JPH08502990A - 鏡像体的に純粋な６−［（４−クロロフェニル）（１ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル−１−メチル−１ｈ−ベンゾトリアゾールの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （±）−６−［（４−クロロフェニル−ヒドラジノメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾールの分割および適当な鏡像体的に純粋なヒドラジン中間生成物から（＋）−６−［（４−クロロフェニル）（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾールへの転化を含んでなる、（＋）−６−［（４−クロロフェニル）（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾールの製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】 鏡像体的に純粋な６−［（４−クロロフェニル）（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ ール−１−イル）メチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾールの製造方法発明の背景 米国特許第４，９４３，５７４号には、有効なアロマターゼ阻害剤である１Ｈ −アゾール−１−イルメチル置換されたベンゾトリアゾール誘導体が記載されて いる。これらの化合物は哺乳動物におけるエストロゲンホルモン依存性障害（es trogen hormone dependent disorders）の処置において有用である。特に６ −［（４−クロロフェニル）（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メ チル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾールはヒト・アロマターゼの非常に 有効で且つ選択的な阻害剤である。しかしながら、その活性および選択性のほと んどはその右旋性（Ｓ）−鏡像体（enantiomer）から発生する。そのジアステレ オマー塩の選択的結晶化によるラセミベンゾトリアゾール化合物の分割（resolu tion）は実施困難であることが証明されている。 本発明はヒドラジン中間生成物の鏡像体の分離方法に関する。該分離は、キラ ル酸（chiral acids）を用いる該中間生成物のジアステレオマー塩の選択的結 晶化によりまたは該ヒドラジン誘導体およびキラル酸から誘導されるジアステレ オマー共有化合物のクロマトグラフィー分離により行われる。鏡像体的に純粋な 中間生成物を次に所望と右旋性（Ｓ）ー最終生成物にさらに転化する。発明の記述 本発明は式 を有する鏡像体的に純粋な６−［（４−クロロフェニル）（１Ｈ−１，２，４− トリアゾール−１−イル）メチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾールお よびその薬学的に許容可能な酸付加塩形の製造方法に関する。 前記の定義および以下において、「鏡像体的に純粋な」（enantiomerically pure）という語は少なくとも８０％の鏡像体過剰（すなわち最少９０％の１種の 鏡像体および最大１０％の他の鏡像体）〜１００％の鏡像体過剰（すなわち１０ ０％の１種の鏡像体および０の他のもの）を有する化合物、特に９０％〜１００ ％の鏡像体過剰を有する化合物、より特に９４％〜１００％の鏡像体過剰を有す る化合物、そして最も特別には９７％〜１００％の鏡像体過剰を有する化合物に 関する。「鏡像体的に富んでいる」（enantiomerically enriched）という語は ８０％までの鏡像体過剰を有する化合物に関する。「ジアステレオマー的に純粋 な」および「ジアステレオマー的に富んでいる」という語は以下では同様に理解 すべきであるが、当該混合物のジアステレオマー過剰に関する。 式（Ｉ）の化合物は弱塩基性を有し、従ってそれは適当な酸を用いる処理によ り治療上活性な無毒の酸付加塩に転化することができる。逆に塩形をアルカリを 用いる処理により遊離塩基形に転化することもできる。薬学的に許容可能な酸付 加塩という語は式（Ｉ）の化合物が生成しうる 溶媒和化合物も含んでなる。そのような溶媒和化合物は水和物およびアルコレー トである。 以下で使用するハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびアイオド、特にブロモ を表し、Ｃ_1-4アルキルは炭素数１〜４の直鎖状および分枝鎖状の飽和炭化水素 基、例えばメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１，１−ジ メチルエチル、１−メチルプロピルおよび２−メチルプロピルを表し、Ｃ_1-6ア ルキルは上記で定義されたＣ_1-4アルキルおよび炭素数５もしくは６のその高級 同族体、例えばペンチルまたはヘキシルであると定義され、Ｃ_5-7シクロアルキ ルは一般的にシクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルである。各 アリールは場合によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル 、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、メルカプト、ア ミノ、モノ−およびジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ並びにＣ_1-6アルキルカルボニル から互いに独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフ ェニルである。 以下で、（±）という記号はラセミ混合物を示し、（Ａ）は中間生成物の鏡像 体的にもしくはジアステレオマー的に富んでいるまたは純粋な留分を示し、それ はその後の反応で式（Ｉ）の所望の右旋性（Ｓ）−鏡像体を生成し、それは記号 （Ｓ）−（＋）−（Ｉ）により表される。以下の反応および請求の範囲は特に化 合物（Ｓ）−（＋）−（Ｉ）の製造を記載する。もちろん、以下の記述で使用さ れるキラル試薬の鏡像を用いて実施される時には同じ反応は化合物（Ｒ）−（− ）−（Ｉ）を生成する。これらの反応は明白には開示されていないが、本範囲お よび請求の範囲内に含まれる。 特に、本発明は ａ）ｉ）中間生成物（II） のラセミ混合物を反応−不活性溶媒、例えばアルコール、例えばメタノール、エ タノール、２−プロパノール、エステル、例えば酢酸エチル、または該溶媒の混 合物中でジアステレオマー塩とキラル酸の鏡像体の１種との混合物に転化し、そ して式（Ａ）（III）の所望のジアステレオマー塩を沈澱からもしくは母液から 集めることにより、 或いは ii）中間生成物（II）のラセミ混合物を当該技術で既知の方法に従い式（IV）の ジアステレオマー共有化合物と式（Ｖ）のキラル酸またはその反応性誘導体［こ こで、Ｒ¹は水素またはＣ_1-4アルキルを表し、そしてアリールは場合によりハロ 、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ア ルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、 メルカプト、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ並びにＣ_1-6アル キルカルボニルから互いに独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換さ れていてもよいフェニルを表す］の鏡像体の１種との混合物に転化し、式（IV） のジアステレオマーをカラムクロマトグラフィーまたは結晶化により分離し、そ して式（Ａ）（IV）の所望のジアステレオマー化合物を集めることにより 式（II）の中間生成物のラセミ混合物を分割し、 ｂ）そして、式（Ａ）（III）の塩または式（Ａ）（IV）の化合物を反応不活性 溶媒、例えば水、アルコール、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノー ル、ハロゲン化された炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、ク ロロベンゼン、または該溶媒の混合物中でメタンイミドアミド、トリアジン、ホ ルムアミドまたはそれらの酸付加塩を用いる環化により化合物（Ｓ）−（＋）− （Ｉ）の鏡像体的に純粋な形に転化する ことを特徴とする、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。 反応段階ａ）（ｉ）において使用される酸は式（II）のヒドラジン化合物の溶 液に固体状でまたは少量の溶媒中に溶解させて加えられる。透明な溶液が得られ るまで、撹拌および必要に応じて加熱を続ける。次に溶液をゆっくりと周囲温度 またはそれよりわずかに低く、好適には０゜〜２５℃の間の温度に冷却する。こ のゆっくりした冷却は熱源を切りそして場合により熱源を除去して環境との熱交 換を促進させることにより有効に実施することができる。反応容器の非常に大き い容積対面積比が自然冷却をゆっくりさせすぎる場合には、冷却を当該技術で既 知である冷却手段により促進することができる。 冷却すると、式（III）の１種のジアステレオマー塩は結晶化するが、他のジ アステレオマー塩形および／または未反応の式（II）の鏡像体は溶液中に残る。 希望する異性体が結晶化された留分中に含有される時には、該異性体は簡便に は濾過により集めることができる。結晶化を促進させるためには、ある量の水を 溶液に加えることが有利である。しかしながら、結晶化を促進させる好適な方法 は溶液に分離段階で得られた（Ａ）−（III）の結晶を種結晶として用いる方法 を含んでなる。沈澱した結晶を場合により濾過による集積前に温浸する（digest ）こともできる。結晶温浸は 混合物を撹拌し続けることにより行うことができ、そして約１日間までの時間に わたり、好適には約０〜４時間にわたり行うことができ、そしてある場合には全 部省くこともできる。沈澱を濾別し、そして追加溶媒、好適には少量の冷溶媒で 洗浄することができる。生成物を一般的手段により、例えば真空下で場合により 高められた温度において乾燥する。濾別しそして乾燥した後に、結晶を適当な溶 媒、例えば水、アルコール、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール 、２−プロパノール、好適にはエタノールもしくは２−プロパノール、または該 溶媒の混合物からの再結晶化により精製することができる。再結晶化は結晶性ジ アステレオマー塩のジアステレオマー過剰を増加させるために有用である。 所望の異性体が母液中に含有される時には、該異性体を当該技術で既知の技術 に従い単離することができ、該技術は一般的には溶媒を蒸発させ、引き続き残渣 を結晶化しそして場合により得られた結晶を再結晶化しそして乾燥することを含 んでなる。 場合により、式（III）または式（IV）の所望としない異性体のラセミ化によ り式（±）−（II）の中間生成物のラセミ混合物を回収することができる。該ラ セミ化は希望しない式（III）の鏡像体を反応−不活性溶媒、例えばアルコール 、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールなどの 中で、塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウムなど の存在下で反応させることから起きる。最初に所望としない式（III）または（I V）の異性体をよりラセミ化しやすい誘導体に転換しそして該誘導体を上記のラ セミ化条件にかけることにより、ラセミ化を行うこともできる。 反応段階ａ）ｉ）において使用される好適なキラル酸は（Ｒ）−（−）− α−ヒドロキシベンゼン酢酸、（＋）−４−（２−クロロフェニル）−ジヒドロ −２−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−４Ｈ−１，３，２−ジオキサホスホリン −２−オキシドまたは（Ｓ）−（−）−α−［［（フェニルアミノ）カルボニル ］オキシ］プロパン酸である。反応段階ａ）ｉ）において使用される最も好適な キラル酸は（Ｒ）−（−）−α−ヒドロキシベンゼン酢酸である。該キラル酸の 主な利点は、他の酸と比べた時に得られる比較的高い鏡像体過剰およびその商業 的入手性である。さらに、そのような最も好適なキラル酸の使用時には、所望の （Ｓ）−異性体を沈澱から直接集めることができる。（Ｓ）−（−）−α［［（ フェニルアミノ）カルボニル］オキシ］プロパン酸は母液中で所望の化合物を多 くさせる。 反応段階ａ）ii）で使用される好適なキラル酸は（Ｒ）−（−）−α−メトキ シベンゼン酢酸である。 （Ｒ）−（−）−α−ヒドロキシベンゼン酢酸を反応段階ａ）ｉ）で分解剤と して使用する時には、結晶化段階を少量の水の存在下で実施すべきである。式（ Ａ）（VI）の水和された塩形 ［式中、ｘは１、２または１と２の間の数である］ が次に得られる。 さらに、（Ｒ）−（−）−α−ヒドロキシベンゼン酢酸を反応段階ａ）ｉ） で使用する時には、試薬の比が反応収率および得られる化合物の鏡像体過剰に影 響を与えることが見いだされた。好適には、１モルの式（II）の出発化合物のラ セミ混合物当たり、０．５〜１０リットルのアルコール、０．１〜１リットルの 水および０．５〜１モルのキラル酸が使用される。上記方法を実施するための最 も好適な態様は、１モルの式（II）の出発化合物、約０．８リットルのアルコー ル、約０．３５リットルの水および約０．５５モルのキラル酸を包含する。 上記の反応段階ｂ）に記載されている直接環化方法とは別に、式（Ａ）（III ）の塩形状でまたは式（Ａ）（IV）のジアステレオマー化合物状で加えられたキ ラル酸を反応混合物から回収できる方法によっても式（Ｓ）−（＋）−（Ｉ）の 化合物が得られる。反応段階ｂ）における出発化合物が式（Ａ）（III）の塩で ある時には、該方法は最初に （ｉ）式（Ａ）（III）の塩形を場合により非混和性有機溶媒と混合されていて もよい水中に溶解された塩基を用いる処理により遊離塩基形に転化して、式（Ａ ）（VII）の中間生成物および水層を生成し、その際該水層から当該技術で既知 の方法に従いキラル酸を回収してもよく、 （ii）そして次に式（Ａ）（VII）の塩基形を反応−不活性溶媒、例えば水、ア ルコール、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノールまたは該溶媒の混 合物中で酸、例えば塩酸、硫酸などを用いる処理によ り式（Ａ）（VIII）の塩形に転化し、 （iii）そして引き続き式（Ａ）（VIII）の中間生成物を上記の中間生成物（Ａ ）（III）に関して記載されている通りに環化して、所望の式（Ｓ）−（＋）− （Ｉ）を鏡像体的に純粋な形で生成する ことにより特徴づけられる。 他方では、式（Ｉ）の化合物を式（Ａ）（IV）のジアステレオマー化合物から 得ようとする時には、キラル酸を反応混合物から得る方法は下記の如くである： （ｉ）既知の工程に従い式（Ａ）（IV）の中間生成物を溶媒、例えば水性アルコ ール、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール中で、希酸、例えば塩 酸、硫酸などの存在下で、好適には高められた温度、例えば還流温度において加 水分解し、そして引き続き塩基、例えば水酸化アンモニウムを加えて、キラル酸 を水層から回収しながら式（Ａ）（XII）の中間生成物を生成せしめ、 （ii）式（Ａ）（VII）の塩基形を反応−不活性溶媒、例えば水、アルコール、 例えばメタノール、エタノール、２−プロパノールまたは該溶謀の混合物中で酸 、例えば塩酸、硫酸などを用いる処理により式（Ａ）（VIII）の塩形に転化し、 （iii）中間生成物（Ａ）（VIII）を上記の如く環化して式 （Ｓ）−（＋）−（Ｉ）の化合物にする。 式（Ａ）（VII）のヒドラジン中間生成物の安定性を改良するために、該中間 生成物を有利にはそのカルボニル誘導体に転化することができ、それを次にさら に環化して式（Ｓ）−（＋）−（Ｉ）の化合物にする。対応する方法は、最初に （ｉ）式（Ａ）（VII）の中間生成物を反応−不活性溶媒、例えばハロゲン化さ れた炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、クロロベンゼンなど の中で、そして場合により塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタナミン、Ｎ，Ｎ− ジ（１−メチルエチル）−エタナミン、４−エチル−モルホリン、ピリジンなど の存在下で、式Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ［式中、Ｒは水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-4アル キルオキシ、（Ｃ_1-4アルキルオキシ）（アリール）メチル、Ｃ_5-7シクロアルキ ル、アリールＣ_1-4アルキルまたはアリールを表し、そしてＸはＲＣ（＝Ｏ）Ｏ −、ハロまたはＯＲ² であり、Ｒ²は水素、Ｃ_1-4アルキルまたはアリールである］の試薬と反応させて 、式（Ａ）（IX）の中間生成物を生成せしめ、 （ii）そして、式（Ａ）（IX）の中間生成物を以上で中間生成物（Ａ）（III） に関して記載されている通りに環化して式（Ｓ）−（＋）−（Ｉ）の化合物を生 成せしめる ことにより特徴づけられる。 反応段階ａ）で使用される式（II）の出発化合物のラセミ混合物は、Ｗが反応 性脱離基、例えばハロ、例えばクロロ、ブロモもしくはアイオド、またはスルホ ニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニル オキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、４−メチルベンゼンスルホニルオキシ、２ −ナフタレンスルホニルオキシなどを表す式（Ｘ）の中間生成物を反応−不活性 溶媒中で塩基の存在下でヒドラジンまたはその酸付加塩と反応させることにより 得られる。 式（II）の中間生成物は、 （ｉ）式（Ｘ）の中間生成物を反応−不活性溶媒中で塩基の存在下で式Ｈ₂Ｎ− ＮＨ−ＣＯＲ（XI）［式中、Ｒは水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシ、 （Ｃ_1-4アルキルオキシ）（アリール）メチル、Ｃ_5-7シクロアルキル、アリール Ｃ_1-4アルキルまたはアリールを表す］の試薬と反応させ、 （ii）式（XII）の中間生成物を、溶媒、例えばアルコール、例えばメタノール 、エタノール、２−プロパノール、または該溶媒の混合物中で、希酸、例えば塩 酸、硫酸などの存在下で、好適には高められた温度、例えば還流温度において加 水分解して、式（XIII）の塩を生成せしめ、 （iii）式（XIII）の塩形を場合により有機溶媒と混合されていてもよい水中で 塩基を用いる処理により遊離塩基形（±）−（II）に転化することによっても得 られる。 上記の式（Ｘ）の中間生成物を包含するＮ−アルキル化用の反応−不 活性溶媒は、例えば、芳香族炭化水素類、例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジ メチルベンゼン、ハロゲン化された炭化水素類、例えばジクロロメタン、トリク ロロメタン、クロロベンゼン、双極性中性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルム アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリ ルなどである。該Ｎ−アルキル化で使用される適切な塩基は例えばＮ，Ｎ−ジエ チルエタナミン、Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパナミン、Ｎ，Ｎ−ジ（ １−メチルエチル）エタナミンなどである。 撹拌および幾らか高められた温度が反応速度を促進しうる。さらに、上記の反 応を不活性雰囲気、例えば酸素を含まないアルゴンまたは窒素気体中で実施する ことも有利である。 さらに、 （ｉ）式（XIV）のカルボニル化合物を反応−不活性溶媒中で式（XI）の中間生 成物と反応させて、式（XV）のヒドラゾンを生成せしめ、 （ii）式（XV）のヒドラゾンを反応−不活性溶媒中で適当な還元剤を用いて還元 し、 （iii）中間生成物（XII）を希酸の存在下で加水分解し、そして得られた式（XI II）の塩を以上で記載されている通りにアルカリを用いて式（II）の遊離塩基に 転化する ことにより特徴づけられる方法により、式（II）の中間生成物を製造することも できる。 最後に、 （ｉ）式（XIV）のカルボニル化合物を、場合により反応−不活性溶媒中で、ヒ ドラジンと反応させて、式（XVI）のヒドラゾンを生成せしめ、 （ii）式（XVI）のヒドラゾンを反応−不活性溶媒中で適当な還元剤を用いて還 元すること によっても、式（II）の中間生成物が得られる。 上記の式（XIV）のカルボニル化合物を包含する反応において、適当な反応− 不活性溶媒は例えば酢酸またはアルコール、例えばメタノール、エタノール、２ −プロパノールなどである。式（XV）および（XVI）の ヒドラゾン化合物の還元は還元剤、例えば水素化ホウ素塩、水素化アルミニウム 類、複合水素化ホウ素塩、例えば水素化ホウ素ナトリウム、複合水素化アルミニ ウム類、例えば水素化アルミニウムリチウムを用いて、または水素雰囲気下で、 場合により高められた温度および／もしくは圧力において、適当な触媒、例えば 木炭上のパラジウム、木炭上の白金などの存在下で行うことができる。該還元反 応は反応不活性溶媒、例えばエーテル、例えば１，１′−オキシビスエタン、２ ，２′−オキシビスプロパン、テトラヒドロフランなどの中で、場合により酸、 例えば塩酸、硫酸、酢酸などの存在下で行われる。 本発明の方法の好適態様に従うと、式（XIII）の塩形の加水分解から得られる 式（II）の遊離塩基を反応混合物から単離しないで、その場で式（Ａ）（III） のジアステレオマー塩に転化する。本発明の方法のさらに好適な態様に従うと、 式（Ａ）（III）の中間生成物から得られる式（Ａ）（VII）の遊離塩基形を有機 層から単離しないで、その場で酸、例えば塩酸、硫酸などの添加により式（Ａ） （VIII）の塩形に転化する。上記の反応段階用のこれらの一容器方式は多数の操 作を除きしかも収率増加を与える。 ヒドラジンを適当な環化剤を使用して式（Ｉ）のトリアゾール化合物に転化す ることによる式（Ｉ）の化合物を製造するための上記の方法自体が新規でありそ して本発明内に含まれるものである。 式 ［式中、Ｒは水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシ、（Ｃ_1-4アルキルオ キシ）（アリール）メチル、Ｃ_5-7シクロアルキル、アリールＣ_1-4アルキルまた はアリールである］の中間生成物、ラセミ混合物、鏡像体的に純粋な形およびそ れらの酸付加塩形も新規であると思われそして本発明内に含まれるものである。 下記の実施例は本発明をさらに説明するものである。実験部分 実施例１ ａ）６６９ｇの６−［ブロモ（４−クロロフェニル）メチル］−１−メチル−１Ｈ −ベンゾトリアゾール一臭化水素酸塩、１７７ｇのアセチルヒドラジド、４７ ０ｍｌのＮ，Ｎ−ジエチルエタナミンおよび３．１リットルのメチルベンゼンの 混合物を窒素雰囲気下で６０℃において４時間撹拌した。反応混合物を５℃に冷 却した後に、沈澱を濾別し、メチルベンゼンで洗浄しそして２．７リットルの水 中で６０分間撹拌した。生成物を濾別し、水で洗浄しそして真空中で乾燥して、 ４４５ｇ（８７％）の（±）−２−［（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ −ベンゾトリアゾール−６−イル）メチル］ヒドラジド酢酸（中間生成物１− ａ）を生成した。 ｂ）４４５ｇの中間生成物１−ａ、４５０ｍｌの塩酸、８３０ｍｌの水 および１３５０ｍｌのエタノールの混合物を還流温度において２時間撹拌した。 室温において一夜撹拌した後に、反応混合物を冷却しそして氷一浴上で４時間撹 拌した。生成物を濾別し、エタノールで洗浄し、そして真空中で乾燥して、３２ ４．９ｇ（７４％）の（±）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドラジノメチル ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール一塩酸塩（中間生成物２−ａ）を生 成した。 ｃ）２００ｇの中間生成物２−ａおよび４７９ｍｌのエタノールの混合物に２３ ℃において２３．９４ｇの水酸化ナトリウムの１８０ｍｌの水中溶液を加えた。 １０分間撹拌した後に、５０．２ｇの（−）−（Ｒ）αヒドロキシベンゼン酢酸 を加えた。全体を６０℃において３０分間撹拌し、そしてその前の小規模装置で 得られた少量の生成物結晶を加えることにより生成物を結晶化させた。次に全体 を５０℃において２時間そして室温において一夜撹拌した。反応混合物を冷却し （温度１４℃）そして１時間撹拌した。生成物を濾別し、エタノールで洗浄しそ して真空中で乾燥して、１１８．８ｇ（８７％）の（−）−６−［（４−クロロ フェニル）ヒドラジノメチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（Ｒ） −α−ヒドロキシベンゼン酢酸塩（１：１）一水塩（中間生成物３−ａ）を生成 した；ジアステレオマー過剰：９２．６％。 ｄ）母液を３４ｍｌの塩酸（１０Ｎ）で酸性化しそして室温において９０分間撹 拌した。沈澱を濾別し、エタノールで洗浄しそして真空中で乾燥して、８３．１ ｇ（８５％）の（−）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドラジノメチル］−１ −メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール一塩酸塩（中間生成物２−ｂ）を生成した ；鏡像体過剰：７２％。 ｅ）８．１ｇの中間生成物２−ｂの６０ｍｌのジクロロメタン中懸濁液 に１ｇの水酸化ナトリウムの１５ｍｌの水中溶液を加えた。全体を１５分間撹拌 し、次に有機層を分離しそして蒸発させた。残渣および１．４ｇの水酸化カリウ ムを５０ｍｌのエタノール中で３時間撹拌して、（−）−６−［（４−クロロフ ェニル）ヒドラジノメチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（中間生 成物２−ｃ）を生成した；鏡像体過剰：２０％。 ｆ）１００ｇの中間生成物３−ａおよび５２５ｍｌのジクロロメタンの混合物に ８．４ｇの水酸化ナトリウムの８４ｍｌの水中溶液を加えた。反応混合物を室温 において１５分間撹拌した。次に有機層を分離し、乾燥しそして濾過した。濾液 に、塩酸（３．５Ｎ）を飽和させた６０ｍｌの２−プロパノールを加えそして反 応混合物を６０分間撹拌した。沈澱を濾別しそして乾燥して、６１．５ｇ（９０ ％）の（＋）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドラジノメチル］−１−メチル −１Ｈ−ベンゾトリアゾール一塩酸塩（中間生成物４−ａ）を生成した；鏡像体 過剰：９２．６％。 ｇ）５ｇの中間生成物４−ａ、４．８ｇのメタンイミドアミド一酢酸塩および１ ５ｍｌのメタノールの混合物を還流温度において１．５時間撹拌した。室温に冷 却した後に、反応混合物が結晶化し、そして３０ｍｌの水を加えた。１時間撹拌 した後に、沈澱を濾別し、水で洗浄しそして真空中で５０℃において乾燥した。 生成物を１１．８ｍｌの２−プロパノールで希釈し、そして全体を還流温度にお いて活性炭で１５分間処理した。活性炭を熱時に濾別しそして真空中で５０℃に おいて乾燥して、３．３ｇ（６６．０％）の（＋）−６−［（４−クロロフェニ ル）−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］−１−メチル− １Ｈ−ベンゾ トリアゾール（化合物１−ａ）を生成した；融点１３０−１３５℃； ［α］_D ²⁰＝＋８０゜（濃度＝ＣＨ₃ＯＨ中１０％）； 鏡像体過剰：９８．４％。実施例２ ａ）１リットルのヒドラジン一水塩および０．５リットルのアセトニトリルの撹 拌混合物に窒素雰囲気下で８８０ｇの６−［ブロモ（４−クロロフェニル）メチ ル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール一臭化水素酸塩の１．７リットル のアセトニトリル中溶液を滴々添加した。室温において１６時間撹拌した後に、 反応混合物を６リットルの水中に注ぎ、そして１．１リットルのジクロロメタン で抽出した。一緒にした有機層を乾燥しそして塩酸（３．５Ｎ）を飽和させた６ ００ｍｌの２−プロパノールで酸性化した。次に反応混合物を２３℃において窒 素雰囲気下で１６時間撹拌した。沈澱を濾別し、２００ｍｌのジクロロメタンで 洗浄しそして真空中で５０℃において乾燥して、５１５．６ｇ（７４％）の（± ）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドラジノメチル］−１−メチル−１Ｈ−ベ ンゾトリアゾール一塩酸塩（中間生成物２−ｄ）を生成した。 ｂ）９７．５ｇの中間生成物２−ｄの４５０ｍｌのジクロロメタン中懸濁液に１ ２ｇの水酸化ナトリウムの２５０ｍｌの水中溶液を加えた。全体を２３℃におい て４５分間撹拌した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして蒸発させた。残渣 を５０ｍｌのメチルベンゼンと混合し、そして全体を再び蒸発させた。残渣を１ ．３２リットルのエタノール中に溶解させ、５５−６０℃に加熱しそして４５． ９ｇの（−）−（Ｒ）−α−ヒドロキシベンゼン酢酸を加えた。次に、１０．８ ｍｌの水を加え、そして全体を２３℃において窒素雰囲気下で１８時間撹拌した 。生成物を濾 別しそして５０℃において乾燥して、５２ｇ（７３％）の（−）−６−［（４− クロロフェニル）ヒドラジノメチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール （Ｒ）−α−ヒドロキシベンゼン酢酸塩（１：１）二水塩（中間生成物３−ｂ） を生成した。 ［α］_D ²⁰＝−２５．３゜（濃度＝ＤＭＦ中１％）； ジアステレオマー過剰：８３．４％。 ｃ）２０ｇの中間生成物３−ｂを２００ｍｌのエタノールから再結晶化させた。 全体を２３℃において１６時間撹拌しそして生成物を濾別して、１５．８ｇ（７ ８．９％）の（−）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドラジノメチル］−１− メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（Ｒ）−α−ヒドロキシベンゼン酢酸塩（１ ：１）一水塩を生成した；融点１３７．９℃； ジアステレオマー過剰：９８．２％； ［α］_D ²⁰＝−１７．９２゜（濃度＝ＣＨ₃ＯＨ中１％） （中間生成物３−ｃ）。 ｄ）１１ｇの中間生成物３−ｃおよび４０ｍｌのジクロロメタンの混合物に１ｇ の水酸化ナトリウムの２０ｍｌの水中溶液を加えた。室温において１０分間撹拌 し、有機層を分離し、乾燥しそして濾過した。次に塩酸（３．５Ｎ）を飽和させ た７．１５ｍｌの２−プロパノールを加えた。全体を１時間撹拌し、そして生成 物を濾別しそして真空中で４５℃において乾燥して、６．９ｇ（８５％）の（＋ ）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドラジノメチル］−１−メチル−１Ｈ−ベ ンゾトリアゾール一塩酸塩（中間生成物４−ｂ）を生成した；鏡像体過剰：９９ ％。 ｅ）６．９ｇの中間生成物４−ｂを３０ｍｌの２−プロパノールから再結晶化さ せて、５．１ｇ（７４％）の（＋）−６−［（４−クロロフェニル） ヒドラジノメチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール一塩酸塩（中間生 成物４−ｃ）を生成した；融点２５０．６℃： ［α］_D ²⁰＝＋２６．２３゜（濃度＝ＣＨ₃ＯＨ中１％）。 ｆ）１１ｇの中間生成物３−ｃおよび４０ｍｌのジクロロメタンの混合物に１． ９３ｍｌの水酸化アンモニウムの２０ｍｌの水中２５％溶液を加えた。室温にお いて１０分間撹拌した後に、有機層を分離し、乾燥しそして濾過した。次に塩酸 （３．５Ｎ）を飽和させた７．１５ｍｌの２−プロパノールを加えた。全体を１ 時間撹拌し、そして生成物を濾別しそして真空中で４５℃において乾燥して、６ ．８ｇ（８４％）の（＋）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドラジノメチル］ −１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール一塩酸塩（中間生成物４−ｄ）を生成 した；鏡像体過剰：９８．６％。 ｇ）３．５ｇの中間生成物４−ｄおよび９．７ｇのホルムアミドを１４５℃にお いて３時間撹拌した。次に２２ｍｌの水および２２ｍｌのジクロロメタンを加え た。有機層を分離し、乾燥しそして蒸発させた。残渣を３６ｍｌの２−プロパノ ール中に加え、そして得られた沈澱を濾別した。母液を蒸発させ、そして残渣を １０ｍｌの２−プロパノールから結晶化させて、１．５５ｇ（４３％）の（＋） −６−［（４−クロロフェニル）−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ ル）メチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（化合物１−ｂ）を生成 した；鏡像体過剰：９６．４％。実施例３ ａ）２７．１７ｇの（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリア ゾール−６−イル）メタノン、１４．２４ｇのヒドラジンカルボン酸 １，１−ジメチルエチルおよび８０ｍｌのエタノールの混合物を還流温度におい て２１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却しそして撹拌を２時間続けた。沈 澱を濾別し、エタノールで洗浄しそして真空中で５０℃において撹拌して、２２ ．８ｇ（５９．２％）の［（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ トリアゾール−６−イル）メチレン］ヒドラジンカルボン酸１，１−ジメチルエ チル（中間生成物１−ｂ）を生成した。 ｂ）１０ｇの中間生成物１−ｂの６０ｍｌのテトラヒドロフラン中懸濁液に窒素 雰囲気下で１５分間にわたり２６ｍｌのテトラヒドロフラン中ボランテトラヒド ロフラン複合体（１Ｍ）を滴々添加した。±２２℃において１５分間撹拌した後 に、１３ｍｌの塩酸（６Ｎ）を加えた。全体を還流点まで加熱しそして１．５時 間還流した。混合物を室温に冷却し、そして５０ｍｌの水を加えた。１時間撹拌 した後に、反応混合物を濾過した。濾液を７５ｍｌのメチルベンゼンと混合した 。層を分離し、そして水層をＮＨ₄ＯＨで塩基性とした（ｐＨ７．５−８）。生 成物をジクロロメタンで抽出し、そして抽出物を乾燥し、濾過しそして蒸発させ た。３ｍｌの２−プロパノール中の塩酸の混合物（４．８Ｎ）を加えることによ り、残渣を２−プロパノール中で塩酸塩に転化した。２時間撹拌した後に、生成 物を濾別し、２−プロパノールで洗浄しそして真空中で５０℃において乾燥して 、２．１ｇの（±）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドラジノメチル］−１− メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール一塩酸塩（中間生成物２−ｅ）を生成した。実施例４ ２７．２ｇの（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリア ゾール−６−イル）メタノンの１００ｍｌのエタノール中懸濁液に７．７７ｇの ヒドラジド酢酸を加えた。全体を還流温度において４４時間撹袢した。冷却後に 、生成物を濾別し、エタノールで洗浄しそして真空中で４５℃において乾燥して 、１３．６ｇ（４１．５％）の［（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ− ベンゾトリアゾール−６−イル）メチレン］ヒドラジト酢酸（中間生成物１−ｃ ）を生成した。実施例５ １２．５ｇの６−［ブロモ（４−クロロフェニル）メチル］−１−メチル−１Ｈ −ベンゾトリアゾール−臭化水素酸塩、７０ｍｌのメチルベンゼン、５．９４ ｇのヒドラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルおよび１１．５ｍｌのＮ−エ チル−Ｎ−（１−メチルエチル）２−プロパナミンの混合物を６０℃において窒 素雰囲気下で２４時間撹拌した。沈澱を５０℃において濾別し、そして濾液を水 で２回洗浄した。抽出物を２０ｍｌの塩酸（３Ｎ）で酸性化した。６０℃におい て５時間撹拌した後に、全体を冷却しそして層を分離した。水層をジクロロメタ ンで抽出した。水層をＮＨ₄ＯＨで塩基性としそしてジクロロメタンで抽出した 。乾燥した抽出物を蒸発させ、そして残渣を２−プロパノール中で塩酸塩に転化 した。２２℃において１時間そして５℃（氷−浴）において２時間撹拌した後に 、塩を濾別しそして真空中で４５℃において２０時間乾燥して、２．５ｇ（２５ ．７％）の（±）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドラジノメチル］−１−メ チル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール一塩酸塩（中間生成物２−ｆ）を生成した。実施例６ ７．５ｇの中間生成物３−ａおよび１７ｍｌのメタノールの混合物を 還流温度に加熱した。沈澱を濾別した。濾液を５．３ｇのメタンイミドアミド一 酢酸塩と混合しそして還流温度において２．５時間撹拌した。６６℃において８ ．５ｍｌの水を加えた。生成物が結晶化しそして反応混合物をゆっくり冷却した 。全体を室温において１時間撹拌した。次に４．３ｍｌの水を加え、そして撹拌 を室温において１時間続けた。沈澱を濾別しそして５０℃において乾燥して、４ ．２ｇの不純な生成物を生成した。４．２ｇの生成物、１２．６ｍｌの２−プロ パノールおよび０．２１ｇの活性炭の混合物を１５分間還流させた。活性炭を熱 時に濾別した。濾液を冷却しそして生成した沈澱を濾別し、２ｍｌの２−プロパ ノールで洗浄しそして真空中で５０℃において乾燥して、３．０ｇ（５４％）の （＋）−６−［（４−クロロフェニル）−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール− １−イル）メチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（化合物１−ｃ） を生成した；鏡像体過剰：９９％。実施例７ ３．１ｇの中間生成物２−ｄおよび３０ｍｌのジクロロメタンの混合物に０． ４ｇの水酸化ナトリウムの３０ｍｌの水中溶液を加えた。２２℃において１５分 間撹拌した後に、有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして蒸発させた。残渣を２ −プロパノール中に加え、そして２．７ｇの４−（２−クロロフェニル）−ジヒ ドロ−２−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−４Ｈ−１，３，２−ジオキサホスホ リン−２−オキシドを加えた。２２℃で撹拌した後に、沈澱を濾別し、２−プロ パノールで洗浄しそして５０℃において乾燥して、２．６ｇ（９２％）の６−［ （４−クロロフェニル）ヒドラジノメチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリア ゾール４−（２−クロロフェニル）−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−５，５−ジメ チル −４Ｈ−１，３，２−ジオキサホスホリン−２−オキシド（中間生成物５−ａ） を生成した；ジアステレオマー過剰：２４．８％。実施例８ ａ）６７ｇの中間生成物２−ｄ、３００ｍｌの水、１０ｍｌの水性（５０％） ＮａＯＨおよび３００ｍｌのジクロロメタンの混合物を２２℃において１５分間 撹拌した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し、濾過しそして蒸発させた。残 渣を５００ｍｌの２−プロパノール中で（Ｓ）−（−）−α−［［（フェニルア ミノ）カルボニル］オキシ］プロパン酸エステルに転化した。４００℃において １６時間撹拌した後に、沈澱を濾別しそして２５ｍｌの２−プロパノールで洗浄 した。生成物を５０℃において乾燥して、４６ｇ（９２％）の（Ｓ）−α−［［ （フェニルアミノ）カルボニル］オキシ］プロパン酸（−）−６−［（４−クロ ロフェニル）ヒドラジノメチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（中 間生成物６−ａ）を生成した。 ［α］_D ²⁰＝−７．６５゜（濃度＝ＤＭＦ中１％）； ジアステレオマー過剰：４０％。 ｂ）２０ｇの中間生成物６−ａ、６０ｍｌのジクロロメタン、５０ｍｌの水およ び２．１ｍｌの水性（５０％）ＮａＯＨの混合物を２０℃において１０分間撹拌 した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥しそして濾過した。次に６．７ｍｌの ＨＣｌの２−プロパノール中溶液（６Ｎ）を加え、そして全体を蒸発させた。残 渣を１５０ｍｌのエタノール中に加え、そして３．３ｇの１，３，５−トリアジ ンを加えた。還流温度において５０分間撹拌した後に、反応混合物を蒸発させそ して残渣を６０ｍｌの水および８０ｍｌのジクロロメタンの混合物中に加えた。 全体を水性 ＮＨ₄ＯＨで塩基性とし、そして２０℃において５分間撹袢した。有機層を分離 し、水で洗浄し、乾燥し、濾過しそして蒸発させて、（−）−６−［（４−クロ ロフェニル）（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］−１−メ チル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（化合物１−ｄ）を生成した。実施例９ ａ）１０ｇの中間生成物４−ａ、１００ｍｌの蟻酸エチルおよび４．５ｍｌのＮ ，Ｎ−ジエチルエタナミンの混合物を還流温度において２０時間撹拌した。冷 却後に、反応混合物を３００ｍｌの水中に注いだ。生成物をジクロロメタンで抽 出し、そして抽出物を乾燥し、濾過しそして蒸発させた。残渣を２−プロパノー ル中で結晶化させそして真空中で乾燥して、６．２ｇ（６３．７％）の２−［（ ４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−６−イル）メ チル］ヒドラジンカルボキシアルデヒド（中間生成物７−ａ）を生成した。 ｂ）５ｇの中間生成物７−ａ、８．２ｇのメタンイミドアミド一酢酸塩の３２ｍ ｌのメタノール中混合物を３日間還流させた。暖かい反応混合物に３２ｍｌの水 を加え、そして生じた混合物を２時間撹拌した。沈澱を濾別しそして２−プロパ ノールで洗浄した。沈澱を真空中で乾燥して、３．４５ｇ（６７％）の（＋）− ６−［（４−クロロフェニル）−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル ）メチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（化合物１−ｅ）を生成し た；鏡像体過剰：９７．４％。実施例１０ ａ）１４２ｇの中間生成物２−ｄおよび３４０ｍｌのエタノールの混合物に窒素 雰囲気下で１７ｇの水酸化ナトリウムの１２７．８ｍｌの水中 溶液を加えた。全体を２３℃において１０分間撹拌した。４０℃において４２． ５５ｇの（Ｒ）−（−）−α−ヒドロキシベンゼン酢酸を加え、そして撹拌を７ ０−７５℃において続けた。自然冷却した後に、生成物を濾別し、エタノールで 洗浄しそして５０℃において乾燥して、８８．５ｇ（８７．５％）の（Ｒ）−α −ヒドロキシベンセン酢酸（−）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドラジノメ チル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（１：１）一水塩（中間生成物 ３−ｄ）を生成した。 ｂ）母液を塩酸で酸性化し、そして全体を１／５の量となるまで蒸発させた。次 に１００ｍｌの水および４００ｍｌのジクロロメタンを加えた。全体を水酸化ナ トリウム（５０％）で塩基性とした。有機層を乾燥し、濾過しそして蒸発させた 。生成物を２−プロパノール中で塩酸および２−プロパノール（３Ｎ）の混合物 を加えることにより塩酸塩に転化した。塩を濾別し、ジクロロメタンで洗浄しそ して５０℃において乾燥して、５７．７ｇ（４１．８％）の（−）−６−［（４ −クロロフェニル）ヒドラジノメチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾー ル一塩酸塩（中間生成物８−ａ）を生成した；鏡像体過剰：８２．８％。 ｃ）１０ｇの中間生成物４−ａ、１．２５ｇの水酸化ナトリウム、３１ｍｌの水 および９０ｍｌのジクロロメタンの混合物を２５℃において１５分間撹拌した。 有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして蒸発させた。次に、２０ｍｌのメチルベ ンゼンを加え、そして全体を再び蒸発させた。残渣を２０ｍｌのジクロロメタン 中に加え、そして３．１７ｇの無水酢酸を加えた。４０℃において５時間そして 室温において一夜撹拌した後に、３５ｍｌの水を加えた。全体を５０％ＮａＯＨ で塩基性とした。５分間撹拌した後に、有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして 蒸発させた。 生成物をエタノールから再結晶化させて、６．１０ｇ（６０％）の（＋）−［（ ４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−６−イル）メ チル］ヒドラジド酢酸（中間生成物９−ａ）を生成した；鏡像体過剰：９７．２ ％。実施例１１ ａ）６４．２ｇの６−［クロロ（４−クロロフェニル）メチル］−１−メチル− １Ｈ−ベンゾトリアゾールの６００ｍｌのアセトニトリル中溶液に３００ｍｌの ヒドラジン水和物を滴々添加した。還流温度において３０時間撹拌した後に、反 応混合物を氷水および炭酸カリウム（水性）の混合物中に注いだ。生成物を１， １′−オキシビスエタンで抽出し、そして抽出物を水で洗浄し、乾燥し、濾過し そして蒸発させた。油状残渣を１，１′−オキシビスエタンから結晶化させて、 ４２ｇ（６６．４％）の（±）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドラジノメチ ル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（中間生成物１０−ａ）を生成し た；融点９６℃。 ｂ）９．２ｇの中間生成物１０−ａの９０ｍｌのテトラヒドロフラン中溶液に室 温において窒素雰囲気下で連続的に５．３ｇの（Ｒ）（−）−メトキシベンゼン 酢酸および４．３ｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを加えた。次に６．６ ｇのＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドの６０ｍｌのジクロロメタン中 溶液を滴々添加し、そして全体を室温において２時間撹拌した。反応混合物を蒸 発させ、そして残渣をジクロロメタン中に加えた。反応混合物を濾過し、そして 濾液をＫ₂ＣＯ₃（水性１０％）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそ して蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ：シリカゲル；シ クロヘキサン／２−プロパノール７０：３０）により精製して、２つのジアステ レオマー的に純粋な留分を生成した。希望する留分の溶離液を蒸発させそして残 渣を乾燥して、４．５ｇ（３２．３％）および３．９ｇ（２８．０％）の（Ａ） および（Ｂ）（Ｒ）−α−メトキシベンゼン酢酸，Ｎ ²−［（４−クロロフェニ ル）（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−６−イル）メチル］ヒトラジド （中間生成物１１−ａおよび１１−ｂ）を生成した。 ｃ）４．５ｇの１１−ａ、４５ｍｌの塩酸（６Ｎ）および２０ｍｌのエタノール の混合物を還流温度において２時間撹拌した。混合物をＮＨ₄ＯＨで塩基性とし 、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し、濾過しそして蒸発さ せて、鏡像体的に純粋な（Ａ）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドラジノメチ ル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（中間生成物１２−ａ）を生成し た。 ｄ）３．９ｇの中間生成物１１−ｂ、４０ｍｌの塩酸（６Ｎ）および２０ｍｌの エタノールの混合物を還流温度において２時間撹拌した。混合物をＮＨ₄ＯＨで 塩基性とし、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し、濾過しそ して蒸発させて、鏡像体的に純粋な（Ｂ）−６−［（４−クロロフェニル）ヒド ラジノメチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（中間生成物１２−ｂ ）を生成した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＺ， ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＶ，ＭＧ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＫ ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者 コプマンス，アレクス・ヘルマン ベルギー・ビー―2275―リレ・テイーレン バーン83 (72)発明者 バンデンドリーシエ，アン・マリア・ジヨ ゼフア ベルギー・ビー―2390―オーストマレ・シ ント―ローレンテイウスラーン36 (72)発明者 デ・クネプ，アルフオンス・ガストン・マ リア ベルギー・ビー―2300―トウルンホウト・ ゴーデンダクストラート35 (72)発明者 ブネ，マルク・ガストン フランス・エフ―76240ルメニル―エスナ ール・スクワールドウブルゴーニユ10

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ａ）ｉ）中間生成物（II） のラセミ混合物をジアステレオマー塩とキラル酸の鏡像体の１種との混合物に転 化し、そして式（Ａ）（III）の所望のジアステレオマー塩を沈澱からもしくは 母液から集めることにより、 或いは ii）中間生成物（II）のラセミ混合物を当該技術で既知の方法に従い式（IV）の ジアステレオマー共有化合物と式（Ｖ）のキラル酸またはその反応性誘導体［こ こで、Ｒ¹は水素またはＣ_1-4アルキルを表し、そしてアリールは場合によりハロ 、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ア ルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、メルカプト、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ_{1 -6} アルキル）アミノ並びに Ｃ_1-6アルキルカルボニルから互いに独立して選択される１もしくは２個の置換 基で置換されていてもよいフェニルを表す］の鏡像体の１種との混合物に転化し 、式（IV）のジアステレオマーをカラムクロマトグラフィーまたは結晶化により 分離し、そして式（Ａ）（IV）の所望のジアステレオマー化合物を集めることに より 式（II）の中間生成物のラセミ混合物を分割し、 ｂ）そして式（Ａ）（III）の塩または式（Ａ）（IV）の化合物をメタンイミド アミド、トリアジン、ホルムアミドまたはそれらの酸付加塩を用いる環化により 化合物（Ｉ）の鏡像体的に純粋な形に転化し、 そして場合により、所望に応じて、式（Ｉ）の鏡像体的に純粋な化合物を酸を用 いる処理により治療上活性な無毒の酸付加塩に転化するかまたは逆に酸付加塩を アルカリを用いて遊離塩基に転化する ことを特徴とする、式 を有する鏡像体的に純粋な６−［（４−クロロフェニル）（１Ｈ−１，２，４− トリアゾール−１−イル）メチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾールま たはその薬学的に許容可能な酸付加塩形の製造方法。 ２．反応段階ａ）（ｉ）において使用されるキラル酸が（Ｒ）−（−）−α−ヒ ドロキシベンゼン酢酸、（＋）−４−（２−クロロフェニル）−ジヒドロ−２− ヒドロキシ−５，５−ジメチル−４Ｈ−１，３，２−ジオキサホスホリン−２− オキシドまたは（Ｓ）−（−）−α−［［（フェニルアミノ）カルボニル］オキ シ］プロパン酸である、請求の範囲第１項に記載の方法。 ３．反応段階ａ）（ii）において使用されるキラル酸が（Ｒ）−（−）−α−メ トキシベンゼン酢酸である、請求の範囲第１項に記載の方法。 ４．最初に （ｉ）式（Ａ）（III）の塩形を場合により有機溶媒との混合物の状態で溶解さ れた塩基を用いる処理により遊離塩基形に転化して、式（Ａ）（VII）の中間生 成物および水層を生成せしめ、その際該水層からキラル酸を回収してもよく、 （ii）そして次に式（Ａ）（VII）の塩基形を反応−不活性溶媒中で酸を用いる 処理により式（Ａ）（VIII）の塩形に転化し、 （iii）そして引き続き式（Ａ）（VIII）の中間生成物を反応−不活性溶媒中で 請求の範囲第１項の段階ｂ）で定義した環化試薬と反応させて、所望の化合物（ Ｉ）を生成せしめる ことにより式（Ａ）（III）のジアステレオマー塩を式（Ｉ）の化合物に転化す る、請求の範囲第１項に記載の方法。 ５．最初に （ｉ）式（Ａ）（IV）の中間生成物を希酸の存在下で加水分解し、そして引き続 き塩基を加えて、式（Ａ）（VII）の中間生成物および水層を生成せしめ、その 際該水層からキラル酸を回収してもよく、 （ii）そして次に式（Ａ）（VII）の塩基形を反応−不活性溶媒中で酸を用いる 処理により式（Ａ）（VIII）の塩形に転化し、 （iii）さらに中間生成物（Ａ）（VIII）を反応−不活性溶媒中で請求の範囲第 １項の段階ｂ）で定義し環化試薬と反応させる ことにより、式（Ａ）（IV）のジアステレオマー性化合物を式（Ｉ）の化合物に 転化する、請求の範囲第１項に記載の方法。 ６．（ｉ）式（Ａ）（VII）の中間生成物を反応−不活性溶媒中で式Ｒ−Ｃ（＝ Ｏ）Ｘ［式中、Ｒは水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシ、（Ｃ_1-4アル キルオキシ）（アリール）メチル、Ｃ_5-7シクロアルキル、アリールＣ_1-4アルキ ルまたはアリールを表し、そしてＸは ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−、ハロまたはＯＲ²を表し、Ｒ²は水素、Ｃ_1-4アルキルまたは アリールである］の試薬と反応させて、式（Ａ）（IX）の中間生成物を生成せし め、 （ii）式（Ａ）（IX）の中間生成物を請求の範囲第１項の段階ｂ）で定義した環 化試薬と反応させて式（Ｉ）の化合物にする ことにより式（Ｉ）の化合物を得る、請求の範囲第１項に記載の方法。 ７．式 の中間生成物、ラセミ混合物、鏡像体的に純粋な形およびそれらの酸付加塩形。 ８．ａ）式（Ｘ）［式中、Ｗは反応性脱離基を表す］の中間生成物をヒドラジン と反応させるか、 或いは ｂ）（ｉ）式（Ｘ）の中間生成物を反応−不活性溶媒中で、塩基の存在下で式（ XI）［式中、Ｒは水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシ、（Ｃ_1-4アルキ ルオキシ）（アリール）メチル、Ｃ_5-7シクロアルキル、アリールＣ_1-4アルキル またはアリールである］の試薬と反応させて、式（XII）の中間生成物を生成せ しめ、 （ii）式（XII）の中間生成物を希酸の存在下で加水分解して、式（XIII）の中 間生成物を生成せしめ、 そして場合により、所望に応じて、式（XIII）の塩形を塩基を用いる処理により 遊離塩基形（±）−（II）に転化するか、或いは ｃ）（ｉ）式（XIV）のカルボニル化合物を反応−不活性溶媒中で式（XI）の中 間生成物と反応させて、式（XV）のヒドラゾンを生成せしめ、 そして （ii）式（XV）のヒドラゾンを反応−不活性溶媒中で還元剤を用いて還元し、 （iii）中間生成物（XII）を希酸の存在下で加水分解し、そして場合により、所 望に応じて、このようにして得られる式（XIII）の塩を段階ｂ）ii）に記載され ている方法に従いアルカリを用いて式（II）の遊離塩基に転化するか、或いは ｄ）（ｉ）式（XIV）の中間生成物をヒドラジンと反応させて式（XVI）のヒドラ ゾンを生成せしめ、 そして （ii）式（XVI）のヒドラゾンを反応−不活性溶媒中で還元剤を用いて還元し、 ｅ）そして所望に応じて、このようにして得られる式（II）の中間生成物のラセ ミ混合物を請求の範囲第１項〜第５項のいずれかで定義した方法に従い鏡像体形 に分離する ことを特徴とする、請求の範囲第７項に記載の中間生成物の製造方法。 ９．式 ［式中、Ｒは水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシ、（Ｃ_1-4アルキルオ キシ）（アリール）メチル、Ｃ_5-7シクロアルキル、アリールＣ_1-4アルキルまた はアリールであり、アリールは場合によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、 トリフルオロメチル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルチ オ、メルカプト、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ並びにＣ_1-6 アルキルカルボニルから互いに独立して選択される１もしくは２個の置換基で置 換されていてもよいフェニルである］ の中間生成物、ラセミ混合物、鏡像体的に純粋な形およびそれらの酸付加塩形。 １０．ａ）式 の中間生成物を請求の範囲第１項の反応段階ａ）（ii）に従いキラル酸を用いて ジアステレオマー化合物に転化するか、または ｂ）式 の中間生成物を請求の範囲第８項の反応段階ｂ）（ｉ）に従い式Ｈ₂Ｎ−ＨＮ− ＣＯＲ（XI）の試薬と反応させるか、または ｃ）式 の中間生成物を請求の範囲第８項の反応段階ｃ）（ｉ）に従い式Ｈ₂Ｎ−ＨＮ− ＣＯＲ（XI）の試薬と反応させそして次にこのようにして得られる式（XV）の中 間生成物を請求の範囲第８項の反応段階ｃ）（ii）に従い還元するか、または ｄ）式 の中間生成物を請求の範囲第６項の反応段階（ｉ）に従い式ＲＣＯＸの 試薬と反応させ、そして 場合により、所望に応じて、該中間生成物を酸を用いる処理により酸付加塩形に 転化するか、または逆に酸付加塩をアルカリを用いて遊離塩基に転化する ことを特徴とする、請求の範囲第９項に記載の中間生成物（XII）の製造方法。