesetzt. Nach 2 h Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in 300 Teile Wasser eingegossen. Das Produkt wurde dreimal mit 65 Teilen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde 15 min in 100 Teilen Wasser und 13 Teilen Petrolether bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 7,6 Teile (95,2%) α-(3-Fluorphenyl)-1-methyl-1H-benzotriazol-7-methanol; F. 152ºC (Zw. 19).
- In ahnlicher Weise wurden auch hergestellt: Base/Salz Phenyl Base Rückst. Base/Salz 2-Naphthalinyl Base Rückst. Öl
- und
- α-[4-(4,5-Dihydro-4,4-dimethyl-2-oxoazolyl)phenyl]-1-methyl-1H- benzotriazol-6-methanol als Rückstand (Zw. 56).
- a) Ein Gemisch aus 36,5 Teilen 1-Butyl-1H-benzotriazol-5-methanol, 35 Teilen Mangan(IV)-oxid und 390 Teilen Dichlormethan wurde 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Mangan(IV)-oxid wurde über Diatomeenerde abfiltriert und eine weitere Portion von 35 Teilen Mangan(IV)-oxid wurde dem Filtrat zugesetzt. Nach 12 h Rühren bei Raumtemperatur wurde das Ganze filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft, unter Ausbildung von 15,3 Teilen (42,2%) 1-Butyl-1H-benzotriazol-5-carboxaldehyd als Rückstand (Zw. 57).
- b) Zu einer gerührten und auf -78ºC gekühlten Lösung von 7,2 Teilen 3-Bromthiophen in 70 Teilen 1,1'-Oxybisethan wurden 30 Teile einer 1,6M 1-Butyllithiumlösung in Hexan zugesetzt. Nach 20 min Rühren bei dieser tiefen Temperatur wurde eine Lösung von 6 Teilen 1-Butyl-1H-benzotriazol-5-carboxaldehyd in 1,1'-Oxybisethan zu dem vorstehenden Gemisch zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei -78 bis etwa -40ºC gerührt. Das Ganze wurde in 200 Teile Eiswasser eingegossen und das Produkt wurde dreimal mit 56 Teilen 1,1'-Oxybisethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Dichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 98:2) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus 2,2'-Oxybispropan kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 5 Teile (58,9%) 1-Butyl-α-(3-thienyl)-1H-benzotriazol-5-methanol; F. 80ºC (Zw. 58)
- In ähnlicher Weise wurden auch erhalten:
- 1-Butyl-α-(2-thienyl)-1H-benzotriazol-5-methanol als Rückstand (Zw. 59);
- 1-Methyl-α-(2-thienyl)-1-benzotriazol-6-methanol als Rückstand (Zw. 60); und
- 1-Methyl-α-(3-thienyl)-1H-benzotriazol-6-methanol als Rückstand (Zw. 61).
- a) Zu einem gerührten Gemisch aus 496 Teilen Aluminiumchlorid in 900 Teilen Benzol wurde tropfenweise eine Lösung von 256 Teilen 4-Fluor-3-nitrobenzoylchlorid in 225 Teilen Benzol bei etwa 10ºC zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren zunächst 1¹/&sub2; h in einem Eisbad und dann 8 h bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Gemisch wurde auf 60ºC erwarmt, wiederum abgekühlt und auf zerstoßenes Eis und 180 Teile konzentrierte Chlorwasserstoffsäure gegossen. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Konzentrat wurde in 2100 Teilen 2,2'-Oxybispropan gelöst, die Lösung wurde mit Diatomeenerde und Aktivkohle behandelt. Nach dem Filtrieren wurde das Filtrat eingeengt. Das kristallisierte Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und führte zu 223 Teilen (73%) (4-Fluor-3-nitrophenyl)-phenylmethanon; F. 59ºC (Zw. 62).
- b) Zu einer im Eisbad gekühlten Lösung von 24,5 Teilen (4-Fluor-3-nitrophenyl)-phenylmethanon in 120 Teilen Methanol wurden portionsweise 1,5 Teile Natriumtetrahydroborat zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren 15 min bei 0ºC fortgesetzt. Eine Lösung von 3 Teilen Essigsäure in 25 Teilen Wasser wurde tropfenweise zu dem Gemisch zugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch eingeengt. Wasser wurde zum Rückstand zugesetzt und das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingeengt und ergab 25,1 Teile (100%) 4-Fluor-3-nitro-α-phenylbenzolmethanol als öligen Rückstand (Zw. 63).
- c) Ein Gemisch aus 25 Teilen 4-Fluor-3-nitro-α-phenylbenzolmethanol, 20 Teilen Hydrazinmonohydrat und 80 Teilen Ethanol wurde 1¹/&sub2; h bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurden 20 Teile einer 10N Chlorwasserstoffsäurelösung zugesetzt. Nach dem Konzentrieren wurde der Rückstand zweimal mit 50 Teilen Wasser gewaschen und in einer Lösung von 300 Teilen Methanol (10%) in Trichlormethan gelöst. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingeengt und ergab 23,8 Teile (98,6%) 1-Hydroxy-α-phenyl-1H-benzotriazol-6-methanol als Rückstand (Zw. 64).
- d) Zu einer gerührten Lösung von 1,2 Teilen Natriumhydroxid in 40 Teilen Methanol wurden 7,8 Teile 1-Hydroxy-α-phenyl-1H-benzotriazol-6-methanol zugesetzt. Nach dem Einengen wurden 18 Teile Methylbenzol zu dem Konzentrat zugefügt. Das Lösungsmittel wurde wieder verdampft und der Rückstand wurde in 27 Teilen N,N-Dimethylformamid gelöst. 5,52 Teile 1-Iodbutan wurden in einem Ansatz zugesetzt und das Ganze wurde 30 min bei 50ºC gerührt. Nach dem Einengen wurden 30 Teile Wasser zugesetzt. Das verfestigte Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Dichlormethan gelöst. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus 17,5 Teilen 2,2'-Oxybispropan kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 7,8 Teile (87,4%) 1-Butoxy-α-phenyl-1H-benzotriazol-6-methanol; F. 89,2ºC (Zw. 65).
- In ähnlicher Weise wurden auch erhalten:
- 1-Ethoxy-α-phenyl-1H-benzotriazol-6-methanol; F. 102,5ºC (Zw. 66);
- 1-(1-Methylethoxy)-α-phenyl-1H-benzotriazol-6-methanol; F. 109,6ºC (Zw. 67);
- 1-Methoxy-α-phenyl-1H-benzotriazol-6-methanol; F. 89,4ºC Zw. 68) und
- α-Phenyl-1-propoxy-1H-benzotriazol-6-methanol; F. 104,1ºC (Zw. 69).
- a) Zu einer gerührten Lösung von 5,2 Teilen 1-Hydroxy-α-phenyl-1H-benzotriazol-6-methanol in 30 Teilen Dimethylsulfoxid wurden 0,96 Teile einer 50%igen Natriumhydriddispersion zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde gerührt, bis kein Wasserstoff mehr entwich. Nach der Zugabe von 3,34 Teilen Ethyl-2-bromacetat wurde das Ganze 30 min bei Raumtemperatur gerührt. 1,38 Teile Kaliumcarbonat wurden zugesetzt und das Rühren wurde 3 h bei 50ºC fortgeführt. Die Dimethylsulfoxidphase wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Wasser und 20 Teilen einer 1N Chlorwasserstoffsäurelösung aufgenommen. Das Produkt wurde mit einem Gemisch aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 90:10) extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Konzentrat wurde aus 32,5 Teilen Dichlormethan kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 3,1 Teile (68,8%) α-Phenyl-1H-benzotriazol-5-methanol; F. 143,0ºC (Zw. 70).
- b) Ein Gemisch aus 22,5 Teilen α-Phenyl-1H-benzotriazol-5-methanol, 4,8 Teilen einer 50%igen Natriumhydriddispersion und 90 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde gerührt, bis die Wasserstoffbildung aufhörte. Nach der Zugabe von 14,2 Teilen Iodmethan wurde das Rühren 30 min bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Gemisch wurde konzentriert. Das Konzentrat wurde in 50 Teilen Wasser aufgenommen und das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Konzentrat wurde durch Filtrieren über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 99:1) als Elutionsmittel gereinigt. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Die beiden Isomeren wurden durch Kristallisation aus Ethylacetat getrennt. Das erste Isomer wurde durch Kristallisation aus Ethylacetat weiter gereinigt. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 3 Teile (12,5%) 1-Methyl-α-phenyl-1H-benzotriazol-6-methanol; F. 145ºC (Zw. 71).
- Das andere Isomer wurde gesammelt und dreimal aus Ethylacetat kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 3,3 Teile (13,8%) 1-Methyl-α-phenyl-1H-benzotriazol-5-methanol; F. 129ºC (Zw. 72).
- Zu einer gerührten Lösung von 6,5 Teilen 1-Butyl-α-(3-chlorphenyl)-1H-benzotriazol-6-methanol in 45 Teilen Tetrahydrofuran wurden 3,7 Teile Thionylchlorid bei Raumtemperatur zugesetzt. Nach 1 h Rühren wurde das Reaktionsgemisch eingeengt. Das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer verdünnten Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft und ergab 6,2 Teile (88,3%) 1-Butyl-6-[chlor-(3-chlorphenyl)methyl]-1H-benzotriazol als Rückstand (Zw. 73).
- In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt: Base/Salz Phenyl Base Öl Rückst. Base/Salz 3-Thienyl 2-Thienyl -Cyclopropyl -Cyclohexyl Base Öl Rückst. Base/Salz 2-Naphthalinyl Base Rückst.
- und
- 6-(Bromphenylmethyl)-1-methyl-1H-benzotriazol-monohydrobromid (Zw. 128); und
- 6-[Chlor-[4-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)phenyl]methyl]- 1-methyl-1H-benzotriazol als Rückstand (Zw. 129).
- Ein Gemisch aus 245 Teilen α-(4-Chlorphenyl)-1-methyl-1H-benzotriazol-6-methanol und 1500 Teilen einer Bromwasserstoffsäurelösung in Essigsäure wurde 2¹/&sub2; h bei 40ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 60ºC eingedampft und der Rückstand wurde in Dichlormethan gerührt. Nach einem Abkühlen auf 10ºC wurde das ausgefallene Produkt abfiltriert und getrocknet und ergab 285 Teile (76,6%) 6-[Brom-(4-chlorphenyl)methyl]-1-methyl-1H-benzotriazol-monohydrobromid (Zw. 130).
- a) Zu einer gerührten und gekühlten Lösung von 58,1 Teilen (4-Chlor-3-nitrophenyl)phenylmethanon in 240 Teilen Methanol wurden portionsweise 4,4 Teile Natriumtetrahydroborat zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren 30 min bei Raumtemperatur fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft und ergab 58 Teile (99,9%) 4-Chlor-3-nitro-α-phenylbenzolmethanol als Rückstand (Zw. 131).
- b) Ein Gemisch aus 58 Teilen 4-Chlor-3-nitro-α-phenylbenzolmethanol und 450 Teilen einer 48%igen Bromwasserstoffsäurelösung in Wasser wurde 45 min bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Produkt mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft und führte zu 71,4 Teilen (99,3%) 4-(Bromphenylmethyl)-1-chlor-2-nitrobenzol als Rückstand (Zw. 132).
- c) Ein Gemisch aus 31,9 Teilen 4-(Bromphenylmethyl)-1-chlor-2-nitrobenzol, 49,3 Teilen 4-Methyl-1H-imidazol und 120 Teilen Acetonitril wurde 24 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und das Konzentrat wurde in 150 Teilen Wasser aufgenommen. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan, Methanol und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 98:1:1) als Elutionsmittel gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in 80 Teilen 2-Propanol in das Ethandioatsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert, mit 2-Propanol gewaschen und getrocknet und führte zu 22,8 Teilen (54,5%) 1-[(4-Chlor-3-nitrophenyl)phenylmethyl]-4-methyl-1H-imidazol-ethandioat(1:1); F. 105ºC (Zw. 133).
- In ähnlicher Weise wurden auch erhalten:
- 1-[(4-Chlor-3-nitrophenyl)methyl]-1H-imidazol; F. 81,7ºC (Zw. 134);
- 1-[(3-Chlor-4-nitrophenyl)phenylmethyl]-1H-imidazol (Zw.135);
- 1-[(4-Chlor-3-nitrophenyl)phenylmethyl]-1H-imidazol (Zw.136);
- 1-[(4-Chlor-3-nitrophenyl)methyl]-2-methyl-1H-imidazol; F. 102ºC (Zw. 137);
- 1-[(4-Chlor-3-nitrophenyl)phenylmethyl]-5-methyl-1H-imidazol; F. 164ºC (Zw. 138);
- 1-[(3-Chlorphenyl)(4-methoxy-3-nitrophenyl)methyl]-1H-imidazol als Rückstand (Zw. 139); und
- 1-[(3-Chlor-4-nitrophenyl)(4-chlorphenyl)methyl]-1H-imidazolethandioat(1:1) (Zw. 140).
- Zu einer gerührten Lösung von 10 Teilen 4-Chlor-α-methyl-3-nitrobenzolmethanol in 90 Teilen Tetrahydrofuran wurden 8 Teile 1,1'-Carbonylbis[1H-imidazol] zugesetzt. Nach 4 h Rühren bei Rückflußtemperatur wurde die Tetrahydrofuranphase eingedampft. Nach Zugabe von 90 Teilen Methylbenzol wurde das Reaktionsgemisch 75 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen. Das Ganze wurde mit einer Ammoniumhydroxidlösung behandelt und das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die erste Fraktion wurde aufgefangen und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus 84 Teilen 1,1'-Oxybisethan kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 4,2 Teile (33,3%) 1-[1-(4-Chlor-3-nitrophenyl)ethyl]-1H-imidazol (Zw. 141).
- a) Ein Gemisch aus 2,52 Teilen 4H-1,2,4-Triazol-4-amin, 8 Teilen 4-Chlor-3-nitrobenzolmethanol-methansulfonat (Ester) und 40 Teilen Acetonitril wurde 3 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Produkt abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und getrocknet und ergab 9,9 Teile (94%) 4-Amino-1-[(4-chlor-3-nitrophenyl)methyl]-1,2,4-triazoliummethansulfonat; F. 163,9ºC (Zw. 142).
- b) Zu einer gerührten Lösung von 8,75 Teilen 4-Amino-1-[(4-chlor-3-nitrophenyl)methyl]-1,2,4-triazolium-methansulfonat in 85 Teilen einer 1N Chlorwasserstoffsäurelösung wurden 7,15 Teile 50%ige phosphinige Säure zugesetzt. Nach dem Abkühlen in Eis wurde eine Lösung von 3,5 Teilen Natriumnitrit in 15 Teilen Wasser zugefügt. Das Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Ein Überschuß an konzentriertem Ammoniumhydroxid wurde zugesetzt und das Rühren wurde 15 min lang fortgeführt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser, 2-Propanol und 2,2'-Oxybispropan gewaschen und aus 8 Teilen 2-Propanol kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und führte zu 5 Teilen (83,8%) 1-[(4-Chlor-3-nitrophenyl)methyl]-1H-1,2,4-triazol; F. 98,9ºC (Zw. 143).
- In ähnlicher Weise wurde auch hergestellt: 1-[(4-Chlor-3-nitrophenyl)phenylmethyl]-1H-1,2,4-triazol als öliger Rückstand (Zw. 144).
- Zu 184 Teilen kalter (10ºC, Eisbad) konzentrierter Schwefelsäure wurden portionsweise 75 Teile 1-[(3-Methoxyphenyl)methyl)-1H-imidazol-mononitrat innerhalb 1 h zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren 30 min bei 10ºC fortgeführt. 15 Teile konzentrierte Salpetersäure wurden tropfenweise innerhalb von 30 min bei 15ºC zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Ganze 30 min bei 10ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 1500 Teile zerstoßenes Eis eingegossen und das Ganze wurde mit einer Ammoniumhydroxidlösung behandelt. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Ethylacetat, Methanol und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 95:2,5:2,5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde in 45 Teilen Ethylacetat gerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit 2,2'-Oxybispropan gewaschen und getrocknet und führte zu 28,2 Teilen (40,3%) 1-[(3-Methoxy-4-nitrophenyl)methyl]-1H-imidazol (Zw. 145).
- Ein Gemisch aus 8 Teilen 1-[(4-Chlor-3-nitrophenyl)methyl]-1H-imidazol und 42 Teilen Cyclohexanamin wurde 2 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde in 2,2'-Oxybispropan gerührt. Das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser und 2,2'-Oxybispropan gewaschen und durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 90:10) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Ruckstand wurde in einem Gemisch aus 2,2'-Oxybispropan und Ethylacetat gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Ethylacetat und 2,2'-Oxybispropan gewaschen und im Vakuum bei 60ºC getrocknet und führte zu 9,5 Teilen (93,8%) N-Cyclohexyl-4-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-2-nitrobenzolamin; F. 121,1ºC (Zw. 146)
- In ähnlicher Weise wurden auch erhalten: Base/Salz Phenyl -NH-Cyclohexyl -NH-Cyclopropyl Base Rückst. Öl Base/Salz Phenyl -NH-Bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl -NH-Cyclohexyl -NH-Cyclopentyl -NH-1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthalinyl -NH-CH&sub2;-Cyclopropyl -NH-CH&sub2;-2-Thienyl -NH-2,3-Dihydro-1 -inden-1-yl -NH-Phenyl Base Rückst. Öl
- Ein Gemisch aus 7,9 Teilen N-Cyclohexyl-4-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-2-nitrobenzolamin, 22,9 Teilen Natriumdithionit, 288 Teilen Ethanol und 240 Teilen Wasser wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde die Ethanolphase eingedampft. Die wäßrige Phase wurde mit einer Kaliumcarbonatlösung verdünnt. Das Ganze wurde zweimal extrahiert: zuerst mit Dichlormethan und dann mit einem Gemisch aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 90:10). Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylbenzol aufgenommen und das Lösungsmittel wurde wiederum verdampft, unter Ausbildung von 7 Teilen (98,0%) N¹-Cyclohexyl-4-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,2-benzoldiamin als Rückstand (Zw. 186).
- In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt: Base/Salz -NH-Cyclohexyl -NH-Cyclopropyl Base Rückst. Base/Salz -NH-Bicyclo-[2.2.1]hept-2-yl -NH-Cyclopentyl -1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthalinyl (5-Methyl-2-furanyl)methylamino Base Rückst.
- Ein Gemisch aus 9 Teilen 2,3-Dihydro-N-[5-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-2-nitrophenyl]-1H-inden-1-amin, 2 Teilen einer 4%igen Thiophenlösung in Methanol und 200 Teilen Methanol wurde bei Normaldruck und bei Raumtemperatur mit 2 Teilen 5%igem Platin-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft und führte zu 8 Teilen (97,3%) N²-(2,3-Dihydro-1H-inden-1-yl)-4-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,2-benzoldiamin als Rückstand (Zw. 216).
- In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt: Base/Salz -Phenyl Base Rückst.
- Eine Lösung von 10 Teilen 6-[Chlor[4-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)phenyl]methyl]-1-methyl-1H-benzotriazol und 10 Teilen 1H-Imidazol in 80 Teilen Acetonitril wurde 4 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer verdünnten Kaliumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Dichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 98:2) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft und ergab 7,1 Teile (65,6%) 6-[ [4-(4,5-Dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)phenyl]-(1H-imidazol-1-yl)methyl]-1-methyl-1H-benzotriazol als Rückstand (Zw. 231).
- Ein Gemisch aus 4 Teilen 5-(Chlorphenylmethyl)-1-methyl-1H-benzotriazol, 5,65 Teilen 1H-Imidazol und 20 Teilen Acetonitril wurde 1¹/&sub2; h bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Einengen wurden 50 Teile Wasser zugesetzt und das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Filtrieren über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in 45 Teilen Tetrahydrofuran in das Nitratsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und getrocknet und ergab 3,9 Teile (80,2%) 5-[(1H-imidazol-2-yl)phenylmethyl]-1-methyl-1H-benzotriazol-mononitrat; F. 111,9ºC (Verbindung 1).
- In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt: Verbindung Nr. Base/Salz Phenyl Base Vbdg. Nr. Base/Salz Phenyl Base * = (E)-2-Butendioat Vbdg. Nr. Base/Salz 2-Thienyl 2-Naphthalinyl Base
- Ein Gemisch aus 12,8 Teilen 6-(Bromphenylmethyl)-1-methyl-1H-benzotriazol-monohydrobromid, 14,8 Teilen 4-Methyl-1H-imidazol und 80 Teilen Acetonitril wurde 8 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde in 100 Teilen Wasser gerührt. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 99:1) als Elutionsmittel gereinigt. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde durch Umkehrphasenchromatographie (HPLC) über Li-Chroprep RP 18 unter Verwendung eines Gemisches aus Methanol, Tetrahydrofuran und Aminoniumacetat (Volumenverhältnis 30:5:65) als Elutionsmittel gereinigt. Die reine Fraktion wurde aufgefangen und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran in das Ethandioatsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 1,6 Teile (13,5%) 1-Methyl-6-[(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenylmethyl]-1H-benzotriazol-ethandioat(1:1); F. 203,1ºC (Verbindung 62).
- Eine Lösung von 203 Teilen 6-[Brom(4-chlorphenyl)methyl]-1-methyl-1H-benzotriazol-monohydrobromid und 170 Teilen 1H-Imidazol in 1350 Teilen Methylbenzol wurde 28 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 80ºC abkühlen gelassen und wurde dann eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst. Die organische Phase wurde mit einer verdünnten Chlorwasserstoffsäurelösung gewaschen. Die abgetrennte wäßrige Phase wurde mit einer Natriumhydroxidlösung behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanphasen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Dichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Zu dem Rückstand wurden 210 Teile 1,1'-Oxybisethan zugesetzt und das Ganze wurde über ein Wochenende stehen gelassen. Das feste Produkt wurde abfiltriert und bei 50ºC getrocknet und führte zu 48,1 Teilen (29,7%) 6-[(4-Chlorphenyl)-(1H-imidazol-1-yl)methyl]-1-methyl-1H-benzotriazol; F. 87,7ºC (Verbindung 63).
- Zu einer gerührten Lösung von 28,4 Teilen 1H-1,2,4-Triazol in 135 Teilen N,N-Dimethylformamid wurden 11,4 Teile einer 80%igen Natriumhydriddispersion unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur wurde eine Lösung von 40 Teilen 6-[Chlor(4-chlorphenyl)methyl]-1-methyl-1H-benzotriazol in 90 Teilen N,N-Dimethylformamid zu dem Gemisch zugesetzt. Das Ganze wurde 1 h bei 60ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 Teilen Wasser verdünnt und das Ganze wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Dichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 99:1) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus 2-Propanon und 1,1'-Oxybisethan kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und führte zu 13 Teilen (29,2%) 6-[(4-Chlorphenyl)-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]-1-methyl-1H-benzotriazol; F. 178,9ºC (Verbindung 64).
- Zu einer gerührten Lösung von 4,25 Teilen 1H-1,2,4-Triazol in 47 Teilen N,N-Dimethylformamid wurden 2 Teile einer 50%igen Natriumhydriddispersion unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das Ganze wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt und eine Lösung von 6 Teilen 6-[Chlor-(3-chlorphenyl)methyl]-1-methyl-1H-benzotriazol in 47 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde zu dem Gemisch zugesetzt. Das Ganze wurde 1 h bei 50ºC gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Dichlormethan und Methanol (Voluinenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanon in das Ethandioatsalz übergeführt Das Salz wurde abfiltriert und aus einem Gemisch aus Acetonitril und 1,1'-Oxybisethan kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 2,8 Teile (33,7%) 6-[(3-Chlorphenyl)-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]-1-methyl-1H-benzotriazol-ethandioat(1:1); F. 125,0ºC (Verbindung 65).
- Ein Gemisch aus 9,1 Teilen 6-(Bromphenylmethyl)-1-methyl-1H-benzotriazol-monohydrobromid, 10,25 Teilen (4-Methyl-1H-imidazol-1-yl)phenylmethanon und 64 Teilen Acetonitril wurde 3 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Die Acetonitrilphase wurde eingedampft und der Rückstand wurde über Nacht bei Raumtemperatur in einem Gemisch aus 16,6 Teilen Kaliumcarbonat und 80 Teilen Wasser gerührt. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 98:2) als Elutionsmittel gereinigt. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde durch Umkehrphasenchromatographie (HPLC) über Li Chroprep RP 18 unter Verwendung eines Gemisches aus Methanol, Tetrahydrofuran und Ammoniumacetat (Volumenverhältnis 30:5:65) als Elutionsmittel gereinigt. Die reine Fraktion wurde gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde weiter durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran in das Ethandioatsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und im Vakuum bei 80ºC getrocknet und ergab 3,1 Teile (35,8%) 1-Methyl-6-[(5-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenylmethyl]-1H-benzotriazol-ethandioat(1:1); F. 120,7ºC (Verbindung 66).
- Ein Gemisch aus 8,2 Teilen 6-(Bromphenylmethyl)-1-methyl-1H-benzotriazol-monohydrobromid, 3,45 Teilen 4H-1,2,4-Triazol-4-amin und 64 Teilen Acetonitril wurde zunächst 2 h bei Rückflußtemperatur und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingeengt und führte zu 4-Amino-1-[(1-methyl-1H-benzotriazol-6-yl)phenylmethyl]-4H-1,2,4-triazolium-bromid. Zu einer gerührten Lösung aus der letztgenannten Verbindung, 7,3 Teilen einer 50%igen Phosphinsäurelösung und 7,3 Teilen einer 12N Chlorwasserstoffsäurelösung in 40 Teilen Methanol und 20 Teilen Wasser wurde tropfenweise eine Lösung von 3,45 Teilen Natriumnitrit in 20 Teilen Wasser zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren 30 min bei Raumtemperatur fortgeführt. Die Methanolphase wurde verdampft und der Rückstand wurde mit einer Ammoniumhydroxidlösung behandelt. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 98:2) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in 36 Teilen Tetrahydrofuran in das Ethandioatsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und aus 45 Teilen Ethylacetat kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 3,1 Teile (40,7%) 1-Methyl-6-[phenyl-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]-1H-benzotriazol-ethandioat(1:1); F. 164,9ºC (Verbindung 67).
- Zu einer gerührten und erhitzten Lösung von 3,2 Teilen 1-Methyl- α-(2-thienyl)-1H-benzotriazol-6-methanol in 45 Teilen Tetrahydrofuran wurden 4,2 Teile 1,1'-Carbonylbis[1H-imidazol] unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Nach 30 min Rühren bei 50ºC wurde das Reaktionsgemisch eingedampft. Das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer verdünnten Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Dichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 98:2) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanon kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 1,9 Teile (49,5%) 6-[(1H-Imidazol-1-yl)(2-thienyl)lmethyl]-1-methyl-1H-benzotriazol; F. 157,2ºC (Verbindung 68).
- In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
- 6-[(1H-Imidazol-1-yl)(3-thienyl)methyl]-1-methyl-1H-benzotriazol; F. 160,5ºC (Verbindung 69);
- 5-[Bis-(1H-imidazol-1-yl)methyl]-1-butyl-1H-benzotriazol; F. 180,1ºC (Verbindung 70); und
- 5-[1-(1H-Imidazol-1-yl)-2-butinyl]-1-methyl-1H-benzotriazol; F. 155,5ºC (Verbindung 71).
- Ein Gemisch aus 1,6 Teilen 4-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-N²-phenyl-1,2-benzoldiamin, 20 Teilen Essigsäure und 1,08 Teilen konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wurde in einem Eisbad auf 12-16ºC gekühlt. Eine Lösung von 0,83 Teilen Natriumnitrit in 7 Teilen Wasser wurde tropfenweise zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch unter Rühren auf Raumtemperatur kommen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde in alkalisches Eiswasser eingegossen und das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt, wobei zunächst ein Gemisch aus Trichlormethan und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhäültnis 97,5:2,5) und dann ein Gemisch aus Ethylacetat, Methanol und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 95:2,5:2,5) als Elutionsmittel verwendet wurden. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus 2-Propanon und 2,2'-Oxybispropan aufgenommen. Das Produkt wurde abfiltriert, mit 2,2'-Oxybispropan gewaschen und im Vakuum bei 60ºC getrocknet und ergab 0,81 Teile (49,0%) 6-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-1-phenyl-1H-benzotriazol; F. 110,1ºC (Verbindung 72).
- In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
- 1-Cyclohexyl-6-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1H-benzotriazol; F. 109,3ºC (Verbindung 73);
- 1-Butyl-5-[(1H-imidazol-1-yl)phenylmethyl]-1H-benzotriazol; F. 83,6ºC (Verbindung 74);
- 1-Butyl-6-[(1H-imidazol-1-yl)phenylmethyl]-1H-benzotriazolethandioat(1:1); F. 109,0ºC (Verbindung 75);
- 6-[(1H-Imidazol-1-yl)phenylmethyl]-1-(1-methylethyl)-1H-benzotriazol-ethandioat(1:1); F. 123,1ºC (Verbindung 76);
- 6-[(4-Chlorphenyl) (1H-imidazol-1-yl)methyl]-1-phenyl-1H-benzotriazol-mononitrat; F. 166,7ºC (Verbindung 77);
- 6-[(4-Chlorphenyl) (1H-imidazol-1-yl)methyl]-1-(phenylethyl)-1H- benzotriazol-mononitrat; F. 160,7ºC (Verbindung 78); und
- 6-[(4-Chlorphenyl) (1H-imidazol-1-yl)methyl]-1-[(4-chlorphenyl)methyl]-1H-benzotriazol-mononitrat; F. 185,9ºC (Verbindung 79).
- Zu einem gerührten und auf 0ºC gekühlten Gemisch von 3,9 Teilen 4-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-N²-(phenylmethyl)-1,2-benzoldiamin und 9,6 Teilen konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wurde tropfenweise eine Lösung von 1,86 Teilen Natriumnitrit in 8 Teilen Wasser zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren 10-15 min bei dieser tiefen Temperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur kommen gelassen und wurde in Eiswasser eingegossen. Das Ganze wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die saure wäßrige Phase wurde mit einer konzentrierten Ammoniumhydroxidlösung unter Kühlen behandelt, und das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Filtrieren über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde weiter durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Ethylacetat, Methanol und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 95:2,5:2,5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Das Produkt wurde abfiltriert, mit 2,2'-Oxybispropan gewaschen und im Vakuum bei 50ºC getrocknet und führte zu 1,6 Teilen (40,9%) 6-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-1-(phenylmethyl)-1H-benzotriazol; F. 85,4ºC (Verbindung 80).
- In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt: Vbdg. Nr. Base/Salz Phenyl Cyclopropyl Cyclohexyl Cycloheptyl Bicyclo[2.2.1]-hept-2-yl 1,2,3,4-Tetrahydro-1-haphtalinyl Cyclcopentyl Base Vbdg. Nr. Base/Salz Phenyl 3-Pyridinyl 1 -Imidazol-1-yl 2-Thienyl Cyclopropyl-CH&sub2;2-Thienyl-CH&sub2;2,3-Dihydro-1 -inden-1-yl Cyclohexyl (5-Methyl-2-furanyl)methyl C&sub6;H&sub5;-Methyl Cyclopropyl C&sub6;H&sub5;-Ethyl Base Rückst. Vbdg. Nr. Base/Salz 1,2,4-Triazol-1-yl * = (±)-2,3-Dihydrobutandioat(1:1)
- Zu einer gerührten und auf 5ºC gekühlten Lösung von 5,2 Teilen 4-[(1H-Imidazol-1-yl)phenylmethyl]-1,2-benzoldiamin in 4,8 Teilen Essigsäure und 20 Teilen Wasser wurde eine Lösung von 1,38 Teilen Natriumnitrit in 10 Teilen Wasser zugesetzt. Das Ganze wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer Natriumhydrogencarbonatlösung behandelt und das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus 64 Teilen Ethylacetat kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 4,7 Teile (85,3%) 5-[(1H-Imidazol-1-yl)phenylmethyl]-1H-benzotriazol; F. 178,8ºC (Verbindung 146).
- In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
- 1-Butyl-6-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1H-benzotriazol; F. 49,2ºC (Verbindung 147); und
- 1-Butyl-5-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1H-benzotriazol; F. 74,3ºC (Verbindung 148).
- Ein Gemisch aus 4,3 Teilen 1-[1-(4-Chlor-3-nitrophenyl)ethyl]-1H-imidazol, 3,42 Teilen Hydrazinmonohydrat und 40 Teilen 1-Butanol wurde 12 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurden 3,4 Teile einer 10N Chlorwasserstoffsäurelösung zugesetzt. Die abgetrennte organische Phase wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und führte zu 4,5 Teilen (99,0%) 6-[1-(1H-Imidazol-1-yl)ethyl]-1H-benzotriazol-1-ol-monohydrochlorid (Verbindung 149).
- In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt: Vbdg. Nr. Base/Salz Phenyl Base Rückst.
- Ein Gemisch aus 6,5 Teilen 1-[(4-Fluor-3-nitrophenyl)methyl]-1H-imidazol, 6,01 Teilen Hydrazinmonohydrat und 80 Teilen Ethanol wurde 5 h gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden 12 Teile einer 5N Chlorwasserstoffsäurelösung zugesetzt. Das Ganze wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit 30 Teilen Wasser gerührt und das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert und in 40 Teilen 2-Propanol gekocht. Es wurde mit Chlorwasserstoff gesättigtes 2-Propanol zugesetzt. Das Salz wurde bei Raumtemperatur kristallisieren gelassen. Es wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 4,1 Teile (54,3%) 6-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-1H-benzotriazol-1-ol-monohydrochlorid; F. 207,4ºC (Verbindung 158).
- In ähnlicher Weise wurde auch hergestellt: 6-[(3-Chlorphenyl) (1H-imidazol-1-yl)methyl]-1H-benzotriazol-1-ol (Verbindung 159).
- Ein Gemisch aus 3,2 Teilen 6-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-1H-benzotriazol-1-ol, 1 Teil Kaliumcarbonat und 27 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. 2,1 Teile 1-(Chlormethyl)-3-methylbenzol wurden zugesetzt und das Rühren wurde 3 h bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und wurde dann eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Konzentrat wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der feste Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Ethylacetat und 2,2'-Oxybispropan (Volumenverhältnis 10:20) gereinigt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit 2,2'-Oxybispropan gewaschen und getrocknet und ergab 3,4 Teile (70,9%) 6-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-1-[(3-methylhenyl)methoxy]-1H-benzotriazol; F. 120,1ºC (Verbindung 160).
- In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt: Vbdg. Nr. Base/Salz Phenyl 1-Naphthalin-CH&sub2;2-Pyrimidinyl Cyclo Base Vbdg. Nr. Base/Salz (1 -Benzimidazol-2-yl)methyl (2-Methyl-1 -benzimidazol-5-yl)methyl (2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)methyl Base * = E-Form
- Ein Gemisch aus 3,23 Teilen 6-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-1H-benzotriazol-1-ol, 2,07 Teilen Kaliumcarbonat und 20 Teilen Dimethylsulfoxid wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 2,55 Teile 2-Iodpropan zugesetzt und das Rühren wurde zunächst 15 min bei Raumtemperatur und dann 1 h bei 50ºC fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. 50 Teile Wasser wurden zugesetzt. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus 14 Teilen 1,1'-Oxybisethan kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 3,3 Teile (85,5%) 6-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-1-(1-methylethoxy)-1H-benzotriazol; F. 114,3ºC (Verbindung 195).
- In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt: Base/Salz Phenyl Pyridinyl Methyl Base oil Rückst.
- Ein Gemisch aus 4,5 Teilen 6-[1-(1H-1midazol-1-yl)ethyl]-1H-benzotriazol-1-ol-monohydrochlorid, 3,12 Teilen Iodethan, 3,7 Teilen Natriumcarbonat und 63 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch. wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen. Das Produkt wurde mit Methylbenzol extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus 27 Teilen Ethylacetat und 21 Teilen 2,2'-Oxybispropan kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und führte zu 2,26 Teilen (51,6%) 1-Ethoxy-6-[1-(1H-imidazol-1-yl)ethyl]-1H-benzotriazol; F. 81,1ºC (Verbindung 215).
- In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
- 5-[(1H-Imidazol-1-yl)phenylmethyl]-1-(1-methylethoxy)-1H-benzotriazol; F. 85,7ºC (Verbindung 216);
- 1-Ethoxy-5-[(1H-imidazol-1-yl)phenylmethyl)-1H-benzotriazol; F. 85,5ºC (Verbindung 217);
- 6-[1-(1H-Imidazol-1-yl)ethyl]-1-(phenylmethoxy)-1H-benzotriazol; F. 128,6ºC (Verbindung 218); und
- 6-[1-[(1H-Imidazol-1-yl)ethyl]-1-(2-methoxyethoxy)-1H-benzotriazol-(±)-2,3-dihydroxybutandioat; F. 140,0ºC (Verbindung 219).
- Zu einem gerührten und auf 50ºC erwärmten Gemisch von 2,81 Teilen 6-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-1H-benzotriazol-1-ol und 22,5 Teilen N,N-Dimethylformamid wurden 0,69 Teile einer Natriumhydriddispersion zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde gerührt, bis die Wasserstoffentwicklung aufhörte. 1,28 Teile 1-Chlor-2-methoxyethan wurden bei Raumtemperatur zugesetzt, und das Rühren wurde eine Zeit lang fortgeführt. 22 Teile Dimethylsulfoxid und 0,04 Teile 2-(2-Methoxyethoxy)-N,N-bis-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]ethanamin wurden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 50ºC gerührt und dann in Wasser eingegossen. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Ethylacetat und 2,2'-Oxybispropan (Volumenverhältnis 1:3) kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert, mit einem Gemisch aus Ethylacetat und 2,2'-Oxybispropan (Volumenverhältnis 1:3) und mit 2,2'-Oxybispropan gewaschen und im Vakuum bei 50ºC getrocknet und ergab 1,66 Teile (46,7%) 6-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-1-(2-methoxyethoxy)-1H-benzotriazol; F. 77,0ºC (Verbindung 220).
- Zu einem gerührten Gemisch aus 4,5 Teilen 5-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-1H-benzotriazol-1-ol und 94 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde portionsweise 1 Teil einer 50%igen Natriumhydriddispersion zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren fortgeführt, bis die Wasserstoffentwicklung aufgehört hatte. 1,3 Teile Iodmethan wurden in einem Ansatz zugefügt und das Rühren wurde bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die N,N-Dimethylformamidphase wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Wasser und einem Gemisch aus Trichlormethan, Methanol und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 90:5:5) aufgenommen. Das Produkt wurde mit einem Gemisch aus Trichlormethan, Methanol und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 90:5:5) extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt, wobei zunächst Trichlormethan und dann ein Gemisch aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 90:10) als Elutionsmittel verwendet wurden. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in 2,2'-Oxybispropan gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert und im Vakuum bei 50ºC getrocknet und führte zu 3,1 Teilen (64,3 %) 5-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-1-methoxy-1H-benzotriazol; F. 94,3ºC (Verbindung 221).
- In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
- 5-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-1-(phenylmethoxyx)-1H-benzotriazol; F. 113,7ºC (Verbindung 222);
- 6-[(3-Chlorphenyl) (1H-imidazol-1-yl)methyl]-1-(phenylmethoxy)-1H-benzotriazol-ethandioat (2:3); F. 169,3ºC (Verbindung 223); und
- 1-Butoxy-6-[(3-chlorphenyl) (1H-imidazol-1-yl)methyl]-1H-benzotriazol-ethandioat(1:1); F. 96,5ºC (Verbindung 224).
- Zu einer gerührten Lösung von 0,46 Teilen Natrium in 24 Teilen Methanol wurden 4,3 Teile 6-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-1H-benzotriazol-1-ol zugesetzt. Das Gemisch wurde 10 min gerührt und wurde dann eingedampft. 9 Teile Methylbenzol wurden zu dem Rückstand zugesetzt und das Ganze wurde wiederum eingedampft. Zu dem Rückstand in 9 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde eine Lösung von 3,12 Teilen Iodethan in 4,5 Teilen N,N-Dimethylformamid zugesetzt. Das Ganze wurde 1 h bei 50ºC gerührt und dann eingedampft. 60 Teile Wasser wurden zugesetzt und das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanol und 4-Methyl-2-pentanon in das Hydrochloridsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 4,5 Teile (80%) 1-Ethoxy-6-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1H-benzotriazol-monohydrochlorid; F. 140,2ºC (Verbindung 225).
- In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
- 1-Butoxy-6-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1H-benzotriazol-monohydrochlorid; F. 124,2ºC (Verbindung 226);
- 6-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-1-propoxy-1H-benzotriazol-monohydrochlorid-hemihydrat; F. 130,5ºC (Verbindung 227); und
- 6-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-1-(phenylmethoxy)-1H-benzotriazol; F. 113,8ºC (Verbindung 228).
- Zu einer gerührten Suspension von 4,7 Teilen 6-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-1H-benzotriazol-1-ol in 60 Teilen Ethanol wurden 22,5 Teile einer 1N Natriumhydroxidlösung zugesetzt. Das Ganze wurde gerührt, bis eine klare Lösung erhalten wurde. Das Gemisch wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 18 Teilen N,N-Dimethylformamid gelöst. Zu der so erhaltenen Lösung wurde in einem Ansatz eine Lösung von 3,2 Teilen Iodmethan in 9 Teilen N,N-Dimethylformamid zugesetzt. Nach 30 min Rühren bei Raumtemperatur wurde das Ganze eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus 8 Teilen 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 3,3 Teile (65,4%) 6-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-1-methoxy-1H-benzotriazol; F. 132,4ºC (Verbindung 229).
- Ein Gemisch aus 5,85 Teilen 6-[Phenyl-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]-1H-benzotriazol-1-ol, 1,4 Teilen Kaliumcarbonat und 27,5 Teilen Dimethylsulfoxid wurde 30 min bei 50ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurden 3,55 Teile Ethyl-2-bromacetat zugesetzt und das Ganze wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Eine weitere Portion von 1,4 Teilen Kaliumcarbonat wurde zugesetzt. Nach 3 h Rühren bei 50ºC wurde das Gemisch abgekühlt und 2,0 Teile konzentrierte Chlorwasserstoffsäure wurden zugefügt. Die Dimethylsulfoxidphase wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in 25 Teilen Wasser und 130 Teilen Dichlormethan aufgenommen. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan, Methanol und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 92:4:4) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus 20 Teilen 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 4,4 Teile (79,6%) 5-[Phenyl-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]-1H-benzotriazol; F. 182,7ºC (Verbindung 230).
- In ähnlicher Weise wurden auch erhalten:
- 5-[1-(1H-Imidazol-1-yl)ethyl]-1H-benzotriazol; F. 165,3ºC (Verbindung 231);
- 5-[(2-Methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-1H-benzotriazol; F.214,3ºC (Verbindung 232); und
- 5-[(4-Methyl-1H-imidazol-1-yl)phenylmethyl]-1H-benzotriazol; F. 166,7ºC (Verbindung 233).
- Ein Gemisch aus 4,3 Teilen 6-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-1H-benzotriazol-1-ol-monohydrochlorid und 120 Teilen Methanol wurde bei Normaldruck und bei 50ºC mit 2 Teilen 5%igem Platin-auf-Kohle- Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal aus Ethanol kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und führte zu 2,9 Teilen (72%) 5-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-1H-benzotriazolmonohydrochlorid; F. 230,4ºC (Verbindung 234).
- 2,47 Teile 5-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-1H-benzotriazol wurden portionsweise zu 30 Teilen rauchender Salpetersäure unter Rühren zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren über Nacht bei Raumtemperatur fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde in 100 Teile zerstoßenes Eis eingegossen und Stickstoff wurde 30 min durch das Gemisch durchperlen gelassen. Das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und durch Umkehrphasenchromatographie (HPLC) über Li Chroprep RP 18 unter Verwendung eines Gemisches aus Methanol, Acetonitril und einer 0,5%igen Ammoniumacetatlösung (Volumenverhältnis 17:8:75) als Elutionsmittel gereinigt. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in Methanol und 2,2'-Oxybispropan gerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert und in Methanol gekocht. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Methanol und 2,2'-Oxybispropan gewaschen und im Vakuum bei 50-60ºC getrocknet und führte zu 0,05 Teilen (1,6%) 5-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-6-nitro-1H-benzotriazol; F. 286,0ºC (Zers.) (Verbindung 235).
- Ein Gemisch aus 3,2 Teilen Ethyl-4-[[6-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1H-benzotriazol-l-yl]oxy]butanoat, 25 Teilen einer 1N Natriumhydroxidlösung und 20 Teilen Ethanol wurde 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. 25 Teile einer 1N Chlorwasserstoffsäurelösung wurden zugesetzt und das Ganze wurde auf ein Volumen von etwa 20 Teilen eingeengt. Das ausgefallene Produkt, das sich beim Einengen gebildet hatte, wurde abfiltriert, mit Wasser, 2-Propanol und 1,1'-Oxybisethan gewaschen und getrocknet und führte zu 2,1 Teilen (71%) 4-[[6-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-1H-benzotriazol-1-yl]oxy]butansäure; F. 170,5ºC (Verbindung 236).
- In ähnlicher Weise wurde auch hergestellt:
- 5-[[6-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-1H-benzotriazol-1-yl]pentansäure; F. 132,7ºC (Verbindung 237).
- Eine Lösung von 7,1 Teilen 6-[[4-(4,5-Dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)phenyl](1H-imidazol-1-yl)methyl]-1-methyl-1H-benzotriazol in 100 Teilen einer 3N Chlorwasserstoffsäurelösung wurde über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene eingedampft und ergab 8,9 Teile (100%) 4-[(1H-Imidazol-1-yl)(1-methyl-1H-benzotriazol-6-yl)methyl]benzoesäure-monohydrochlorid als Rückstand (Verbindung 238).
- Eine Lösung von 8,9 Teilen 4-[(1H-Imidazol-1-yl)(1-methyl-1H-benzotriazol-6-yl)methyl]benzoesäure-monohydrochlorid in 32,4 Teilen Thionylchlorid wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. Eine Lösung des Rückstandes in 80 Teilen Ethanol wurde 1 h bei 60ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt. Das Konzentrat wurde in einer verdünnten Kaliumcarbonatlösung aufgenommen und das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Dichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 98:2) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in das Ethandioatsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 1 Teil (8,5%) Ethyl-4-[(1H-imidazol-1-yl)(1-methyl-1H-benzotriazol-6-yl)methyl]benzoat-ethandioat(1:1); F. 155,5ºC (Verbindung 239).
- Ein Gemisch aus 7 Teilen 5-[1-(1H-imidazol-1-yl)-2-butinyl]-1-methyl-1H-benzotriazol, 0,1 Teilen Chinolin, 54 Teilen Ethylacetat und 32 Teilen Ethanol wurde bei 931.00 Pa und bei Raumtemperatur mit 0,3 Teilen 10%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator über Diatomeenerde abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Dichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Dichlormethan und 1,1'-Oxybisethan kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und führte zu 1,4 Teilen (19,7%) 5-[1-(1H-imidazol-1-yl)-2-butenyl]-1-methyl-1H-benzotriazol; F. 104ºC (Verbindung 240).
- Ein Gemisch aus 2,6 Teilen 4-[(1H-imidazol-1-yl)(1-methyl-1H-benzotriazol-5-yl)methyl]benzaldehyd, 0,85 Teilen Hydroxylaminmonohydrochlorid, 16 Teilen Ethanol und 3,4 Teilen Kaliumcarbonat wurde 1 h bei 50ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanon kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und führte zu 1,7 Teilen (63,9%) 4-[(1H-Imidazol-1-yl)(1-methyl-1H-benzotriazol-5-yl)methyl]benzaldehyd-oxim; F. 149,5ºC (Verbindung 241).
- Die nützliche Inhibierung der Aromatase-Aktivität durch die Verbindungen der Formel (I) kann in den nachstehenden Testverfahren demonstriert werden.
- Beispielhaft kann die Auswirkung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung auf die Umwandlung von 1,2[3H]-Androsten-dion zu Östron und Östradiol in Gegenwart von Humanplazentamikrosomen studiert werden, wobei analoge Methoden zu den in J. Steroid Biochem., 7, 787 (1976), beschriebenen eingehalten werden.
- Humanplazentamikrosomen wurden in Kaliumphosphatpuffer (0,1M, pH 7,4) verdünnt, um eine etwa 50%ige Umwandlung von Androgenen zu Östrogenen zu erreichen (Proteingehalt: etwa 0,5 mg). Vier ml Humanplazentamikrosomen wurden in einem Endvolumen von 5 ml mit 0,2 uCi 1,2(3H)-Androsten-dion, 2 ug Androstendion und 5 ul Testverbindung und/oder Dimethylsulfoxid (DMSO) inkubiert. Weiterhin enthielt das Inkubationsgemisch ein NADPH-Regenerationssystem, bestehend aus ATP (2,48 mM), NADP (0,97 mM), Glucose-6-phosphat (8,22 mM), Glucose-6-phosphatdehydrogenase (0,98 Einheiten) und MgCl&sub2; (2,46 mM). Die Reaktion wurde durch Zusetzen von Androstendion initiiert und wurde 30 min bei 37ºC fortgeführt. Während der Inkubationsdauer wurden die Gemische mit Luft begast, In dieser Versuchsanordnung führt die Aromatisierung von Androstendion zur Bildung von [3H]-H&sub2;O, das durch Extrahieren der Proben mit Chloroform zur Abtrennung des freien Steroids isoliert wird. Die Proben werden in einem Flüssigkeitsszintillationsspektrometer gezählt und die prozentuelle Inhibierung wird durch einen Vergleich der Ergebnisse mit Kontrollproben bestimmt, die ohne Inhibitor inkubiert wurden.
- Die Auswirkungen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in Tabelle I, Spalte (a), als die zur Erzielung einer 50%igen Inhibierung der Östrogen-Synthese erforderliche Konzentration in uM der Verbindung (IC&sub5;&sub0;-Werte).
- Unreifen weiblichen Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 120 g wurden subkutan 200 Internationale Einheiten Serum Gonadotropin einer trächtigen Ratte (PMSG) injiziert. Neunzig Stunden danach wurde 1 mg/kg Testverbindung, gelöst in 0,5 ml 20% Polyethylenglykol in Wasser, durch Schlundsonde verabreicht. Kontrolltiere erhielten nur 20% Polyethylenglykol. Zwei Stunden nach der Wirkstoff- oder Plazeboverabreichung wurden die Ratten durch Enthauptung getötet und das Körperblut wurde über Heparin aufgefangen. Die Plasma-Östradiol-Konzentrationen wurden nach Standard-radioimmunologischen Verfahren gemessen. In Spalte (b) von Tabelle I ist der prozentuelle Östradiol-Anteil, bezogen auf die Kontrolltiere, wiedergegeben. Die Ergebnisse in dieser Tabelle sollen nicht die Erfindung hierauf beschränken, sie sollen lediglich die nützlichen pharmakologischen Eigenschaften aller Verbindungen innerhalb des Umfanges der Formel (I) veranschaulichen. Tabelle I Verbindung IC&sub5;&sub0;-Werte (um) % Östradiol Verbindung IC&sub5;&sub0;-Werte (um) % Östradiol Verbindung IC&sub5;&sub0;-Werte (um) % Östradiol
- Die nachfolgenden Formulierungen zeigen beispielhaft typische pharmazeutische Zusammensetzungen in Dosiseinheitsform, die für eine systemische Verabreichung an Tiere und Menschen in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung geeignet sind. Der Ausdruck "wirksamer Bestandteil", wie er in sämtlichen diesen Beispielen verwendet wird, bezieht sich auf eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hievon.
- 500 g wirksamer Bestandteil wurden in 0,5 l 2-Hydroxypropansäure und 1,5 l Polyethylenglykol bei 60-80ºC gelöst. Nach Abkühlen auf 30-40ºC wurden 35 l Polyethylenglykol zugegeben und das Gemisch wurde gut gerührt. Dann wurde eine Lösung von 1750 g Saccharinnatrium in 2,5 l gereinigtem Wasser hinzugefügt und unter Rühren wurden 2,5 l Kakaoaroma und Polyethylenglykol q.s. bis auf ein Volumen von 50 l zugesetzt, wobei eine Oraltropfenlösung, die 10 mg wirksamen Bestandteil je ml enthält, geschaffen wurde. Die entstandene Lösung wurde in geeignete Behälter abgefüllt.
- 9 g Methyl-4-hydroxybenzoat und 1 g Propyl-4-hydroxybenzoat wurden in 4 l siedendem gereinigtem Wasser gelöst. In 3 l dieser Lösung wurden zunächst 10 g 2,3-Dihydroxybutandisäure und anschließend 20 g wirksamer Bestandteil gelöst. Die letztgenannte Lösung wurde mit dem restlichen Teil der erstgenannten Lösung vereinigt und 12 l 1,2,3-Propantriol und 3 l 70%ige Sorbitlösung wurden zugesetzt. 40 g Saccharinnatrium wurden in 0,5 l Wasser gelöst und 2 ml Himbeeressenz und 2 ml Stachelbeeressenz wurden zugefügt. Die letztgenannte Lösung wurde mit der erstgenannten Lösung vereinigt, Wasser wurde bis zu einem Gesamtvolumen von 20 l zugesetzt, wobei eine Orallösung mit einem Gehalt an 20 mg wirksamem Bestandteil je Teelöffelmenge (5 ml) geschaffen wurde. Die erhaltene Lösung wurde in geeignete Behälter abgefüllt.
- 20 g wirksamer Bestandteil, 6 g Natriumlaurylsulfat, 56 g Stärke, 56 g Lactose, 0,8 g kolloidales Siliciumdioxid und 1,2 g Magnesiumstearat wurden gemeinsam heftig gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde daraufhin in 1000 geeignete gehärtete Gelatinekapseln gefüllt, wovon jede 20 mg wirksamen Bestandteil enthielt.
- Ein Gemisch aus 100 g wirksamem Bestandteil, 570 g Lactose und 200 g Stärke wurde gut vermischt und danach mit einer Lösung von 5 g Natriumdodecylsulfat und 10 g Polyvinylpyrrolidon (Kollidon- K 90 ) in etwa 200 ml Wasser befeuchtet. Das nasse Pulvergemisch wurde gesiebt, getrocknet und nochmals gesiebt. Dann wurden 100 g mikrokristalline Cellulose (Avicel ) und 15 g hydriertes Pflanzenöl (Sterotex ) zugegeben. Das Ganze wurde gut gemischt und zu Tabletten verpreßt, wobei 10.000 Tabletten erhalten wurden, die jeweils 10 mg wirksamen Bestandteil enthielten.
- Zu einer Lösung von 10 g Methylzellulose (Methocel 60 HG ) in 75 ml denaturiertem Ethanol wurde eine Lösung von 5 g Ethylzellulose (Ethocel 22 cps ) in 150 ml Dichlormethan zugesetzt. Anschließend wurden 75 ml Dichlormethan und 2,5 ml 1,2,3-Propantriol zugesetzt. 10 g Polyethylenglykol wurden geschmolzen und in 75 ml Dichlormethan gelöst. Die letztgenannte Lösung wurde zur erstgenannten Lösung zugesetzt und dann wurden 2,5 g Magnesiumoctadecanoat, 5 g Polyvinylpyrrolidon und 30 ml konzentrierte Farbsuspension (Opaspray K-1-2109 ) zugegeben und das Ganze wurde homogenisiert.
- Die Tablettenkerne wurden mit dem solcherart erhaltenen Gemisch in einer Beschichtungsvorrichtung überzogen.
- 1,8 g Methyl-4-hydroxybenzoat und 0,2 g Propyl-4-hydroxy-benzoat wurden in etwa 0,5 l siedendem Wasser zu Injektionszwecken gelöst. Nach dem Abkühlen auf etwa 50ºC wurden unter Rühren 4 g Milchsäure, 0,05 g Propylenglykol und 4 g wirksamer Bestandteil zugesetzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser zur Injektion bis auf ein Volumen von 1 l ergänzt, wodurch eine Lösung von 4 mg ,wirksamem Bestandteil je ml erhalten wurde. Die Lösung wurde durch Filtrieren (U.S.P. XVII, S. 811) sterilisiert und in sterile Behälter abgefüllt.
- 3 g wirksamer Bestandteil wurden in einer Lösung von 3 g 2,3-Dihydroxybutandisäure in 25 ml Polyethylenglykol 400 gelöst. 12 g grenzflächenaktives Mittel (SPAN ) und Triglyceride (Witepsol 555 ) q.s. auf 300 g wurden gemeinsam geschmolzen. Das letztgenannte Gemisch wurde gut mit der erstgenannten Lösung vermischt. Das solcherart erhaltene Gemisch wurde bei einer Temperatur von 37-38ºC in Formen gegossen, um 100 Suppositorien auszubilden, die jeweils 30 mg wirksamen Bestandteil enthielten.
Claims (11)
1. Chemische Verbindung mit der Formel
ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz oder eine
stereochemisch isomere Form hievon, worin
A¹=A²-A³=&sup4; ein zweiwertiger Rest mit der Formel
-CH=N-CH=CH- (a-1),
-CH=N-CH=N- (a-2) oder
-CH=N-N=CH- (a-3)
ist;
R für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht;
R¹ Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, Ar¹,
Ar²-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl darstellt;
R² für Wasserstoff; gegebenenfalls durch Ar¹,
C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, Hydroxy oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy substituiertes
C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl; Ar¹;
C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl; C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl; C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl;
Bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl; 2,3-Dihydro-1H-indenyl;
1,2,3,4-Tetrahydronaphthalinyl; Hydroxy; gegebenenfalls durch Ar² substituiertes
C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyloxy; C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyloxy; Pyrimidinyloxy;
Di(Ar²)methoxy; (1-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-4-piperidinyl)oxy; oder gegebenenfalls
durch Halogen, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Amino, Mono- und
Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino, Trifluormethyl, Carboxyl,
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl, Ar¹, Ar²-O-, Ar²-S-, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl,
2,3-Dihydro-1,4-benzodioxinyl, 1H-Benzimidazolyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-substituiertes
1H-Benzimidazolyl, (1,1'-Biphenyl)-4-yl oder durch
2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazolyl substituiertes C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyloxy steht;
R³ Wasserstoff, Nitro, Amino, Mono- und Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino,
Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Hydroxy oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy darstellt;
worin Ar¹ Phenyl, substituiertes Phenyl, Naphthalinyl,
Pyridinyl, Aminopyridinyl, Imidazolyl, Triazolyl, Thienyl,
Halogenthienyl, Furanyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylfuranyl, Halogenfuranyl oder
Thiazolyl bedeutet; und
Ar² für Phenyl, substituiertes Phenyl oder Pyridinyl steht,
worin das erwähnte substituierte Phenyl ein durch bis zu drei
Substituenten substituiertes Phenyl ist, welche Substituenten
jeweils unabhängig voneinander unter Halogen, Hydroxy,
Hydroxymethyl, Trifluormethyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy,
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Formyl, (Hydroxyimino)methyl, Cyano,
Amino, Mono- und Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino und Nitro ausgewählt sind.
2. Chemische Verbindung nach Anspruch 1, worin R für Wasserstoff
oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl steht; R¹ Wasserstoff; gegebenenfalls durch
Phenyl oder substituiertes Phenyl substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl;
C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl; Phenyl; substituiertes Phenyl; Pyridinyl;
Naphthalinyl; Thienyl; Furanyl; Imidazolyl; Triazolyl;
C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl ist; R² fur Wasserstoff; gegebenenfalls
durch Phenyl, substituiertes Phenyl, Naphthalinyl, Thienyl,
Furanyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylfuranyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, Hydroxy oder
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl; Phenyl; substituiertes
Phenyl; C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl; C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl; C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl;
Bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl; 2,3-Dihydro-1H-indenyl;
1,2,3,4-Tetrahydronaphthalinyl; Hydroxy; gegebenenfalls durch Phenyl
substituiertes C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyloxy; C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyloxy; Pyrimidinyloxy;
Di(phenyl)methoxy; (1-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-4-piperidinyl)oxy; oder
gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Amino, Mono- und
Di(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)amino, Trifluormethyl, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl,
Phenyl, substituiertes Phenyl, Thienyl, Furanyl, Pyridinyl,
Phenoxy, Phenylthio, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl,
2,3-Dihydro-1,4-benzodioxinyl, 1H-Benzimidazolyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-substituiertes
1H-Benzimidazolyl, (1,1'-Biphenyl)-4-yl oder
2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazolyl substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy steht; und R³
Wasserstoff oder Nitro ist.
3. Chemische Verbindung nach Anspruch 2, worin der Rest
an der 5- oder 6-Stellung des Benzotriazolringes als Substituent
vorliegt.
4. Chemische Verbindung nach Anspruch 3, worin R Wasserstoff
ist; R¹ für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Phenyl oder substituiertes
Phenyl steht; und R² Wasserstoff; C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl;
Bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl; 2,3-Dihydro-1H-indenyl;
1,2,3,4-Tetrahydronaphthalinyl; gegebenenfalls durch Phenyl, substituiertes Phenyl
oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl; oder
gegebenenfalls durch Phenoxy, Phenylthio, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, Phenyl oder
substituiertes Phenyl substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy darstellt.
5. Chemische Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung
6-[(1H-Imidazol-1-yl)phenylmethyl]-1-methyl-1H-benzotriazol oder
6-[(4-Chlorphenyl)(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]-1-methyl-1H-benzotriazol ist.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen geeigneten
pharmazeutischen Träger und, als wirksamen Bestandteil, eine
therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der
Ansprüche 1 bis 5.
7. Eine die Östrogenhormon-Biosynthese inhibierende
pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen geeigneten
pharmazeutischen Träger und, als wirksamen Bestandteil, eine die
Östrogenhormon-Biosynthese inhibierende wirksame Menge einer Verbindung
nach einem der Ansprüche 1 bis 5.
8. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen
Zusammensetzung nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß eine
therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der
Ansprüche 1 bis 5 innig mit geeigneten pharmazeutischen Trägern
vermischt wird.
9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Anwendung als
ein Medikament.
10. Verbindung nach einein der Ansprüche 1 bis 5 zur Anwendung
als ein die Östrogenhormon-Biosynthese inhibierendes Medikament.
11. Verfahren zur Herstellung einer chemischen Verbindung nach
einem der Ansprüche 1 bis 5, gekennzeichnet durch
I.a) N-Alkylieren eines Azols der Formel
oder eines Alkalimetallsalzes hievon mit einem Benzotriazol der
Formel
worin W eine reaktive Leaving-Gruppe darstellt, in einem
reaktionsinerten Medium;
b) N-Alkylieren eines 1-geschützten Imidazols der Formel
worin R&sup4; eine Schutzgruppe darstellt, mit einem Benzotriazol der
Formel (II) in einem reaktionsinerten Medium, welche Reaktion in
einigen Fällen über eine Zwischenverbindung der Formel
verläuft, worin W&supmin; ein aus einer Säure stammendes Anion ist,
welche in situ oder gewünschtenfalls nach ihrer Isolierung und
weiteren Reinigung umgewandelt werden kann, um eine Verbindung
der Formel
zu erhalten;
c) N-Alkylieren eines Triazolamins der Formel
mit einem Benzotriazol der Formel (II) in einem reaktionsinerten
Medium, und anschließendes Deaminieren des so hergestellten
Triazoliumsalzes der Formel
worin W&supmin; ein von einer Säure stammendes Anion bedeutet, in einer
sauren Nitritlösung unter Ausbildung einer Verbindung der Formel
II. Umsetzen eines Benzotriazols der Formel
mit einem Reagens der Formel
worin X für C=O, S oder S=O steht, in einem reaktionsinerten
Medium, welche Umsetzung in einigen Fällen über ein
Zwischenprodukt der Formel
verläuft, das in situ oder gewünschtenfalls nach einem Isolieren
und weiteren Reinigen zu einer Verbindung der Formel (I)
übergeführt werden kann;
III. Cyclisieren eines Diamins der Formel
in einer sauren Nitritlösung unter Ausbildung einer Verbindung
der Formel
worin R2-a für Wasserstoff; gegebenenfalls durch Ar¹,
C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, Hydroxy oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy substituiertes
C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl; Ar¹; C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl; C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl; C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl;
Bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl; 2,3-Dihydro-1H-indenyl; oder
1,2,3,4-Tetrahydronaphthalinyl steht;
IV. Cyclisieren eines Zwischenprodukts der Formel
das in situ durch N-Alkylieren eines Zwischenprodukts der Formel
worin W¹ eine reaktionsfähige Leaving-Gruppe bedeutet, mit
Hydrazin (XII) oder einem Hydrat hievon ausgebildet werden kann,
in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Herstellung einer
Verbindung der Formel
V. Desulfurieren eines Zwischenprodukts der Formel
worin R&sup5; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht, in einem reaktionsinerten Medium
unter Ausbildung einer Verbindung der Formel (I-a-1); oder
VI.a) O-Alkylieren einer Verbindung der Formel (I-c-1) mit einem
Reagens der Formel W-R2-b (XIII), worin W eine reaktionsfähige
Leaving-Gruppe bedeutet, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel
unter Ausbildung einer Verbindung der Formel
worin -O-R2-b gegebenenfalls substituiertes C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyloxy,
gegebenenfalls substituiertes C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyloxy, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyloxy,
Pyrimidinyloxy, Di(Ar²)methoxy oder
(1-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-4-piperidinyl)oxy bedeutet;
b) Reduzieren einer Verbindung der Formel (I-c-1) mit einem
Reduktionsmittel in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter
Ausbildung einer Verbindung der Formel
c) N-Alkylieren einer Verbindung der Formel (I-b-1) mit einem
Reagens der Formel W-R2-c (XIV), worin W eine reaktionsfähige
Leaving-Gruppe bezeichnet, in einem reaktionsinerten
Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel
worin R2-c die gleiche Bedeutung wie R2-a hat, mit der Maßgabe,
daß sie von Wasserstoff verschieden ist;
oder gewünschtenfalls weiter Umwandeln der Verbindungen der
Formel (I) ineinander nach bekannten Gruppentransformations
verfahren und gewünschtenfalls Überführen der Verbindungen der
Formel (I) in eine therapeutisch wirksame, nicht-toxische
Säureadditionssalzform durch Behandlung mit einer entsprechenden
Säure, oder umgekehrt Überführen des Säureadditionssalzes in die
freie Basenform mit Alkali; und/oder Bereiten stereochemisch
isomerer Formen hievon.
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CA2150326A1 (en) * | 1994-05-27 | 1995-11-28 | Kimihiro Murakami | Azolyl methyl phenyl derivatives having aromatase inhibitory activity |
WO1997006788A1 (en) * | 1995-08-14 | 1997-02-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Transdermal administration of vorozole |
IT1286866B1 (it) * | 1996-10-28 | 1998-07-17 | Menarini Farma Ind | Composti furano-eterociclici,loro preparazione ed uso come inibitori di aromatasi |
EP0949242A4 (de) * | 1996-12-24 | 2004-09-08 | Chugai Seiyakukabushiki Kaisha | Aromatische aminderivate mit nos-hemmender wirkung |
EP1295880A4 (de) * | 2000-06-28 | 2004-05-06 | Ssp Co Ltd | Imidazol-derivate oder deren salze sowie diese enthaltende medikamente |
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US7572807B2 (en) * | 2005-06-09 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
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GR75101B (de) * | 1980-10-23 | 1984-07-13 | Pfizer | |
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