FI90078C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (1h-azol-1-ylmetyl)substituerade benzotriazolderivat - Google Patents

Description

! 90073

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten (lH-atsol-1-yylimetyyli)substituoitujen bentsotriätsoiljohdannaisten valmistamiseksi 5 Alalla tunnetaan suuri joukko atsolijohdannaisia sientenvastaislna aineina. Äskettäin on julkaisussa Biochemical Pharmacology 34, 1087 (1985) ilmoitettu, että mikonatsoli, klotrimatsoli ja ketokonatsoli, jotka ovat imidatsolien luokkaan kuuluvia aineita, joilla on laaja-10 spektrinen vaikutus erilaisia hiivoja, dermatofyyttejä ja dlmorfisia sieniä vastaan, ehkäisevät aromataasientsyymin vaikutuksen.

Niitä lähellä olevia atsolijohdannaisia on kuvattu US-patenttijulkaisuissa 4 602 025 ja 4 609 666 ja EP-15 hakemusjulkaisussa 165 781 aromataasi-inhibiittoreina, jotka ovat käyttökelpoisia estrogeenistä johtuvien tautien käsittelyssä.

US-patenttijulkaisussa 4 410 539 on edelleen kuvattu joukko (lH-imidatsol-l-yylimetyyli)substituoituja 20 indolijohdannaisia, jotka ovat käyttökelpoisia trombok-saanisyntetaasin inhibiittoreita.

Keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet eroavat niistä siinä, että ne sisältävät aina bentsotri-. . atsoliryhmän ja että ne pystyvät inhiboimaan aromataasi- 25 entsyymin vaikutusta. Keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet ovat siten käyttökelpoisia estrogeenihormoneis-ta riippuvien tautien käsittelyyn ja ehkäisyyn nisäkkäillä.

Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti : 30 käyttökelpoisten (lH-atsol-l-yylimetyyli)substituoitujen bentsotriatsolijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on

B

35 A1 A4 «2 81 a> 2 90078 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolo- jen ja stereoisomeerimuotojen valmistamiseksi, jossa kaavassa 12 3 4 A = A -A = A on kaksiarvoinen radikaali, jonka kaava on 5 -CH=N-CH=CH- (a-1), -CH=N-CH=N- (a—2) tai -CH=N-N=CH- (a-3); 10 R on vety tai C. ,-alkyyli; 1 1-0 1 2 R on vety, C^_^Q-alkyyli, C^^-sykloalkyyli, Ar , Ar - C^_g-alkyyli, C2_g-alkenyyli tai C2_g-alkynyyli; on vety, C^_1Q-alkyyli, joka on mahdollisesti substi- tuoitu Ar^sllä , C2_^-sykloalkyylillä, hydroksilla tai 15 C^_g-alkyylioksilla, Ar^, C2_g-alkenyyli, C2_g-alkynyyli, C2_^-sykloalkyyli, bisyklo/2.2.l7heptan-2-yyli, 2,3-di- hydro-lH-indenyyli, 1,2,3,4-tetrahydronaftalenyyli, hydr- oksi, C2_g-alkenyylioksi, joka on mahdollisesti substi- tuoitu Areilla, C2_g-alkynyylioksi, pyrimidinyylioksi, 20 di(Ar^)metoksi, (l-C1-4-alkyyli-4-piperidinyyli)oksi tai C^_^Q-alkyylioksi, joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla, hydroksi-, C1_g-alkyylioksi-, amino-, mono- tai di (C. ,-alkyyli)amino-, trifluorimetyyli-, karboksyy-i-b 12 2 li-, C1_g-alkyylioksikarbonyyli-, Ar -, Ar -O-, Ar -S-, 25 C2_^-sykloalkyyli-, 2,3-dihydro-l,4-bentsodioksinyyli-, lH-bentsimidatsolyyli-, C1_4-alkyylisubstituoidulla 1H- bentsimidatsolyyli-, (1,1'-bifenyyli)-4-yyli- tai 2,3- dihydro-2-okso-lH-bentsimidatsolyyliryhmällä; 3 R on vety, nitro, amino, mono tai di(C^_g-alkyyli)ami-30 no, halogeeni, C^g-alkyyli, hydroksi tai C1_g-alkyyli-oksi; jossa Ar on fenyyli, substituoitu fenyyli, naftalenyy-li, pyridinyyli, aminopyridinyyli, imidatsolyyli, triat-solyyli, tienyyli, halotienyyli, furanyyli, C^_g-alkyyli-35 furanyyli, halofuranyyli tai tiatsolyyli; ja 2 3 90078

Ar on fenyyli, substituoitu fenyyli tai pyndmyyli, jolloin mainittu substituoitu fenyyli voi sisältää 1-3 substituenttia valittuina seuraavista: halogeeni, hydrok-si, hydroksimetyyli, trifluorimetyyli, C-^g-alkyyli, 5 C^_g-alkyylioksi, C^_g-alkyylioksikarbonyyli, karboksyy-li, formyyli, (hydroksi-imino)metyyli, syaani, amino, mono- ja di(C^_g-alkyyli)amino ja nitro.

Edellä olevissa määritelmissä ilmaisu halogeeni tarkoittaa fluoria, klooria, bromia tai jodia; ilmaisu 10 C^_g-alkyyli tarkoittaa suora- ja haaraketjuisia tyydyttyneitä hiilivetyryhmiä, joissa on 1 - 6 hiiliatomia, joista esimerkkejä ovat metyyli, etyyli, 1-metyylietyyli, 1,1-dimetyylietyyli, propyyli, 2-metyylipropyyli, butyy-li, pentyyli, heksyyli ym; Q-alkyyli käsittää edellä 15 määritellyt C^_g-alkyylit sekä niiden korkeammat, 7-10 hiiliatomia sisältävät homologit; ilmaisulla C^^-syklo-alkyyli tarkoitetaan syklopropyyliä, syklobutyyliä, syk-lopentyyliä, sykloheksyyliä ja sykloheptyyliä. C2_g-al-kenyyli tarkoittaa suora- ja haaraketjuisia hiilivety-20 ryhmiä, joissa on yksi kaksoissidos ja 2 - 6 hiiliatomia ja joista esimerkkejä ovat etenyyli, 2-propenyyli, 3-bu-tenyyli, 2-butenyyli, 2-pentenyyli, 3-pentenyyli, 3-me-tyyli-2-butenyyli ym; C2_g-alkynyyli tarkoittaa suora-ja haaraketjuisia hiilivetyryhmiä, joissa on yksi kolmois-. 25 sidos ja 2 - 6 hiiliatomia ja joista esimerkkejä ovat 2-propynyyli, 2-butynyyli, 3-butynyyli, 2-pentynyyli, : ; 3-pentynyyli, 4-pentynyyli ym; ja kun C2_g-alkenyyli tai C2_g-alkynyyli on substituenttina heteroatomissa, niin -Y: mainitun C2_g-alkenyyli- tai C2_g-alkynyyliryhmän hiili- 30 atomi, joka liittyy heteroatomiin, on edullisesti tyydyttynyt.

... On ymmärrettävä, että ryhmä, jonka kaava on

• : K

.2 I 3

K λ f A

: * ^ Hl 'il 4

.9 A-*-A

4 90070 ja josta tästä lähtien käytetään nimitystä lH-atsol-1-yylimetyyliryhmä, voi olla substituoitu heterosyklisen bentsotriatsolirenkaan 4-, 5-, 6- tai 7-asemaan. Lisäksi kaavan I mukaiset yhdisteet voivat sisältää rakenteessaan 5 tautomeerisysteemin, jolloin nämä yhdisteet voivat siten esiintyä missä tahansa tautomeerisessä muodossa. Keksinnön suojapiiriin kuuluvat myös kaavan (I) mukaiset yhdisteet hydraattien tai solvaattien muodossa.

Mielenkiintoinen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden 10 ryhmä käsittää sellaiset kaavan (I) mukaiset yhdisteet, 12 3 4 joissa A = A -A = A on kaksiarvoinen ryhmä, jonka kaava on (a-1).

Toinen mielenkiintoinen kaavan(I) mukaisten yhdisteiden ryhmä käsittää sellaiset kaavan (I) mukaiset yh-15 disteet, joissa A =A -A = A on kaksiarvoinen ryhmä, jonka kaava on (a-2) tai (a—3), joista (a-2) on mielenkiintoisempi alaryhmä.

Edullisia keksinnön mukaisesti saatavia yhdisteitä ovat kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R on ve-20 ty tai C^_4~alkyyli; R* on vety, C^_g-alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu fenyylillä tai substituoidul-la fenyylillä, C^y-sykloalkyyli, fenyyli, substituoitu fenyyli, pyridinyyli, naftalenyyli, tienyyli, furanyyli, imidatsolyyli, triatsolyyli, C2_g-alkenyyli tai C2_g-al-·: 25 kynyyli; R2 on vety, C^g-alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu fenyylillä tai substituoidulla fenyylillä, naftalenyylillä, tienyylillä, furanyylillä, C1_4~alkyy-lifuranyylillä, C^^-sykloalkyylillä, hydroksilla tai C1_4-alkyylioksilla, fenyyli, substituoitu fenyyli, C2_g" 30 alkenyyli, C2_g-alkynyyli, C3_7-sykloalkyyli, bisyklo-/T2.2.l7heptan-2-yyli, 2,3-dihydro-lH-indenyyli, 1,2,3,4-tetrahydronaftalenyyli, hydroksi, C2_g-alkenyylioksi, joka on mahdollisesti fenyylisubstituoitu, C2_g-alkynyy-lioksi, pyrimidinyylioksi, di(fenyylimetoksi), (1-C1_4~ 35 alkyyli-4-piperidinyyli)oksi tai C1_6-alkyylioksi, joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla, hydroksi-, 5 90078 amino-, mono- tai di(C1_4-alkyyli)amino-, trifluorimetyy-li-, karboksyyli-, C-^g-alkyylioksikarbonyyli-, fenyyli-, substituoitu fenyyli-, tienyyli-, furanyyli-, pyridinyy-li-, fenoksi-, fenyylitio-, C^^-sykloalkyyli-, 2,3-di-5 hydro-l,4-bentsodioksinyyli-, lH-bentsimidatsolyyli-, C^_4-alkyylisubstituoitu-lH-bentsimidatsolyyli-, (1,1'— bifenyyli)-4-yyli- tai 2,3-dihydro-2-okso-lH-bentsimidat-solyyliryhmällä; ja RJ on vety tai nitro.

Erityisen edullisia keksinnön mukaisesti saatavia 10 yhdisteitä ovat ne edulliset yhdisteet, joissa lH-atsol-1-yylimetyyliryhmä on substituenttina heterosyklisen bent-sotiratsolirenkaan 5- tai 6-asemassa.

Erityisen edullisista keksinnön mukaisesti saatavista yhdisteistä edullisimpia ovat ne, joissa R on vety; R* 15 on vety, C^_g-alkyyli, fenyyli tai substituoitu fenyyli; ja R2 on vety, C^^-sykloalkyyli, bisykloZ2.2.1/heptan- 2-yyli, 2,3-dihydro-lH-indenyyli, 1,2,3,4-tetrahydronaf-talenyyli, C^_g-alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu fenyylillä, substituoidulla fenyylillä tai C^_^-syk-20 loalkyylillä tai C^_g-alkyylioksi, joka on mahdollisesti substituoitu fenoksilla, fenyylitiolla, C^_y-sykloal-kyylillä, fenyylillä tai substituoidulla fenyylillä.

Edellä olevista kaavan (I) mukaisista edullisim-, . mistä yhdisteistä ovat varsinkin edullisia sellaiset, 25 joissa R^ on fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla, C^_^-alkyylillä, C^_4-alkyylioksilla tai trifluorimetyylillä; ja R2 on C^g-alkyyli.

Viimeksi mainituista kaavan (I) mukaisista yhdisteistä kaikkein edullisimpia ovat sellaiset, joissa R^ 2 30 on fenyyli tai halogeenifenyyli ja R on C^^^-alkyyli.

Kaikkein edullisimpia keksinnön mukaisesti saatavia yhdisteitä ovat 6-/*(lH-imidatsol-l-yyli) fenyyli-metyyli/-l-metyyli-lH-bentsotriatsoli, 6-/(4-kloorife-nyyli)(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)metyyli/-1-metyyli-1H-35 bentsotriatsoli, niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ja niiden mahdollisesti stereokemial-liset isomeerimuodot.

Erityisen kaavan (I) mukaisten edullisten, edul lisempien ja erityisen edullisten yhdisteiden alaryhmän 2 6 90073 muodostavat sellaiset yhdisteet, joissa R on liittynyt bentsotriatsolirenkaan typpiatomiin hiiliatomin välityk-2 5 sellä tai R on vety. Näitä kaavan (I) mukaisia yhdisteitä esitetään tästä lähtien kaavalla (I-b).

Toisen erityisen kaavan (I) mukaisten edullisten, edullisempien ja erityisen edullisten yhdisteiden alaryh- 2 män muodostavat sellaiset yhdisteet, joissa R on liitty-10 nyt bentsotriatsolirenkaan typpiatomiin happiatomin välityksellä. Näitä kaavan (I) mukaisia yhdisteitä esitetään tästä lähtien kaavalla (I-c).

Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ja niiden johdannaisten valmistamiseksi 15 on tunnusomaista se, mitä on esitetty patenttivaatimuksen 1 tunnusmerkkiosassa.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan yleisesti valmistaa N-alkyloimella kaavan (III) mukainen atsoli tai sen alkalimetallisuola kaavan (II) mukaisella bentso- 2o triatsolilla: R K2 λ2—f- A3 1 * «-e··-gY .r N-aikyi°inti ) dj h r1

• ‘ 25 R

(III) (II)

Reaktiossa kaavan (II) mukaisen yhdisteen ja kaavan (III) mukaisen yhdisteen kesken ja jäljempänä esitetyissä reak-: 30 tiokaavioissa W on sopiva poistuva ryhmä, kuten esimerkiksi halogeeni, edullisesti kloori, bromi tai jodi, sul-fonyylioksiryhmä, esim. metyylisulfonyylioksi tai 4-me-tyylibentseenisulfonyylioksi.

Edellä oleva N-alkylointi suoritetaan sopivasti 25 sekoittamalla reaktantteja sopivassa orgaanisessa liuot-timessa, kuten esimerkiksi aromaattisessa hiilivedyssä, : esim. bentseenissä, metyylibentseenissä ym; ketonissa, esim. 2-propanonissa, 4-metyyli-2-pentanonissa ym; 7 90079 eetterissä, esim. dioksaanissa, 1,1'-oksibisetaanissa, tetrahydrofuraanissa ym; polaarisessa aproottisessa liuot-timessa, esim. Ν,Ν-dimetyyliformamidissa (DMF), N,N-dime-tyyliasetamidissa (DMA), dimetyylisulfoksidissa (DMSO), 5 l-metyyli-2-pyrrolidinonissa, asetonitriilissä, heksa-metyylifosforihappotriamidissa (HMPT), 1,3-dimetyyli- 3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinonissa (DMPU), 1,3-di-metyyli-2-imidatsolidinonissa (DMEU), bentsonitriilissä ym. tai tällaisten liuottimien seoksessa. Jonkin verran 10 korotettu lämpötila saattaa olla sopiva reaktion nopeuttamiseksi ja joissakin tapauksissa reaktio voidaan suorittaa jopa reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilassa. Saattaa olla edullista lisätä reaktioseokseen sopivaa emästä, kuten esimerkiksi alkali- tai maa-alkalimetalli-15 karbonaattia, -vetykarbonaattia, -hydroksidia, -amidia tai -hydridiä, esim. natriumhydroksidia, kaliumhydroksi-dia, kaliumkarbonaattia, natriumhydridiä ym. tai orgaanista emästä, kuten esimerkiksi N,N-dimetyyli-4-pyridii-niamiinia, pyridiiniä, Ν,Ν-dietyylietaaniamiinia tai 20 N-(1-metyylietyyli)—2—propaaniamiinia reaktiossa vapautuneen hapon sitomiseksi. Joissakin tapauksissa saattaa olla edullista käyttää ylimäärin kaavan (III) mukaista atsolia tai muuttaa atsoli metallisuolan muotoon, varsinkin alkalimetallisuolaksi, alalla hyvin tunnetuin menetel-25 min, esim. käsittelemällä kaavan (III) mukaista atsolia alkalimetallihydroksidilla, -alkoksidilla tai -hydridillä.

Sellaisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa 1 2 3 4 A = A - A = A on kaavan (a-1) mukainen kaksiarvoinen ryhmä, joita yhdisteitä esitetään kaavalla (I-a-1), voi-30 daan myös valmistaa saattamalla kaavan (II) mukainen bentsotriatsoli reagoimaan kaavan (Ill-a) mukaisen 1-suo-jatun imidatsolin kanssa ja suorittamalla sitten N-alky-lointi siten kuin edellä kuvattiin kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistettaessa lähtien yhdisteistä (II) ja 35 (III).

8 yo 078 '“Ö ..... .> !Ö , ...... "'-“HgiOe R (I-a-1) 4

Kaavassa (Ill-a) R on suojaryhmä, kuten esimerkiksi C^_6~ alkyylikarbonyyli-, C^_g-alkyylioksikarbonyyli-, aryyli-10 karbonyyli- tai tri(C^_g-alkyyli)silyyliryhmä. Joissakin tapauksissa yhdisteen (Ill-a) reaktiossa yhdisteen (II) kanssa saadaan aluksi 1-suojattu imidatsoliumsuola, jonka kaava on (IV) ja josta voidaan in situ tai haluttaessa eristämisen ja lisäpuhdistamisen jälkeen suojaryhmä pois-15 taa sekoittamalla yhdistettä (IV) vesipitoisessa emäksisessä liuoksessa.

' "li

20 i I

8 J w (IV) . *: 25 Kaavassa (IV) W~ on anioni, joka on johdettu esimerkiksi kloorivetyhaposta, bromivetyhaposta, metaanisulfonihapos-ta, 4-metyylibentseenisulfonihaposta tai muusta senkal-·.: täisestä haposta.

Sellaisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa 12 3 4 30 A = A - A = A on kaavan (a-2) mukainen kaksiarvoinen ryhmä, joita yhdisteitä esitetään kaavalla (I-a-2), voidaan myös valmistaa N-alkyloimalla kaavan (Ill-b) mukai-nen triatsoliamiini kaavan (III) mukaisella bentsotriat-solilla ja sen jälkeen deaminoimalla näin valmistettu 35 kaavan (V) mukainen triatsoliumsuola.

9 90078

R |- R η + R

I-1— N-NH /ττ. I-f-N-NH, , I-1— N

yj 2 * (II)-> Fii 2 f ->yy f ^-HOT ".r

5 <m-»l -« 3»^-N

*- R R

(V) (I-a-2)

Kaavassa (V) W- on anioni, joka on johdettu haposta, esimerkiksi kloorivetyhaposta, bromivetyhaposta, metaani-10 sulfonihaposta, 4-metyylibentseenisulfonihaposta tai muusta senkaltaisesta haposta. Kaavan (III-b) mukaisen yhdisteen ja kaavan (II) mukaisen yhdisteen välinen N-alky-lointireaktio suoritetaan samankaltaisella menetelmällä kuin edellä kuvattiin kaavan (I) mukaisen yhdisteen val-15 mistamiseksi lähtien yhdisteistä (III) ja (II). Mainittu deaminointireaktio suoritetaan sopivasti happamen nit-riittiliuoksen avulla sopivan pelkistimen läsnä ollessa. Edullisesti tämä deaminointireaktio suoritetaan typpiha-pokkeen tai nitriittisuolan ja sopivan hapon vesiliuok-20 sessa pelkistimen läsnä ollessa, esimerkiksi alifosfori-hapokkeen tai muurahaishapon läsnä ollessa, alhaisessa lämpötilassa.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan myös valmistaa saattamalla kaavan (VI) mukainen alkoholi reagoi-25 maan kaavan (VII) mukaisen reagenssin kanssa, kuten esimerkiksi 1,1’-karbonyyIibis(lH-imidatsolin) kanssa.

R2 , ! x2-*\ Λ! V: 30 * R l^VH-x-VFR -> (1)

R

(VII)

(VD

kaavassa (VII) X on ^.C=0, S tai ^C=S. Joissakin tapauk-35 sissa reaktiossa yhdisteiden (VI) ja (VII) välillä saa-daan aluksi kaavan (VIII) mukainen välituote, joka ίο 90 0 73 voidaan in situ tai haluttaessa eristämisen ja lisäpuh-distamisen jälkeen muuttaa halutuksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi.

, R ,

Hi iU

A A

x 2

I R

o 1 l ' N ^ n Tämä reaktio voidaan sopivasti suorittaa sopivassa liuot-timessa, kuten esimerkiksi eetterissä, esim. 1,4-dioksaa-15 nissa, tetrahydrofuraanissa; halogenoidussa hiilivedyssä, esim. di- tai trikloorimetaanissa; hiilivedyssä, esim. bentseenissä, metyylibentseenissä; ketonissa, esim. 2-pro-panonissa, 4-metyyli-2-pentanonissa; N,N-dimetyyliform-amidissa, Ν,Ν-dimetyyliasetamidissa tai tällaisten liuot-20 timien seoksissa. Reaktion nopeuttamiseksi saattaa olla edullista kuumentaa reaktioseosta.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa samankaltaisissa olosuhteissa kuin kirjallisuudessa on kuvattu bentsotriatsolien valmistami-25 seksi lähtien sopivasta bentseenidiamiinista tai halogee- ninitrobentseenijohdannaisesta. Valmistettavan kaavan (I) 2 mukaisen yhdisteen substituentin R luonteesta riippuen voidaan käyttää esimerkiksi seuraavia menetelmiä.

Sellaisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa ' 2 : 30 R on vety, C1_1Q-alkyyli, joka on mahdollisesti substi- tuoitu Ar^:llä, C, --sykloalkyylillä, hydroksilla tai C1_g-alkyylioksilla, Ar , C2_g-alkenyyli, C2_g-alkynyy-li, C3_7~sykloalkyyli, bisyklo/2.2.1.7heptan-2-yyli, 2,3-dihydro-lH-indenyyli tai 1,2,3,4-tetrahydronaftalenyyli, 2 — a 35 jota ryhmää merkitään R :11a ja joita yhdisteitä merkitään kaavalla (I-b), voidaan valmistaa sopivasti substi- tuoidusta kaavan (IX) mukaisesta diamiinista diatsotoi- malla ja sen jälkeen syklisoimalla.

n 90079

R R

5 S-i-J

jk H 4 Ä1 A4 R

/^s^nhr2'® diatsotointi +

CH —r— I syklisointi_v CH-Ll |T

(IX) (I-b) 10

Diatsotoiva syklisointireaktio voidaan suorittaa sekoittamalla kaavan (IX) mukaista diamiinia happamessa nitriit-tiliuoksessa. Tämä reaktio suoritetaan edullisesti käyt-15 täen vesipitoista typpihapokeliuosta tai nitriittisuolan, esim. natriumnitriitin liuosta sopivan hapon, kuten esimerkiksi kloorivetyhapon, bromivetyhapon, muurahaishapon, etikkahapon, propaanihapon ym. hapon läsnä ollessa, alhaisessa lämpötilassa.

20 Sellaisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa 2 R on hydroksi, joita yhdisteitä merkitään kaavalla (I-c-1), voidaan valmistaa syklisoimalla sopivasti subs-tituoitu kaavan (X) mukainen atsoli, joka voidaan muodos-. . taa in situ saattamalla kaavan (XI) mukainen välituote 25 reagoimaan hydratsiinin (XII) tai sen hydraatin kanssa.

R R

A2-]-*3 A2-/-*3 I1! ' 1« J* 3o h,n-nh2 <xii> iri * R1-CH-|-_ |[ 2 2 2 \ R1-CH -L- |i 2 syklisom- r3>^^ANH-NH2 tireaktio (XI) (X) 12 .90078 s λ2—)—λ3

I'1 'L4 OH

a^n^a I

(I-C-l)

Kaavassa (XI) W^- on sopiva poistuva ryhmä, kuten esi-10 merkiksi halogeeni, edullisesti fluori, kloori tai bromi, sulfonyylioksiryhmä, esim. metyylisulfonyylioksi tai 4-metyylibentseenisulfonyylioksi tai C^_g-alkyylioksi-tai C^_g-alkyylitioryhmä. Syklisointireaktio voidaan suorittaa sekoittamalla kaavan (XI) mukaista välituotetta 15 hydratsiinin kanssa sopivassa reaktioinertissä liuotti-messa, kuten esimerkiksi alkoholissa, esim. metanolissa, etanolissa, 2-propanolissa, 1-butanolissa ym. tai aromaattisessa hiilivedyssä, esim. bentseenissä, metyyli-bentseenissä, dimetyylibentseenissä ym. Voidaan käyttää 20 jonkin verran korotettua lämpötilaa reaktion nopeuttamiseksi ja edullisesti reaktio suoritetaan reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilassa. Reaktion päätyttyä reak-tioseos edullisesti jäähdytetään ja tehdään happamaksi happoliuoksella, esimerkiksi kloorivetyhappoliuoksella.

25 Kaavan (l-c-1) mukaisia yhdisteitä voidaan edel leen alalla tunnetuin menetelmin O-alkyloida kaavan (XIII) mukaisella reagenssilla, jolloin saadaan vastaa-via kaavan (I-c-2) mukaisia yhdisteitä, joissa R on mahdollisesti substituoitu C1_1Q-alkyylioksi, mahdolli-30 sesti substituoitu C2_g-alkenyylioksi, C2_g-alkynyyliok- si, pyrimidinyylioksi, di(Ar2)metoksi tai (1-C. ,-alkyy- •i™ * 2_u li-4-piperidinyyli)oksi, jota ryhmää merkitään O-R^ :llä.

13 90 0 78

R R

Λ-L λ3 A2-/-A3 I1 'l4 0H - '*1 >'4 0-R2-b

λ\Ν^Α Λ I W-R2_b(XIII) ^ I

, Rl-®-f^ir Ύ ->Rl-<"H"-frjT Ί"

N O-alky lointi- N

R (I-c-1) reaktio R (i-c-2) O-alkylointi suoritetaan edullisesti sopivassa reaktio-inertissä liuottimessa tai liuotinseoksessa. Sopivia 10 reaktioinerttejä liuottimia ovat esimerkiksi aromaattiset hiilivedyt, esim. bentseeni, metyylibentseeni, dime-tyylibentseeni ym., alemmat alkanolit, esim. metanoli, etanoli, 1-butanoli ym., polaariset aproottiset liuottimet, esim. Ν,Ν-dimetyyliformamidi, N,N-dimetyyliasetami-15 di, heksametyylifosforihappotriamidi, dimetyylisulfoksi-di ym. Reaktio suoritetaan edullisesti sopivan emäksen läsnä ollessa, kuten esimerkiksi alkali- tai maa-alkali-metallihydridin, -alkoksidin, -hydroksidin, -vetykarbo-naatin, -karbonaatin tai -amidin läsnä ollessa. Saattaa 20 olla edullista ensin muuttaa yhdiste (I-c-1) metallisuo-laksi, edullisesti natriumsuolaksi, tavallisella tavalla, esim. saattamalla (I-c-1) reagoimaan metalliemäksen, kuten natriumhydroksidin kanssa, jonka jälkeen tätä me-tallisuolaa käytetään reaktioon kaavan (XIII) mukaisen 25 yhdisteen kanssa.

Kaavan (I-b) mukaisia yhdisteitä voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa pelkistämällä kaavan (I-c-1) mukainen yhdiste, jolloin saadaan kaavan (I-b) mukainen yh-2 diste, jossa R on vety ja haluttaessa näin saatu kaavan 30 (I-b-1) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan 2-c R W mukaisen reagenssin (XIV) kanssa, jolloin saadaan kaavan (I-b-2) mukainen yhdiste.

14 90073

R R

λ2-4-λ3 λ2-/-»3 iU*4 f ^„.Λ4 » ^lki5tys- ) ^K-f^irOj"

5 R3-^>^-N reaktio - N

(I-c-1) (I-b-1)

R

10 A2—L·3 111 H 4 R2

N-alkylointi Α^^^,Α I

+ r2_cw (xiv) r1 J:hl|N

R3^ (I-b-2) 15

Kaavassa (XIV) W merkitsee samaa kuin edellä ja 2-c R tn merkitys on sama kuin aikaisemmin määritellyn R2-a:n edellytyksellä, ettei se ole vety. Tämä pelkistys-20 reaktio voidaan suorittaa esimerkiksi saattamalla kaavan (I-c-1) mukainen yhdiste kosketuksiin vedyn kanssa sopivan katalysaattorin, kuten esimerkiksi Raney-nikkelin, platinan, palladiumin, platina(IV)oksidin tms. läsnä ollessa sopivassa reaktioinertissä orgaanisessa liuotti-25 messa, kuten alemmassa alkanolissa, esim. metanolissa, etanolissa ym. Pelkistys voidaan vaihtoehtoisesti suorittaa saattamalla lähtöaine (I-c-1) reagoimaan titaaniini) kloridin tai tina(II)kloridin kanssa kloorivetyha-possa ja mahdollisesti reaktioinertin liuottimen läsnä 30 ollessa. Edullisesti tämä pelkistys suoritetaan O-alky-loimalla yhdiste (I-c-1) helposti hapettuvalla ryhmällä, kuten esimerkiksi C^_g-alkyylioksikarbonyylimetyyliryh-mällä ja sekoittamalla näin saatua välituotetta sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esim. dimetyylisulfok-35 sidissa, Ν,Ν-dimetyyliformamidissa ym., emäksen, kuten is 9 0 0 7 3 esimerkiksi alkali- tai maa-alkalimetallikarbonaatin, -vetykarbonaatin, -alkoksidin tai -amidin läsnä ollessa.

Yhdisteen (I-b-1) N-alkylointireaktio yhdisteellä (XIV) voidaan suorittaa tavallisella tavalla, esim. se- 5 koittamalla reaktantteja edullisesti jonkin verran korotetussa lämpötilassa sopivassa liuottimessa, kuten esimerkiksi polaarisessa aproottisessa liuottimessa, esim. dimetyylisulfoksidissa, dimetyyliformamidissa ym., sopivan emäksen, kuten esimerkiksi alkalimetallihydridin, 10 -hydroksidin, -karbonaatin tai -amidin läsnä ollessa.

Kaavan (I-a-1) mukaisia yhdisteitä voidaan myös valmistaa desulfuroimalla kaavan (XV) mukainen välituote tavallisella tavalla, esim. käsittelemällä yhdistettä (XV) Raney-nikkelillä alkoholin, esim. etanolin läsnä ol-15 lessa tai käsittelemällä lähtöyhdistettä natriumnitrii- tillä typpihapon läsnä ollessa vesipitoisessa väliaineessa .

R

r\—N , 20 sÄs-K5 ' I dpsulfurointi ??—CjUjw -> ' 5 R3"^ (XV) . 25 : : 5

Kaavassa (XV) R on C^_g-alkyyli.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan myös muuttaa toisikseen alalla tunnetuin funktionaalisten ryhmien transformaatiomenetelmin. Useita tällaisia menetelmiä ku-30 vataan seuraavassa yksityiskohtaisemmin.

Esteriryhmän sisältävät kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa vastaaviksi hapoiksi alalla tunnetuin saippuointimenetelmin, esim. käsittelemällä lähtö-yhdistettä vesipitoisella emäksisellä tai happamella 35 liuoksella. Päinvastoin karboksyylihapporyhmä voidaan muuttaa vastaavaksi esteriryhmäksi alalla tunnetuin 16 yo 07 8 esteröintimenetelmin. Esimerkiksi karboksyylihappo muutetaan reaktiiviseksi johdannaiseksi, joka sitten saatetaan reagoimaan vastaavan alkanolin kanssa; tai karboksyylihappo ja alkanoli saatetaan reagoimaan sopivan esterin 5 muodostukseen pystyvän reagenssin kanssa, kuten esim. disykloheksyylikarbodi-imidin, 2-kloori-l-metyylipyridi-niumjodidin ym. kanssa.

Formyyliryhmän sisältävät kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa vastaaviksi oksiimeiksi alalla 10 tunnetuin menetelmin, esim. käsittelemällä lähtöyhdistet-tä hydroksyyliamiinilla tai sen happoadditiosuolalla sopivassa liuottimessa, esim. vedessä, alemmassa alkanolis-sa tai eetterissä, emäksen läsnä ollessa, esim. alkali-metallihydroksidin, -karbonaatin tai -vetykarbonaatin 15 läsnä ollessa.

Alkynyyliryhmän sisältävät kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa vastaaviksi alkenyyliryhmän sisältäviksi yhdisteiksi katalyyttisesti hydraamalla läh-töyhdiste sopivassa reaktioinertissä liuottimessa alalla 20 tunnetuin hydrausmenetelmin. Sopivia katalysaattoreita ovat esimerkiksi Pd/C- ja Pt/C-katalysaattorit ym.

Sellaiset kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa 3 3 R on vety, voidaan muuttaa yhdisteiksi, joissa R on nitro, sekoittamalla lähtöyhdistettä typpihapokeliuokses- 25 sa sopivan hapon läsnä ollessa, esim. rikkihapon tai etik- kahapon ja etikkahappoanhydridin seoksen läsnä ollessa.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat emäksisiä luonteeltaan ja ne voidaan siten muuttaa vastaaviksi terapeuttisesti aktiivisiksi, myrkyttömiksi happoadditiosuo-30 loiksi käsittelemällä sopivilla hapoilla, joista esimerkkejä ovat epäorgaaniset hapot, kuten halogeenivetyhapot, esim. kloorivetyhappo, bromivetyhappo ym. ja rikkihappo, typpihappo, fosforihappo ym; orgaaniset hapot, kuten esimerkiksi etikkahappo, propaanihappo, hydroksietikkahappo, 35 2-hydroksipropaanihappo, 2-oksopropaanihappo, etaanidi-happo, propaanidihappo, butaanidihappo, (Z)-2-buteeni- 17 90078 dihappo, (E)-2-buteenidihappo, 2-hydroksibutaanidihappo, 2,3-dihydroksibutaanidihappo, 2-hydroksi-l,2,3-propaani-trikarboksyylihappo, metaanisulfonihappo, etaanisulfoni-happo, bentseenisulfonihappo, 4-metyylibentseenisulfoni-5 happo, sykloheksaanisulfaamihappo, 2-hydroksibentsoehap-po, 4-amino-2-hydroksibentsoehappo ym.

Sellaiset kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jotka sisältävät happoprotonin, voidaan myös muuttaa vastaaviksi terapeuttisesti aktiivisiksi myrkyttömiksi metalli-10 tai amiinisubstituutiosuoloiksi käsittelemällä sopivilla orgaanisilla tai epäorgaanisilla emäksillä. Päinvastoin metalli- tai amiinisubstituutiosuola voidaan muuttaa vapaaksi happomuodoksi käsittelemällä hapolla.

Monet edellä olevissa valmistuksissa käytetyt vä-15 lituotteet ja lähtöaineet ovat tunnettuja yhdisteitä, joita voidaan valmistaa alalla tunnetuin näiden tunnettujen yhdisteiden tai samankaltaisten yhdisteiden valmistusmenetelmin ja jotkut välituotteet ovat uusia. Useita tällaisia valmistusmenetelmiä kuvataan yksityiskohtaises-20 ti seuraavassa.

Kaavan (II) mukaisia lähtöaineita voidaan sopivasti valmistaa seuraavan reaktiokaavion mukaisesti. Kaavan (XVI) mukainen aldehydi tai ketoni pelkistetään sopivalla pelkistimellä, kuten esimerkiksi aluminium- tai boo-25 rihydridillä tai kompleksisella hydridillä, esim. litium-aluminiumhydridillä, natriumboorihydridillä, jolloin saadaan kaavan (XVII) mukainen alkoholi, joka sitten muutetaan kaavan (VI-c-1) mukaiseksi bentsotriatsoliksi noudattamalla edellä kuvattua syklisointimenetelmää, jolla 30 yhdiste (XI) muutettiin yhdisteeksi (I-c-1) . Haluttaessa näin saatu bentsotriatsoli voidaan edelleen muuttaa sopivaksi kaavan (VI-c-2), (VI-b-1) tai (VI-b-2) mukaisek si välituotteeksi noudattaen menetelmiä, joita käytettiin yhdisteen (I-c-1) muuttamiseksi yhdisteiksi (I-c-2), 35 yhdisteen (I-c-1) muuttamiseksi yhdisteeksi (I-b-1) ja yhdisteen (I-b-1) muuttamiseksi yhdisteeksi (I-b-2).

is 9 0 0 7 9

Haluttuja kaavan (II) mukaisia lähtöaineita, joissa W on poistuva ryhmä, voidaan sitten saada muuttamalla kaavan (VI) mukaisen bentsotriatsolin hydroksiryhmä reaktiiviseksi esteriksi noudattaen alalla tunnettuja menetelmiä.

5 Halogenideja valmistetaan yleisesti saattamalla kaavan (VI) mukainen yhdiste reagoimaan sopivan halogenointiai-neen kanssa, kuten esimerkiksi tionyylikloridin, sulfu-ryylikloridin, pentakloorifosforaanin, pentabromifosfo-raanin, fosforyylikloridin, kloorivetyhapon, bromivetyha-10 pon ym. kanssa. Kun poistuva ryhmä on jodidi, se valmistetaan edullisesti vastaavasta kloridista tai bromidista korvaamalla tämä halogenidi jodilla. Muita reaktiivisia estereitä, kuten esimerkiksi metaanisulfonaatteja ja 4-metyylibentseenisulfonaatteja saadaan saattamalla al-15 koholi reagoimaan sopivan sulfonyylihalogenidin kanssa, kuten esimerkiksi metaanisulfonyylikloridin tai 4-metyy-libentseenisulfonyylikloridin kanssa.

19 9 O C 7 8 8l-"jOC2 ,x7i> ' 1 r1"“Ö? <xvii)

»3 I

OH

OH ^ 1 10 R^CH-^T'jY' ''η (VI-c-1) - n2"1» 0-8 o

OH I OH M

1 I 1 > '"N (VI-b-1) 15 RiX-"» (VI-c-2) v / 1 H2"0

\ /OH I

N, / R^CH—(VI-b-2)

20 \ v: K

'Ί'" | (II)

Edellä olevassa reaktiokaaviossa R^, ^ ja R^ C mer- 25 kitsevät samaa kuin edellä.

: Edellä kuvatun menetelmän lisäksi sellaisia kaa- • . 2 2-a

van (II) mukaisia välituotteita, joissa R on kaavan R

mukainen ryhmä, voidaan valmistaa myös sopivasti substi-tuoidusta kaavan (XVIII) mukaisesta bentsoehaposta seu-30 raavan reaktiokaavion mukaisesti. Kaavan (XVIII) mukainen välituote saatetaan reagoimaan sopivan kaavan (XIX) mukaisen amiinin kanssa noudattaen tunnettuja N-arylointi-menetelmiä, jonka jälkeen saatu yhdiste pelkistetään nitroyhdisteestä amiiniyhdisteeksi, jolloin saadaan kaa-35 van (XXI) mukainen välituote. Kaavan (XXI) mukainen yhdiste muutetaan kaavan (XXII) mukaiseksi bentsotriatso- 20 y 0 0 7 8 lijohdannaiseksi samankaltaisella syklisointimenetelmäl-lä, joka kuvattiin edellä yhdisteen (I-b) valmistamiseksi. Bentsotriatsolin (XXII) karboksyylihappofunktio muutetaan sitten vastaavaksi alkoholiksi (VI-b-3) tavalli-5 sella tavalla, esim. pelkistämällä sopivalla pelkisti-mellä, esim. litiumtetrahydroaluminaatilla sopivassa liuottimessa, esim. tetrahydrofuraanissa. Haluttaessa voidaan edelleen liittää sopiva substituentti R muuttamalla kaavan (VI-b-3) mukainen hydroksimetyyliryhmä for-10 myyliryhmäksi sopivalla hapettime11a, esim. mangaani(IV)-oksidilla tai kaliumpermanganaatilla ja saattamalla näin saatu aldehydi (XXIII) reagoimaan metallialkyylin kanssa, esim. metyylilitiumin, butyylilitiumin kanssa, metalli-aryylin kanssa, esim. fenyylilitiumin kanssa tai komplek-15 sisen metallialkyylin tai -aryylin kanssa sopivassa liuottimessa, esim. tetrahydrofuraanissa. Halutut kaavan (Il-b) mukaiset välituotteet voidaan sitten saada muuttamalla kaavan (VI-b-3) tai (Vl-b) mukainen alkoholifunktio sopivaksi poistuvaksi ryhmäksi edellä kuvatuin standardi-20 menetelmin.

0 _ 0 HO-C'^f’ VW1 + R2_a-NH2 _^ HO-C ^-NH-R2_a R3 »0, (XIX> R^RO, (XVIII) (XX) ; 30 ««vipcS; R3 NH2 R3 r3 (XXI) (XXII) (VI-b-3) 2i 90073 5 IP—'" —> Βΐ-“-βώ·: (XXIII) (Vi-b) (ii-b)

Kaavan (IX) mukaiset välituotteet voidaan synteti-10 soida erilaisin menetelmin. Ne voidaan valmistaa esimerkiksi noudattamalla seuraavaa reaktiokaaviota. Kaavan (XVII) mukainen välituote muutetaan kaavan (XXIV) mukaiseksi reaktiiviseksi esteriksi, joka saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen lH-atsolin kanssa samalla menetel-15 mällä, joka kuvattiin edellä kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi yhdisteistä (II) ja (III), jolloin saadaan kaavan (XI) mukainen välituote. Tämä saatetaan reagoimaan sopivan kaavan (XIX) mukaisen amiinin kanssa noudattaen alalla tunnettuja N-arylointimenetelmiä, jonka 20 jälkeen yhdisteelle suoritetaan tavanomainen nitroryhmän pelkistys amiiniryhmäksi, jolloin saadaan haluttu kaavan (IX) mukainen lähtöaine.

R R

A2—f- A3 a2—f— a3 25 (xvii) _\ w-chrU- Il 2 + |'i 1*4 N~alkylo:Lntlv [li H.4 ' ^ reaktio 2 N02

r:·: H

(XXIV) (III) (XI) ; 30

R R

*24-*3 A2-/-λ3

Hi iU 1*1 Ij,4 (XIX) R1_a-NH Ik· t 1 ” I^N-NHR2 *

_$ R^H-P |T 2 2_a pelklSt.y I-) R -CH-P \J

35 N-alJcylointi- 3i^>NH-R2 reaktio reakti° R (XXV) R dx) 22 90078

Kaavassa (XXIV) ja W merkitsevät samaa kuin edellä. Edellä mainittu nitroryhmän pelkistys amiiniksi suoritetaan tavallisesti sekoittamalla lähtöyhdisteitä vetyä sisältävässä väliaineessa käyttäen mukana sopivaa 5 määrää sopivaa katalysaattoria, esimerkiksi Pt/C-, Pd/C-, Raney-nikkelikatalysaattoria ym. Lisäksi pelkistys voidaan suorittaa myös sekoittamalla lähtöyhdistettä nat-riumsulfidin tai natriumditioniitin kanssa sopivassa liuottimessa, kuten esimerkiksi vedessä, metanolissa, 10 etanolissa ym.

Kaavan (XI) mukaisia välituotteita voidaan valmistaa myös nitraamalla kaavan (XXVI) mukainen välituote. Nitrausreaktio suoritetaan sopivasti sopivassa liuottimessa, kuten esimerkiksi halogenoidussa hiilivedyssä, 15 esim. trikloorimetaanissa ym. sopivan hapon läsnä ollessa, kuten esimerkiksi rikkihapon tai etikkahapon ja etik-kahappoanhydridin seoksen läsnä ollessa.

R

S-l-X3 20 (Il || 4 nitraus- ν,'νν =—> <XI’ (XXVI) 25

Kaavan (XV-a) mukaisia välituotteita voidaan valmistaa sekoittamalla ja kuumentamalla sopivaa isotiosya- 6 2 naattia (XXVIII), jossa R on C1_g-alkyyli tai Ar -C^_g-alkyyli, sopivan substituoidun amiinin (XXVII) kanssa 30 sopivassa reaktioinertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi halogenoidussa hiilivedyssä, esim. di-kloorimetaanissa ja sen jälkeen muuttamalla näin saatu tiourea (XXIV) vastaavaksi karbamimidotioaatiksi (XXXI) 5 halogenidilla (XXX), jossa R on C^_g-alkyyli ja Halo on 35 edullisesti kloori, bromi tai jodi, sekoittamalla reak-tantteja yhdessä sopivan reaktioinertin liuottimen, esim.

23 90 0 78 propanonin läsnä ollessa, syklisoimalla näin saatu karb-amimidotioaatti (XXXI) sekoittamalla ja kuumentamalla sitä vesipitoisessa happamessa liuoksessa, esim. vesipitoisessa rikkihapossa ja lopuksi kondensoimalla bentso-5 triatsoliryhmä noudattamalla edellä kuvattua syklisoin-timenetelmää.

5 H,0Rg x /OR6 1 f-C-W-CH2-t.OR Halo_R5 R -CH+- J| + S=C=N-CH„-CH , _>> R -CH ^^NH-R2-3 10 2 ^OR6 ^ vt N ~ 7 r3 2 R3><^N02 (XXX) (XXVII) (XXVIII) (XXIV) 15 '‘R5 «/°-r77 S-R5 (iTjls R5 R2 NH-C=N -CH -C-O-R VN^ & K 2-a i 20 (XXXI) (XXXII) (XV-a)

Kaikissa edellä olevissa valmistuksissa reaktiotuotteet voidaan eristää reaktioseoksesta ja tarvittaessa lisä-puhdistaa alalla yleisesti tunnetuin menetelmin.

25 Sellaiset kaikissa edellä olevissa menetelmissä käytetyt materiaalit ja välituotteet, joiden valmistusmenetelmää ei ole tässä erikseen esitetty, ovat yleisesti tunnettuja ja/tai voidaan kaikki valmistaa alalla tunnetuin kirjallisuudessa kuvatuin menetelmin, joita käyte- 30 tään samankaltaisten tunnettujen yhdisteiden valmistukseen.

Tämän keksinnön kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä ja joissakin välituotteissa saattaa olla rakenteessa asymmetrinen hiiliatomi. Tämä kiraalikeskus voi olla R- 35 tai S-konfiguraatiossa, jolloin R- ja S-merkintä noudat- 24 90 07 3 taa R.S. Cahnin, C. Ingoldin ja V. Prelogin, Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 5 385 511 (1966) esittämiä sääntöjä.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jotka sisältävät alkeeniryhmän, voivat olla "E"- tai "Z"-muodossa, jotka 5 E- ja Z-merkinnät ovat julkaisussa J. Org. Chem., 35, 2849 - 2868 (1970) esitetyssä merkityksessä.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden puhtaita stereo-kemiallisia isomeerimuotoja voidaan saada alalla tunnetuin menetelmin. Diastereoisomeerit voidaan erottaa fy-10 sikaalisin erotusmenetelmin, kuten selektiivisellä kiteytyksellä ja kromatografiatekniikalla, esim. vastavirta-jakaatnumisella ja enantiomeerit voidaan erottaa toisistaan selektiivisesti kiteyttämällä niiden optisesti aktiivisten happojen kanssa muodostetut diastereomeeriset 15 suolat. Ne voidaan valmistaa myös sopivien lähtöaineiden vastaavista puhtaista stereokemiallisista isomeerimuo-doista edellyttäen, että reaktio tapahtuu stereospesifi-sesti.

Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä, niiden farma-20 seuttisesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloilla ja mahdollisilla stereokemiallisilla isomeerimuodoilla on erittäin mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia. Ne ehkäisevät aromataasientsyymin vaikutuksen, joka entsyymi katalysoi nisäkkäillä estrogeenin muodostusta andro-25 geenisistä steroideista.

Yleisesti hyväksytyn käsityksen mukaan estrogeenit muodostuvat androgeeneistä siten, että kulma-asemassa oleva C-19-metyyliryhmä poistuu ja aromaattinen A-ren-gas muodostuu. Nämä reaktiot vaativat NADPH:ta ja aro-30 mataasientsyymiä. Estrogeeninen muodostumisen estyminen androsteenidionista ja testosteronista voidaan osoittaa in vitro -kokeilla ja nisäkkäillä, kuten koirilla, rotilla, hiirillä ja kissoilla suoritetuilla in vivo -kokeilla. Aromataasiaktiivisuuden in vitro -inhibitio voidaan 35 esimerkiksi osoittaa analysoimalla esillä olevan keksin-nön yhdisteiden vaikutukset /1,2 H7-androsteenidionin 25 9 0 0 7 3 tai [414C]-androsteenidionin muuttumiseen estroniksi ja estradioliksi ihmisen plasentamikrosomien läsnäollessa. Aromataasiaktiivisuuden in vivo -inhibitio voidaan esimerkiksi osoittaa mittaamalla naarasrottien plasmaestro-5 geenikonsentraation aleneminen. Jäljempänä kuvatut aromataasiaktiivisuuden in vitro -inhibitiokoe ja aromataasiaktiivisuuden in vivo -inhibitiokoe valaisevat kaavan (1) mukaisten yhdisteiden estrogeeniä inhiboivia ominaisuuksia ja perustuvat edellä kuvattuihin periaatteisiin. 10 Keksinnön mukaisesti saatavien yhdisteiden pys tyessä ehkäisemään estrogeenin biosynteesiä niitä voidaan käyttää estrogeenistä johtuvien tautien käsittelyyn, esimerkiksi rintasyövän, endometrioosin, kohdun limakalvon syövän, munasarjojen rakkulataudin, hyvänlaatuisen rinta-15 kasvaimen, miehen naisnisäisyyden, sileän lihaskasvaimen ym. käsittelyyn.

Aromataasi-inhibiittorien ja/tai antiestrogeenien hyvää tekevä vaikutus näissä taudeissa, erityisesti rintasyövän käsittelyssä on kuvattu esim. julkaisussa Cancer 20 Research 42, Suppl. 8: 3261s (1982).

Kasvannaistenvastainen aktiivisuus erityisesti estrogeenistä riippuvaisten kasvannaisten suhteen voidaan in vivo osoittaa esimerkiksi naaraspuolisilla Sprague-Dawley-rotilla DMBA:11a aikaansaaduilla nisäkasvaimilla. 25 Kun otetaan huomioon keksinnön mukaisesti saata vien yhdisteiden käyttökelpoisuus estrogeeniriippuvaisten häiriöiden käsittelyssä, on ilmeistä, että kyseisiä yhdisteitä voidaan käyttää näistä estrogeenihäiriöistä kärsivien nisäkkäiden käsittelyyn. Tällöin nisäkkäälle anne-30 taan systeemisesti estrogeenistä riippuvaisen häiriön käsittelyyn riittävä määrä kaavan (I) mukaista yhdistettä, sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa tai sen mahdollista stereokemiallista isomeerimuotoa. Erityisesti kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää 35 estrogeenisynteesin ehkäisemiseksi nisäkkäillä, jolloin 26 9 U 073 näille nisäkkäille annetaan systeemisesti estrogeenisynteesiä ehkäisevä määrä, lähemmin määriteltynä aromataasia inhiboiva määrä kaavan (I) mukaista yhdistettä.

Edellä olevan lisäksi jotkut kaavan (I) mukaisis-5 ta yhdisteistä osoittavat tromboksaani-A2:n biosynteesiä inhiboivaa vaikutusta.

Käyttökelpoisten farmakologisten omineisuuksiensa perusteella keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet voidaan formuloida erilaisiksi lääkeantoon tarkoitetuiksi 10 farmaseuttisiksi valmisteiksi.

Käyttökelpoisten farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi tehokas määrä kulloinkin kyseeseen tulevaa yhdistettä emäksenä tai happoadditiosuolana sekoitetaan aktiivisena aineosana farmaseuttisesti hyväksyttävän kan-15 taja-aineen kanssa, joka kantaja-aine on muodoltaan mitä erilaisin riippuen lääkeantoon tarkoitetun valmisteen muodosta. Nämä farmaseuttiset koostumukset ovat edullisimmin yksikköannosmuodossa, joka edullisesti sopii annostettavaksi oraalisesti, rektaalisesti, ihonalaisesti 20 tai parenteraalisena injektiona. Esimerkiksi valmistet taessa koostumuksia oraaliseen annosmuotoon voidaan käyttää mitä tahansa tavallisia väliaineita, kuten esimerkiksi vettä, glykoleja, öljyjä, alkoholeja ym., kun kyseessä ovat oraaliset nestekoostumukset, kuten suspensiot, sii-25 rapit, eliksiirit ja liuokset tai kiinteitä väliaineita, kuten tärkkelyksiä, sokereita, kaoliinia, voiteluaineita, sideaineita, hajoamista edistäviä aineita ym., kun kyseessä ovat jauheet, pillerit, kapselit ja tabletit. Helpon lääkeannostuksen johdosta tabletit ja kapselit edus-30 tavat edullisimpia oraalisia annosyksikkömuotoja, jolloin ilmeisesti käytetään kiinteitä farmaseuttisia kantaja-aineita. Parenteraalisissa koostumuksissa kantaja-aine koostuu ainakin suurimmaksi osaksi steriilistä vedestä, vaikka muitakin aineosia esimerkiksi liukoisuuden 27 90 078 parantamiseksi voidaan sisällyttää siihen. Injektoitavat liuokset voidaan valmistaa esimerkiksi sellaisiksi, joissa kantaja-aine sisältää suolaliuosta, glukoosiliuosta tai suolaliuoksen ja glukoosiliuoksen seosta. Voidaan 5 myös valmistaa injektoitavia suspensioita, jossa tapauksessa voidaan käyttää sopivia nestemäisiä kantaja-aineita, suspendointiaineita ja muita senkaltaisia aineita.

Kun kyseessä ovat ihonalaiseen lääkeantoon tarkoitetut koostumukset, kantaja-aine sisältää mahdollisesti imey-10 tyrnistä parantavaa ainetta ja/tai sopivaa kostutusainet-ta mahdollisesti yhdessä vähäisempinä määrinä käytettävien laadultaan mitä erilaisimpien sopivien lisäaineiden kanssa, jotka lisäaineet ovat sellaisia, etteivät ne aiheuta vaurioita ihoon. Nämä lisäaineet voivat helpottaa 15 lääkeantoa ihon kautta ja/tai olla apuna haluttujen koostumusten valmistuksessa. Näitä koostumuksia voidaan annostaa eri tavoin, esim. transdermaalisena laastarina, pilkutuksena tai voiteena.

On erityisen edullista formuloida edellä mainitut 20 koostumukset annosyksikkömuotoon, koska silloin annostus on helppo ja annos tasainen. Selityksessä ja patenttivaatimuksissa käytettynä annosyksikkömuoto tarkoittaa fysikaalisesti erillisiä yksiköitä, jotka sopivat yksik-köannoksiksi, joista jokainen sisältää ennalta määrätyn - 25 määrän aktiivista aineosaa, jonka määrän on laskettu saa- van aikaan halutun terapeuttisen vaikutuksen yhdistettynä tarvittavan farmaseuttisen kantaja-aineen kanssa. Esimerk- kejä tällaisista annosyksikkömuodoista ovat tabletit (myös jakouralla varustetut ja päällystetyt tabletit), -V 30 kapselit, pillerit, jauhepakkaukset, oblaatit, injektoitavat liuokset tai suspensiot, teelusikalliset, ruokalusikalliset jne. ja niiden erilliset monikerrat.

Estrogeenistä riippuvaisten häiriöiden käsittelyyn perehtyneet henkilöt pystyvät helposti määrittämään te-: 35 hokkaan määrän jäljempänä esitettyjen koetulosten perus- 28 90078 teella. Yleisesti arvioiden tehokas määrä on 0,0001 - 10 mg/kg ja edullisemmin 0,001 - 0,5 mg/kehonpaino-kg.

Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on lähemmin valaista keksinnön kohdetta, ilman että ne rajoittavat 5 keksintöä. Jollei muuta ilmoiteta, kaikki osat siinä tarkoittavat paino-osia.

Kokeellinen osa A. Välituotteiden valmistus Esimerkki 1 10 a) (4-kloori-3-nitrofenyyli)-(4-fluorifenyyli)me- tanonin (14 osaa) liuosta 2-propanamiinissa (69 osaa) sekoitettiin yön yli palautusjäähdytyslämpötilassa. Reak-tioseos kaadettiin veteen. Sakka suodatettiin pois ja pestiin vedellä, suodos kuivattiin, suodatettiin ja haih-15 dutettiin, jolloin saatiin 14,7 osaa (97,2 %) (4-fluori-fenyyli) -/"4-/"( 1-metyylietyyli) amino7-3-nitrofenyyli.7me-tanonia kiinteänä jäännöksenä (välituote 1).

b) (4-fluorifenyyli)-fl-Ci 4-metyylietyyli)amino/- 3-nitrofenyyli7metanonin (14,7 osaa) liuos 120 osassa 20 etanolia hydrattiin 2,10^ Pa:n paineessa käyttäen Raney-nikellikatalysaattoria (3 osaa). Kun laskettu vetymäärä 011 sitoutunut, katalysaattori suodatettiin pois diato-miittisuodatinapua käyttäen ja suodos haihdutetettiin, jolloin saatiin 12,3 osaa (92,1 %) 7'3-amino-4-C( 1-metyy- 25 lietyyli)amino_7fenyyli_7-(4-fluorifenyyli)metanonia kiin-* teänä jäännöksenä (välituote 2).

: c) Jäähdytettyyn (5°C) /"3-amino-4-/’( 1-metyylietyy- :: li)amino7fenyyli7~(4-fluorifenyyli)metanonin (12,3 osaa) liuokseen 150 osassa 6-n kloorivetyhappoa lisättiin se-- - 30 koittaen 4,7 osaa natriumnitriittiä. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Seokseen lisättiin kaliumkarbonaattiliuosta pH-arvoon 9 .·. ja tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 17 osaa 35 (100 %) (4-fluorifenyyli)-fl-(1-metyylietyyli)-lH-bent- 29 9 O G 7 8 sotriatsol-5~yyli,7metanonia kiinteänä jäännöksenä (välituote 3) .

d) (4-fluorifenyyli)(1-metyylietyyli)-lH-bent-sotriatsol-5-yyli7metanonin (17 osaa) liuokseen 80 osas-5 sa etanolia lisättiin sekoittaen 3,4 osaa natriumtetra-hydroboraattia. Tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa reaktioseos neutraloitiin pH-arvoon 7. Reak-tioseos konsentroitiin ja tuote uutettiin etyyliasetaatilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin.

10 Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelipyl-väässä käyttäen eluenttina dikloorimetaanin ja metanolin seosta (98:2, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin kiinteänä jäännöksenä 10,7 osaa (62,5 %) <K- (4-fluorifenyyli)-1- (1-me-15 tyylietyyli)-lH-bentsotriatsoli-5-metanolia (välituote 4).

Samalla tavalla valmistettiin myös seuraavat: 1-syklopropyyli-oc- (4-fluorifenyyli) -lH-bentsotriatsoli- 5-metanoli kiinteänä jäännöksenä (välituote 5) ja 1-sykloheksyyli-of- (4-fluorifenyyli) -lH-bentsotriatsoli-20 5-metanoli kiinteänä jäännöksenä (välituote 6).

Esimerkki 2 a) 4-kloori-3-nitrobentsoehapon (50 osaa) ja 1-bu-tanamiinin (222 osaa) seosta sekoitettiin kolme tuntia palautusjäähdytyslämpötilassa. Seoksen jäähdyttyä ja kun 25 ylimääräinen 1-butaanamiini oli haihdutettu, reaktioseos tehtiin happameksi 2-n rikkihappoliuoksella pH-arvoon 1. Saostunut tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 59 osaa (100 %) 4-(butyyliamino)-3-nitrobentsoehap-poa (välituote 7).

30 b) 4-(butyyliamino)-3-nitrobentsoehapon (50 osaa) ja metanolin (240 osaa) seos hydrattiin Parr-laitteessa 3,10^ Pa:n paineessa huoneen lämpötilassa käyttäen Raney-nikkelikatalysaattoria typpikehässä. Kun laskettu vety-määrä oli sitoutunut, katalysaattori suodatettiin diato-Jr> mi ifin avulla ja suodos haihdut «di i in kuiviin, jolloin 30 9 0 0 73 saatiin 43,7 osaa (100 %) 3-amino-4-(butyyliamino)bent-soehappoa, sp. 158°C (välituote 8).

c) 3-amino-4-(butyyliamino)bentsoehapon (43,7 osaa) ja 6-n kloorivetyhappoliuoksen jäähdytettyyn seokseen li- 5 sättiin tipoittain ja sekoittaen natriumnitriitin (22 osaa) liuos vähäisessä vesimäärässä. Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta sekoitettiin neljä tuntia 10 - 20°C:ssa. Tuote suodatettiin, pestiin 30 osalla vettä ja kiteytettiin 2-propanonin ja etyyliasetaatin seoksesta. Tuote 10 suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 33,3 osaa (72,6 %) l-butyyli-lH-bentsotriatsoli-5-karboksyylihap-poa, sp. 192,5°C (välituote 9).

d) Litiumtetrahydroaluminaatin (23,4 osaa) jäähdytettyyn (0°C) suspensioon vedettömässä tetrahydrofuraa- 15 nissa (270 osaa) lisättiin sekoittaen annoksittain 45 osaa l-butyyli-lH-bentsotriatsoli-5-karboksyylihappoa. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista 0°C:ssa jatkettiin tunnin ajan. Reaktioseos hydrolysoitiin lisäämällä 50 osaa vettä. Seos suodatettiin ja pestiin dikloorimetaanin ja me-20 tanolin seoksella (90:10, tilav.). Suodos haihdutettiin kuiviin ja jäännös puhdistettiin kromatografoimalla si-likageelipylväässä käyttäen eluenttina dikloorimetaanin ja metanolin seosta (98:2, tilav.). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin 18 25 osaa (42,7 %) l-butyyli-lH-bentsotriatsoli-5-metanolia öljymäisenä jäännöksenä (välituote 10).

Samalla tavalla valmistettiin myös seuraavat yhdisteet: / 30 R2 ho-ch*-^jO“ 3i 90 07 3 Väli- 2 tuote ® P emäs/suola sp.(eC) nro_____ 11 -CH^ 7 emäs 106 5 12 -(CH^J^-CH^ 7 emäs kiinteä 13 —(CH^)3—CH^ 6 emäs kiinteä 14 -CH^ 4 emäs kiinteä 15 -CH^ 5 emäs kiinteä 16 -CH^ ® emäs öljy 10 17 -(CH^J^-CH^ 4 emäs kiinteä

Kokeellisen osan edellä olevissa ja seuraavissa taulukoissa P tarkoittaa bentsotriatsoli-heterosyklin bentsee-15 nirenkaassa olevan substituentin paikkaa.

Esimerkki 3 a) Kaliumpermanganaatin (7,4 osaa) 2-(2-metoksi-etoksi) -N,N-bis/~2- (2-metoksietoksi) etyyli_7etaaniamiinin (0,6 osaa) ja dikloorimetaanin (130 osaa) seokseen li- 20 sättiin sekoittaen tipoittain 1-metyyli-lH-bentsotriatso-li-7-metanolin (7,6 osaa) liuos dikloorimetaanissa. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin kaksi tuntia. Reaktioseos suodatettiin diatomiitin avulla ja pestiin dikloorimetaanilla. Orgaaninen kerros pestiin 2-n kloo-25 rivetyhappoliuoksella (30 osaa) ja sitten natriumkarbo-naattiliuoksella, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silika-geelipylväässä käyttäen eluenttina dikloorimetaanin ja metanolin seosta (98:2, tilav.). Puhtaat fraktiot koot-30 tiin ja eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin 3,5 osaa (46,6 %) l-metyyli-lH-bentsotriatsoli-7-karboksaldehydiä, sp. 126°C (välituote 18).

b) Etukäteen l-bromi-3-fluoribentseenistä (8,15 osaa), magnesiumista (1,2 osaa) ja vähäisestä määrästä 35 1,1'-oksibisetaania valmistettuun Grignard-kompleksiin lisättiin sekoittaen palautusjäähdytyslämpötilassa 32 90078 1-metyyli-lH-bentsotriatsoli-7-karboksaldehydin (5 osaa) liuos 80 osassa 1,1'-oksabisetaania. Kahden tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa reaktioseos kaadettiin 300 osaan vettä. Tuote uutettiin kolme kertaa 65 5 osalla dikloorimetaania. Yhdistetyt uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännöstä sekoitettiin 15 minuuttia huoneen lämpötilassa 100 osassa vettä ja 13 osassa petrolieetteriä. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 7,6 osaa (95,2 %) <K- (3-f luorifenyyli)-1-10 metyyli-lH-bentsotriatsoli-7-metanolia, sp. 152°C (välituote 19) .

Samalla tavalla valmistettiin myös seuraavat yhdisteet : 15 0H 7 1 1 1 5^νΪΝί * -CH Ψ |T ,1 4 20 ——;-:-T~- väll_ r1 R P emäs/ sp. (®C) tuote suola nro__________

20 fenyyli -(ΟΙ^^-ΟΙ^ ^ emäs 125®C

21 fenyyli -CH3 7 emäs kiinteä

22 H^C- -CH3 7 emäs 126*C

25 23 H3C- -(ch2)3-ch3 7 emäs kiinteä

7 24 3-Cl-C6H4- -<Ch2>3-CH3 7 emäs 112/0eC

1 ; 25 4-Cl-C,H - -(CH,),-CH 6 emäs kiinteä 6 4 2 3 3 : 26 4-F-C.H.- -(CH ),-CH 6 emäs kiinteä 6 4 2 3 3 . -: _I_i___._i_i- 33 90073 Väli- 1 2 tuote R R P emäs/ sp. ( C) nro suola- 27 3-F-C,H - -(CH ) -CH 6 emäs kiinteä 6 4 2 3 3

5 28 3-F-CgH4- -(CH2)3-CH3 7 I emäs 116°C

29 3-C1-C-H.- -CH 7 emäs 128°C

6 4 3 30 3-Cl-C^H - -(CH,) -CH, 6 emäs kiinteä 6 4 2 3 3 31 3-F~C^H„ - -CH„ 5 emäs kiinteä 6 4 3 32 CH3-(CH2>2- -CH3 5 emäs kiinteä 1Q 33 3-Cl-CgH^- -CH3 5 emäs kiinteä 34 3-Cl-C-H„- -CH- 6 emäs kiinteä 6 4 3 35 4-F-C-H. - -CH_ 6 emäs kiinteä 6 4 3 36 4-Cl-C.H_- -CH. 6 emäs kiinteä 6 4 3 37 CH3~^CH2^2~ -CH3 6 emäs kiinteä , c 38 3-Br-C,H - -CH- 5 emäs öljy 10 6 4 3 39 3-F-C.H.- -CH- 6 emäs kiinteä 6 4 3 40 3-C1-C-H.- -(CH ) -CH 5 emäs kiinteä 6 4 2 3 3 41 H3('~ -(CH2)3~CH3 ® emäs kiinteä 42 H C- —CH— 6 emäs kiinteä

O J

__ 43 3-F-C.H - -(CH ) -CH- 5 emäs kiinteä 2U 6 4 2 3 3

44 4-F-C-H - -(CH ) -CH 5 emäs 82°C

6 4 2 3 3 45 4-Cl-C.H.- -(CH,),-CH, 5 emäs kiinteä 6 4 2 3 3 46 4-Br-C.H - -(CH,),-CH, 5 emäs kiinteä 6 4 2 3 3 47 4-Cl-C.H - -CH, 5 emäs kiinteä 6 4 3 -_ 48 3-Br-C.H - -CH, 6 emäs kiinteä 25 6 4 3 49 4-Br-C„H - -CH, 6 emäs kiinteä 6 4 3 50 4-Br-C,H - -CH, 5 emäs kiinteä 6 4 3 51 4-CF,-C,H.- -CH, 6 emäs kiinteä . - 3 6 4 3 : 52 2-Cl-CcH - -CH, 6 emäs kiinteä 6 4 3 - 53 4-CH3~CgH4- -CH3 ® emäs kiinteä 54 2-naftalenyyli -CH3 6 emäs kiinteä • - 55 4-H CO-C.H - -CH 6 emäs kiinteä 3 6 4 3 ’ ja <X~L 4-(4,5-dihydro-4,4-dimetyyli-2-oksoatsolyyli) fenyy- 35 li7-l-metyyli-lH-bentsotriatsoli-6-metanoli kiinteänä jäännöksenä (välituote 56).

34 9 ΰ 0 7 3

Esimerkki 4 a) l-butyyli-lH-bentsotriatsoli-5-metanolin (36,5 osaa), mangaani(IV)oksidin (35 osaa) ja dikloori-metaanin (390 osaa) seosta sekoitettiin 12 tuntia huoneen 5 lämpötilassa. Mangaani(IV)oksidi suodatettiin pois ja suodokseen lisättiin toinen erä mangaani(IV)oksidia (35 osaa). 12 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelipylväässä 10 käyttäen eluenttina dikloorimetaania. Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin 15,3 osaa (42,2 %) l-butyyli-lH-bentsotriatsoli-5-karboksal-dehydiä kiinteänä jäännöksenä (välituote 57).

b) 3-bromitiofeenin (7,2 osaa) jäähdytettyyn 15 (-78°C) liuokseen 70 osassa 1,1'-oksibisetaania lisät tiin sekoittaen 30 osaa 1,6-m 1-butyylilitiumin heksaa-niliuosta. 20 minuutin sekoittamisen jälkeen tässä alhaisessa lämpötilassa edellä saatuun seokseen lisättiin 1-bu-tyyli-lH-bentsotriatsoli-5-karboksaldehydin (6 osaa) liuos 20 1,11-oksibisetaanissa. Reaktioseosta sekoitettiin kaksi tuntia -78 - noin -40°C:ssa. Seos kaadettiin 200 osaan jäävettä ja tuote uutettiin 1,1'-oksibisetaanilla kolme kertaa (56 osaa). Yhdistetyt uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromato-25 grafoimalla silikageelipylväässä käyttäen eluenttina di-kloorimetaanin ja metanolin seosta (98:2, tilav.). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2,2'-oksibispropaanista. Tuote suodatettiin eroon ja kuivattiin, jolloin saatiin viisi osaa 30 (58,9 %) 1-butyyli-ct-(3-tienyyli)-lH-bentsotriatsoli-5- metanolia, sp. 80°C (välituote 58).

Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 1-butyyli-oi- (2-tienyyli) -lH-bentsotriatsoli-5-metanoli kiinteänä jäännöksenä (välituote 59), 35 l-metyyli-<x-(2-tienyyli)-lH-bentsotriatsoli-6-metanoli kiinteänä jäännöksenä (välituote 60) ja 35 4 0 073 l-metyyli-<x- (3-tienyyli) -lH-bentsotriatsoli-6-metanoli kiinteänä jäännöksenä (välituote 61).

Esimerkki 5 a) Aluminiumkloridin (496 osaa) ja bentseenin 5 (900 osaa) seokseen lisättiin tipoittain sekoittaen ί 10°C:ssa 4-fluori-3-nitrobentsoyylikloridin (256 osaa) liuos 225 osassa bentseeniä. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin ensin 1,5 tuntia jäähauteessa ja sitten kahdeksan tuntia huoneen lämpötilassa. Seos kuumennettiin 10 60°C:seen, jäähdytettiin jälleen ja kaadettiin jäämurskan ja väkevän kloorivetyhapon (180 osaa) seokseen. Erotettu orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja konsentroitiin. Konsentraatti liuotettiin 2 100 osaan 2,2'-oksibis-propaania ja liuosta käsiteltiin diatomiitilla ja aktii-15 vihiilellä. Seos suodatettiin ja suodos konsentroitiin. Kiteytynyt tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 223 osaa (73 %) (4-fluori-3-nitrofenyyli)fenyyli- metanonia, sp. 59°C (välituote 62).

b) (4-fluori-3-nitrofenyyli)fenyylimetanonin (24,5 20 osaa) jäähdytettyyn (jäähaude) liuokseen 120 osassa me- tanolia lisättiin annoksittain 1,5 osaa natriumtetrahyd-roboraattia. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin 15 minuuttia 0°C:ssa. Seokseen lisättiin tipoittain etikkahapon (3 osaa) liuos 25 osassa vettä. Lisäyksen 25 päätyttyä seos konsentroitiin, jäännökseen lisättiin vettä ja tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin 25,1 osaa (100 %) 4-fluori-3-nitro-(X-fenyylibentseeni-metanolia öljymäisenä jäännöksenä (välituote 63).

30 c) 4-fluori-3-nitro-<X-fenyylibentseenimetanolin (25 osaa), hydratsiinimonohydraatin (20 osaa) ja etanolin (80 osaa) seosta sekoitettiin palautusjäähdytysläm-pötilassa 1,5 tuntia. Seoksen jäähdyttyä siihen lisättiin 20 osaa 10-n kloorivetyhappoliuosta. Seos konsentroitiin, 35 jäännös pestiin vedellä (kaksi kertaa, 50 osaa) ja liuotettiin 10 % metanolia sisältävään trikloorimetaaniseok- 36 seen (300 osaa). Orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin 23,8 osaa (98,6 %) l-hydroksi-<x-fenyyli-lH-bentsotriatsoli-6-metanolia kiinteänä jäännöksenä (välituote 64).

5 d) Natriumhydroksidin (1,2 osaa) liuokseen 40 osas sa metanolia lisättiin sekoittaen 7,8 osaa l-hydroksi-of-fenyyli-lH-bentsotriatsoli-6-metanolia. Seos konsentroitiin, konsentraattiin lisättiin 18 osaa metyylibentsee-niä. Liuotin haihdutettiin jälleen ja jäännös liuotet-10 tiin 27 osaan Ν,Ν-dimetyyliformamidia. Liuokseen lisättiin yhtenä annoksena 5,52 osaa 1-jodibutaania ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia 50°C:ssa. Seos konsentroitiin ja siihen lisättiin 30 osaa vettä. Kiinteä tuote suodatettiin, pestiin vedellä ja liuotettiin dikloorimetaaniin.

15 Orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2,2'-oksibispropaanista (17,5 osaa). Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 7,8 osaa (87,4 %) l-butoksi-«-fenyyli-lH-bentsotriatsoli- 6-metanolia, sp. 89,2°C (välituote 65).

20 Samalla tavalla valmistettiin myös seuraavat yh disteet: l-etoksi-OC-fenyyli-lH-bentsotriatsoli-6-metanoli, sp.

102,5°C (välituote 66), 1- (1-metyylietoksi) -0C-fenyyli-lH-bentsotriatsoli-6-meta-25 noli, sp. 109,6°C (välituote 67), l-metoksi-0f-fenyyli-lH-bentsotriatsoli-6-metanoli, sp. 89,4°C (välituote 68), ja <X-fenyyli-l-propoksi-lH-bentsotriatsoli-6-metanoli, sp. 104,1°C (välituote 69).

30 Esimerkki 6 a) l-hydroksi-of-fenyyli-lH-bentsotriatsoli-6-me-tanolin (5,2 osaa) liuokseen 30 osassa dimetyylisulfoksidia lisättiin sekoittaen 0,96 osaa 50-%:ista natrium-hydrididispersiota. Reaktioseosta sekoitettiin, kunnes 35 vetyä ei enää kehittynyt. Lisättiin 3,34 osaa etyyli-2-bromiasetaattia ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia 37 90073 huoneen lämpötilassa. Seokseen lisättiin 1,38 osaa kaliumkarbonaattia ja sekoittamista jatkettiin kolme tuntia 50°C:ssa. Dimetyylisulfoksidikerros haihdutettiin, jäännökseen lisättiin vettä ja 1-n kloorivetyhappoa (20 5 osaa) . Tuote uutettiin trikloorimetaanin ja metanolin seoksella (90:10, tilav.). Uute kuivattiin, suodatettiin ja konsentroitiin. Konsentraatti kiteytettiin di-kloorimetaanista (32,5 osaa). Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,1 osaa (68,8 %) oC-fenyyli-lH-10 bentsotriatsoli-5-metanolia, sp. 143,0°C (välituote 70).

b) o(-fenyyli-lH-bentsotriatsoli-5-metanolin (22,5 osaa), 50-%:isen natriumhydrididispersion (4,8 osaa) ja N,N-dimetyyliformamidin (90 osaa) seosta sekoitettiin, kunnes vedyn kehitys lakkasi. Seokseen lisättiin 14,2 15 osaa jodimetaania ja sekoittamista huoneen lämpötilassa jatkettiin 30 minuuttia. Seos konsentroitiin. Konsentraat-tiin lisättiin 50 osaa vettä ja tuote uutettiin dikloori-metaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja konsentroitiin. Konsentraatti puhdistettiin suodattamalla silika-20 geelipylvään lävitse käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (99:1, tilav.). Halutut fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Saadut kaksi isomeeriä erotettiin toisistaan kiteyttämällä etyyliasetaatista. Ensimmäinen isomeeri puhdistettiin edelleen kiteyt-25 tämällä etyyliasetaatista. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin kolme osaa (12,5 %) l-metyyli-c*-fenyyli-lH-bentsotriatsoli-6-metanolia, sp. 145°C (välituote 71). Toinen isomeeri koottiin ja kiteytettiin kolme kertaa etyyliasetaatista. Tuote suodatettiin ja 30 kuivattiin, jolloin saatiin 3,3 osaa (13,8 %) 1-metyyli-oi-fenyyli-lH-bentsotriatsoli-5-metanolia, sp. 129°C (välituote 71) .

' Esimerkki 7 l-butyyli-0(- (3-kloorifenyyli) -lH-bentsotriatsoli-35 6-metanolin (6,5 osaa) liuokseen 45 osassa tetrahydro-furaania lisättiin sekoittaen huoneen lämpötilassa 38 90 0 78 3,7 osaa tionyylikloridia. Yhden tunnin sekoittamisen jälkeen reaktioseos konsentroitiin. Tuote uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin laimealla natriumvetykarbo-naattiliuoksella, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutet-5 tiin, jolloin saatiin 6,2 osaa (88,3 %) l-butyyli-6-Z"kloori- (3-kloorifenyyli)metyyli-lH-bentsotriatsolia kiinteänä jäännöksenä (välituote 73).

Samalla tavalla mistettiin myös seuraavat yhdisteet : 10 R2 r1^hH^T^,n

-N

15 Väli- ΓΪ Ti I ~ ~T

tuote R R P emäs/ sp. ( C) nro____suola__ 74 fenyyli -0-CH-(CH3)2 6 HC1 öljy 75 fenyyli -OCH3 6 HC1 kiinteä 76 fenyyli -0-CH2~CH3 6 HC1 kiinteä 20 _____1 __ 39 90 078 Väli- r1 p emäs/ sp. (°C) tuote suola nro______ 77 fenyyli -0-(CH2)2~CH3 6 HC1 öljy 78 fenyyli -CH 6 emäs öljy 5 3 79 fenyyli -0-(CH2)3-CH3 6 HC1 öljy 80 fenyyli -CH3 8 emäs öljy 81 H- -(CH2)3~CH3 7 emäs kiinteä 82 fenyyli -(CH2)3~CH3 ^ emäs kiinteä 83 H- -CH3 ^ emäs kiinteä ^ 84 fenyyli -CH3 ^ emäs kiinteä 85 ^3^- -CH3 7 emäs kiinteä 86 H C- -(ch2>3-CH3 7 emäs kiinteä 87 3-C1-C.H - -(CH ) -CH 7 emäs kiinteä 6 4 2 3 3 88 4-Cl-C,H - -(CH ) -CH 6 emäs kiinteä 6 4 2 3 3 ^ 89 H- -CH3 ^ emäs kiinteä 90 4-F-C,H.- -(CH,),-CH 6 emäs kiinteä 6 4 2 3 3 91 3-F-C.H - -(CH ) -CH 6 emäs kiinteä 6 4 2 3 3 92 3-F-C.H - -(CH,),-CH 7 emäs kiinteä 6 4 2 3 3 93 H3C-(CH2)2- -(CH2)3-CH3 6 emäs öljy 20 94 3-F-C.H. - -CH, 7 emäs kiinteä 6 4 3 95 3-Cl-C,H. - “CH, 7 emäs kiinteä 6 4 3 96 3-F-C,H„ - -CH, 5 emäs kiinteä 6 4 3 97 H3C-(CH2)2~ -CH3 5 emäs kiinteä 98 3-C1-C.H - -CH, 5 emäs kiinteä 6 4 3 ·. : 2~* 99 4-F-C H. - “CH 5 emäs kiinteä 6 4 3 100 3-Cl-C,H - -CH, 6 emäs kiinteä : 6 4 3 101 4-F-C,H - -CH, 6 emäs kiinteä 6 4 3 102 4-C1-C H - “CH, 6 emäs kiinteä .*. 64 3 103 H3C-(CH2)2- -CH3 8 emäs kiinteä • - 104 3-Br-C H - “CH 5 emäs kiinteä 6 4 3 105 3-F-C H - “CH 6 emäs kiinteä 6 4 3 106 3-Cl-C,H - -(CH ) -CH 5 emäs kiinteä 6 4 2 3 3 107 H3C- -(CH^j-CHj ^ emäs kiinteä 40 90073 tuote * R1 p emäs/ sp. CC) nro suola 108 H3C- -CH3 ® emäs kiinteä 109 3-F-C,H - -(CH,)_-CH_ 5 emäs kiinteä 6 4 2 3 3

5 110 4-F-CH - -(CH )_-CH, 5 emäs kiinteä I

6 4 2 3 3 111 H- -(CH2) 3~^3 ^ emäs kiinteä 112 4-Cl-CgH^- -(CH^Jj-CHj 5 emäs kiinteä 113 3-tienyyli -(CH2)3-CH3 5 emäs kiinteä

114 4-Br-C6H4- -(CH^-CHg 5 emäs I kiinteä I

^ 115 2-tienyyli -(CH2)3-CH3 5 emäs kiinteä 116 4-C1-C-H - -CH 5 emäs kiinteä 6 4 3 117 4-F-CgH^- -CH-(CH3)2 5 emäs kiinteä 118 3-Br-CgHj- -CH3 6 emäs kiinteä 119 4-Br-CgH^- -CH3 ® emäs kiinteä 15 120 4-Br-C6H4- -CH3 5 emäs kiinteä 121 4-F-CgHj- - syklopropyyli 5 emäs kiinteä 122 4-F-CgH4- - sykloheksyyli 5 emäs kiinteä 123 4-CF3-CgH4~ “CHj ® emäs kiinteä 124 2-Cl-CgH4~ -CHj 6 emäs kiinteä 20 125 4-CH3-C6H4- -CH3 6 emäs kiinteä 126 2-naf talenyyli -CH3 ® emäs kiinteä 127 4-CH30-CgH4~ -CH3 6 emäs kiinteä 25 ja 6-(bromifenyylimetyyli)-1-metyyli-lH-bentsotriatsoli-monohydrobromidi (välituote 128), ja 6-/kloori-ΓΑ-(4,5-dihydro-4,4-dimetyyli-2-oksatsolyyli)-fenyyli7metyyli/-l-metyyli-lH-bentsotriatsoli kiinteänä jäännöksenä (välituote 129) .

30 Esimerkki 8 : <X-(4-kloorifenyyli)-1-metyyli-lH-bentsotriatsoli- 6-metanolin (245 osaa) ja bromivetyhapon etikkahappo-liuoksen (1 500 osaa) seosta sekoitettiin 2,5 tuntia 40°C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin 60°C:ssa ja jäännös 35 sekoitettiin dikloorimetaaniin. Seos jäähdytettiin 10° C:seen, saostunut tuote suodatettiin ja kuivattiin, 41 90073 jolloin saatiin 285 osaa (76,6 %) 6-/"bromi- (4-kloorife-nyyli)metyyli7-l-metyyli-ΙΗ-bentsotriätsoii-monohydro-bromidia (välituote 130).

Esimerkki 9 5 a) (4-kloori-3-nitrofenyyli)fenyylimetanonin (58,1 osaa) jäähdytettyyn liuokseen 240 osassa metanolia lisättiin annoksittain samalla sekoittaen 4,4 osaa nat-riumtetrahydroboraattia. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Reak-10 tioseos haihdutettiin. Jäännökseen lisättiin vettä ja tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 58 osaa (99,9 %) 4-kloori-3-nitro-0(-fenyylibentseenimetanolia kiinteänä jäännöksenä (välituote 131).

15 b) 4-kloori-3-nitro-ct-fenyylibentseenimetanolin (58 osaa) ja 48-%:isen bromivetyhapon vesiliuoksen (450 osaa) seosta sekoitettiin 45 minuuttia palautusjäähdytys-lämpötilassa . Seos jäähdytettiin ja tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haih-20 dutettiin, jolloin saatiin 71,4 osaa (99,3 %) 4-(bromi-fenyylimetyyli)-l-kloori-2-nitrobentseeniä kiinteänä jäännöksenä (välituote 132).

c) 4-(bromifenyylimetyyli)-l-kloori-2-nitrobent-seenin (31,9 osaa), 4-metyyli-lH-imidatsolin (49,3 osaa) 25 ja asetonitriilin (120 osaa) seosta sekoitettiin 24 tuntia palautusjäähdytyslämpötilassa. Reaktioseos konsen-troitiin ja konsentraattiin lisättiin 150 osaa vettä. Tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin 30 kromatografoimalla silikageelipylväässä käyttäen eluent-. tina trikloorimetaanin, metanolin ja ammoniakilla kyl lästetyn metanolin seosta (98:1:1, tilav.). Halutut fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin etaanidioaattisuolaksi 80 osassa 2-propanolia. 35 Suola suodatettiin, pestiin 2-propanolilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 22,8 osaa (54,5 %) l-f{ 4-kloori-3-nitro- 42 9 0 0 73 fenyyli)fenyylimetyyli7-4-metyyli-lH-imidatsoli-etaani-dioaattia (1:1), sp. 105°C (välituote 133).

Samalla tavalla valmistettiin myös seuraavat yhdisteet : 5 l-/(4-kloori-3-nitrofenyyli)metyyli/-lH-imidatsoli, sp. 81,7°C (välituote 134), l-/(3-kloori-4-nitrofenyyli) fenyylimetyyli7-lH-imidatso-li (välituote 135), l-(T(4-kloori-3-nitrofenyyli)fenyylimetyyli/-lH-imidatso-10 li (välituote 136), 1-L(4-kloori-3-nitrofenyyli)metyyli7-2-metyyli-lH-imidat-soli, sp. 102°C (välituote 137), l-/'(4-kloori-3-nitrofenyyli) fenyylimetyyli/-5-metyyli-lH-imidatsoli, sp. 164°C (välituote 138) , 15 l-/"(3-kloorifenyyli) - (4-metoksi-3-nitrofenyyli)metyyli_7-lH-imidatsoli kiinteänä jäännöksenä (välituote 139) ja l-f( 3-kloori-4-nitrofenyyli)-(4-kloorifenyyli)metyyli/-lH-imidatsolietaanidioaatti (1:1) (välituote 140). Esimerkki 10 20 4-kloori-Of-metyyli-3-nitrobentseenimetanolin (10 osaa) liuokseen 90 osassa tetrahydrofuraania lisättiin sekoittaen kahdeksan osaa 1,1'-karbonyylibis(lH-imidat-solia). Neljän tunnin sekoittamisen jälkeen palautusjääh-dytyslämpötilassa tetrahydrofuraanikerros haihdutettiin. 25 Lisättiin 90 osaa metyylibentseeniä ja reaktioseosta sekoitettiin 75 tuntia palautusjäähdytyslämpötilassa. Reak-tioseos haihdutettiin ja jäännökseen lisättiin vettä. Seosta käsiteltiin ammoniumhydroksidiliuoksella ja tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatet-30 tiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin silikagee-lipylväässä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin seosta (95:5, tilav.). Ensimmäinen fraktio otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 84 osasta 1,1'-oksibisetaa-35 nia. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 43 ·) O 07 3 4,2 osaa (33,3 %) 1-/1-(4-kloori-3-nitrofenyyli)etyyli/-lH-imidatsolia (välituote 141).

Esimerkki 11 4H-1,2,4-triatsoli-4-amiinin (2,52 osaa), 4-kloo-5 ri-3-nitrobentseenimetanoli-metaanisulfonaattiesterin (8 osaa) ja asetonitriilin (40 osaa) seosta sekoitettiin kolme tuntia palautusjäähdytyslämpötilassa. Seos jäähdytettiin ja tuote suodatettiin, pestiin asetonitriilillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 9,9 osaa (94 %) 4-amino-l-10 /”( 4-kloori-3-nitrofenyyli)metyyli/-l,2,4-triatsoliumme- taanisulfonaattia, sp. 163,9°C (välituote 142).

b) 4-amino-l-/’(4-kloori-3-nitrofenyyli)metyyli7- 1,2,4-triatsoliummetaanisulfonaatin (8,75 osaa) liuokseen 85 osassa 1-n kloorivetyhappoliuosta lisättiin se-15 koittaen 7,15 osaa 50-%:ista fosfiinihappoa. Seos jäähdytettiin jäillä ja seokseen lisättiin natriumnitriitin (3,5 osaa) liuos 15 osassa vettä. Seosta sekoitettiin kaksi tuntia huoneen lämpötilassa. Siihen lisättiin ylimäärin väkevää ammoniumhydroksidiliuosta ja sekoittamis-20 ta jatkettiin 15 minuuttia. Tuote suodatettiin, pestiin vedellä, 2-propanolilla ja 2,2'-oksibispropaanilla sekä kiteytettiin kahdeksasta osasta 2-propanolia. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin viisi osaa (83,8 %) l-/"(4-kloori-3-nitrofenyyli) metyyli/-lH-l, 2,4-25 triatsolia, sp. 98,9°C (välituote 143).

Sennalla tavalla valmistettiin myös seuraava yhdiste: 1-/Ί4-kloori-3-nitrofenyyli) fenyylimetyyli_/-lH-l, 2,4-triatsoli öljymäisenä jäännöksenä (välituote 144).

30 Esimerkki 12 184 osaan kylmää (10°C, jäähaude), väkevää rikkihappoa lisättiin annoksittain yhden tunnin aikana 75 osaa l-/'(3-metoksifenyyli)metyyli/-lH-imidatsolimononitraat-tia. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin 30 mi-35 nuuttia 10°C:ssa. Sitten lisättiin tipoittain 30 minuutin aikana 15°C:ssa 15 osaa väkevää typpihappoa. Lisäyk- 44 9 O O 7 8 sen päätyttyä sekoitettiin vielä 30 minuuttia 10°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin 1 500 osalle jäämurskaa ja saatua seosta käsiteltiin ammoniumhydroksidiliuoksella. Tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatet-5 tiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin silikagee-lipylväässä käyttäen eluenttina etyyliasetaatin, metano-lin ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin seosta (95:2, 5:2,5, tilav.). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin vakuumissa. Jäännöstä sekoitettiin 45 osas- 10 sa etyyliasetaattia. Saostunut tuote suodatettiin, pestiin 2,2'-oksibispropaanilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 28,2 osaa (40,3 %) l-^(3-metoksi-4-nitrofenyyli)-metyyliJ-lH-imidatsolia (välituote 145) .

Esimerkki 13 15 (4-kloori-3-nitrofenyyli)metyyliJ-lH-imidatso- lin (8 osaa) ja sykloheksaaniamiinin (42 osaa) seosta sekoitettiin kaksi tuntia palautusjäähdytyslämpötilassa. Seos haihdutettiin ja jäännöstä sekoitettiin 2,2'-oksi-bispropaanissa. Saostunut tuote suodatettiin, pestiin 20 vedellä ja 2,2'-oksibispropaanilla ja puhdistettiin si-likageelipylväässä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (90:10, tilav.). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännöstä sekoitettiin 2,2'-oksibispropaanin ja etyyliasetaatin seoksessa.

25 Tuote suodatettiin, pestiin etyyliasetaatilla ja 2,2'-oksibispropaanilla ja kuivattiin vakuumissa 60°C:ssa, jolloin saatiin 9,5 osaa (93,8 %) N-sykloheksyyli-4-(1H-imidatsol-l-yylimetyyli)-2-nitrobentseeniamiinia, sp.

121,1°C (välituote 146).

30 Samalla tavalla valmistettiin myös seuraavat yh disteet: «5 9 0 07 3

I-N

o * N ^ _/ R^CH^V^R9 R1 R8 R9 emäs/ sp. (eC) tuote nro___suola__

147 H- -NH-(CH2>3-CH3 -N02 emäs 117,5°C

148 H- -N02 -NH-(CH2)3-CH3 emäs 89,1°C

^ 149 H- -NH-sykloheksyyli -N02 emäs 134,7°C

150 H- -NH-C-H -NO. emäs 150,8°C

D 3 2

151 H3C- -N02 -NH-(CH2)3-CH3 HN03/H20 84,7°C

152 fenyyli -N02 SH-(CH^)^-CH^ emäs kiinteä 153 fenyyli -NH-(CH ) -CH -NO emäs öljy 15 2332 154 fenyyli -NH-CH-(CH3)2 -N02 emäs öljy

155 H- -NH- syklopropyyli -N02 emäs 111,6 'C

156 H- -NH-CH-(CH3)2 -N02 emäs 101,6°C

157 H- -NH-(CH2)2-CH3 -N02 emäs 98,9°C

158 fenyyli -NH-CH3 -N02 emäs kiinteä

20 159 H- -NH-CH -(4-C1-C-H ) -NO emäs 124,7°C

2 6 4 2 '

160 H- -NH-(CH2)-CH(CH3)3 -N02 emäs 75,4°C

161 H- -N02 -NH-(CH2)2-CH3 emäs 98,4°C

46 90 073 Väli- jjl R® emäs/ sp.(°C) tuote , nro____suola__ 162 H- -N02 -NH-CH-(CH3)2 emäs 98,3 t 163 H- -NO, -NH-(CH ),-C H emäs 100.5 5 2 2 2 o o 164 H- -NH-CH -(4-F-C-H ) -NO, emäs 111,0 2 O 4 2 ( 165 H- -NH-CH2-CH3 -N02 emäs 106,2 166 H- -NH-CH2-(3-F-C6H4) -N02 emäs 95,4 167 H- -NH-CH-CH -CH -NO emäs kiinteä | 2 J 2 CH.

10 3 168 H- -NH-bisyklo/2.2.17- -N02 emäs 130,7 heptan-2-yyli 169 fenyyli -NH-sykloheksyyli -N02 emäs kiinteä 170 H- -NH-syklopentyyli -N02 emäs 81,9 171 H- -NH-1,2,3,4-tetra- -N02 emäs 118,0 15 hydro-1-naftalenyyli 172 H- -NH-CH2-CH=CH2 -N02 emäs 86,4 173 H- -N02 -NH-CH2-CgH^ emäs kiinteä 174 H- -NH-CH2-syklopro- emäs 101,4 175 H- -NH-CH2-2-tienyyli -N02 emäs kiinteä 20 176 H- -NH-(CH2)3-OH -N02 emäs 107,0 177 H- -NH-CH2-C-(CH3)3 -N02 emäs H3,7 178 H- -NH-(CH2)2-N-(CH3)2 -N02 emäs 179 H- -NH-2,3-dihydro- -N02 emäs 200,2 lH-inden-l-yyli 180 4-C1-C-H - -NH-CH-(CH ) -NO, (COOH), 110,9 25 O 4 22 2 2 181 4-Cl-CgH^- -NH-sykloheksyyli -N02 (COOH)2 114,4 182 4-C1-C.H - -NH-fenyyli -NO, emäs jöljy 6 4 2 183 4-Cl-C,H - -NH-CH-C.H -NO, emäs jkiinteä 1 O 4 | O 5 2 CH3 184 4-Cl-C^H - -NH-CH -(4-C1-C.H ) -NO, emäs kiinteä 3q 6 4 2 6 4 2 185 4-Cl-C^H - -NH-CH -C,H -NO, emäs kiinteä 6 4 2 6 6 2

Esimerkki 14 N-sykloheksyyli-4-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-2-35 nitrobentseeniamiinin (7,9 osaa), natriumditioniitin (22,9 osaa), etanolin (288 osaa) ja veden (240 osaa) 47 90 073 seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa. Kun reaktio oli päättynyt, etanolikerros haihdutettiin. Vesikerros laimennettiin kaliumkarbonaattiliuoksella ja seos uutettiin kahdesti: ensin dikloorimetaanilla ja sitten tri-5 kloorimetaanin ja metanolin seoksella (90:10, tilav.). Yhdistetyt uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännökseen lisättiin metyylibentseeniä ja liuotin haihdutettiin jälleen, jolloin saatiin seitsemän osaa (98,0 %) N^-sykloheksyyli-4-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-10 1,2-bentseenidiamiinia jäännöksenä (välituote 186).

Samalla tavalla valmistettiin myös seuraavat yhdisteet:

i-N

R® R9 emäs/ sp. (eC) tuote , suola nro on------- 187 -H -NH, -NH-CH emäs kiinteä £ v 188 -H -NH-(CH2)3-CH3 -NH2 emäs kiinteä 189 -H -HH2 -NH-(CH2)3-CH3 emäs kiinteä 190 -H -NH-sykloheksyyli -NH2 emäs kiinteä 191 -H -NH-C,H_ -NH, emäs kiinteä . 25 6 5 · 192 -H -NH-CH -C,H -NH, emäs kiinteä 2 O 5 2 : 193 -C.H,. -NH, -NH-(CH,),-CH, emäs kiinteä 194 -CH3 -NH2 -NH-(CH2)3-CH3 emäs kiinteä 195 -CcH_ -NH-(CH,),-CH, -NH, emäs kiinteä 196 -C*H. -NH-CH(CH,), -NH, emäs kiinteä . - · 0 3 3 2 2 197 -H -NH-syklopropyyli -NH2 emäs kiinteä 198 -H -NH-CH(CH3)2 -NH2 emäs kiinteä 199 -H -NH, -NH-CH -C,H emäs kiinteä ... 2 2 0 3 200 -H -NH-(CH2)2-CH3 -NH2 emäs kiinteä 201 -H -NHCHr(4-Cl-C H ) -NH, emäs kiinteä 2 6 4 2 f’ 35 202 -H -NH(CH2)-CH(CH3)2 -NH2 emäs kiinteä i 203 -H -NH2 -NH-(CH2) ^C^H^. em^s kiinteä 204 -H -NH-CH-(4-F-C6H4) -NH2 emäs kiinteä 48 90078 tuote r1 r8 r9 «mäs/ sp. (eC) nro suola 205 -H -NH-CH -(3-F-C H.) -NH, 1 emäs kiinteä

Δ O 4 L

206 -H -NH-CH-CH -CH -NH emäs kiinteä ,23 2 5 CH3 207 -H -NH-bisyklo- [2.2,l]hept- -NH. emäs kiinteä 2-yyli 208 -H -NH-syklopentyyli -NH^ emäs kiinteä 209 -H -1,2,3,4-tetrahydro- -NH2 emäs kiinteä 1-naftalenyyli 10 210 -H -NH-CH2-CH=CH2 -NH2 emäs kiinteä 211 -H -NH-CH^c-C^H,. -NH2 emäs kiinteä 212 -H -NH-(CH2)3-OH -NH2 emäs kiinteä i 213 4-Cl-CgH^- (5-metyyli-2-furanyyli)- -NH2 emäs kiinteä metyyliamino 15 214 4-Cl-C,H,- -NH-CH -(4-ΟΙ-Ο,Η,) -NH, emäs kiinteä 6 4 2 6 4 2 215 4-Cl-C,H - -NH-C,H -c -NH emäs kiinteä 6 4 3 5 2

Esimerkki 15 20 2,3-dihydro-N-/5-(lH-imidatso1-1-yylimetyyli)-2- nitrofenyyli.7-lH-indeeni-l-amiinin (9 osaa) 4-% risen tio-feeniliuoksen (2 osaa) ja metanolin (200 osaa) seos hyd-rattiin normaalipaineessa huoneen lämpötilassa käyttäen 5-%:ista Pt/C-katalysaattoria (2 osaa). Kun laskettu ve- 25 tymäärä oli sitoutunut katalysaattori suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin kahdeksan osaa (97,3 %) N^-(2,3-dihydro-lH-inden-l-yyli)-4-(lH-imidatsol-• 1-yylimetyyli)-1,2-bentseenidiamiinia kiinteänä jäännök senä (välituote 216) .

30 Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet:

r-N

Fjj »s R-CH-^"~n-R9 35 49 90073 R R8 R9 emäs/ sp. (*C) nro __suola__ 217 - fenyyli -NH-CH -NH emäs kiinteä <J « 5 218 -H -NH2 -NH-(CH2)2-CH3 emäs kiinteä 219 -H -NH, -NH-CH-(CH ) emäs kiinteä 2 3 2 220 -H -NH-CH2-CH3 -NH2 emäs kiinteä 221 -fenyyli -NH-c-CgH^ -NH2 emäs kiinteä 222 -fenyyli -NH2 -NH-CH2-CgH^ emäs kiinteä 10 223 -H -NH-CH2-2-tienyy- _nH2 emäs kiinteä 224 -H -NH-CH2-C-(CH3^ -NH2 emäs kiinteä 225 4-C1-C.H.- -NH-CH-(CH,), -NH, emäs kiinteä 6 4 3 2 2 226 4-C1-C-H.* -NH-c-C.H,_ -NH. emäs kiinteä 64 6 11 2

227 -H -NH(CH2)2-N(CH3)2 -NH2 I emäs Ikiinteä I

15 228 4-C1-C.H. - -NH-C H,. -NH, emäs kiinteä 6 4 6 5 2 229 4-C1-C.H.- -NH(CH,)=CH(CH,), -NH, emäs kiinteä 6 4 2 2 3 2 2 230 4-C1-C.H.- -NH-CH-C.H, -NH, emäs kiinteä 6 4 I 6 5 2 _ CH3 _ 20

Esimerkki 16 6-/kloori/4-(4,5-dihydro-4,4-dimetyyli-2-oksatso-lyyli)fenyyli/metyyl\7-l-metyyli-lH-bentsotriatsolin (10 osaa) ja lH-imidatsolin (10 osaa) liuosta 80 osassa ase-.**: 25 tonitriiliä sekoitettiin neljä tuntia palautusjäähdytys- ·.: : lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin ja tuote uutet- : : tiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin laimealla kalium- karbonaattiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Jään-nös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelipylvääs-30 sä käyttäen eluenttina dikloorimetaanin ja metanolin seosta (98:2). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti .. . haihdutettiin, jolloin saatiin 7,1 osaa (65,6 %) 6-/7"4- (4,5-dihydro-4,4-dimetyyli-2-oksatsolyyli)fenyyli/-(lH-imidatsol-l-yyli) metyylij7-l-metyyli-lH-bentsotriatsolia 35 kiinteänä jäännöksenä (välituote 231).

50 9 0 073 B. Lopputuotteiden valmistus

Esimerkki 17 5-(kloorifenyylimetyyli)-1-metyyli-lH-bentsotriat-solin (4 osaa), lH-imidatsolin (5,65 osaa) ja asetonit-5 rillin (20 osaa) seosta sekoitettiin 1,5 tuntia palautus-jäähdytyslämpötilassa. Seos konsentroitiin, siihen lisättiin 50 osaa vettä ja tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja konsentroitiin. Jäännös puhdistettiin suodattamalla silikageelipylvään lävitse 10 käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (95:5, tilav.). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin nitraattisuolaksi 45 osassa tetrahydrofuraania. Suola suodatettiin, pestiin tetrahydrofuraanilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,9 15 osaa (80,2 %) 5-[( lH-imidatsol-l-yyli)fenyylimetyyli/-l-metyyli-lH-bentsotriatsoli-mononitraattia, sp. 111,9°C (yhdiste 1).

Samalla tavalla valmistettiin myös seuraavat yhdisteet: 20 2 3

A_A

h 'U R2 A^N/A 7 I 4 25 ________________

Yhd. R1 R2 -A1=A2-A3=A^- P emäs/ sp.(«C) nro suola 1 fenyyli -0-CH-(CH,), -CH=CH-N=CH- 6 HNO 103,4

3 2 J

3 fenyyli -0-CH, -CH=CH-N=CH- 6 HNO 93,1

3 J

30 4 fenyyli -0-CH2-CH3 -CH=CH-N=CH- 6 HN03 98,1 5 fenyyli -0-CH,-CH -CH -CH=CH-N=CH- 6 HNO 120,2

2 2 3 J

6 fenyyli -0-(CH2>3-CH3 -CH=CH-N=CH- 6 HN03 86,0 : 7 fenyyli -CH -CH=CH-N=CH- 6 (COOH) 112,6 3 i 8 H- -(CH2)3-CH3 -CH=CH-N=CH- 7 emäs 109,7 35 9 fenyyli -(CH2)3~CH3 -CH=CH-N=CH- 7 HC1 225,2 10 H- -CH3 -CH=CH-N=CH- 7 0,5 ^0 175,8 11 fenyyli -CH3 -CH=CH-N=CH- 7 emäs 192,2 ·.; 12 H3C- -CH3 -CH=CH-N=CH- 7 emäs 180,1 13 H C- -(CH ),-CH -CH=CH-N=CH- 7 (COOH) 85.8 3 2 3 3 * si 90073

Yhd. R1 R2 -A1=A2-A3=A4- P emäs/ sp. (°C) nr9 suola 14 3-Cl-C,H.- -(CH,),-CH, -CH=CH-N=CH- 7 (COOH), 144,3 6 4 2 3 3 2 ' 15 4-Cl-C,H.- -(CH ) -CH, -CH=CH-N=CH- 6 (COOH), 99,4 6 4 2 3 3 2 ' 5 16 H- -CH3 -CH=CH-N=CH- 4 emäs 132,7 17 4-F-C,H - -(CH,),-CH -CH=CH-N=CH- 6 (COOH), 91.2 6 4 2 3 3 2 ' 18 3-F-C,H,- -(CH ) -CH -CH=CH-N=CH- 6 (COOH), 89,8 0 3 2 3 3 2 ' 19 3-F-C H - -(CH ) -CH -CH=CH-N=CH- 7 HC1 212f0 20 CH3-(CH2)2- -(CH2)3-CH3 -CH=CH-N=CH- 6 (COOH)2 124.5 1Q 21 3-F-C6H4- -CH3 -CH=CH-N=CH- 7 emäs 182,3 22 3-C1-C.H - -CH, -CH=CH-N=CH- 7 emäs 195,1 6 4 3 ' 23 3-Cl-C,H - -(CH,),-CH -CH=CH-N=CH- 6 (COOH), 71,5 6 4 2 3 3 2 ' 24 3-F-C,H.- -CH, -CH=CH-N=CH- 5 emäs 150,1 0 4 3 25 CH3-(CH2>2- -CH3 -CH=CH-N=CH- 5 emäs 112,4 , c 26 3-Cl-C,H.- -CH, -CH=CH-N=CH- 5 emäs 146.1 15 6 4 3 27 4-F-C,H„- -CH, -CH=CH-N=CH- 5 (COOH), 152,4 6 4 3 2 ' 28 3-C1-C.H.- -CH, -CH=CH-N=CH- 6 (COOH), 90,5 6 4 3 2 29 4-F-C.H - -CH, -CH=CH-N=CH- 6 (COOH), 96,5 6 4 3 2 ' 30 4-C1-C.H.- -CH, -CH=CH-N=CH- 6 (COOH),/ 90,2 6 4 3 2 20 °'5 H2° 31 H3C-(CH2)2- -CH3 -CH=CH-N=CH- 6 emäs 95,0 32 3-Br-C,H.- -CH, -CH=CH-N=CH- 5 emäs 143.2 O 4 3 ' 33 3-F-C,H^- -CH, -CH=CH-N=CH- 6 (COOH), 189,9 6 4 3 2 ' 34 3-C1-C H - -(CH,),-CH, -CH=CH-N=CH- 5 (COOH), 120,8 6 4 2 3 3 2 ’ 25 35 H3C- -(CH2)3-CH3 -CH=CH-N=CH- 5 *(1:1) 100,5 : 36 H3C- -CH3 -CH=CH-N=CH- 6 emäs 116,8 37 3-F-C,H - -(CH ) -CH -CH=CH-N=CH- 5 (COOH), 131,2 0 4 2 3 3 2 38 4-F-C.H - -(CH ) -CH -CH=CH-N=CH- 5 (COOH), 166.4 6 4 2 3 3 2 39 H- -(CH2)3-CH3 -CH=CH-N=CH- 4 (COOH)2 95,8 40 4-C1-C.H - -(CH,),-CH -CH=CH-N=CH- 5 (COOH),/ 135,7 .30 64 233 2 ' ... 0;5 H20 41 3-tienyyli -(CH ) -CH -CH=CH-N=CH- 5 (COOH) 168,9 i 3 3 « 42 4-Br-C6H4- -(CH2) -CH -CH=CH-N=CH- 5 (COOH)^/ 152,9 0,5 H20 35 * = (E)-2-buteenidioaatti 52 90073 1 2 12 3 4

Yhd. R R -A =A -A =A - P emäs/ sp.(°C) nro suola ~43 3-C1-C.H - -CH -CH=CH-N=C- ""6~~emäs 177.4 o 4 3 I 7 5 3 44 2- tienyyli -(CH^-C^ -CH=CH-N=CH- 5 (COOH)2 143,5 45 4-Cl-C6H4- -CH3 -N=CH-N=CH- 6 (COOH)2 104,2 46 4-Cl-CgH^- -CH3 -CH=N-N»CH- 6 0,5 H20 119,8 47 4-Cl-CgH^- -CH3 -CH=CH-N=CH- 5 emäs 172,4 48 4-C1-C.H.- -CH, -CH=CH-N=CH- 6 HC1/H,0 151.2 10 6 4 3 2 t 49 4-F-C6H4- -CH-(CH3)2 -CH=CH-N=CH- 5 emäs 155,3 50 3-Br-C,H.- -CH, -CH=CH-N=CH- 6 (COOH),/ 107,7 O 4 J 2 ' 0,5 H20 51 4-Br-C6H4- -CH3 -CH=CH-N=CH- 6 (COOH)2 136,2 52 4-Br-C.H - -CH, -CH=CH-N=CH- 5 emäs 180,1 15 13 53 4-F-C.H - c-C H - -CH=CH-N=CH- 5 emäs 94.6 6 4 3 5 ' 54 4-F-C H - c-C H - -CH=CH-N=CH- 5 emäs 157,6 6 4 6 11 55 4-CF3-C6H4- -CH3 -CH=CH-N=CH- 6 (COOH)2/ 89,9 0,5 H20 56 2-Cl-C,H - -CH, -CH=CH-N=CH- 6 (COOH),/ 132,6 6 4 3 2 ' 20 0.5 H20 57 4-CH3-C6H4- -CH3 -CH=CH-N=CH- 6 (COOH^/ 140,9 0,5 H20 58 2-naftalenyyli -CH -CH=CH-N=CH- 6 0,5 HO 148,8

L

59 4-CH30-C6H4- -CH3 -CH=CH-N=CH- 6 (COOH>2 144,2 25 60 C6H5-CH2- -CH3 -CHsCH-N=CH- 5 emäs 159,9 61 CN-C6H5- -CH3 -CH=CH-N=CH- 5 emäs 176,5

Esimerkki 18 30 6-(bromifenyylimetyyli)-1-metyyli-lH-bentsotriat- soli-monohydrobromidin (12,8 osaa), 4-metyyli-lH-imidat-solin (14,8 osaa) ja asetonitriilin (80 osaa) seosta sekoitettiin kahdeksan tuntia palautusjäähdytyslämpötilas-sa. Seos konsentroitiin ja jäännös sekoitettiin 100 osaan 35 vettä. Tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivat-: tiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin 53 9 G 07 3 kromatografoimalla kaksi kertaa silikageelipylväässä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (99:1, tilav.). Halutut fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin käänteisfaasikroma-5 tografiällä (HPLC) Li Chroprep RP:llä käyttäen eluenttina metanolin, tetrahydrofuraanin ja ammoniumasetaatin seosta (30:5:65, tilav.). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin etaanidioaat-tisuolaksi tetrahydrofuraanissa. Suola suodatettiin ja 10 kuivattiin, jolloin saatiin 1,6 osaa (13,5 %) 1-metyyli- 6-/Γ (4-metyyli-lH-imidatsol-l-yyli)fenyylimetyyli7-lH-bentsotriatsoli-etaanidioaattia (1:1), sp. 203,1°C (yhdiste 62) .

Esimerkki 19 15 6-ifbromi- (4-kloorifenyyli)metyyli7-l-metyyli-lH- bentsotriatsoli-monohydrobromidin (203 osaa) ja lH-imidat-solin (170 osaa) liuosta 1 350 osassa metyylibentseeniä sekoitettiin 28 tuntia palautusjäähdytyslämpötilassa. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä 80°C:seen ja sitten se 20 haihdutettiin, öljymäinen jäännös liuotettiin dikloori-metaaniin. Orgaaninen kerros pestiin laimealla kloorive-tyhappoliuoksella. Erotettua vesikerrosta käsiteltiin natriumhydroksidiloiuoksella ja vesikerros uutettiin di-kloorimetaanilla. Yhdistetyt dikloorimetaaniuutteet pes-25 tiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelipylväässä käyttäen eluenttina dikloorimetaanin ja metanolin seosta (95:5, tilav.). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännökseen lisättiin 210 osaa 1,1'-30 oksibisetaania ja seoksen annettiin seistä viikonlopun ajan. Kiinteä tuote suodatettiin ja kuivattiin 50°C:ssa, jolloin saatiin 48,1 osaa (29,7 %) 6—/”(4-kloorifenyyli) -(lH-imidatsol-l-yyli)metyyli7-l-metyyli-lH-bentsotriatso-lia, sp. 87,7°C (yhdiste 63).

54 9 O 0 7 3

Esimerkki 20 1H-1,2,4-triatsolin (28,4 osaa) liuokseen 135 osassa Ν,Ν-dimetyyliformamidia lisättiin sekoittaen typ-pikehässä 11,4 osaa 80-%:ista natriumhydrididispersiota.

5 Yhden tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa seokseen lisättiin 6-,fkloori- (4-kloorifenyyli) metyyli7- 1- metyyli-lH-bentsotriatsolin (40 osaa) liuos 90 osassa Ν,Ν-dimetyyliformamidia. Seosta sekoitettiin tunnin ajan 60°C:ssa. Reaktioseos laimennettiin vedellä (50 osaa) ja 10 seos haihdutettiin. Jäännös uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla sili-kageelipylväässä käyttäen eluenttina dikloorimetaanin ja metanolin seosta (99:1, tilav.). Puhtaat fraktiot koot-15 tiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2- propanonin ja 1,1'-oksibisetaanin seoksesta. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 13 osaa (29,2 %) 6- f( 4-kloorifenyyli)- (1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)metyyli7-1-metyyli-lH-bentsotriatsolia, sp. 178,9°C (yhdiste 64).

20 Esimerkki 21 1H-1,2,4-triatsolin (4,25 osaa) liuokseen 47 osassa Ν,Ν-dimetyyliformamidia lisättiin sekoittaen typpi-kehässä kaksi osaa 50-%:ista natriumhydrididispersiota. Seosta sekoitettiin 10 minuuttia huoneen lämpötilassa ja 25 sitten seokseen lisättiin 6-Z’kloori- (3-kloorifenyyli)me-tyyli7-l“metyyli-lH-bentsotriatsolin (6 osaa) liuos 47 osassa Ν,Ν-dimetyyliformamidia. Seosta sekoitettiin tunnin ajan 50°C:ssa, sitten seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Tuote uutettiin etyyliasetaatilla. Uute kuivat-30 tiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelipylväässä käyttäen eluenttina dikloorimetaanin ja metanolin seosta (95:5, tilav.). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin etaanidioaattisuolaksi 2-pro-35 panonissa. Suola suodatettiin ja kiteytettiin asetonit-riilin ja 1,1'-oksibisetaanin seoksesta. Tuote suodatet- 55 9 0 0 7 8 tiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,8 osaa (33,7 %) 6-/" (3-kloorifenyyli) - (1H-1,2,4-tr iät soi- 1-yy li) metyyli/ -1-metyyli-lH-bentsotriatsoli-etaanidioaattia (1:1), sp. 125,0°C (yhdiste 65).

5 Esimerkki 22 6-(bromifenyylimetyyli)-1-metyyli-lH-bentsotriat-soli-monohydrobromidin (9,1 osaa) (4-metyyli-lH-imidat-sol-l-yyli)fenyylimetanonin (10,25 osaa) ja asetonitrii-lin (64 osaa) seosta sekoitettiin kolme tuntia palautus-10 jäähdytyslämpötilassa. Asetonitriilikerros haihdutettiin ja jäännöstä sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa kaliumkarbonaatin (16,6 osaa) ja veden (80 osaa) seoksessa. Tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistet-15 tiin kromatografoimalla silikageelipylväässä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (98:2, tilav.). Halutut fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin käänteisfaasikromatogra-fialla (HPLC) Li Chroprep RP 18:11a käyttäen eluenttina 20 metanolin, tetrahydrofuraanin ja ammoniumasetaatin seosta (30:5:65, tilav.). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin edelleen kromatografoimalla silikageelipylväässä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (95:5, tilav.).

25 Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin.

Jäännös muutettiin etaanidioaattisuolaksi tetrahydrofu-: raanissa. Suola suodatettiin ja kuivattiin vakuumissa 80°C:ssa, jolloin saatiin 3,1 osaa (35,8 %) l-metyyli-6-[{5-metyyli-lH-imidatsol-l-yyli) fenyylimetyyli.7-lH-bent-30 sotriatsolietaanidioaattia (1:1), sp. 120,7°C (yhdiste 66) .

.. . Esimerkki 23 6-(bromifenyylimetyyli)-1-metyyli-lH-bentsotriat-soli-monohydrobromidin (8,2 osaa), 4H-1,2,4-triatsoli-4-35 amiinin (3,45 osaa) ja asetonitriilin (64 osaa) seosta sekoitettiin ensin kaksi tuntia palautusjäähdytyslämpö- 56 :)0073 tilassa ja sitten yön yli huoneen lämpötilassa. Sakka suodatettiin ja suodos konsentroitiin, jolloin saatiin 4-amino-l-/~ (l-metyyli-lH-bentsotriatsol-6-yyli)fenyyli-metyyli7-4H-l,2,4-triatsoliumbromidia. Tämän yhdisteen 5 50-%:isen fosfiinihappoliuoksen (7,3 osaa) ja 12-n kloo- rivetyhappoliuoksen liuokseen metanolin (40 osaa) ja veden (20 osaa) seoksessa tiputettiin sekoittaen natrium-nitriitin (3,45 osaa) liuos 20 osassa vettä. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin 30 minuuttia huoneen 10 lämpötilassa. Metanolikerros haihdutettiin ja jäännökseen lisättiin ammoniumhydroksidiliuosta. Tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla kaksi kertaa silikageelipylväässä käyttäen eluenttina tri-15 kloorimetaanin ja metanolin seosta (98:2, tilav.). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin etaanidioaattisuolaksi tetrahydrofuraanis-sa (36 osaa). Suola suodatettiin ja kiteytettiin 45 osasta etyyliasetaattia. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, 20 jolloin saatiin 3,1 osaa (40,7 %) l-metyyli-6-/fenyyli-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli) metyyli_7-lH-bentsotriatsoli-etaanidioaattia (1:1), sp. 164,9°C (yhdiste 67).

Esimerkki 24 1-metyyli-Ot- (2-tienyyli) -lH-bentsotriatsoli-6-25 metanolin (3,2 osaa) kuumennettuun liuokseen 45 osassa tetrahydrofuraania lisättiin typpikehässä sekoittaen 4,2 osaa 1,1'-karbonyylibis(lH-imidatsolia). 30 minuutin sekoittamisen jälkeen 50°C:ssa reaktioseos haihdutettiin. Tuote uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin laimeal-30 la natriumvetykarbonaattiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelipylväässä käyttäen eluenttina dikloorimetaanin ja metanolin seosta (98:2). Puhtaat fraktiot koottiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytetttiin 2-propanonista.

35 Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,9 osaa 57 9 Ο O 7 3 (49,5 %) 6-/~(lH-imidatsol-l-yyli)-(2-tienyyli)metyyli/-1-metyyli-lH-bents°ti:iatsolia, sp. 157,2°C (yhdiste 68).

Selmalla tavalla valmistettiin myös seuraavat yhdisteet : 5 6-/^(lH-imidatsol-l-yyli)-(3-tienyyli)metyyli/-l-metyyli- ΙΗ-bentsotriatsoli, sp. 160,5°C (yhdiste 69), 5-/bis-(lH-imidatsol-l-yyli)metyyli/-l-butyyli-lH-bentso~ triatsoli, sp. 180,1°C (yhdiste 70), ja 5-/1-(lH-imidatsol-l-yyli)-2-butynyyli/-l-metyyli-lH-10 bentsotriatsoli, sp. 155,5°C (yhdiste 71).

Esimerkki 25 . 2 4-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-N -fenyyli-1,2- bentseenidiamiinin (1,6 osaa), etikkahapon (20 osaa) ja väkevän kloorivetyhapon (1,08 osaa) seos jäähdytettiin 15 jäähauteessa 12 - 16°C:seen. Siihen lisättiin tipoittain natriumnitriitin (0,83 osaa) liuos seitsemässä osassa vettä. Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta sekoitettiin ja sen annettiin lämmetä samalla huoneen lämpötilaan. Reak-tioseos kaadettiin alkaliseen jääveteen ja tuote uutet-20 tiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoi-malla silikageelipylväässä käyttäen ensin eluenttina trikloorimetaanin ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin seosta (97,5:2,5, tilav.) ja sitten etyyliasetaatin, 25 metanolin ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin seosta (95:2,5:2,5, tilav.). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluent-ti haihdutettiin. Jäännökseen lisättiin 2-propanonin ja 2,21-oksibispropaanin seosta. Tuote suodatettiin, pestiin 2,21-oksibispropaanilla ja kuivattiin vakuumissa 30 60°C:ssa, jolloin saatiin 0,81 osaa (49,0 %) 6-(lH-imid- atsol-l-yyli-metyyli)-1-fenyyli-lH-bentsotriatsolia, sp. 110,1°C (yhdiste 72).

Samalla tavalla valmistettiin myös seuraavat yhdisteet: 35 l-sykloheksyyli-6-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-lH-bentso-triatsoli, sp. 109,3°C (yhdiste 73), 58 90078 l-butyyli-5-/” (lH-imidatsol-l-yyli)fenyylimetyyli/-lH-bentsotriatsoli, sp. 83,6°C (yhdiste 74), l-butyyli-6-/- (lH-imidatsol-l-yyli)fenyylimetyyli/-lH-bentsotriatsoli-etaanidioaatti (1:1), sp, 109.0°C (yh-5 diste 75), e-Z’dli-imidatsol-l-yyli) fenyylimetyyli/-l- (1-metyylietyy- li)-lH-bentsotriatsoli-etaanidioaatti (1:1), sp. 123,1°C (yhdiste 76), 6-/~(4-kloorifenyyli) - (lH-imidatsol-l-yyli)metyyli/-Ι-ΙΟ fenyyli-lH-bentsotriatsoli-mononitraatti, sp. 166,7°C (yhdiste 77) , 6-/'(4-kloorifenyyli) - (ΙΗ-imidatsol-l-yyli)metyyli/-1-(fenyylietyyli)-lH-bentsotriatsoli-mononitraatti, sp.

160,7°C (yhdiste 78), ja 15 6-/f(4-kloorifenyyli) - (lH-imidatsol-l-yyli)metyyli/-l-C (4-kloorifenyyli)metyyli/-IH-bentsotriatsoli-mononit-raatti, sp. 185,9°C (yhdiste 79).

Esimerkki 26 2 4-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-N - (fenyylimetyy-20 li)-1,2-bentseenidiamiinin (3,9 osaa) ja väkevän kloori-vetyhapon (9,6 osaa) jäähdytettyyn (0°C) seokseen lisättiin tipoittain samalla sekoittaen natriumnitriitin (1,86 osaa) liuos kahdeksassa osassa vettä. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin 10 - 15 minuuttia 0°C:ssa.

25 Reaktioseos sai lämmetä huoneen lämpötilaan ja kaadettiin sitten jääveteen. Seos uutettiin dikloorimetaanilla. Hapanta vesikerrosta käsiteltiin väkevällä ammoniumhydr-oksidiliuoksella samalla jäähdyttäen ja tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja 30 haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin suodattamalla sili-: kageelipylvään lävitse käyttäen eluenttina trikloorime- taanin ja metanolin seosta (95:5, tilav.). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin edelleen kromatografoimalla silikageelipylväässä 35 käyttäen eluenttina etyyliasetaatin, metanolin ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin seosta (95:2,5:2,5, 59 90073 tilav.). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Tuote suodatettiin, pestiin 2,21-oksibispropaa-nilla ja kuivattiin vakuumissa 50°C:ssa, jolloin saatiin 1,6 osaa (40,9 %) 6-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1-(fe-5 nyylimetyyli)-lH-bentsotriatsolia, sp. 85,4°C (yhdiste 80). Samalla tavalla valmistettiin myös seuraavat yhdisteet : 2 3

i'l II 4 RZ

sl"cH'irTr 4

Yhd. R R A =A —A =A P emäs/ sp. (*C) nro__suola 81 H- CH3- CH=CH-N=CH ”1 emäs 141,6 82 CH3- CH3- CH=CH-N=CH 5 I emäs I147,5 j 83 CH3- CH3-(CH2)3- CH=CH-N=CH 5 (C00H>2 108,4 84 H- CH3- CH=CH-N=CH 6 emäs 159,5 85 H- syklopropyyl ,CH=CH-M=CH 6 emäs 108,4 20 86 H- sykloheksyyl .CH=CH-NsCH 5 emäs 149,4 87 H- (CH3)2-CH- CH=CH-N=CH 6 emäs 188,6 88 H- C6H5-CH2- CH=CH-H=CH 5 emäs 130,5 60 90073

Yhd. R1 R2 A1=A2-A3=A4 P emäs/ sp. CC) nro suola 89 H- CH3-CH2-CH2- CH=CH-N=CH 6 emäs 113,9 5 90 fenyyli CH - CH=CH-N=CH 6 emäs 105,5

3 I

91 H- 4-Cl-C,H -CH - CH=CH-N=CH 6 <mäs 117,6

6 4 2 T

92 H- C H -CH -CH - CH=CH-N=CH 6 emäs 108,5 O 5 2 2 ' 93 H- (CH3)2-CH-(CH2)- CH=CH-N=CH 6 HN03 164,3-165,6 94 H- CH3-CH2-CH2- CH=CH-N=CH 5 emäs 89,6 10 95 H- (CH3>2-CH - CH=CH-N=CH 5 emäs 163,0 96 H- C£H_-CH„-CH - CH=CH-N=CH 5 emäs 96,6 0 3 2 2 ' 97 H- C,H,,-CH - CH=CH-N=CH 6 emäs 108,3 6 11 2 ' 98 H- 4-F-C H -CH - CH=CH-N=CH 6 emäs 101,8 6 4 2 ' 99 H- 3-F-C H4-CH - CH=CH-N=CH 6 emäs 110,0 15 100 H- sykloheptyyli CH=CH-N=CH 6 emäs 110,6 101 H- CH3-CH2-(CH3)CH- CH=CH-N=CH 6 HN03 165,3 102 H- CH -CH - CH=CH-N=CH 6 emäs 96,7 103 H- bisyklo/2.2.1/- CH=CH-N=CH 6 HNO 155,5-156,7 hept-2-yyli 104 fenyyli sykloheksyyli CH=CH-N=CH 6 emäs 119,0 20 105 H- 1,2,3,4-tetrahyd- CH=CH-N=CH 6 (C00H)2 166,1 ro-l-naftalenyyli 106 H- CH2=CH-CH2- CH=CH-N=CH 6 emäs 114,2 107 H- syklopentyyli CH=CH-N=CH 6 H20 108,8-111,7 108 H- syklopropyyli-CH2-CH=CH-N=CH 6 emäs 150,2 109 H- H0-CH -CH -CH - CH=CH-N=CH 6 emäs 122,5 25 2 2 2 : 110 fenyyli C£H.-CH - CH=CH-N=CH 6 HNO, 177,7 - - O D i 3 ' 111 H- 2- tienyyli-CH^ CH=CH-N=CH 6 emäs 117,6 112 H- (CH3)3-C-CH2- CH=CH-N=CH 6 HN03 170,4 ;; ; 113 4-F-C6H4- h- CH=CH-N=CH 5 emäs 98,6 114 H- (CH ) -CH-(CH )- CH=CH-N=CH 6 2 HNO 162,9 -‘•30 3 2 22 3 ' 115 H- 2,3-dihydro-lH- CH=CH-N=CH 6 HN03 131,1 • ; ; inden-l-yyli 116 4-Cl-C6H4- (CH3)2-CH- CH=CH-N=CH 6 emäs 132,5 117 4-Cl-C6H4- sykloheksyyli CH=CH-N=CH 6 emäs 162,0 118 3-pyridinyyl: H- CH=CH-N=CH 6 2 HC1 235,2 : : _______ 9 0 0 7 3 61

Yhd. R3" R2 A^=A^-A^=A^ emäs/ sp. (°C) nro suola 119 lH-imidatsol- H- CH=CH-N=CH 5 2 HC1 260,4 5 1-yyli 120 4-C1-C.H - (CH ),-CH-(CH )- CH=CH-N=CH 6 HC1 163,8 64 32 22 0,5 H20 121 3-Cl-C,H„- H- CH=CH-N=CH 5 emäs 110,6 6 4 f 122 3-F-C.H.- H- CH=CH-N=CH 5 emäs 170* 9 6 4 ' 123 4-Cl-CgH^- (5-metyyli-2-fu- CH=CH-N=CH 6 emäs kiinteä 20 ranyyli)metyyli 124 4-C1-C-H,- H- CH=CH-N=CH 5 emäs 164,9 6 4 ' 125 i-C,^- H" CH=CH-N=CH 5 emäs 175,3 126 4-C1-C.H.- C.H -metyyli CH=CH-N=CH 5 HC1/ 188,6 6465 0,5 H20 127 4-Cl-C6H4- syklopropyyli CH=CH-N=CH 5 (C00H)2 117 15 128 CH3 C6H5" u(yyJi CH=CH-N=CH 6 * 129 4-F-C H - H- -N=CH-N=CH 6 6 4 130 4-Cl-C,H - H- -N=CH-N=CH 6 0 4 131 2-tienyyli H- -N=CH-N=CH 6 132 4-F-C,H,. - CH,- -N=CH-N=CH 6 6 4 3 20 133 3-F-C.H.- CH,- -N=CH-N=CH 6 6 4 3 134 4-CH -C,H - CH,- -N=CH-N=CH 6 3 6 4 3 135 4-CH O-C.H - CH,- -N=CH-N=CH 6 3 6 4 3 136 4-Cl-C6H4- CH3-CH2- -N=CH-N=CH 6 137 4-Cl-C6H4- CH3-CH2-CH2- -N=CH-N=CH 6 25 138 4-C1-C-H - CH,-(CH,)CH- -N=CH-N=CH 6 6 4 3 3 139 4-Cl-C,H - c-C,H - -N=CH-N=CH 6 6 4 6 11 140 4-Cl-C,H - C,H -CH- -N=CH-N=CH 6 6 4 6 5 2 141 1,2,4-triat- CH3- -N=CH-N=CH 6 sol-l-yyli 142 4-F-C,H - H- CH=N-N=CH 6 ' 30 6 4 143 4-Cl-C,H - H- CH=N-N=CH 6 6 4 144 4-F-C H - CH,- CH=H-N=CH 6 6 4 3 145 4-Cl-C£H - CH,-(CH,)CH- CH=N-N=CH 6 6 4 3 3 * = (+)-2,3- dihydrobutaunidiouutti (1:1) 62 90078

Esimerkki 27 4-/f(lH-imidatsol-l-yyli) fenyylimetyyli7-l, 2-bent-seenidiamiinin (5,2 osaa) jäähdytettyyn (5°C) liuokseen etikkahapon (4,8 osaa) ja veden (20 osaa) seoksessa li-5 sättiin sekoittaen natriumnitriitin (1,38 osaa) liuos 10 osassa vettä. Seosta sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioseosta käsiteltiin natriumvetykarbo-naattiliuoksella ja tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös 10 kiteytettiin 64 osasta etyyliasetaattia. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 4,7 osaa (85,3 %) 5-/*(lH-imidatsol-l-yyli) fenyylimetyyli_7-lH-bentsotriat-solia, sp. 178,8°C (yhdiste 146).

Samalla tavalla valmistettiin myös seuraavat yh-15 disteet: l-butyyli-6- (1H-imida t so 1-j.-yy lime tyyli) -lH-bentsotriat-soli, sp. 49,2°C (yhdiste 147), ja l-butyyli-5-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-lH-bentsotriat-soli, sp. 74,3°C (yhdiste 148).

20 Esimerkki 28 1-A- (4-kloori-3-nitrofenyyli) etyyli_7-lH-imidat-solin (4,3 osaa), hydratsiinimonohydraatin (3,42 osaa) ja 1-butanolin (40 osaa) seosta sekoitettiin 12 tuntia palautusjäähdytyslämpötilassa. Seoksen annettiin jäähtyä 25 ja siihen lisättiin 10-n kloorivetyhappoa. Erotettu or-gaaninen kerros haihdutettiin. Jäännöstä sekoitettiin etyyliasetaatissa. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jol-; loin saatiin 4,5 osaa (99,0 %) 6-[1- (lH-imidatsol-l-yy- .; li)etyyli7-lH-bentsotriatsoli-l-oli-monohydrokloridia 30 (yhdiste 149).

V: Samalla tavalla valmistettiin myös seuraavat yh disteet : A2_a3

T: ΙΙχ 1^4 OH

35 a-n^a L '

1 i N

r -CH—I || n

-N

4 63 900 78

Yhd. -A^=A^-A^=A^- P emäs/suola sp.(°C) nro 150 fenyyli -CH=CH-NaCH- 5 emäs kiinteä 151 H- -CH=CH-N=C- 6 emäs 157 5 (5h3 152 H- -N=CH-N=CH- 6 emäs 222 153 fenyyli -N=CH-N=CH- 6 emäs 185 154 fenyyli -CH=C-N=CH- 6 emäs 200 0h3 10 155 fenyyli -C=CH-N=CH- I 6 lemäs Ikiintea iH3 156 H- -CH=CH-N=CH- 5 emäs kiinteä 157 fenyyli -CH=CH-N=CH- 6 HC1 kiinteä 15 Esimerkki 29 l-/~( 4-fluori-3-nitrofenyyli)metyyli/-lH-imidatso-lin (6,5 osaa), hydratsiinimonohydraatin (6,01 osaa) ja etanolin (80 osaa) seosta sekoitettiin palautusjäähdytys-lämpötilassa viisi tuntia. Seos sai jäähtyä ja siihen 20 lisättiin 12 osaa 5-n kloorivetyhappoa. Seos haihdutettiin. Jäännöstä sekoitettiin 30 osassa vettä ja saostunut tuote suodatettiin. Tuotetta keitettiin 40 osassa 2-propanolia, sitten lisättiin kloorivedyllä kyllästettyä 2-propanolia. Suola sai kiteytyä huoneen lämpötilas-25 sa. Se suodatettiin, jolloin saatiin 4,1 osaa (54,3 %) 6-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-lH-bentsotriatsoli-l-oli-monohydrokloridia, sp. 207,4°C (yhdiste 158).

Samalla tavalla valmistettiin myös seuraavat yhdiste: 30 6-/"(3-kloorifenyyli) - (lH-imidatsol-l-yyli)metyylit-1H- bentsotriatsol-l-oli (yhdiste 159).

Esimerkki 30 6-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-lH-bentsotriatsol-1-olin (3,2 osaa), kaliumkarbonaatin (1 osa) ja N,N-di-35 metyyliformamidin (27 osaa) seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Seokseen lisättiin 2,1 osaa 64 90078 1-(kloorimetyyli)-3-metyylibentseeniä ja sekoittamista jatkettiin kolme tuntia huoneen lämpötilassa. Seos sai seistä yön yli huoneen lämpötilassa ja sitten se haihdutettiin. Jäännös laimennettiin vedellä ja tuote uutettiin 5 dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja konsentroitiin. Konsentraatti puhdistettiin kromatografoi-malla silikageelipylväässä käyttäen eluenttina trikloo-rimetaanin ja metanolin seosta (95:5, tilav.). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Kiinteä 10 jäännös kiteytettiin etyyliasetaatin ja 2,2'-oksibispro-paanin seoksesta (10:20, tilav.). Tuote suodatettiin, pestiin 2,2'-oksibispropaanilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,4 osaa (70,9 %) 6-(lH-imidatsol-1-yylimetyyli)-l-[(3-metyylifenyyli)metoksi/-lH-bentsotriatsolia, sp.

15 120,1°C (yhdiste 160).

Samalla tavalla valmistettiin myös seuraavat yhdisteet : A2-A3 II! .14 0-R2-b

Yhd. R1 R2"b -A1«A2-A3=A4- emäs/ sp. CC) nro________suola__

Zb 161 H- CH3-CH2- -CH=CH-N=CH- emäs 108,5 • 162 H- 2-CH -C..H. -CH - -CH=CH-N=CH- emäs 134,6 3 O 4 2 f 163 H- 4-CH_-C-H.-CH - -CH=CH-N=CH- omäs 109.4 3 6 4 2 f I 164 H- 2-F-C-H.-CH - -CH=CH-N=CH- emäs 105f8 6 4 2 165 H- C6H5"°’(CH2)3· -CH=CH-N=CH- (C00H)2 154,1 30 1661 H- C H -CH=CH-CH - -CH=CH-N=CH- (COOH), 102,2 6 5 2 2 167 H- C,H_-0-CH_-CH - -CH=CH-N=CH- emäs 124,1 6 5 2 2 168 H- 3-CH.O-C,H.-CH - -CH=CH-N=CH- emäs 118,9 3 6 4 2 169 H- 4-F-C,H -CH - -CH=CH-N=CH- emäs 126.2 6 4 2 ' 170 H- 3-F-C,H.-CH - -CH^CH-NsCH- emäs 114,4 6 4 2 35 171 h- (C.H_)„-CH- -CH=CH-N=CH- (COOH), 163,4 6 5 2 2 ' 172 H- 2-CH,0-C,H -CH-CH=CH-N=CH- emäs 127,2 3 6 4 2 ' 173 H- 4-CH 0-C£H -CH - -CH=CH-N=CH- emäs 92,6 3 6 4 2 ' 174 H- 2- tienyyli-CII2- -CH=CH-N=CH- emäs 126,5 s E-muoto 65 90 0 73

Yhd. r1 R2_b -A1sA2-A3=A4- emäs/ sp.(eC) nro_____suola__ 175 H- (CH3)2-N-CH2-CH2- -CH=CH-N=CH- 2 HC1 230,1 176 H- C H -S-CH - -CH=CH-N=CH- emäs 118,0 O D & 5 177 H- 1-naftalenyyli-CH2 -CH=CH-N=CH- emäs 158,0 178 H- HO-CH -CH -CH - -CH=CH-N=CH- emäs 137,0 179 H- CH=-C-CH2- -CH=CH-N=CH- emäs 130,0 180 H- F3C-CH2- -CH=CH-N=CH- emäs 91,7 181 H- C.H -S-CH -CH - -CH=CH-N=CH- emäs 84,2 6 4 2 2 7 10 182 H- 2-pyrimidinyyli -CH=CH-N=CH- emäs 167,7 183 H- cyclo-C3H5-CH2- -CH=CH-N=CH- HN03 136,5 184 H- cyclo-C6H11-CH2- -CH=CH-N=CH- HN03 149,0 185 H- CH -CH - -CH=CH-N=C- emäs 93,6 15 186 H- CH3-CH2- -N=CH-N=CH- emäs 116,9 187 H- CH -CH -CH -CH - -CH=CH-N=C- HNO 95,1 3 1 2 1 CH3 3 188 fenyyli C,H -CH - -CH=CH-N=CH- (COOH), 152,5 6 5 2 2 ' 189 fenyyli C H -CH - -CH=CH-N=CH- emäs 113,2 O 5 2 0 20 190 H- HirSMCH ) - -CH=CH-N=CH- emäs 210,3 191 H- C^T^H -CH,- -CH=CH-N=CH- emäs 133,0 6 5 6 4 2 1 192 H- (1H-bentsimidatsol- -CH=CH-N=CH- emäs 212,5 2-yyli)metyyli 25 193 H- (2-metyyli-lH-bents- -CH=CH-N=CH- emäs 209,1 imidatsol-5-yyli)metyyli . . 194 H- (2,3-dihydro-l,4- -CH=CH-N=CH- (C00H>2 171,6 bentsdiok.sin-2-yy-li)metyyli 30 Esimerkki 31 6-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-ΙΗ-bentsotriätsol-1-olin (3,23 osaa), kaliumkarbonaatin (2,07 osaa) ja di-metyylisulfoksidin (20 osaa) seosta sekoitettiin 10 minuuttia huoneen lämpötilassa. Sitten seokseen lisättiin 35 2,55 osaa 2-jodipropaania ja sekoittamista jatkettiin ensin 15 minuuttia huoneen lämpötilassa ja sitten tunnin «e 90073 ajan 50°C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännökseen lisättiin 50 osaa vettä ja tuote uutettiin dikloorimetaa-nilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelipyl-5 väässäkäyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (95:5, tilav.). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluent-ti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 14 osasta 1,1'-oksibisetaania. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,3 osaa (85,5 %) 6-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-10 1-(1-metyylietoksi)-lH-bentsotriatsolia, sp. 114,3°C (yh diste 195) .

Samalla tavalla valmistettiin myös seuraavat yhdisteet : 15 *2-*3 2 b 111 n 4 0-R2 b

a\n/a I 1 · Nv N

8 20

Yhd. R^ R2_b -A^=A2-A2=A^- emäs/ sp. (°C) nro______suola__ 196 H- 3-pyridinyyli-CH2~ -CH=CH-N=CH- emäs 120,6 197 H- CH3-CH2-(CH3)CH- -CH=CH-N=CH- HN<>3 133,3 25 198 H" CH3-CH2-0-C(*0)-CH2- -CH=CH-N=CH- HN03 143,3 199 H- CH3-CH2-0-C(=0)-(CH2)4- -CH=CH-N=CH- emäs öljy 200 H- CH3-CH2-0-C(=0)-(CH2)3- -CH=CH-N=CH- emäs öl]y 201 H- CH.-(CH ) - -CH=CH-N=CH- HNO, 115,2

3 2 4 J

202 H- CH3-(CH2)5- -CH=CH-N=CH- HN03 93,9 30 203 H- CH3-(CH2)8- -CH=CH-N=CH- HN03 90,0 204 H- Br-(CH2)2- -CH=CH-N=CH- HNOj 131,3 205 H- 2-pyridinyyli-CH2~ -CH=CH-N=CH- emäs 81,7 206 H- CH -(CH„) - -CH=CH-N=CH- HNO, 80,7

3 2 6 J

207 H- C6H5_(CH2)3" -CH=CH-N=CH- (C00H)2 135,7 oc 208 H- C,H -(CHJ - -CH=CH-N=CH- (C00H) 136,0 od 6 5 2 2 *· 67 90078

Yhd. R^ ^ -A^=A^-A^=A^- emäs/suola sp. (°C) nro_________ 209 H- l-metyyli-4-piperidinyy -CH=CH-NsCH- 2 HNO 176,9 1 * ^ 210 CH - CH -CH -0-C(=0)-CH - 1 -CH=CH-N=CH- emäs kiint·.:^ J ·} 6 L· 5 211 fenyyli CH3-CH2- -N=CH-N=CH- 0,5(C00H)2 92,1 212 fenyyli CHj-CHj- -CH=C-N=CH- HN03 125,8 213 fenyyli C H -CH - -<j:*CH-N=CH- emäs I156.2 ch3 214 fenyyli CH3-CH2-CH2-CH2- -CH=(J-N=CH- HN03 126.9 CH3

Esimerkki 32 6-/1-(lH-imidatsol-l-yyli)etyyli7-lH-bentsotriat-15 sol-l-oli-monohydrokloridin (4,5 osaa), jodietaanin (3,12 osaa), natriumkarbonaatin (3,7 osaa) ja N,N-dimetyyli-formamidin (63 osaa) seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa neljä tuntia. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännökseen lisättiin vettä. Tuote uutettiin metyylibentsee-20 nillä. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin etyyliasetaatin (27 osaa) ja 2,2'-oksibispropaanin (21 osaa) seoksesta. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,26 osaa (51,6 %) l-etoksi-6-/1- (lH-imidatsol-l-yyli) etyyli.7-lH-bentso-25 triatsolia, sp. 81,1°C (yhdiste 215).

Samalla tavalla valmistettiin myös seuraavat yhdisteet: 5- /(lH-imidatsol-l-yyli) fenyylimetyyli/-l- (1-metyyli-etoksi)-lH-bentsotriatsoli, sp. 85,7°C (yhdiste 216), 30 l-etoksi-5-/(lH-imidatsol-l-yyli) fenyylimetyyli,/-lH-bent-sotriatsoli, sp. 85,5°C (yhdiste 217), 6- /1-(lH-imidatsol-l-yyli)etyyli7-l-(fenyylimetoksi)-1H-bentsotriatsoli, sp. 128,6°C (yhdiste 218), ja 6-/1-(lH-imidatsol-l-yyli)etyyli7-l-(2-metoksietoksi)-35 lH-bentsotriatsoli-(t)-2,3-dihydroksibutaanidioaatti, sp. 140,0°C (yhdiste 219).

68 90073

Esimerkki 33 6- (lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-lH-bentsotriatsol-1-olin (2,81 osaa) ja N,N-dimetyyliformamidin (22,5 osaa) kuumennettuun (50°C) seokseen lisättiin sekoittaen 0,69 5 osaa natriumhydrididispersiota. Reaktioseosta sekoitettiin, kunnes vedynkehitys lakkasi. Seokseen lisättiin huoneen lämpötilassa 1,28 osaa 1-kloori-2-metoksietaania ja sekoittamista jatkettiin jonkin aikaa. Sitten lisättiin 22 osaa dimetyylisulfoksidia ja 0,04 osaa 2-(2-me-10 toksietoksi) -N,N-bis/T2- (2-metoksietoksi) etyyli/etaani-amiinia. Reaktioseosta sekoitettiin yön yli 50°C:ssa, sitten seos kaadettiin veteen. Tuote uutettiin dikloori-metaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silika-15 geelipylväässä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (95:5, tilav.). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin etyyliasetaatin ja 2,2'-oksibispropaanin seoksesta (1:3, tilav.). Tuote suodatettiin, pestiin etyyliasetaatin ja 20 2,2'-oksibispropaanin seoksella (1:3, tilav.) ja 2,2'- oksibispropaanilla ja kuivattiin vakuumissa 50°C:ssa, jolloin saatiin 1,66 osaa (46,7 %) 6-(lH-imidatsol-1-yylimetyyli)-1-(2-metoksietoksi)-lH-bentsotriatsolia, sp. 77°C (yhdiste 220).

25 Esimerkki 34 5-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-lH-bentsotriatsol-1-olin (4,5 osaa) ja N,N-dimetyyliformamidin (94 osaa) seokseen lisättiin annoksittain ja sekoittaen 50-%:ista natriumhydrididispersiota (1 osa). Lisäyksen päätyttyä 30 sekoittamista jatkettiin, kunnes vedynkehitys lakkasi. Sitten lisättiin yhtenä annoksena 1,3 osaa jodimetaania ja sekoittamista jatkettiin huoneen lämpötilassa. N,N-dimetyyliformamidikerros haihdutettiin ja jäännökseen lisättiin vettä ja trikloorimetaanin, metanolin ja am-35 moniakilla kyllästetyn metanolin seos (90:5:5, tilav.). Tuote uutettiin trikloorimetaanin, metanolin ja ammonia- 69 900 79 kiila kyllästetyn metanolin seoksella (90:5:5, tilav.). Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelipylväässä käyttäen eluenttina ensin trikloorimetaania ja sitten 5 trikloorimetaania ja sitten trikloorimetaanin ja metanolin seosta (90:10, tilav.). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännöstä sekoitettiin 2,2'~ok-sibispropaanissa. Tuote suodatettiin ja kuivattiin va-kuumissa 50°C:ssa, jolloin saatiin 3,1 osaa (64,3 %) 10 5-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1-metoksi-lH-bentsotriat- solia, sp. 94,3°C (yhdiste 221).

Samalla tavalla valmistettiin myös seuraavat yhdisteet : 5- (lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1-(fenyylimetoksi)-1H-15 bentsotriatsoli, sp. 113,7°C (yhdiste 222), 6- /"(3-kloorifenyyli) - (lH-imidatsol-l-yyli)metyyli/-l- (fenyylimetoksi)-lH-bentsotriatsoli-etaanidioaatti (2:3), sp. 169,3°C (yhdiste 223), ja l-butoksi-6-/" (3-kloorifenyyli)-(lH-imidatsol-l-yyli)me-20 tyyli7-lH-bentsotriatsoli-etaanidioaatti (1:1), sp.

96,5°C (yhdiste 224).

Esimerkki 35

Natriumin (0,46 osaa) liuokseen metanolissa (24 . . osaa) lisättiin sekoittaen 4,3 osaa 6-(lH-imidatsol-1- 25 yylimetyyli)-lH-bentsotriatsol-l-olia. Seosta sekoitettiin 10 minuuttia, sitten seos haihdutettiin. Jäännökseen lisättiin yhdeksän osaa metyylibentseeniä ja seos haihdutettiin jälleen. Jäännökseen lisättiin yhdeksän osaa N,N-dimetyyliformamidia ja sitten lisättiin 3,12 osaa jodi-30 etaania 4,5 osassa Ν,Ν-dimetyyliformamidia. Seosta sekoitettiin tunnin ajan 50°C:ssa ja seos haihdutettiin. Jäännökseen lisättiin 60 osaa vettä ja tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla 35 silikageelipylväässä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (95:5, tilav.). Puhtaat fraktiot 70 90 073 koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin hydrokloridisuolaksi 2-propanolissa ja 4-metyyli-2-pen-tanonissa. Suola suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 4,5 osaa (80 %) l-etoksi-6-(lH-imidatsol-l-yylime-5 tyyli)-lH-bentsotriatsoli-monohydrokloridia, sp. 140,2°C (yhdiste 225).

Samalla tavalla valmistettiin myös seuraavat yhdisteet : l-butoksi-6-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-lH-bentsotriat-10 soli-monohydrokloridi, sp. 124,2°C (yhdiste 226), 6-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1-propoksi-lH-bentsotriat-soli-monohydrokloridi.hemihydraatti, sp. 130,5°C (yhdiste 227), ja 6-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1-(fenyylimetoksi)-1H-15 bentsotriatsoli, sp. 113,8°C (yhdiste 228).

Esimerkki 36 6-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-lH-bentsotriatsol-1-olin (4,7 osaa) suspensioon etanolissa (60 osaa) lisättiin sekoittaen 22,5 osaa 1-n natriumhydroksidiliuos-20 ta. Seosta sekoitettiin, kunnes saatiin kirkas liuos.

Seos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin N,N-di-metyyliformamidiin (18 osaa). Näin saatuun liuokseen lisättiin yhtenä annoksena jodimetaanin (3,2 osaa) liuos N,N-dimetyyliformamidissa (9 osaa). 30 minuutin sekoitta-; 25 misen jälkeen huoneen lämpötilassa seos haihdutettiin.

Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelipyl-väässä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (95:5, tilav.). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin kahdeksasta osas-30 ta 4-metyyli-2-pentanonia. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,3 osaa (65,4 %) 6-(lH-imidatsol-1-yylimetyyli)-1-metoksi-lH-bentsotriatsolia, sp. 132,4°C (yhdiste 229).

Esimerkki 37 35 6-^fenyyli(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)metyyliJ-lH- bentsotriatsol-l-olin (5,85 osaa), kaliumkarbonaatin 7i 90073 (1,4 osaa) ja dimetyylisulfoksidin (27,5 osaa) seosta sekoitettiin 30 minuuttia 50°C:ssa. Seoksen jäähdyttyä lisättiin 3,55 osaa etyyli-2-bromiasetaattia ja seosta sekoitettiin kaksi tuntia huoneen lämpötilassa. Sitten li-5 sättiin toinen annos (1,4 osaa) kaliumkarbonaattia. Kolmen tunnin sekoittamisen jälkeen 50°C:ssa seos jäähdytettiin ja siihen lisättiin 2,0 osaa väkevää kloorivety-happoa. Dimetyylisulfoksidikerros haihdutettiin. Jäännökseen lisättiin 25 osaa vettä ja 130 osaa dikloorimetaa-10 nia. Erotettu orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimal-la silikageelipylväässä käyttäen eluenttina trikloori-metaanin, metanolin ja ammoniakilla kyllästetyn metano-lin seosta (92:4:4, tilav.). Puhtaat fraktiot koottiin 15 ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 20 osasta 4-metyyli-2-pentanonia. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 4,4 osaa (79,6 %) 5-/’fenyyli- (1H- 1,2,4-triatsol-l-yyli)metyyli7-lH-bentsotriatsolia, sp. 182,7°C (yhdiste 230).

20 Samalla tavalla valmistettiin myös seuraavat yh disteet : 5-[l- (lH-imidatsol-l-yyli) etyyli_7-lH-bentsotriatsoli, sp. 165,3°C (yhdiste 231), 5-^( 2-metyyli-lH-imidatsol-l-yyli)metyyli7-lH-bentso-25 triatsoli, sp. 214,3°C (yhdiste 232), ja 5-C( 4-metyyli-lH-imidatsol-l-yyli)fenyylimetyyli/-lH-bentsotriatsoli, sp. 166,7°C (yhdiste 233).

Esimerkki 38 6-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-lH-bentsotriatsol-30 1-oli-monohydrokloridin (4,3 osaa) ja metanolin (120 osaa) seos hydrattiin normaalipaineessa 50°C:ssa käyttäen katalysaattorina 5-%:ista Pt/C-katalysaattoria (2 osaa).

Kun laskettu vetymäärä oli sitoutunut, katalysaattori suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin. Jäännös ki-- 35 teytettiin kaksi kertaa etanolista. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,9 osaa (72 %) 5-(lH-

72 o O 7 O

imidatsol-l-yylimetyyli)-lH-bentsotriatsoli-monohydroklo-ridia, sp. 230,4°C (yhdiste 234).

Esimerkki 39 5-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-lH-bentsotriatsolia 5 (2,47 osaa) lisättiin annoksittain samalla sekoittaen 30 osaan savuavaa typpihappoa. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Reaktio-seos kaadettiin jäämurskalle (100 osaa) ja seoksen lävitse johdettiin typpeä 30 minuutin ajan. Saostunut tuo-10 te suodatettiin, pestiin vedellä ja puhdistettiin kään-teisfaasikromatografiällä (HPLC) Li Chroprep RP 18:11a käyttäen eluenttina metanolin, asetonitriilin ja 0,5-%: isen ammoniumasetaattiliuoksen seosta (17:8:75, tilav.). Halutut fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin.

15 Jäännöstä sekoitettiin metanolissa ja 2,2'-oksibispro-paanissa. Saostunut tuote suodatettiin ja sitä keitettiin metanolissa. Tuote suodatettiin, pestiin metanolil-la ja 2,2'-oksibispropaanilla ja kuivattiin vakuumissa 50 - 60°C:ssa, jolloin saatiin 0,05 osaa (1,6 %) 5-(lH-20 imidatsol-l-yylimetyyli)-6-nitro-lH-bentsotriatsolia, sp. 286,0°C (hajoaa) (yhdiste 235).

Esimerkki 40

Etyyli-4-/~/"6- (lH-imidatsol-l-yylimetyyli) -lH-bent-sotriatsol-l-yyli7oksi7butanoaatin (3,2 osaa), 1-n nat-25 riumhydroksidiliuoksen (25 osaa) ja etanolin (20 osaa) seosta sekoitettiin 1,5 tuntia huoneen lämpötilassa. Seokseen lisättiin 25 osaa 1-n kloorivetyhappoa ja seos konsentroitiin noin 20 tilavuusosaksi. Konsentroinnin aikana saostunut tuote suodatettiin, pestiin vedellä, 2-propa-30 nolilla ja 1,11-oksibisetaanilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,1 osaa (71 %) 4-//6-(lH-imidatsol-l-yylimetyy-li)-lH-bentsotriatsol-l-yyli/oksi/butaanihappoa, sp.

170,5°C (yhdiste 236).

Samalla tavalla valmistettiin myös seuraava yh- 35 diste: 73 90073 5-[[6-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-lH-bentsotriatsol-1-yyli7oksi7pentaanihappoa, sp. 132,7°C (yhdiste 237). Esimerkki 41 6-/'74-(4,5-dihydro-4,4-dimetyyli-2-oksatsolyyli)-5 fenyyli/-(lH-imidatsol-1-yyli) metyyli_7-l-metyyli-lH-bent-sotriatsolin (7,1 osaa) liuosta 100 osassa 3-n kloorive-tyhappoa sekoitettiin yön yli palautusjäähdytyslämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 8,9 osaa (100 %) 4-/(lH-imidatsol-l-yyli)-(1-metyy-10 li-lH-bentsotriatsol-6-yyli)metyyli7bentsoehappo-mono-hydrokloridia kiinteänä jäännöksenä (yhdiste 238).

Esimerkki 42 4- 7 (lH-imidatsol-l-yyli)-(1-metyyli-lH-bentsotriat-sol-6-yyli)metyyli7bentsoehappo-monohydrokloridin (8,9 15 osaa) liuosta 32,4 osassa tionyylikloridia sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännöksen liuosta 80 osassa etanolia sekoitettiin tunnin ajan 60°C:ssa. Reaktioseos konsentroitiin. Kon-sentraattiin lisättiin laimeaa kaliumkarbonaattiliuosta 20 ja tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kro-matografoimalla silikageelipylväässä käyttäen eluenttina dikloorimetaanin ja metanolin seosta (98:2, tilav.). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös 25 muutettiin etaanidioaattisuolaksi. Suola suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin yksi osa (8,5 %) etyyli-4-7( lH-imidatsol-l-yyli)-(l-metyyli-lH-bentsotriatsol-6-yyli)metyyli7bentsoaatti-etaanidioaattia (1:1), sp.

155,5°C (yhdiste 239).

30 Esimerkki 43 5- £l-(lH-imidatsol-l-yyli)-2-butynyyli7-l-metyyli-lH-bentsotriatsolin (7 osaa), kinoliinin (0,1 osaa), etyyliasetaatin (54 osaa) ja etanolin (32 osaa) seos hydrattiin 931,00 Pa:n paineessa huoneen lämpötilassa 35 käyttäen katalysaattorina 10-%:ista Pd/C-katalysaattoria (0,3 osaa). Kun laskettu vetymäärä oli sitoutunut, kata- 74 y 1)073 lysaattori suodatettiin diatomiitin avulla ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla si-likageelipylväässä käyttäen eluenttina dikloorimetaanin ja metanolin seosta (95:5, tilav.). Puhtaat fraktiot koot-5 tiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin di-kloorimetaanin ja 1,11-oksibisetaanin seoksesta. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,4 osaa (19,7 %) 5-/Ί-(lH-imidatsol-l-yyli)-2-butenyyli7-l-met.yy-li-lH-bentsotriatsolia, sp. 104°C (yhdiste 240).

10 Esimerkki 44 4-/*( lH-imidatsol-l-yyli)-(1-metyyli-lH-bentsotriat-sol-5-yyli)metyyli7bentsaldehydin (2,6 osaa), hydroksyy-liamiini-monohydrokloridin (0,85 osaa), etanolin (16 osaa) ja kaliumkarbonaatin (3,4 osaa) seosta sekoitettiin 15 tunnin ajan 50°C:ssa. Reaktioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelipylväässä käyttäen eluenttina trikloorimetaa-nin ja metanolin seosta (95:5, tilav.). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 20 2-propanonista. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,7 osaa (63,9 %) 4-/"(lH-imidatsol-l-yyli)-(1-me-tyyli-lH-bentsotriatsol-5-yyli)metyyli/bentsaldehydi-ok-siimia, sp. 149,5°C (yhdiste 241).

C. Farmakologiset esimerkit 25 Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden käyttökelpoinen aromataasiaktiivisuuden inhibitio voidaan osoittaa seu-raavin koemenetelmin.

: Esimerkki 45

Aromataasiaktiivisuuden in vitro -inhibitiokoe 30 Voidaan esimerkiksi tutkia esillä olevan keksin nön yhdisteiden vaikutusta 1,273Hjandrosteenidionin muuttumiseen estroniksi ja estradioliksi ihmisen plasenta-mikrosomien läsnä ollessa noudattaen menetelmiä, jotka ovat analogisia julkaisussa J. Steroid Biochem., 7, 787 35 (1976) kuvatun kanssa.

75 90 0 73

Ihmisen plasentamikrosomit laimennettiin kalium-fosfaattipuskurilla (0,1-m, pH 7,4) pitoisuudeksi, jolla saatiin androgeenien 50-%:inen muuttuminen estrogeeneiksi (proteiinisisältö: noin 0,5 mg). 4 ml ihmisen plasenta-5 mikrosomeja inkuboitiin lopputilavuudessa 5 ml 1,2/T3H/-androsteenidionin (0,2 ^uCi) , androsteenidionin (2 ^,ug) ja koeyhdisteen (5 ^ul) ja/tai dimetyylisulfoksidin (DMSO) kanssa. Inkubaatioseos sisälsi edelleen HADPH-regeneroin-tisysteemiä, joka koostui ATP:stä (2,48mM), NADP:stä 10 (0,97 mM), glukoosi-6-fosfaatista (8,22 mM), glukoosi- 6-fosfaattidehydrogenaasista (0,98 yksikköä) ja MgCl2:sta (2,46 mM). Reaktio pantiin alulle lisäämällä androstee-nidionia ja reaktion annettiin jatkua 30 minuuttia 37°C:ssa. Inkubaation aikana seokseen johdettiin ilmaa. Tässä ko-15 keessa androsteenidionin aromatisointi johtaa /3H/-H20:n muodostumiseen, joka eristetään uuttamalla näyte kloroformilla vapaan steroidin poistamiseksi. Näytteet lasketaan nestetuikespektrometrillä ja inhibitio-% määritetään vertaamalla tuloksia inhibiittoria sisältämättömil-20 lä kontrollinäytteillä saatuihin tuloksiin.

Esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutukset on esitetty taulukon I sarakkeessa (a) yhdisteen konsentraationa (^uM), joka tarvitaan 50-%:isen estrogee-. . nisynteesi-inhibition (IC^g-arvo) saamiseen.

25 Esimerkki 46

Aromataasiaktiivisuuden in vivo -inhibitio Kypsymättömiin naaraspuolisiin Wistar-rottiin (paino 120 g) injektoitiin ihonalaisesti 200 I.U. kantavan tamman seerumi-gonadotropiinia (PMSG). 90 tuntia myö-30 hemmin rotille annettiin letkusyötöllä 1 mg/kg koeyhdis-tettä liuotettuna 0,5 ml:aan 20 % polyetyleeniglykolia ja 80 % vettä sisältävää väliainetta. Kontrollieläimet saivat pelkkää 20-%:ista polyetyleeniglykolia. Kahden tunnin kuluttua lääkeannosta tai plaseboannosta rotat 35 tapettiin katkaisemalla pää ja kehon veri koottiin ja sekoitettiin hepariiniin. Plasman estradioli-konsentraatio 76 90 0 79 mitattiin radio-immunologisella standardimenetelmällä. Saatu estradioli suhteessa kontrolliin on ilmoitettu prosentteina taulukon (I) sarakkeessa (b). Näiden taulukossa esitettyjen tulosten tarkoituksena on ainoastaan 5 ainoastaan olla esimerkkeinä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden käyttökelpoisista farmakologisista ominaisuuksista, eivätkä ne siten rajoita keksintöä.

Taulukko I

10 Yhdiste ICgQ- arvo (μΜ) Saatu estradioli, % 225 0,0100 19 226 0,0067 19 227 0,0074 19 15 228 0,0052 195 0,0120 19 196 0,0110 197 0,0110 198 0,0180 20 201 0,0067 19 202 0,0071 21 203 0,0170 204 0,0092 19 206 0,0080 25 2 0,0160 20 : 4 0,0160 6 0,0120 207 0,0073 26 208 0,0110 30 7 0,0257 7 147 0,0076 21 77 90 07 3

Yhdiste ICgg-arvo (μΜ) j Saatu estradioli, % 176 0,0120 5 191 0,0234 179 0,0232 75 0,0242 27 76 0,0347 9 87 0,0269 5 10 89 0,0150 5 90 0,0227 5 91 0,0088 92 0,0087 15 15 0,0226 2 15 93 0,0105 8 17 0,0182 7 97 0,0131 10 99 0,0178 11 23 0,0075 20 100 0,0143 3 101 0,0174 7 102 0,0317 2 103 0,0163 5 28 0,0253 6 25 29 0,0159 7 30 0,0222 7 31 0,0342 8 104 0,0206 9 33 0,0246 5 30 105 0,0198 14 • - 213 0,0362 106 0,0244 8 107 0,0141 6 108 0,0152 3 35 --- 78 70 0 7 3

Yhdiste IC^^-arvo (μΜ) Saatu estradioli, % 5 109 0,0262 188 0,0182 111 0,0143 19 113 0,0188 4 48 0,0166 6 10 50 0,0183 1 51 0,0222 7 115 0,0144 22 55 0,0188 3 56 0,0215 8 15 115 0,0249 20 64 0,0257 3 117 0,0125 9 69 0,0290 5 77 0,0176 21 2o 220 0,0200 120 0,0089 59 0,0180 .25 D) Koostumusesimerkit

Seuraavat koostumukset ovat esimerkkeinä tyypil-: - lisistä farmaseuttisista yksikköannosmuodoista, jotka sopivat keksinnön mukaiseen systeemiseen lääkeantoon eläin- ja ihmiskohteille. Näissä esimerkeissä käytetty 30 ilmaisu "aktiivinen aineosa " (A.I.) tarkoittaa kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa.

Esimerkki 47

Suun kautta otettavat tipat 35 500 g A.I:tä liuotettiinO,5 litraan 2-hydroksipro- paanihappoa ja 1,5 litraan polyetyleoniglykolia noin 79 90078 60 - 80°C:ssa. Liuoksen jäähdyttyä (noin 30 - 40°C) liuokseen lisättiin 35 litraa polyetyleeniglykolia ja seosta sekoitettiin hyvin. Sitten lisättiin Na-sakarii-nin (1 750 g) liuos 2,5 litrassa puhdistettua vettä ja 5 koko ajan sekoittaen 2,5 litraa kaakaoaromia sekä 50 litran tilavuuden saamiseksi riittävä määrä polyetyleeniglykolia. Saatiin suun kautta otettava tippaliuos, joka sisälsi 10 mg/ml A.I:tä. Saatu liuos täytettiin sopiviin astioihin.

10 Esimerkki 48

Suun kautta otettava liuos 9 g metyyli-4-hydroksibentsoaattia ja 1 g propyy-li-4-hydroksibentsoaattia liuotettiin 4 litraan kiehuvaa puhdistettua vettä. 3 litraan tätä liuosta liuotettiin 15 ensin 10 g 2,3-dihydroksibutaanidihappoa ja sitten 20 g A.I:tä. Viimeksi mainittu liuos ja aikaisemman liuoksen loppuosa yhdistettiin ja sitten lisättiin 12 litraa 1,2,3-propaanitriolia ja 3 litraa 70-%:ista sorbitoliliuosta.

40 g Na-sakariinia liuotettiin 0,5 litraan vettä ja 20 liuokseen lisättiin 2 ml vadelmaesanssia ja 2 ml karviais-marjaesanssia. Viimeksi mainittu liuos lisättiin edellä valmistettuun ja sitten lisättiin vettä 20 litran tilavuuteen, jolloin saatiin suun kautta otettava liuos, jo-. . ka sisälsi 20 mg A.I:tä teelusikallisessa (5 ml). Saatu 25 liuos täytettiin sopiviin astioihin.

Esimerkki 49

Kapselit 20 g A.I:tä, 6 g natriumlauryylisulfaattia, 56 g tärkkelystä, 56 g laktoosia, 0,8 g kolloidista piidiok-30 sidia ja 1,2 g magnesiumstearaattia sekoitettiin hyvin yhteen. Saatu seos täytettiin sitten 1 000reen sopivaan kovagelatiinikapseliin, joista jokainen sisälsi 20 mg aktiivista aineosaa.

8° 90 0 73

Esimerkki 50

Kalvopäällystetyt tabletit Ytimen valmistus 100 g A.I:tä, 570 g laktoosia ja 200 g tärkkelys-5 tä sekoitettiin hyvin ja kostutettiin sitten natriumdo-dekyylisulfaatin (5 g), polyvinyylipyrrolidonin (Kollidon-K 90R) (10 g) liuoksella noin 200 ml:ssa vettä.

Märkä jauheseos seulottiin, kuivattiin ja seulottiin uudelleen. Sitten seokseen lisättiin 100 g mikrokiteistä

10 selluloosaa (Avicel ) ja 15 g hydrattua kasviöljyä R

(Sterotex ). Seos sekoitettiin hyvin ja puristettiin sitten tableteiksi (10 000 tablettia), joista jokainen sisälsi 10 mg aktiivista aineosaa.

Päällystys 15 Metyyliselluloosan (Methocel 60 HGR) (10 g) liuok seen 75 ml:ssa denaturoitua etanolia lisättiin etyylisel-luloosaa (Ethocel 22 cps ) (5 g) liuos 150 ml:ssa dikloo- rimetaania. Sitten lisättiin 75 ml dikloorimetaania ja 2,5 ml 1,2,3-propaanitriolia. 10 g polyetyleeniglykolia 20 sulatettiin ja liuotettiin 75 ml:aan dikloorimetaania.

Viimeksi mainittu liuos lisättiin ensin mainittuun liuokseen ja sitten lisättiin 2,5 g magnesiumoktadekanoaattia, 5 g polyvinyylipyrrolidonia ja 30 ml väkevää värisuspen- £ siota (Opaspray K-l-2109 ) ja seos homogenoitiin. Tab- 25 lettiytimet päällystettiin näin saadulla seoksella pääl lys ty s la itteess a .

Esimerkki 51 Injektoitava liuos 1,8 g metyyli-4-hydroksibentsoaattia ja 0,2 g 30 propyyli-4-hydroksibentsoaattia liuotettiin noin 0,5 litraan injektiotarkoituksiin sopivaa kiehuvaa vettä. Liuoksen jäähdyttyä noin 50°C:seen lisättiin sekoittaen 4 g maitohappoa, 0,05 g propyleeniglykolia ja 4 g A.I:tä. Liuos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja siihen lisät-35 tiin injektiotarkoituksiin sopivaa vettä tilavuuteen 1 litra, jolloin saatiin liuos, joka sisälsi 4 mg/ml si 90073 A.I:tä. Liuos steriloitiin suodattamalla (U.S.P. XVII sivu 811) ja täytettiin steriileihin astioihin.

Esimerkki 52 Suppositorit 5 3 g A.I:tä liuotettiin 2,3-dihydroksibutaanidiha- pon (3 g) liuokseen 25 ml:ssa polyetyleeniglykoli 400.

12 g pinta-aktiivista ainetta (SPAN ) ja triglyseridejä (Witepsol 555R) (q.s. ad 300 g) sulatettiin yhteen. Vii meksi mainittu seos sekoitettiin hyvin edellä saadun 10 liuoksen kanssa. Näin saatu seos kaadettiin muotteihin noin 37 - 38°C:ssa, jolloin saatiin 100 suppositoria, joista jokainen sisälsi 30 mg aktiivista aineosaa.

Claims (3)

82 '5 0 0 78

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 5 (lH-atsol-l-yylimetyyli)substituoitujen bentsotriatsoli- johdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on R I»1 I'4 R2 10 ΓΓ 12 3 4 jossa A = A -A = A on kaksiarvoinen radikaali, jon-15 ka kaava on -CH=N-CH=CH- (a-1), -CH=N-CH=N- (a—2) tai -CH=N-N=CH- (a-3); R on vety tai C. ,-alkyyli; 20. on vety, C-^^g-alkyyli, C^^-sykloalkyyli, Ar , Ar - _g-alkyyli, C2_g-alkenyyli tai C2_g-alkynyyli; r2 on vety, C^_^g-alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu Arvella, C3_7~sykloalkyyIillä, hydroksilla tai " g-alkyylioksilla, Ar^, C2_g-alkenyyli, C2_g-alkynyyli, : 25 ^-sykloalkyyli, bisyklo/2.2.l7heptan-2-yyli, 2,3-di- hydro-lH-indenyyli, 1,2,3,4-tetrahydronaftalenyyli, hydr-.oksi, C2_g-alkenyylioksi, joka on mahdollisesti substi-: tuoitu Ar2:lla, C2_g-alkynyylioksi, pyrimidinyylioksi, di (Ar2)metoksi, (l-C^_^-alkyyli-4-piperidinyyli) oksi tai 30 Ci_jQ-alkyylioksi, joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla, hydroksi-, C^_g-alkyylioksi-, amino-, mono- tai di(C, ,-alkyyli)amino-, trifluorimetyyli-, karb- : " i_ö 1 2 oksyyli-, C1_g-alkyylioksikarbonyyli-, Ar -, Ar -O-, Ar2-S-, C3_7-sykloalkyyli-, 2,3-dihydro-l,4-bentsodioksi- 35 nyyli-, lH-bentsimidatsolyyli-, C^_^-alkyylisubstituoi- dulla lH-bentsimidatsolyyli-, {1,11-bifenyyli)-4-yyli- tai 2,3-dihydro-2-okso-lH-bentsimidatsolyyliryhmällä; 83 90073 3 R on vety, nitro, amino, mono- tai di(C^_g-alkyyli)amino, halogeeni, C^_g-alkyyli, hydroksi tai C^_g-alkyylioksi; jolloin Ar^ on fenyyli, substituoitu fenyyli, naftalenyyli, pyridinyyli, aminopyridinyyli, imidatsolyyli, triatsolyy- 5 li, tienyyli, halotienyyli, furanyyli, C^_g-alkyylifura- nyyli, halofuranyyli tai tiatsolyyli; ja 2 Ar on fenyyli, substituoitu fenyyli tai pyridinyyli, jolloin mainittu substituoitu fenyyli voi sisältää 1-3 substituenttia valittuna seuraavista: halogeeni, hydrok-10 si, hydroksimetyyli, trifluorimetyyli, C1_6~alkyyli, C^_6~ alkyylioksi, C1_6~alkyylioksikarbonyyli, karboksyyli, for-myyli, (hydroksi-imino)metyyli, syaani, amino, mono- ja di(C^_g-alkyyli)amino ja nitro, ja kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväk-15 syttävien happoadditiosuolojen ja stereokemiallisten iso-meerimuotojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että I.a) N-alkyloidaan atsoli, jonka kaava on 20 ,R aW-a3 ΙΙχ |l 4 a^n^a (III) H 25 tai sen alkalimetallisuola bentsotriatsolilla, jonka kaava on r2 •X: 30 R3 jossa W on reaktiivinen poistuva ryhmä, reaktioinertissä väliaineessa;

84 J 0 078 b) N-alkyloidaan 1-suojattu imidatsoli, jonka kaava on

4 R r4-h—|—-

5 L ]) (Ill-a) Nr 4 jossa R on suojaryhmä, kaavan (II) mukaisella bentso-triatsolilla reaktioinertissä väliaineessa, jolloin mai-10 nitussa reaktiossa joissakin tapauksissa saadaan välituotteena yhdiste, jonka kaava on r * R + r4-n—(-n (! Π] R2 I (1V) 15. i * ~CK~j~JT "u * jossa W on haposta johdettu anioni, joka välituote voi-20 daan in situ tai haluttaessa eristämisen ja lisäpuhdis-tamisen jälkeen muuttaa yhdisteeksi, jonka kaava on Ö r ."25 ! I :: R-CH-^jJ t| (I-a-1) c) N-alkyloidaan triatsoliamiini, jonka kaava on ' 30 Λ"-»η2 il Λ (III-b) 35 kaavan (II) mukaisella bentsotriatsolilla reaktioinertissä väliaineessa ja sen jälkeen deaminoidaan näin valmistet tu triatsoliumsuola, jonka kaava on 85 90 0 78 ' 0- ; ' ι-“-£ϊα |·· 10 jossa W~ on haposta johdettu anioni, happamessa nitriit-tiliuoksessa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on rt »2 Ν^ιΓ l

15 N (I-a-2) II. bentsotriatsoli, jonka kaava on 20 OH I in> 25 - saatetaan reagoimaan reagenssin kanssa, jonka kaava on • · A^ = A s yX = A R -K 4 ^-χ-Ην 4 “N-R (VII) A =A A =A 30 jossa X on ^.C=0, S tai ^S=0, reaktioinertissä väliaineessa, jolloin mainitussa reaktiossa joissakin tapauksissa saadaan välituotteena yhdiste, jonka kaava on 86 :>ÖG78 x2-f A3 Μι H4 Α λ A n n/A X R2 10 joka välituote voidaan in situ tai haluttaessa eristämisen ja lisäpuhdistamisen jälkeen muuttaa kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi; III. syklisoidaan diamiini, jonka kaava on 15 i*i il 4 Αχί/ r^>NHR2'a s;M-, 20 happamessa nitriittiliuoksessa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on 25 »4.3 λ\Κ^A I X: i";£ö 30 (I-b) jossa a on vety, C1_1Q-alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu Ar1:llä, --sykloalkyylillä, hydrok- i-1 i silla tai C^_g-alkyylioksilla, Ar , C2_g-alkenyyli, .···. 35 C2_6~alkynyyli, C.j_7-sykloalkyyli, bisyklo/~2.2. l7heptan- 37 90078 2-yyli, 2,3-dihydro-lH-indenyyli tai 1,2,3,4-tetrahydro-naftalenyyli, IV. syklisoidaan välituote, jonka kaava on 111 |l 4 ;γ-ΟΝΟζ (x) NH-NH. R 2 10 joka voidaan valmistaa in situ N-alkyloimalla välituote, jonka kaava on R

15 A2-/-*3 "»‘4 <XI>· R 20 jossa W1 on reaktiivinen poistuva ryhmä, kaavan H2N-NH2 (XII) mukaisella hydratsiinilla tai sen hydraatilla reak-tioinertissä liuottimessa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on 25 a2-4-a3 111 1*4 OH Kg/* I H H (I-C-1); 30 V. desulfuroidaan välituote, jonka kaava on I—\—** 2 : 35 O* s,3 I 88 90078 jossa on C^_,--alkyyli, reaktioinertissä väliaineessa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on (I-a-1), tai VI.a) O-alkyloidaan kaavan (I-c-1) mukainen yh-2 "“Id diste kaavan W-R (XIII) mukaisella reagenssilla, jossa 5 kaavassa W on reaktiivinen poistuva ryhmä, reaktioinertissä liuottimessa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on R *2-f-*3 2-b 1*1 ΠI 4 0-R2 10 a-n/a ^ I 2 ”b 15 jossa -O-R on mahdollisesti substituoitu C^^-alkyy-lioksi, mahdollisesti substituoitu C2_g-alkenyylioksi, C2_g-alkynyylioksi, pyrimidinyylioksi, di(Ar^)metoksi tai (l-C^_^-alkyyli-4-piperidinyyli)oksi, b) pelkistetään pelkistimellä reaktioinertissä 20 liuottimessa kaavan (I-c-1) mukainen yhdiste, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on R : A2-/-A3

25 H r1l|H (l-b-1), - c) N-alkyloidaan kaavan (I-b-1) mukainen yhdiste * 2c 30 kaavan W-R (XIV) mukaisella reagenssilla, jossa W on reaktiivinen poistuva ryhmä, reaktioinertissä liuottimes-sa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on 89 90079 R A24 A3 h 11 4 r2-c axn4 I sl-™-C!0“ R3 jossa R2'c on sama kuin R2'® edellytyksellä, että se ei ole vety, tai 10 mahdollisesti kaavan (I) mukaiset yhdisteet edel leen muutetaan toisikseen alalla tunnetuin ryhmätransfor-maatiomenetelmin ja haluttaessa kaavan (I) mukaiset yhdisteet muutetaan terapeuttisesti aktiivisiksi, myrkyttömiksi happoad- 15 ditiosuoloikseen käsittelemällä sopivalla hapolla tai happoadditiosuola muutetaan vapaaksi emäsmuodoksi alkalilla ja/tai valmistetaan näiden yhdisteiden stereokemialliset isomeerimuodot.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on 6-[(lH-imidatsol-l-yyli)fenyylimetyyli]-1-metyyli-1H-. . bentsotriatsoli.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, -25 tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on 6-[(4-kloorifenyyli)-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)metyy-li]-1-metyyli-lH-bentsotriatsoli. go 0 07 8