BG99594A - Метод за получаване на енантиомерно чист 6-/(4-хлорофенил)- (1н-1,2,4-триазол-1-ил)метил/-1-метил-1н-бензотриазол, междинни продукти и методи за получаването им - Google Patents

Abstract

Методът включва разделяне на /+/-6-//4-хлорофенил-хидразинометил/-1-метил-1Н-бензотриазол и превръщане на подходящия енантиомерно чист междинен хидразин в /+/-6-//4-хлорфенил//1Н-1,2,4-триазол-1-ил/метил/-1-метил-1Н-бензотриазол с формула

Description

Техническо ниво на изобретението

В .. . > 4.343.574 са окисаяв 1^-азол-1-илметил заместени бензотриазолов» производни,които са ада инхибитори ка ароматозатаЛеаи скедивения са полезни при лечение на.завиееои от естрогекния хормон .забалявшшя у йозаМницж»Ьо-саецв ажо .6-//4*хжро<енйл//1£ -1 .л.4*трйазол-1-ад/метал/-1-йетйл1$-оензотриазилкт е високо активен и селективен анхибитор на човешката ароматаза.креобладмва^та шт от неговата актив* вост и оежктивност, обаче .произхожда от дяановъртящш / . /енантиошр.Разделянето ва рацеочното оензтриазолово окаданенве аоаредетжж селективна кристализация ва неговите диастеретерни сола ее оказа непрактично.

настояшта изобретение се отнася до метод за разделяне на енентвошрйте на междинния хидразинов продукт.Споменатото разделяне се получава посредством сежмтша мристамззция на диастереоаерните соли ва споменатвя междинен продумт о хираини киселйнв или ъосредотвом ншделш 8а диастерео^рните ттш съединения«които крожеходш от опознатото ядраамново ъроизводно и хирална кнсеяам^ц

Описание не изобретението

Настояшто изобретение се отнася до метод за получаване не енантжжерно чист ^/<^хлора<енид//1й*1,м«4-триазо»· йд/^етзл/-1-^етил~1>-0е1зотрназ(М1 с цорцулата8

в неговите фармацевтично приемливи орвсъедимтелм сом с ки селини.

В предходните сшределения и иинататьк в описанието термин л енантжжерно чист* ое отнася до съединения«моито съдържат един енантиомер в повече от 8б^ / τ·ο« минимум 90% от елши енантиомер и максимум Ш от другия енантжомер/до съдържание на един еиантиомер от 10Ш» /т»@«1ОЖ от единия енантжжер и яимам» процент от др.тш^.ко-оаецаално съединения «манто съдържат един енантиомер в повече от 90% до 100%« смае йо-сдециажо«които оъ държат един енантжжер в повече от W до Ю0> и най-вече такива «които съдържат един енантисшер в повече от 97% до 100%Лврминът *внантишерно обогатен* ов отнася до съединения «които съдържат един енантжжер в довече» до 80%«ТерШ1ните *диастереимерно чист* и * даастерескерно обогатен* «манто са използвани тук,би трябвало дд ое разбират по падосен ночен,но тогава би трябвало да се има предвид излишъка ва диастереомера във въпросната смес·

Съединенията с дарцула /1/ притежават слабо ажални свойства и, зле давате дни, могат да се древръдат в терапевтичноактова нетоксични присъединителни соли с киселини дасредствоп взаимодействие с подходяща млселива>&$ратна_ф©елате могат да се превръщат посредством взаядаде«ствие с ажаш в свободна база» Терминът фармацевтично приемливи присъединителни соли с кисели вя вмдачда cw и солватите,която съединенията с ^ормуда /1/ могат да образуват«Др1шеря на такава солвати са хидратите в .лкохолатвте·

Както е използвда тук *хадо* означава wop, бром а йод, и особено apoMfCj^ алкил означава васятевя въглеводород· ни _гадижали с крава яда разклонена веряга_фдажто съдържат or I до 4 въглеродни стсма,такива като,например, ^ϊο, етил,пропил, 1-метилетлл_ф-бутйЛ_ф1,1-димвтллят«л_ф1*метялпроши1 и к-едетилир.aailCj^ алкял означава С_м алдалдем радзмш_фкмто са да*в· нараня до-горс и техните по-зисад дашжжя,които съдържат t яли 6 въглеродни атома_фнапример, пентял или хексил|С^ цдалоалкил е обобщаващ данутие за ^далииентнл_фцмкяохексил и циклолентяя·

Всеки Драл* означава ^евил_едо желание заместен с 1 или г заместителя.всеки от които,независимо от щ/гмн а избран от групата на халоген,хидрокси_>нитри,циано,трифлу^ро^тил, 0_1β,θ алкял_фС^ алкокси_tC_iwg адкилтио_ф мермшо,амино* ионои да/С|^ ажад/ амино и ажйлкарбанял·

Тук ко-далу,знакът означава рацемични смеси, давате /А/ ознадава енаятиомерко или диаотереомерно обогатена лли чиста фракция от междинния продукт ,κοκτο пра шжататк&на реакция дава желания ддсвовъртяц /' '/-енактшо^р с ,wWl/i молто моя® да бъде представен със следното означевия / ... /-/·//Х/еВааамодеАСТВйята и претенциите мо-долу описват подробно получаването на спеданенията / :·/-/V-/V'· Очевидно.сьдатв взе жшдекств1Ш1,когато се провеждат е .гледаднкте изображения на хиршите реагенти,взаолввнна в пинататкевото описание доведат до ш съединението Леви взажиодемот· вия,мамар а да не са конкретно описани,ow се вшш! в обхва та на настоянвто описание а иретенцши.

1*о*спепаално,нйстояшети изобретени· ое отнася до поду чаване на съединението с /1/,накто е посочена по-горе, а се характеризира посредством а/ разделяне на рацемзчнатм смес на междинния продукт с чсрму-

1/ посредством иревршвне «а споменатата рацемичва смес на междинния ирадукт/П/ в смес от даастереомерна сода с един от егантиомвритв на хирална шсеша ара рвак ия в жертеи разтаорител.тамъв като.напр, .алкохол,напр»,метанол,етаьол,2ироаавод»естер,вапр·, етил ацетат или смеси от такава разтвори тели, а събиране ва желаната двастереомерна сол с <*оржула /д/ /Ш/,били под формата на утьма или йод формата на матерна луга,

I змралва мммлаиа &

/У /II/

МД > CH

Ml/ I

миеелоа /V /ш/ й/ вли^ооредетвоа иревршт на оаишнитата &иес от раца мачен жвдинев /11/ в ошш м мивалентнм едеданвнзя е формула /П/ а едва от евавтаомврите на харалка ме семки е фора.ла /'*/ ала ш&а реашокно оровзвожцмъдето R^2, означава водород или Cj^ алмял над Драл означава ^еьал.аи лела ние заветен а един ала два зажстителл» вземи избран незавмошдо от другия от хал<>геи»х1дромс««нвтро»циаиа_етр11ч.дуором8Тжл_еС|_ш6 алг.ил^С^ амомсвеС₁^алкижио«ме/.лшаТм_>а&1йна_>шво· й да/С^ алол/шшно a Cj„₆ алашарбанаЛ'Дос;2&двано от мзвеотни от нави* ти па технимата^тодем'разделяне на дааотереодрите с чорцула /ПДншр^иосредетвом молонна xpyaaTorpypia ала мрмзтадезацая и смбарана на желаното деастареомерно следикение о мор<ла/Л71^у/

4Н.

ОК

v

/М ϋ (,u

/и/

б/в, превръщане на солта c лормула /1//Ш/ или з.е.ад1^?ението с деряла /1//П/ в енжнтвомерво чиста цорма «е съединението / /

-А А/1/ иосредством аившацкл с таомидамад.трйззин.аоршввд или негова вриоъединитедна сол с мжшлина.ари реакция в инертен разтворетел.тажъв мато»наирлвр.виж»илкахол_ена11ре>ме· таиод»етаноле2-процакил»хаж>гениран въглеводмрцд>напр· .дихлоро «таа.триоороштж»хлоробензол или стс от такива .разтвирители.

/VAlVwW/K/ ••ШМЖВЯШй!··

/ /-А А/1/

КиселлнаТц.изиалзвьнб в реакционен етап ц/ «рмбавя жъм разтвора на хидразкновото съединейие е »ормула /11/ Ома под _чоршта на твърдо вещество или разтворени в &M4sqi во разтворител. Разбъркването в «ако в необходвмо*яагржването продължава докато се получи бистър рззтвор.След това разтвора» бавно се охлажда до стайна температура. или малко по-вжсжа_#за арежоввтавж да температура между 0°^й бавно охлаждане може удобно да се осъществи оосредотжив измлнчване на източ нвма на топлива или чрез отстраняване на източника на топливо, • * · ^!· «««·»♦· « й - й ··*··· · · · · · » · като цо този начин се улесни токлооОмена с околната ореда«В случаи ма много голямо съотношение на реакционния сад сарямо околното кродаранство саоятаниото охлаждане Ом дродъжило ми» го дълго,тогада охлаждането може да се ускори о каквото м .as е издаотнотр от нивото (ш т®хнидата,ахдажда<) средство· до вревш на охлаждането едната даастерешгерна йорш на солта с формула /П1/ жристализира.ари което другата даастерео мерна йорма ш солта и / или обогатения енавтмшер с ^ормула /11/ остава в разтвор·

Когатс желаният изомер се съдаржа в кристалната »>pai6* цая.сдошнатият изомер шже лесно да ое събере чрез филтруване· С оглед да са нредаевш кристализацията може дидваритедас към разтвора д. се дрибавк известно количество вода·иредаоям* там начин за аредизвйкзьне на кристализация ,обаче, включва прибавяме mw разтвора на няколко кристала от /А//Ш/,аолучени кри друг оовт«Ьо хелшше утаените кристал· могат да ое оста вят да узреят вреда филтруването им.Узряването на кристалите може да се ода листна оасредатдож непрекъснати разбъркване ма сместа ада в различни mw-нти в цродалиеяме на околоедая дан. за цредаидатане в цродалдаяие ма около б до 4 часа«като в вя* кои моменти могат да се оставят в ммжои»У«амката се ^алтрува и мода да се дродае с ддаклнателно количество раатворител»за ирад почитаме малжс количество охладен разтворатедапродуктът ое суши по оси чашите начина .така напр·, във вамуум,ао желание кри цовияеяа тешература.След филтруването и оуяевето,кристалите могат да желание да се пречистят посредством прикристилизация яз аодаодащ разгвормтеЛеТакда като в«)да_аа.даохал»нацр»»датжсл· етдаолД-орааанол.^црош1Нол_аза предпочитане етаяод или <*аро* двнол.или смес от тези разтвордтела.Саоменатата арекрвстализа* - .....4а ¢., J '.· ... ·; и.· «.»·· . .. *л- « Д·· , J * „ .„

ция може да бъда полезна за давататьано увеличаване количество* то на двастереодара в кристалната двастервоиврна сал·

Karate желанияе мзомер се съдържа в етерната луга.сдо^ ветият изсшржже да Ct жвол&ра до до&шлатв от нивото на «а* нивата₉нетадами_всдсженатитв жтодака обиошвно вжжчва* изваряване на разтворителя »дделедваа£ мристаашзщия на остатъка а до желана· дрекристализадия в сушене на получените кристали·

До желание» раданачн^та сос на неждакиля иродукт с гирй/ла /1У-/П/ аоже Дй. се получи посредством р«цежзация на нежелания изомер о -iOp»yда /lily' άηι g ,ормуда /ПАЗДомеката» то р&деаашацйн ж»е да бъда резултат от взвашда&нвме но нежелания енда*номер с /1·/ в срода ат инертен разтворител»

т...къв маге алкохол»накр·» дйТонал»втдаал»1*дрошшоя»«^араидаал» £ др. додобШ1»в присъствието на база»талаза като натриев хадрон саддеалаев хадраквид»ватраев хидрад в др· дидоДни»?ацемазацаята ожв ж се осмествя досредством първоначално нревръшоне на нежелания изодер с формула /111/ или /14/ в драазводна»до-сш>нво към рхжндазацая и дцдлагдае на (шоменатото дроазвидно на шевните по-горе условия; ns рапемизацда· ореддичитаяите миражи ниселиаи»коато се използват в реамциовен етан а/ 1/ Са уД/-/-/-1- хндрожвнбензеноиетна миее лйНа»/1/-4-/2-хлоро,..енид/-дижидро-5й-хидрокси-Ь» 5-диметил-^й 1»3,< >диаоачос40ро-<*<жсмд или / $/-/-/-< -//Аениламанс/карЗмнвд/окси/дршшвоена оселжа*ВМ-дрвдаачитдаатс хирална мие·* дина»която се яздолзва в рвакдиянон етад а/1/ е /^-/-/-Ахедрсжовбензеноцетната кааелина»Главното предимство на шддшшТйТа хиралва жиселина са додиоаките количества еиавтиомер»коита се долучават с жя» в сравнение с другите търговски достъпни осе лмни·

Вещо иввеад,когато ое използва соожшнтъта нан-орадсочитана хя раляа киселина» желалият /3/-изоаар може да ое ослучя директно йод .орм^та на утаика_вй»аилзванету на /-///ренл* аъзно/^рбонА^сшои/нроцано^на киселина водя до аодушане на обогатена с желания цродукт»матерла луга· а^-даочятаната хирална киселина»Η3Κολ33βηβ в реакционен ешш аД/»е /мЛААйШтоксййсниекацетната кае®дала.

Когато се мздцдзва /«/*/«/* > -бензеноцетнати миоеде на М..1ТО разделящо средетво_вв реакционния етан д/1/»еташ»т на кристализация трябва де ое qowctbm в орисъствието на малко количество вцдеДогава се получава хидратна _ж-орж на солта с iiopayj^ /А//Н/ ·/«/·/·✓ - *~х1едродембевзевоцетна киселина /V /П/ . X 1^0 където X означава 0»1 или чиоли»меллу I и U конататш»когато се иододева ZRA/-A ^-хадромсисен· зея оцетна киселина в реакционния етаа а/1/,се установи»ад отновеявото на реагентите влияе върху добива на реакцията и на емдетиошриото съдържание на подученото съедевешю«оа ирежочитаие.за I шзл от рлдеаачната смес на изходния ародукт с чоркуде /11/»си използват 0.5 до 10 шуа алкохол»0«1 дм 1 л*тьр вода и 0.5 до 1 вол от хиралната оселияа«Наи-црежочит-.4?и«т начин зо осъществяване яа одлзанмя дроцео зкдечва използването на 1 ш>л от изходното сзлд^-аняе с /11/»окоде о.в л алкохол» около 0»3£ ά вода и около О.ЬЬ моде от хирадеата киселина·

Освен реакцията на директна деклазацвя.както е одеса

яа в рвакшюняая етаа с^«до~горе,сшджеиието е -,орцула /$//< /-/1/ жяе оадо да се аол/ч> дисреддтвса мвтодаа,моето шшволям хвроиата киселина,вкжчема в солта с ^.ор^ула .

влв в двастересмермото силгаешм е корида /az/ПЛдй се isвлече ит с&жз.Ногато изхо.пяия црид/кт в реакшюм* вая етаа б/ е солта с ^арцуле /А//Ш/»ско«еиат&та иотодака се характеризира дърво с /1/древршайе на селта с рорцула /д//Ш/ в свободна база посредством обработка с база»рагтвсрека във вода,до ®ем~ вие в смее с кегасшшм s всда^ортичек равтворктел^така ае

Дихуаава мщдаен тродуда с ... оркула /л//*11/.Дб1што хдронйта мселжа кож® да са -звжма от вадшш слой като се следват »вссткито

•хзр-ллна оселана Ш!

от йцсто не твлшшта.дро^едурл»

У/7

Жа

V

I

Х-4 /а/ /Ш/ /П/ярввршюе иа базата с цорцула /А//П1/ в сол о «рормуда /А/ЛШ/ посредством обработка е киселиии,тщшва като. кадри* у.ер, солни кйсолийа.слрва жшелииа и др«»в среда от инертен разтворител_βтавъв като BaAa»aMoxoi_fmmp»_t«TaHO4_teTaHa^_e6*

киселша • *

/Ш/ и последваща ^иклизадя на неаднния продукт е рорцуда /Л//Ш1/,κπκτο е описано по-горе в темета,за ^ждижвая продукт е _чормуда /V/ШЛдо получаването на желаното обединение δ цормула /ЬАА А/1/ » енантиомерно чиота рорф» Когато ,от друга страна,съединението δ ^ерцула /1/· трябва да бъде получено от дааотереойерното съединение о рорцу да /A//1V,»втодажата,жаято позволява хирадннта шоеша да бъде навлечена от реакционната сдав, в следната ι /I/ взаимодействие на шжданното съединение с формула /Д//1^г/ н разтворител,такъв като воден алкохол,напр,,метаяол,етанол,З-процанол,в присъствието на разредена киселина,та кава като,шшр« .солна киселина.сярна киселина и др.нидобни.за предпочитане ори повишена температура,ншхр·,при температурата на давене не стста йод обратен хладаик и шмшджшда прибавяне на подходяща база,такава като ,напр,,амониев хидрожоид,водащи до получаването на междинен продукт с рормуда /Д/АПЛари което хироиатп киселина мода да се извлече от водния слоВ,последвани от^изве^гни в

R O-СН ι

тази област на техниката иродедури:

СИ_}

I

2»база ** » • ♦

/д//ш/ /11/ нреврмвне ва базата о <*ормула /Д//П1/ В вол о лрмула /Д/АШ/ посредством обработка с киселина,такава като, напр·,солна киселина,сярна киселина в др.подобни, в инертен, спрямо реакцията,разтворител,такъв лпто,наир.,видд,алкохол,напр, етанол,етанол,2-сропанол шш смес от такива ра8творители,к‘акто е описано по-горе в текста, /Ш/в циклизиране ва междинния продукт с лр^ум /А/ /Ш1/ в съединение о лрцула / Ь/-/4/*/1/»жа^о е описано нагоре в темета»

За дв се подобри устойчивостта на медшния хмдраелн е формула /Д//П1/,<шоменатият междинен продукт може предварително да се превърне в негово карбонилно производно,което понататш да дшвзкра в съединението с уорцула / !/-/♦ /-/!/· Сьответ вата методика се характеризира първо е ι /1/взаимодемствие на междинния продукт с формула /Д/ /Ш/ с ® чОраула В-С/т)/Х»в която В означава водород·

С^ажо,С|_4 алкокси, /С₁^алкокс^/Ар^^тал,с^.гдлклоалкил,АрилС_1ш.₄амл или Драл, я X озвачоа Ж3/*0/а-,хаяогби или Qi²,където ^означава водород^С^^ажш или А^ил.по желание в инертен·одрано рзакдата,разтворител,такъв като хлюгениран въглеводород_енаир.,дихлоро^тан,трихлорометан,хлоробензен и др, подобна, и до желание в присъствието на база.тшшва като.напр., Д,Д-да/1-;_!«тилетил/**етаишйИн,4-етижор,олин, пиридин а др» подобна, до получаване на аджцанния продукт е ςορΜ/ла /Д//1Х/1 • · « ΓΙ « * « . « » У. ' « Λ·.·*»-·· f- « te ·«···· ·· * V * ·· ο

/А/ All/ /А/ /IX/ /11/» ииклизираие яа мвадишшя дродукт е .₅.ормула /А//1Х/· 1Ш9& е окзсаио за междинния дродужт /А//Ш/,ио-гии в темета, до долучаването не оведвневае о аормуд» / ;· ААА/1/·

Шцемичиата смее на изходния ародумт с ^ормула /11/,»»аолззеяа ί реакционния етад а/, ж>же да ое дод/ч» д^ередством взаяможДотаяе яе иеединявя кродужт © ^орцула /X/·» която ут означава peaKT«Bocaoco6Ba_eoTueuBiw ое група,пкава като,нацр·, халоген,наф,,хлор,бром зли йод, или сулониложси груда,надр.» ^етаксулч онилокси ,тр ^дуоротавоу^онижжси ,бензенсулонижж· ои,4-^тилбеязенсул.онилокси,<-я^талвнсул₅онилокси и др* додоб ни, о хадразия или негова и^мдимтежа сол с кмеежша в инер теи,свряно реакцията,разтворител,в дриожетваето яа база·

Междинният ародукт с форцула /11/ шжв aw така да ое иолучи доорадством:

/1/ вшиодвяотвие на «иданяя дродужт с ^ораум /X/ о реагент с формула В^М-НВ-СОВ /XI/,в която * означава водо14 риД^С^алмо.С^ал^чшси ./С|_₄а/шскси/-/Арй л/ ж*?ил_ес^уцжлаажадДрялС^амо вли. Арил, в

W-CW рито в зртотжшто «а база 5

/11/хадфализа яа съединението с .,ормуж /XII/ в ₄ялзтво*.и тел»тажьв като,йаар. _евида₉аж0хал_еваар« ,жтаиол,етанол*А-цраиакол или в смес от тамива присъствието на разр©дева миселшш,тикана мато,1чшр·» силна &лзел®йа,оярна оселоа в др, модобйи₉за ареддошане дря довямона темивратура»надр·, дра теашература на мшмша ма сместа на обратен хладняк₉до доду-> мзвавато яа сол с ^орцула /ХШ/t ir/ί СОА

/У /XII/ /хш/ /Ш/древршме на аола с _чорц/а /ХШ/ в свооидаата база />/-/11/ мосредстжж осраОотжа с Сава във вода «до желание.

смесена а орг-<»ичея равтворител» днертна сарямо реамцжта,разтворателй за Н-алкилиранжя та на мвидвшшя ородукт с ₊ормуда /ХДмаисайа до-Χ’αρβ в темета, ое,ишр· *apoaas ги.: вх гдевадмродв ₉ншхр· ,оензен_Фмб9М0«аме,диттадсозав»хм леген врани въглйссд ^ода.нацр· »ДШмродетш₉грахж>»

1Ь метан .хлорооенвен.дидоларни адротни паатвопители-.каап. >ii .к« дажгтиж_Аоршшд.4Д,^-диметосцеташ1Д.даметил®улрокоид,ацетони трал и др» иодобня.шдаодящи бази.които адгат да бодат изшздавани дрм споменатите Х-ажолиргАНия.са,гаар..₎^_й,Д-дивтиж«анамда.^-/Х*жтж^в^-2*ироаанаш№.^.21-1^1*метижтнлг'етанаш№ и др* аоздСни.

Разбъркването и известно повишван^ ш тв‘4ъературзте «ож да довхш скоростта на реанцията.В доашенме. .©дааната ревмдоя *м® да e« oswcT»» « в даертна агйщара.т^шва като, нацр.,в стободен от аислорсд.аргок яда в газообразен азот.

Ванагатш^мешняаят ирадукт с цориу» /II/ може да ов подучи в с аоюцга на методика.конто се характеризира с /1/взаимодвМствие ка опаданешш е караула /XIV е шж дивния продукт с ςορ&^ΑΒ /XI/ в инертен спрямо реакцията.равтво рител.ксето вода ьо шхауш?швто на хадравон δ ’*ормула /XV:

	сн,		рнСОК
0	1		i	CH,
II сС	ιΊ	BjN-ilH-OJl (t JT~<)	G	t w*z>
Чх		/и/ X'~y'	I	Лл
ли/			/и/

/ Л/редуциране на хидравона е ^ормулп /XV с додаденж> редуциращо средство в инертен спрямо реашшята .разтворител:

РМ (ОК

· /111/ хидролиза ш шждгдоя арадужт с ^ор^лз /Ш/ в присъстваето иа разредена киселина м дрсвръшле па така получената сол с формула /Х111/ в свободната база о /11/ с шалмешкто е оиксако по-горе в телата» &кро.м8Ждашят продукт с -ср^ула /11/ шзе да се получа пооре двтвон;

/I/взшшодейстзие ма карбонижо съединение с цорцуж /XIV © хжв^&$ш₉ио желание в инертен спрямо рвшщята.разтворите^до аодунавааето на хадразон с .ормула /ХП/:

CHj >М н

ен₅ /11/ редуциране на хидразона о aow*» /ХН/ с подходящо редуциращо ср®жтво в инертен апряш реакдата'разтворител.

Дрм реакциите'Вкжчващи карбанижото оьоданеиие е WW<aa /XIV ,опасани пу-горе в темета «аодходацеинартем оарямо ЯаштаеразтдорзЮ' е»наи^., ццетма кшжлииа кла алкохол, ншр.'»етш1ол«етавоЛ'2-дрошшол и др.иодоОни.Редукцията но χι> разоновите емдшвенм с _чормулж /XV и /М1/ «о« да се ocw отви ври използване на редуциращ средства .таншш като берохидриди.ад/ьляиевя хкдржЖ'Ммалексш1 борохидридЖ'Напр«,натрпев борохидж^кишшшснк здуминжгви хидрвдг^ншр^лмттс-алумянвев хадрад«влм посредством решщая във водорежа атмосфера,по желаем вра шв^зма те&жратура д/илм налягане,в присъствието на подхода*. катализатор,такъв като ^ъадшЬна въглен,платимана въглен и др.аодобни.Опознатата яадя на редукция се осъ» ♦ * · * *’ · ч * * · · * ·

......’ '.. ’ . ' · · • · · · · тествява в авертек спрямо реакцздтв»равгворйт«л,такъв мати етер напр, ,1 _f 1*-ойсвбизетая,2,2*-окож1и<шродаЯфТС2р<шц^оч уран й др, аодобнЛфДО ямланве в аркситшета ва κ«β<ΛΒΡα,τ·.;^τ··ι кего солна жемяшефОярка кяеедма·оцетна квселдаа ц ,цр. ашм

Съгласно «ядоочетаная Haw не изпълнение ?; метода, съгласно агдоретеятОфСЗибодтта баае о Формула /11/«мълато ое аодушве вра хидролйзя^н^ м солта с _чоомула /ХШ/»ие се изо* ляре от реешонната смее,* &и apeepw г .. - у в диает*реО1Мфвата сол е форцгла /V/Ш/еСъгласшо лц>уг предпочитан навян на иепългение яа тодп,съгласно каобретенаетОфСВободната оаза е ч.-орвг/л^ /А//^уШ\мъдето ое получава от меддатя продукт с *орц/ла /А//Ш/,не се ssojupe от оргяяичкая ожШ,а ое врезрш* ... Ли в солта о формула /4/ЛШ/ оооредотвом прибавянето на киселина«такаве мито, р&врн солна киселаяа»сярна нвселинп и др.водобвв·

Тажсва осъществяване на реамцаоийите етапи в едан съд· описано до-горефйвкжчва шкжеетво манявулаади в водя до довама* впие нй добива.

Шшоаявят ло-горе метод зе, получаване на съединевлето с «ормудз /V посредством превръмне на хадраеая в трмводово оъеданевле о чбр^ула /1/»арл ладолаване на додходядо цжааааршж» средотвОфОШ до себе ся е нов s зе вкжчва в обхвата на настояmo ообрстнае· меяимшлте вродумнс ч-ормул»! 0

ib

MWfo fi оеначшш водород.

/Дрид/«етил_еС^уЦйКХоажвд.Арс/_>С|_в^^лл ял-.· Арлл^чдатяата амео.енаитдамерно частите _tojM и техните ^ютогятелки сола с мдае&ши.ое счита? ва нова a cw се втш * обхвата на ваетоямто азсбретеняе.

Следаадте аришра сдуиат <а шжат ат иаш ижотр&ж нк наотсожто хзобретенке»

Држмерйв част хфжер I а/Сдао от 669 г ^брим^4*ооро лвид/^-т»д/-1-«|ШТмл •Ц^бейеотрйаеол »юйохидробраад.177 г адатилодр&внд»470 мл П*П -диета летанашш и З.Х л ?«*илбен8ен ое разбърква в продължение те 4 ч ври 60°С в азотно атмос,.ерв«След като реамш> ямата омео ое охлади до б°С.утшшать се чилтруна.промава се с метдабемзев а се разбърква в 2.7 л вода я вродълдание гш 60 мак. Продуктът се чИлтрува»аромдаа се с вода и са сука във вакуум, до аолучавайвто ма 446 г /87%/ /^*^*//4*хлож®«АД/7Х*ивТ8Л» 1^}*беяв<яридао>^-ид/метил/хйдразид одатна кмселдаа/медда1-в/· б/Смео от 448 г от медашш^ продукт 1-а.45О мл.

оолва жисолйиа.8^) мл вида и ХЗ&Х мл етанол се равбърква в цро далжение на й ч ври кивене на обратен хлададк.Сжд разбъркване в дродъдаевке на една над ври отайяз темне-ратдаервемцион* We оазо с«з охлажда и се рввбьрква а вромъдаенке на 4ч в ледена <йк.чи4рид/ктът са чвлрувн.кроглва ое о аш-юл.оу&и се във вакуум да дадучавакето ка Ж.8г /W7 >/*6-//4-хдароч·· и^дадрлга^ад^-1-метм>-1>^ейзотрда®<м1 г^иохидрохлоред /мщД-й/· в/Мм смес от 2(.Х) г от жддажда нродужт й-е и 47Ш етанол вра iS°C os врибавя разтвор на йз.94 г натриев * · ill хидроксид в 180 мл вода.След в продължение на 10 шш* ее прибавя 60.2 г /-/-/М/--хидрожоибензеншетка миоеляяа.цялота смес се разбърква в продължение на 30 мин. при &Q?G з продуктът врястализяра посредством прибавянето на няколко кря отала от продукта .подучен при предварително проведен опит.След .. това цялата смее серазбърква в продължение на а ч при 6О°С и една но$ при стадна тешература.Реакци<№ната а»с се охлажда /темп.14^вС/ и се разбърква в продължение на 1 час*Ьродумтът ее чйлтрува.промива се е етанол и ее суши във вакуум до получаването на 118*8г /87/ / /-/-^/4*оа^енид/-хадра»инсштил/-*1 метил-1й-бвнзотриазол /Д/~ * - хидАжснбензевацетат /1:1/монохмд рат Лжкд.3-а/|жшстереом€рно съдържание г/йатерната луга се подкиелява е 04 мл солна киселина /10 11 / и ее разбърква. в продължение на 9А мин. при етапна тешература.Ута*жата ее чОТрува .промива ее е етанол и се ©ум във вакуум до получаването на 83.1 г /3W /«/-6-//4-хлоро^енмд/ хидравийометяд/-1-»тил-1Л-бе.нзоТрйазол монохидрохлирид /межд. ъ-ф^ешш?шмервн изливам ?72/.

д/йъм суспензия от 8.1 г от междинния продукт <-0 в 60 мл двхлороимтав ее прибавя разтвор на 1 г натриев хъдрожеид в 16 мл вода,Цялата смес се рШМрква в продължение m 16 мия..след това органячвият слой се отделя в ввпарява*Овтатъкът и 1.4 г калиев хадроксид се кипят на обратен хладник в 60 мл вТсНол в продължение на 3 ч до получаването на /*/-6-//4-хлороценилАадразмнометид/-1«штил-1>м5ензотриазол /межд*2-в/>енантлошрен излишък ;Ж· е/Към смес от 10о г междинен продукт 3-а и &6 ил дихлорометаи се пр.иавят 8.4 г натриев хадродоад в 84 мл вода* Реакционната еше се разбърква в продължение на 16 ши* при стаЛна теадература.След това органичният сжм се отделя.суо се ι се фалгрува«&ъм фалтрата се прибавят 60 мл «Мропзнол^я·ситен със солна киселина/ 3*6 11 / и реакционната смес се разбърква в продължение на 60 шш.Утамката се _чпхтрува и се суши до получаването на 61.5 г /9(W /♦ /-6-//4-хл^ро_ч егнл/ хлцрази|1оттил/-1<«метил-1>-бензотриавол жжохадрохлорад /межд>4-а/| енантиомерно съдържание 802. SU ж/Сжо от 6 г от «жштаия продукт 4-а,4.8 г жтнмвдамад и 16 мл метанол се разбърква в продължение на час и половина при косене на обратен хладвик.олед охлаждане до ставна тем оература.реакционката смес кристализира и се прибавят 30 мл во~ да.След разбъркване в продължение на 1 ч утайката ое _ч*лтруза» промива ое с вода и се суви във вакуум при 50^вС.продумтът ое разрежда ο 11.8 мл /-припанол и цялата смес се обработва о активен въглен в продължение на 16 мин. при капене на обратен хладник.Активният въглен се ^.илтрува на гореща и се промива с

2-сриш.нол»йродужтьТ кристализира ,яшрува се и се сука във вадуум сри 50¾ До получаването на 3.3 г /66.(^/ от А/-6-//4хлор*к_;енмд/-/1£-1 ,к ,4-триазоа- 1-ил/метвд/-1-жтйл-1Ц-бвнзотраазо. /om.l-a/|t.T. laMStf’Ct/^ -*а.0° /шжц.-1<Х* в Ci.₃0is/) онадтиомерно съдържание 898.4 |··

Цр*шер 2 а/ мри разбъркване,ium смес ατ 1 л хидразин шнохид рат и /.5 л ацетонитрил Не прибавя на капки,» азотна атмосфера, разтвор на 880 г WOpo^H/M^Bopo^eHKH/MeTMJ^-l-HeTMs-lj^Oesзотраазол монохидробромад в 1.7 л а^втмнитрил.След разбъркване в пра ллжение на 16 ч при стайна температура.реакционната смес се излива в 6 л вода и ое екстрахира с 1.1 л дихлорометан.Събранате органични слоеве ое сукат и полкисляват с 600 мл 2-про-

1 п„.яол,наситен със солна оселана /3.5 11 /.След това,реакционната смес се рааббрква в продължение на 16 ч ори 23¾ в азотна атмосфера.Утайката ое илтрува,промива се с 200 мл дахлорометан и ое суши във вакуум ори 50°С,до получаването на 515.6г /?С / /^^//^хлор(^енид/хидразиношти^*1-метил-Х>*бвнзотриазол шзнохидрохлорад /м@жд»3-гА б/ Кш суспензия от 97.5 г от междинния продукт 2г в 450 мл дихлорометан се прибавя разтвор на 12 г натриев хмдриксид в 250 мл вода.цялата смес ое разбърква в дродъшние на 45 мин. ори 23¾. Органи чният слиД се отделя «суши се .филтрува се и се изпарява.Остатъкът ое смесва с 60 мл метилбензен и сместа се изпарява отново.остатъкът ое омесва с 1.32 л етанол.нагрява се до 55-60¾ и се прибавят 46.9 г AA/W-/ -хидромсибекзевопет не клселива.След това.се прибавят 10*8 мл вода и цялата смес се разбърква в продължение на 18 ч ори 23¾ в азотна «гмоофера.6ро дуктът се чдлтрува и ое суо при 50¾ до получаването на 52. г /W/ /-/-6-//4-хлиро*енл4^хлдразин4жетид/-Х-метил-1й-бвнзотрвазол /|/*>-хидриксибевзекадатат /1x1/ дихадрат /межд.3*б/. /м/*^а «-2S.3⁰ /кови.» 1% в да®/|диштереотрно съдържание ι83*< е в/ 20 г от межшвмл продукт З-б се п,екрзстшзлрат из а00 мл етанол.цялага смес се разбърква в прокълженде на 16 ч ори 23¾ продуктът се илтрува, долу дават се 15.8Γ /78.» / /-./-6-//4-хл^ф<4вйй1/хйДР‘^ико&штмд/-1^етил-1^бевзотрмазол /Д/* ί-хидрокслоензенацетат /1x1/ монохидраТ}Т.т. 137*9^аС| диастереомерно Съдържание |98.2^|/ у » -17,92° /донц.«Х% в C1U0H // меад.3-в/.

г/ Към смес от 11 г междинен продукт З-в л 40 мл дихлорометан ос крабавя разтвор на 1 г натриев хидрикскд в 20 мл вода.Схед забъркване в продължение на Ю мин. при стайна темИК вература.оргавичният сл-и ое отделя ,оушя ©в и ое фЯМрува.Сжд това се прибавят 7.16 мм <-нриккнол,наситен със солна киселина /3.S N /.цялата ©ме© се разбърква в ародълженм на 1 ч ц продуктът се ₄илтрува е суши във вакуум при 4б°С до получаването на 6.9 Г/36Й/ /ч/-^/4*хлиро,еняд/хя.драВ1111<шетид/-1-метид-1>зензотриазол шйохддрохлор1д/медд»4-б/:енавтиомерен олшши д/ 6.9 г от ьш а димния продукт 4-6 ©е изкристализират из 30 мл 2 -пропанол до получаването на 6.1 г/74р / /4/-6-//¼ у ж>рфеши^хидраям1!ометвл/-1-^тнл-1£-оензотриазал монохидрохлорид Ладад.4-в/;Т.Т.н6О.6°С|/?'4Йб.23%ояц.«и в СНдОД/.

е/Към сме© от 11 г от ме единния продукт З-в и 40 мл дихлорометан ое прибавят 1.Уо мл КЩ^-ев _газтво^ ва амониев хадроксдд в 20 мл вода»Слвд раебъркване в продължение ва 10 мин. при стшши температура .органичният слоп се отделя.оуаи ©е м ©е «рилтрува.След това се прибавят 7.15 мл 2-ирсдзнол,яаезтен съо солна киселива/3.6 М /.Шлата а?/лс се разбърква в продължение на един час и продуктът се ^алтрува и су» във вакуум вра 46°С да получаването на 6.8 г/84у / /4/-6-//4-хлороч.еиид/хидра».®к>метв*М«метял-1Д-бензотрмазол мпнохндрохлорид /межд·4-г/|Снантломерни с.държание :V8.S.

д/ ΰ. 6 г от междинния продукт 4-г и 9.7 г ^ормамнд ве разбъркват в продължени· на 3 ч при 14бЯс»Сдед това ое прибавят Ζ2 мл вода и 2 2 мл джхлорометан.Орг, личният сдай се отдедя.сувя и се лзиарява«остатъш се внася в 36 мл 2-Принанол и дадуче нота утаили се •♦-Илтруваелатернита дуга ое изпарява я остатъкът кристализира яз 10 мл З-пропанод до получаването на 1.6Ь Г /<W /4/-6-//4-хлиро хевид/-/1Д-1,2.4-трзазол-1-ид/-метид/-1-метнл-1^ -бензотрзазел /оъед.1-б/|енавтиомерно съдър-шние :96.4/-.

Хф/кер 3

2S а/ Смес от 27.17г /4-хл^рч^внад//1-метил-1^-б= взотрмазол -6-ид/метаяик,14.24 г 1,1-диметилет»л хидразинка^боксилат и 80 мл етанол ое разбърква в цродълженде на 21 « мри мзкеме ма обратен хладаим· Реакционната сьшс се охлажда до отадаа темаератда в раз бъркването нродълкава о«р г ч.Утадката се ^ллтрува.мромива се с етанол и се оунм вда вакуум ц₄..и δΛ до аолучававето ям 22.8 г /59.Я$ / 1,1-диж.тилетид//4-хл.,₄,и енид//1-метзл-1Д-беязотриа2олб-м^метилеи/хйдразмв марбоксвлат /мехд,1-б/.

б/ Към сускевзия от 10 г от лвддаво аридукт 1-6 » 80 мл тетрахидра^раи .в азотна атмшжлра» ^β® крмбавят на маски в продължавам на 16 мия. 26 мл бирая тетржидрадраиов кшшлекс в тетрахидрофуран /1 1^.След разбъркване в продължение на 16 мин· сри £ 22°С ое прибавят 18 мл солна киселина / 6Ν /.цялата смес се нагрява др киаенс на обратен хладаж и ое кшш в продължение на 16 ч.Смеата се охлажда до стайна температура в се прибавят 50 мл вода.След разбъркване в ародължевме на 1 ч.реакциовната смес ое чвлтрува»(1илгратът ое смесва о 75 мл метилбен зея. Слоевете се разделят и болният слои се ажалззирн /рН 7· 5-о/ с 11Н₄0Н· продуктът се екстрахира с дихлорометан в екстрактът ое суми.филтрува и се изпарява.Остатъкът се превръща в хидрохлорид в 2-прошшол восредством ерзбазямето ма смес от солна киселина в 2-аро* оаяол /4.8 М /.След разбъркван-. в иродълдеяие wa2 ч .дродукт-л се _чв.лтрува.иромива се с 2-дрошжол и се оуъи във вакуум ври 60° С диаолучаваяето не 2.1 г /4/-8-//4*хлйро.,лнид/хедрозинометяд/1-метил-1Д-беизотриазал ^ояохядрихлирид /ьшжд.ъ-д/· пример 4

Кш суспензия от 27.2 г /4-Х/ц^енмд//1-цетил-1^-бен зотрвдзол-о-ид/-метш^!он s loo мл етанол се прибавят 7.77г хидразвд на оцетната кмеелияа.иялата смес се разбърква в дродълненме на 44 ч ари юшенй на обратен омднжм.£лед охлаждаве .продуктът се ^илтрува.н^л^ се с етанол и се суши във вакуум мри 45°6 до получаването на 13.6 г /41.6 л/ //4-хлири*еямд//1*метил-1£бензотриазол-б-ид/ттллев/хмдраеид вм оцетната киселина /межд· продукт 1-в/.

Пример δ

Сос ит 12.5 г 6-/бромо/4 -хлорофвнид/метдд/-1-метм1Д-бензотриазол монихидробромилДО мл метооенаен,5.«4 г 1.1» дикетклетил хидразинкарбоксилат и 11.6 мл ^.-етил-^-Дматилетид/-2-аропанашш ое разбърква в продължение на 24 ч пря 60® С в азотна атмоо4ера»Утаммата се ^алтрува мри 50®С и ^нитратът се примива двукратно с вода»Вкотрнмт»т ое подкмслява с 20' мл солна киселина /з N /.След разбъркване в продължение на 6 ч при 60^уС.цялата смес се охлажда и слоевете се отдалят.Водадат слоИ се промива с дихлирометая.Водн^дт слои се алкашира с МН^Ой и се екстрахира о дихлоро«тан.Жоу®внинт екстракт се изпарява и остатъкът се врев₄- w в хидрохлорид в з-црошшол· Ся д разбъркване в продължение на час при 22®С и 2 ч при 6®С /ледена-банд/ солта се _чнлтрува и се сука във вакуум кри 46®С в продължение ка 20 ч до молучанок^ти на 2.5 г /25.7 ^//j/*&//4*хлора*енид//хидразкн0мб»мд/-1*мйтил*1^бевзотриазол мжохидрохлорид /ме ад. 2-е/.

Смес от 7.6 г междинен продукт 3-а и 17 мл метанол се капи на обратен хяадкижъ/талкмта се *мдтрува.*ллтратът се смее ва с 5.3 г метажшшамид моноацетат и ое разбърква в продължение на 2 часа и половина кри капене на обратен хладиж*мри температура 66°С се ^рабьаят 8.5 мл вода«Крод/кпт кристализира и реакционната сда се ахлаада бавноъЗялата смес ое разбърква в » » · ·

2Ь вродълвеяме на един час сри стаена текиератун&.Сжд това се дрлбавят 4·3 мл вода и разбъркването вридължава ож един час ври отелва тежература./талмата сс чжлтр/ва и ое оуош ари 8в°С д, иил/даването на 4.2 г нечист ар<>дукт»Смео от 4.2 г ат ародуж та, 12.6 мл 2-крованол и 0.21 г активен въглен се шшят нь обра тен хладиж в продължение на 15 шш.Въг левът се _аилтрува на . ревю· Филтратът ое охлажда и образуваното утаъжа ое филтрува, аромвва ое о 2 мл 2-арошшол и се суша във сажуум ври 50°С да получаването ва З.м г /ЬСь / /фА6-//4«хХ’4-С',лни^-/1^1 ,2,4трйазол-1-ид/^тил/-1-иетил-1]^0еясотриазол /съед.1-в/;енавтио мерно съдържание ·

Мрижер 7

Към смес от а.1 г междинен ара*?** 2-г и 30 мл дмхлороиетая се мрибавя разтвор на 0.4 г натриев хидроксид в ио мл вожиСлед *лзбъркване в ародьлдеяие на 15 мин· кри ъ2°С,органич вият алил се отделя, суми ое,двлтр/ва ое а се измрлаа· ОстатъмЛ¹ ое аоема в ъ-дрокзнол и след това се орибавят 2.7 г 4-А-хжрофен1л/-дихид^о-2-хздрожов-Б,6-двмбтил-4^1,3,2-даоко«м»форвн2 -иксид»След разбъркване ари а2°С,утайката ое ^илтрува, Мишева ое о л-к^иканол и ое суши ари 50°С до кмд/човсшта на 2.6 r/v*W 6-//4-хл евил/хидр01шам9ТидА4-жтл«-1^зднзотриазол 4-/2· хларо.реяжд/-Днхидро-2-хвдрокож-5, Ь-димвтжл-МЩг1 ,^,2-диикса^ооСория-2 -оксид / межд.6-а/|диаогерео«^на съдържание 324.8%·

Ιίρ^,.-δρ 8 а/ C/iec от 67 г междинен продукт 2-гА00 мл в^да.Ю мл МаОН,водна /50% -тна/и 300 мл дихлорометсв се разбърква в

Ор арохължение на 15 мин· мри 22 .Оргьнмчш-шт ален се ат.двлн.дромива се C в^да.сужи се,*11лтрува сс и се йзкарлза.0сТатъмьт се превръш в / - ААА* -///Фениламшнс/жарбинид/окод/дромаяовт i 9 . ,. « .,. «. » ». «, « ··*»«· «· * . . _s « зб в SOU ш ί -&роданол«След разбъркване в продължение р.а 16 ч При 40°С,утаКма?а се уилтрува и иромива с л£ мл 4-иропанал.продужтът се сука при 50°С ас шлучазонето на 46 r /9W /-/^-6-//4хлоро^енид/хидрйЗинометид/-1-М€Тил-А^-<Шнзитрмазод / 'X/- >-/// ченаламшю/марбонм^окс1^крованоаг /медд· 6-а/</0 · -7.6δ® /конц.«1М в д»Ф/ ;диастереомерно съдържание!40^· б/Сес от КО г междинен продукт 6-а,60 мл дихлорометан 50 мл вода и 4,1 мл ИаОН /вожаУШ^-тна/ се разсъроа в продължение на 10 мин. при 30°С·Органичният слои са отделя,ароми* ва се о вада .сука се и се чИЛТрува.След това се прибави разтвор на 6.7 мл Ш в 4-дрмаанол /6 М / и цялата смес се изпарява· Остатъкът се поема в 1Ш мл етанол а сс избавят 3.3 г 1,3,5триазлНфСлед равОърдвоне в продължение на 50 мин. ара капене на обратен хладвлм«реамционната смес се изпарява и остатъкът се поема в смес от 60 мл вода и ви мл дихлорометан.цялата смес са алкализира с ЬИцОН/водзн разтвор/ и се ^зоъ^ква в продължение на 5 мин. пр/. 30^ttC.Органичният слом сб отделя .промива се а виж,сушй аеррилтрува се и се изпаряващ пад/чав-нета на маслооСразен остатък от / W~W/4-Mo*^efiaj//liH »3.4-т>,лазиЛ-1-и^ •дет и д/-1-^ т ил-1 |рбензотриааол /съед. 1-г/.

Пример 0 а/ Смес от 1G г междинен продукт 4-a.lOO мл етил у прашат и 4.5 мл ф^.^-д^етоетанамив се разбърква в продълже вие на 30 ч при капене на сместа иа обратен хдадвиж«След охлпв ди» .сместа се излива в 300 мл вода.цродумт^т се екстрахира с дихлорометав и екстрактът се сушьрнлтрува и изморява»Оотатъкът кристализира в *-аропаиоли се суши вав вакуум до получаването на 6,4 г /63.W 4-//4-хлироч.енид/7З-метал- 1^-бвнзотркдзил-о-ид/метжд/хидразждпроодсаддехид /межд.7-а/· • · ό/ Смес or 5 г междинен цр^дулт 7-а,3.2 г кехшиикдамяд мсноацет&т в /2 мл метнел ос оаи ь« обратен ълаж.ик в продължение на 3 дни.Кш тоалетъ реакциоква аекш с< праоаВйТ 32 мл вода и аолученнта в резултат,смес ое разбъроа в ъродълае ние на два диа.Уташита ое $отде& и се арюкоа с л-арцаекол· /таИката ое суо във аакуум ,.цо *»м/ц чановете ьа с, 45 г /6ТА / AAW/4-хлорчЩ енал/-/1Д-1,2,4-триазол-1-ид/^тил/-1-мтал-1^бензотрмазод /5ъед»1-д/|енактиишрни с«държаниеsl-7.43.

нмшр Ю а/ цш смес от л42 г медда.ен продукт ^-г и м жл ега вол , в азотва атмосфера, ое нръбавя разтвор на 17 т натриев хздкшсад в 127.3 мл вода.цядетй с.лс се разбърква в арод&лмение на U мш· αρζ £3°C,hpi5 чо°С ое црнбкият 42. Ш? /^/-/-/-Ахидро&с*бенаенб_метна киселини и разбъркването -р)Дк®ьа кря 70-75°С.Слеч естествено охлаждане, арод/кг&т st _чклтрува,Кро.иЗва се о етанол а се суми ари 50°б до ««лучавпнето на 0.5 г /о7.Ш / АА&-//’4-хлор<л*еИйД/хйДразиниметмд/-1-цети>-1^-бензотриазол ДА А -хи.Дрмксибейзенацетат /I ;1/монохидрмт Ae«gul>-r/· б/ Уатернота дуга нодидслаза с»о солно лелини и цяЛйТй оксо ое чза^рлва до 1/5 от обеца·След тиса се -робавлт 1J0 мл вода и 49) мл дахлирометде^цялатъ съес се анализира с натриев хидроксид /59Атен/«Орхчшнчниит слоК се суор.лдтрува и взиаряваАродумт кт се цревръш в хидрохлорид в З-аридъкол посредством дрибйвянето на б^й.«с от солна киселина и ^-цроаанол /с 1< /·νύΛΤα се *илтрува,црч/цнзк се с Алл^м^римътан и се oyit.»· кри 50°q ду долучкването иа 57.7г /41.W /-Ао*/74-хлор^енид/' хадр_азиножтид/*1-:^тил-1^-^нзо1ръазил монихидрохлори^делД· 8-а/|внантиомерно съдкрлано :02·ό^· • * в/ Смео от 10 г междинен продукт 4-аД.2£г натриев хддроксид.31 мл вода и 90 мл дихлорометан ое разбърква в продължение на It шш. ир^ 2Ь°С.0рганичният олоМ ое от деля, суши сз,ч4Лтрува се и се ивпарява.След т,.>ва₉ ое прибавят 20 мл метилбеизен и цялата с^е© се изпарява отново»Оста?ъкът се поема в 20 мл двхлорометан и след това се прибавят 3.17 г оцетен анхидрид»Слад разбъркваве в продължение яа Ь мам ори 40°С и една нош кри стадна тешшрнт/ра се прибавят зЬ мл вода»Цялата смес ое елка газира е 1<аОй /6(Ж-теи/»Слвд разбъркване в продължение на δ мин» органичният слой се отделя ₉оуви св,,илтрува ое и се изварява· Кродукть? ое прекриоталмзира из етанол до получаването на 6.10г /Ш / /^-//4-хлираия^-/1-|<тнл-1>-бензотриазол-6-ад/мвтнд/ хидразид на оцетната киселина /межд»9-а/;енантиомерно оъдьржание :37.2$'« мример 11 а/ К» разтвор на 64.2 г 6-/хлоро/4-хлира*внил/метжи/ »1«метил-1>-бевзатршол в 600 мл ацетонитрил ое прибавят на капки 300 мм хмдразин хидрат·След разбъркване в продължение на 30 ч при капене на ооратен хладник,реакционната омес се излива в смес or .ледена вода и калиев карбонат /воден р-р/. Продуктът се екстрахира & 1,1А>ксибисетан и екстрактът се промива с вода,суши се_9Чллтрува се и ое изпарява»жюлообразвият остатък кристализира из 1,1-окоиомсетая до получаването яа 42 г /66·^ / /V-6//4-xj^paiCHWxW33i№cMtefHa/-l-MTiiA»l>>6eH3OYpMaaoa /межд» io-a/i«.r· Уб% б/ Км разтвор на 3«2 г междинен продукт 10-а в 30 мл тетрахидрщур^ стайна температура » азотна атмосфера ое при бавя? последователни Ь.З г /Ь/У-Ацетмъсибензан оцетна киселина и 4.3 г 1-хидрокодбеноотркааол»След тооа ое мрвбавя на «мм раз * « • · · ·

9 твар на 6.6 г ^.^’-дациклихексилкарбожимад в 60 мл дихлорометан и цялата смес се разбърква η продължение на 2 ч ври стадна температура»Реакционната омео се язаарта н остатъкът се соена в двхлорометан.Реакцйонната смес се алтрува а цллтратът се вро нива с K^OOq /воден 1и/-тан/.Органичният слой. се отделя»сува» филтрува и изпарява.остатъкьт се пречиства посредством колонна хроматография/ВЕ1Х|сикикагеЛ1иЛКлихемсан/2-дришшол 70 iSO/до получаването на 2 диастереомерно чисти ;ракциа.Клуеитът от надавате фрйКдИИ се изпарява а остатъкът се суал до получаването на

4.6 г/32 .W и 3.9 г/2аМ ст /Д/ и /ж//|/-ж-автоквибензен опетна киселина »Д^//4-хдаро^нил//1-жтил-1>-бен80триавол-6н1д/ метил/хидразид /межд»11-а и 11-6/.

в/ Смес от 4.6 г от ^аднния продукт П-а,45 мл солна киселина /6 Н / и 20 мл етанол се разбърква в вродълневие на 2 ч сри кидене на обратен хладиашСместа се алкализира е НН^ОН и продатът се екстрахира с етил шетат.Екстрактът се сукм,филтрува в изварява до получаването на енантиомерно чист /Д/-6-/7 4-хл^₁.оиена /хадразинометид/-1-гйети**1|^-бензотриезол /мекдЛ2-а/ г/ Смес от 3.9 г от междинния проукт П-б,40 мл солна киселина /6 14 / и 20 мл етанол се разбърква в продължение на '2 ч ври капене на обратен хладешкСмвота се алмализнра с ПН₄0Н и продуктът се екстрахира с етил шетат. Екстрактът се оуо.чилтрува и изварява до получаването на енантиомерно чист /1/-^/4-хдарофени^хздрьз1И14шетил/-1-чштил*1|-бенз^отридаол /меяд.12-6/·

Claims (7)

1. патентни претенции

   1« Метод аа получаване на енаатиомерно чист 6-//4-xjso— роч«ввд//Д£-1 ·< ,4-т^йазал-1-ид/^тид/-1-шт ил-14^-бей8отриавол иди неговите фармацевтично нриешшви присъединителни соли с киселини,характеризиращ се с това.че се а/ рацешчнате смес но меадинния продукт с ^^уш/11/ разделял

   Ж.

   /у /и/ /1/пос₄ едетвим превръщане на споменатата рацемичва смес на междинния продукт /11/ в смее от диастереадерни соли с един от евмнтиомврите на хиража киселина и събиране на жилавата диастереошрна сол с формула /А//111/ било под ярмата на утайка било от матерната луга» Ж /4/ /Ш/ •ХирШШа киселина * · /11/ или посредством превръщане ма споменатата рацеммчва смес на междиввия продукт /11/ в смес от диастервомврна ковалеятни съединения с орк/ла /IV с един от енамтномерите на орална киселина е _#ормуж /V .вж нейно реактивосмособно проиаводао,където $ означава водород аж ажал, и Драл означава фенмл,до желание зшестем с 1 или 2 заместителя,всеки от които поотделно е избран от халоген ,ждрокаа,нитро,цианодрадуорометил.С·^ алкил, алкокси ,0^ алкилтио,меркадто,ш«яО'Мово- и Д8-/С^ алкид/амино и Cj_g алк^лкарбонил, последвано от известните в тази област на техниката,методики,раз разделяне на давете ре омарите о /IV посредством колонни хроматограуив или кристализация и събиране на желаното диастервомерно съединение с формула ZA//1V*

   U -Р ♦ k-ji -са -coon--------/*/ (J ft' (hi И-С-ГЧ

   I

   M. 0 k-6CH-C^H

   V и превръщане на солта с формули /Д/ /Ш/ зли съединението с форцула /А/ /IV в енантиомерно чиста иорма на съединението /1/ посредством диклизацня с детшммдвмад.

   • · тридеин.формамад или техни присъединителни соли с киселини, /V /Ш/или/V и но желание, оре връщане на енантиомерно чистото съединение с формула /1/ в терапевтични активна нетоксична присъединителна сол с киселина посредством обработка с киселина и обратно, превръщане на присъединителната сол е киселина в свободна база посредством обработка с алкални*
2. 2*ййтод,съгласно претенция 1,характерезиращ се с това,че използваната в реакционен етап а/ /ХДхирална ксвлина е /Д/-/-/-.М· хидромсибензеноцвтна киселина, А/-4-/2-хлоро^еяид/-дихйдро-2-хмдроксй-5, Ь-диметил-4^-1,0,й-дмоксаросфо« рин-2-оксид или / АА/- А-//Аевиламинц/карбонид/окси/пропаноена киселина*
3. 3. Уетод,съгласно претенция 1,характеризиращ се е това,че използваната в реакционен етап а/ /11/ хирална киселина е W-/-/-1 -метоксибензене^етна киселина*
4. 4, Уетод,съгласно претенция X.характеризиращ се с това,че диастереомерната сол с цармула /А//Ш/ се превръща в съединението е фор<ла /I/ посредством дърво t /1/ превръщане на солта о ^ормула А//И1/ в свободната база досялвтвом обработка в база,разтворена във вода,по желание примесена с органичен разтворител,до получаването на междинния продукт с иорцула /А/ /П1/ и на воден слоХ,от шШто моме да се навлече хяралната каовлана.

   /4/ /П1/ /11/ а смд това превръщане на базата с _чормула /А/ /<11/ в сол с формула /V /ПИ/ досрштвом обработва с клоелана в даертев спрямо реакцията«равтворятел* /А/ /П11/ /111/ а шшждващо взотдааствда на дадданнда продукт с аораим /А/ /П11/ с цжлйвмржо средство »што е вооо who в методата© б/*съгласно претенда 1, в ивертев спрямо реакдаятафревтворателф до получаването на желаното съедавенае с ц ормула /I/.

   бфМатоДфСъглмоно претенция Характеризиращ се © това,че диастереомеркото съединение g формула /д//П/ се превръща в съединеше з ^оруула /1/ посредством първо!

   /1/хицролиза на междинния продукт δ чорцула /А//П/ в присъствието яа разредена пизелина и последващо нраиавяне на база до получавате на междинния продукт о ‘рармула /A//4U и на воден слой,от както може да се извлече оралната киселина, ΰ • ι н

   R -O-CR-C’A^ i

   /11/я след това превръщане к..·· базата с рорцула /Д/

   Л11/ в сол с «рормула /А//Ш1/ посредством обработка о киселина в инертен спрямо реандията,разгвпрктел, /Ш/последаащи взаимодействие нн междшюя продукт с «рормула /а/ЛШ/ о циклизмращо средство ,както е посочено в реакционен етап б/«съгласно претенция 1, в инертен спрямо реакцията,разтворител.
5. 6»item, съгласно претенция 1,храктеризиращ се с това,че съединението с формула /V се получава чрез /1/взеимодедствие на междинния продукт с <*ормула /А/Д11/ със средство с ^орцула В-С/«0/Х,в която £ означава Видород,с_1в6 алкил, C_Jw4 алкокси, /С-^ажоксм/ /Арвд/метил, • · цшитлкил.АрилС^ «ш и» Арил и X означава 8С/«С/0-, халоген ш Q8² ,където & озштво водород_ФС^ алкил ми Арил.

   в инертен спрямо р^акцията.разтворител до нодучаването димния продукт с формули /А//1Х/ /А/ АП/ /А/ /IV /11/ й след това взаимоделствне на междинния продукт о формула /А//1Х/ с uwombbpw средство .както е посочено в етан Ц/ ва метода.съгласно претенция 1.до получаване на съединение от чорцула /I/.

   /Ш/ неговата рацемична смес,енвктиомврно чист»· му ^рми а неговите присъединителни соли с киселини..
6. 8.Нвтод за содучавше на шшнния предат .оъглаоно претенция Ударактервааращ зе с това .че s а/ междинен ородат δ t<W® /X/·® която w овначава реактмноскособнл отдавам® се грр1Ш.,взаимодейства с хидра- d/ /V км междинен продукт с *орл^уж /X/ взаимодейства със средство с чармула /XV. в която 3 означава водород. С_1<ж£ axKO.C_i-4 ажоксмУС^ ажикои//Арид^^тил.С_&т<? цижлоажил.АрнлС^ ежил нди Арил, в инертен спрямо реакцията.разтворител. в ирисьстзаето ня боза, до аолучаването на междяннда продукт с рорцуле /XI1/1 /У/хн/ /И/ хидроливя на междинния продукт 0 чОрМ/ЛЯ ✓Ш/ в присъствието на разредена киселина до получаването на /Ш1/1 междинен продукт с ^срмула

   УК -

   СН и НРОШЬ.

   /* / /хи/

   -·-/· /у/хш/ и по желание ,βκο е геобхидиж),превръщане на солта с ъорцула /XI11/ в свободна база /+/ -/11/ чрез обработка с база.

   в/ /1/ или карбонилна съединение с чармула /Х1Т/ * · · взавмодаШга С .междинен продукт с ^ормулв /XI/ в инертен свря ко реажцията,ра8творлтел,до получаването на хидравок о формула /11/редупвране на хидразона е чормула 'W с редуцирало средство в инертен спрямо реакцията,разтворител /Ш/хадролаза на междинния продукт с ^ормула/ХИ/ в присъствието яа разредена каседина и по желание,ако е необхо димо»превршше нк така получената сол с формула /XXII/ в свободна база с формула /11/ чрез обработка с алкални,последвано от методиката,описана в етап б/ /1.1/♦ или г/ /1/ междинен продукт с „ормула /XI*/ взаимодейства о хидрззин до получаването на хидразон с формула /Х*1/| и

   /11/ИДУиираие на хидразояа с ^орцула /Х*1/ с ре.цу циршда средство в инертен спрямо реакцията.разтворител.

   д/ и. мо е необходимо,така подучената рацемична о^ес йа междинния продукт с рорцула /IX/ се разделя на екая тиомернате ^орма.следаадаи методиките,описани в която и да е от претенции от 1 ло В.
7. 9,леадвзи продукт © фОрцуяа:

   /XII/ в която й означава воиород.С алкил,Cj_4 алкокси,/0^ аЛс кош//Арзщ/метил»Сб~7 циклоажил,Ар4л алкил или Ари*| дрил означава ^енйл.ио жлание заместен с 1 ш 2 замести те ля .които неьлвисамо иден от друг са избрани измежду халоген, хидрак8и,ки?.?с,цгяно,трии^орометил,С|^ адаал,С^_у одаксн, алкотио.^ержакто.амияо.мано· и ди/Cj^- алкил/амлио и

   С_1чг 8жижарбазмл,негова1ч. рнцеммчна с?4ес.енантио*.шрно чисти те му <орш и неговите присъединителни соли с дасалиши

   Х(Метод за получаване на тжзинпия продукт с формула /XII/,съгласно претенция ^характеризиращ се с това, че а/ междинен продукт със следната формула:

   ©е превръда » двастереомерво с*адшшо» с хиража клеелина, следвайки реакционния етап а//11/,съгласшо потенция 1, или

   Ср мвжинен продукт о :

   взаимодейства със средство с формула j^N-BN-COi /XI/ следзайжи реадмонввл ет&с б/ /1/«съгласяо дретешуш 8,али г/йбадзнш иродупт с ц.ормула:

   0 CHg взазадеЯствз съо средство с рорцужта й^М-Ж-СОЯ /XI/ след· ва!кя реажционнйя етш V /l/.сггласно дретеотя В, 2 след товлагаха валута**** «адиш аромат с фор^ла/Х*/ е* редуцира следваяив реакционния зтад в//11/,съгласно претенция 8,мля г/мехдмнав дролухт о формула:

   СН₃ взаимодейства със средство о %ормулата мСОХ следваш реажшюшл етан /1/»съгласно дретещя 6« и до желшв_#ако е необхадвмо,шоменат-чят междинен цродукт се прегрьда в ^траоъедмямтел«н сол е киое-опа пооре.цством обработка с аиасляна_умлм обиат ноприсъединителната оол с киоелина ое древръг^ в свободна база ч рев обработка с ашлмм.