BG62490B1 - Соли на клавулановата киселина - Google Patents

Соли на клавулановата киселина Download PDF

Info

Publication number
BG62490B1
BG62490B1 BG101884A BG10188497A BG62490B1 BG 62490 B1 BG62490 B1 BG 62490B1 BG 101884 A BG101884 A BG 101884A BG 10188497 A BG10188497 A BG 10188497A BG 62490 B1 BG62490 B1 BG 62490B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
salt
clavulanic acid
benzhydrylamine
pharmaceutically acceptable
clavulanic
Prior art date
Application number
BG101884A
Other languages
English (en)
Other versions
BG101884A (bg
Inventor
George L. Callewaert
Original Assignee
Spurcourt Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26306586&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG62490(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB9503839.4A external-priority patent/GB9503839D0/en
Application filed by Spurcourt Limited filed Critical Spurcourt Limited
Publication of BG101884A publication Critical patent/BG101884A/bg
Publication of BG62490B1 publication Critical patent/BG62490B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D503/10—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до соли на клавулановата киселина, до метод за тяхното получаване и до фармацевтични състави, които ги съдържат.
Предшестващо състояние на техниката
Клавулановата киселина се използва като активен компонент в антибиотични състави, тъй като тя инхибира много от бета-лактамазните ензими, които разцепват бета-лактамния пръстен на антимикробни средства, такива като пеницилини и цефалоспорини. По този начин клавулановата киселина подобрява антибактериалната активност на тези антимикробни средства. Клавулановата киселина има след-
В GB 1578739 А е описан клас от соли на клавулановата киселина с амини и метод за получаване на соли на клавуланова киселина, при който солите могат по-лесно да се обработят до получаване на стабилен фармацевтичен състав, в сравнение с известните от нивото на техниката соли на клавулановата киселина. Обичайно, солите на клавулановата киселина с амини не могат да кристализират или кристализират след прибавяне на много големи количества от разтворител, като напр. ацетон.
В WO 93/25557 са описани голям брой соли на клавулановата киселина с амини, които се използват като междинни продукти за получаване на клавуланова киселина или на нейни фармацевтично приемливи соли и естери.
Клавулановата киселина се регенерира от воден разтвор, при подкисляване и екстракция с органичен разтворител. Ето защо е голямо предимство, клавулановата сол да бъде в състояние да кристализира директно от този екстракт без добавяне на други разтворители.
Известно е, че само няколко първични амини са в състояние да предизвикат изкрис тализираме на клавулановата киселина във вид на аминосол директно от един единствен несмесващ се с вода органичен разтворител, като етилацетат. Пример за такъв първичен амин е трет. октиламин (описан в GB 2264944 А), който образува чиста кристална сол с клавулановата киселина, като осигурява разтворът на клавулановата киселина в разтворителя да не съдържа прекадено високо количество от онечиствания. Всички тези първични амини са от алифатен тип.
Техническа същност на изобретението
Съгласно изобретението специфична категория от ароматни органични амини, а именно някои бензхидриламини дават значително предимство при получаване на сол на клавулановата киселина от органичен разтворител, използван за екстракция на клавулановата киселина.
Бензхидриламините и съединения от същата група, въпреки че са ароматни органични вещества, за които може да се очаква че ще се свързват с органичните онечиствания, ще осигуряват кристализация на пречистена бяла сол на клавулановата киселина с тези амини директно от органичен разтворител, като етилацетат.
Съгласно първия основен аспект на изобретението е създадена клавуланова сол, производно на клавуланова киселина (или нейна сол) и бензхидриламин с формула (I) (или негова сол)
в която R1 и R2 независимо един от друг означават водороден атом или фармацевтично приемлив заместител като нисш алкил, халогеналкил, алкокси или ацилокси група или други подобни.
Такъв амин образува соли с клавулановата киселина по изгоден начин, с висока чистота, които имат изключително благоприятен цвят и химическа стабилност, както и относително ниска разтворимост във вода. При из2 ползване на разтворител като етилацетат за изолиране на солите на клавулановата киселина съгласно изобретението, в много от случаите не се налага да се добавя втори разтворител, като ацетон. Ако обаче, екстрактът с органичен разтворител съдържа значително количество онечиствания е желателно да се повиши полярността на кристализационната среда преди добавянето на амина. Това най-често се осъществява чрез прибавяне на втори по-полярен разтворител, като кетон или алкохол. Съответно е установено, че както при други амини, когато е необходимо чистотата и основните качества на бензхидриламинната сол на клавулановата киселина може да се повишат чрез прибавяне на подходящ втори разтворител към етилацетатния екстракт. Ацетонът е предпочитан като втори разтворител.
Солите на клавулановата киселина, съгласно изобретението са сами по себе си фармацевтично приемливи и могат да се прилагат заедно с носители, разредители или пълнители във фармацевтични форми за приложение. Алтернативно, солите на клавулановата киселина могат да се използват като междинни съединения за получаване на други фармацевтично приемливи соли на клавулановата киселина, като напр. калиева сол. Такива други соли могат сами по себе си да се използват съгласно изобретението във фармацевтични състави.
Фармацевтичният състав съгласно изобретението съдържа за предпочитане също и бета-лактамов антибиотик, за предпочитане пеницилин или цефалоспорин. Алтернативно, фармацевтичният състав, съгласно изобретението може да се приложи едновременно с бета-лактамов антибиотик. По този начин, ефективността на бета-лактамовия антибиотик може да се запази, когато се прилага с фармацевтично приемлива сол, във фармацевтичен състав съгласно изобретението.
Съгласно друг аспект на изобретението е създаден метод за получаване на сол на клавуланова киселина (както е посочено по-горе), който се състои във взаимодействие на бензхидриламин с формула (I) или негова сол с клавуланова киселина (или нейна сол) в органичен разтворител и изолиране на получената сол. За предпочитане, разтворителят съдържа алифатен естер на карбоксилна киселина или алифатен кетон. Предпочитан разтво рител е етилацетат.
Когато изолираният екстракт на клавулановата киселина съдържа значително количество онечиствания, то методът за предпочитане съдържа етап на допълнително прибавяне на втори по-полярен разтворител, като кетон или алкохол (за предпочитане ацетон).
Съгласно изобретението солите не са хигроскопични и могат даже да се извличат директно от воден разтвор. Това може да се осъществи или чрез изпаряване на водата от воден разтвор на клавулановата сол или чрез приготвяне на клавулановата сол във воден разтвор при условия на висока концентрация на клавуланатен йон. Това е уникално свойство на солта на клавулановата киселина с амин, тъй като не са познати соли на клавулановата киселина с други амини, които да могат да се извличат из воден разтвор по този начин.
Съгласно друг аспект на изобретението е създаден метод за получаване на сол на клавулановата киселина, съгласно първия основен аспект на изобретението, който се състои в това, че във воден разтвор на клавуланова киселина (или нейна сол) с pH в граници 6 до 8 и при концентрация на клавуланат най-малко 5 тегл. % протича взаимодействие с еквивалентно количество от водоразтворима сол (като напр. хидрохлоридна сол) на бензхидриламин с формула I, при разбъркване в продължение на няколко h при температура от 0 до 5°С, така че солта на клавулановата киселина се утаява от разтвора и може да бъде отделена чрез филтриране.
Алтернативно, клавуланат може да бъде получен от воден разтвор на клавуланат при концентриране при условия на понижено налягане и при температура, която не надвишава 25°С, така че след разбъркване в продължение на няколко h при температура от 0 до 5°С, солта на клавулановата киселина се утаява от разтвора и може да бъде отделена чрез филтриране.
Тези методи за получаване на солите на клавулановата киселина, съгласно изобретението имат значителни предимства, тъй като не е необходим органичен разтворител за извличане на солта.
Съгласно друг аспект на изобретението е създаден метод за получаване на сол на клавуланова киселина с бензхидриламин, която има нов кристален хабитус. Този метод се състои в получаване на безводен разтвор на клавулановата киселина (или на нейна сол) в органичен разтворител, като етилацетат. Разтворът се държи при температура между 0 и 15°С (за предпочитане при температура по-ниска от 10°С) и взаимодейства с разтвор на бензхидриламин с формула (I) в органичен разтворител. При този метод по благоприятен начин кристализира сол на клавулановата киселина с бензхидриламин по същество под формата на малки сферични кристали. Това е друго уникално свойство на тези аминосоли, защото всички други соли на клавулановата киселина с амин, за които са описани данни имат най-често игловидни кристали или понякога във вид на призма или на плочици. Тази нова сферична форма на кристалите дава голямо предимство, тъй като изкристализиралата смес има нисък вискозитет и гъстотата на кристалната маса е по-висока, което позволява кристализация на по-концентрирани смеси. Солта на клавулановата киселина също може по-лесно да се филтрира и промие и след изсушаване са получава прахообразен продукт с отлична течливост и подобрени характеристики за преработване.
Както е известно от научната литература, някои соли на клавулановата киселина с амини могат да образуват хидрати и солвати. Обикновено такива съединения не са добре дефинирани и имат изменящ се състав. Също така, в определени случаи с цел да се демонстрира тяхното наличие е било необходимо да се намерят условия, които не са обичайни по време на процеса на извличане и пречистване на клавулановата киселина. Във всички случаи образуването на солвати може значително да навреди поради неизбежните грижи за отстраняване на остатъците от разтворител в следващите етапи на процеса. Солите на клавулановата киселина с бензхидриламин не изглежда да образуват солвати с обичайно използваните разтворители при обичайно използваните процеси на екстракция и пречистване на клавулановата киселина. Обаче, тяхното наличие като краткотрайни продукти или междинни продукти в малко количество, с които разтворителят е неопределено свързан не може напълно да бъде отхвърлено. Поради това, соли на клавулановата киселина с бензхидриламин с формула I, в които е налично някакво малко количество от разтворител или вода трябва да се счита, че попадат в обхвата на настоящото изобретение.
Примери за изпълнение на изобретението
Изобретението е илюстрирано на приложените фигури:
фигура 1 представлява микрофотография на кристали на солта на клавулановата киселина с бензхидриламин;
фигура 2 - микрофотография на сферични кристали на солта на клавулановата киселина с бензхидриламин;
фигура 3 - инфрачервен спектър на солта на клавулановата киселина с бензхидриламин.
Пример 1
Получаване на сол на клавуланова киселина с бензхидриламин
Магнезиев сулфат и разтвор на клавуланова киселина (3,0 % тегло/обем клавуланова киселина) в етилацетат, третиран с активен въглен с цел обезцветяване, се приготвят по познат начин. Към 100 ml от този разтвор се прибавя бавно и при непрекъснато разбъркване разтвор на 4,15 g бензхидриламин (приблизително 20 % тегло/обем разтвор в етилацетат). След прибавяне на около 20 % от амина към разтвора се прибавят няколко mg от кристали на бензхидриламин клавуланат като кристални зародиши. След прибавяне на останалото количество от разтвора на бензхидриламин се наблюдава образуване на кристали от желаната сол.
Кристализацията на сместа завършва при разбъркване при стайна температура в продължение на 30 min и след това при температура от 0 - 3°С още два h. Полученият бял кристален продукт във форма на игловидни кристали се филтрира, промива се с малко етилацетат и се суши във вакуум до получаване на 4,6 g от солта (добив 80 %). При елементен анализ на получената сол на клавулановата киселина с бензхидриламин се получават следните резултати:
Намерено Изчислено Въглерод (% m/m) 66,3665,96
Водород (% m/m) 5,805,80
Азот (% m/m) 7,297,32
Точка на топене (°C) = 134 - 135.
Видът на получените кристали е показан на микрофотографията, представена на фиг. 1 и инфрачервеният спектър на солта е показан на фиг. 3.
Пример 2
Получаване на сол на клавуланова киселина с бензхидриламин във форма на сферични кристали
Обезцветен с помощта на активен въглен разтвор на клавуланова киселина (0,25 % тегло/обем клавуланова киселина) в етилацетат се получава по познат начин. Един 1 от този разтвор се подлага на изпаряване в ротационен изпарител до получаване на 100 ml обем. Към този разтвор се прибавя бързо при 10°С и при разбъркване разтвор на 3,5 g бензхидриламин (приблизително 20 % тегло/обем разтвор в етилацетат). Кристализацията на сместа завършва при разбъркване при температура 10°С в продължение на 30 min и след това при температура от 0 - 3°С още два h. Полученият бял кристален продукт във форма на малки бързо утаяващи се кристални сфери се филтрира, промива се с малко етилацетат и се суши във вакуум до получаване на 4,1 g от солта (добив 85 %). При елементен анализ на получената сол на клавулановата киселина с бензхидриламин във вид на сферични кристали се получават следните резултати:
Намерено Изчислено
Въглерод (% m/m) 65,7365,96
Водород (% m/m) 5,835,80
Азот (% m/m) 6,967,32
Видът на получените кристали е представен на микрофотографията, показана на фиг. 2.
Пример 3
Получаване на калиева сол на клавулановата киселина
При разбъркване при стайна температура се разтваря 3,8 g сол на клавуланова киселина с бензхидриламин в 100 ml бутан-1-ол, който съдържа 2,0 % обем/обем вода. Към този разтвор се прибавя 7,0 ml 2N разтвор на калиев 2-етилхексаноат в бутан-1-ол при непрекъснато разбъркване. След като прибавянето приключи, сместа се бърка при стайна температура в продължение на един час и след това при 0 до 3°С в продължение на още един h. Продуктът, който се получава във вид на гъста кристална утайка се филтрира, промива се с бутан-1-ол и след това с ацетон и се суши във вакуум до получаване на 1,9 g от солта (добив 80,6 %).
Пример 4
Кристализация на сол на клавуланова киселина с бензхидриламин от ацетон/етилацетат и превръщането й в калиев клавуланат
a) 11,0 g (3 еквивалента) бензхидриламин се прибавят на капки при разбъркване към разтвор на 190 ml смес от етилацетат/ ацетон (1 : 1 обем/обем), съдържащ 19,7 g/1 клавуланова киселина. След прибавяне на около 6 ml от бензхидриламина започва кристализация. След приключване на прибавянето сместа се бърка около един h. Кристалният продукт се филтрира на смукателен филтър, промива се със студен ацетон и се суши във вакуум. Добивът на бензхидриламиновата сол на клавулановата киселина е 5,30 g (73,7 %) със съдържание на клавуланова киселина 51,9 % (теоретично52 %).
b) Към 3,6 g сол на клавуланова киселина с бензхидриламин се прибавя 1,2 еквивалента калиев 2-етилхексаноат. Добивът на калиев клавуланат е 2,17 g (99 %), във вид на бели кристали със съдържание на клавуланова киселина 85,7 % (теоретично 83,6 %).
Пример 5
Кристализация на сол на клавуланова киселина с бензхидриламин из етилацетат и превръщането й в калиев клавуланат
a) 9,2 g (3 еквивалента) бензхидриламин се прибавя на капки при разбъркване и при температура 5°С към 90 ml етилацетат, съдържащ 36,4 g/Ι клавуланова киселина. След бъркане в продължение на 1 1/2 h кристалният продукт се филтрира на смукателен филтър, промива се с етилацетат и се суши във вакуум. Добивът на бензхидриламинната сол на клавулановата киселина е 6,62 g (97,7 %) във вид на светложълти кристали със съдържание на клавуланова киселина 48,7 %.
b) 4,8 g сол на клавуланова киселина с бензхидриламин се превръща в калиев клавуланат по начина, описан в пример 4. Добивът на калиев клавуланат е 2,59 g (94 %), във вид на почти бели кристали със съдържание на клавуланова киселина 83,8 % (теоретично 83,6 %).
Пример 6
Извличане на сол на клавулановата киселина с бензхидриламин от вода
Чрез бъркане при стайна температура 1,0 g сол на клавуланова киселина с бензхидриламин се разтваря в 15 ml вода. Малко количество от неразтворим материал се отделя чрез филтриране. Полученият разтвор след това се концентрира чрез изпаряване при използване на ротационен изпарител с температура на банята 25°С до обем около 5 ml. Този разтвор след това се бърка внимателно при температура 0 - 3°С, през което време се утаява солта на клавуланова киселина с бензхидриламин.
Правят се други опити за приготвяне на подобни разтвори на соли на клавулановата киселина с други амини при същите условия, при които се получава съдържание на клавуланова киселина в разтвора около 3,5 % тегло/обем.
Тези други амини включват третичен бутиламин, циклохексиламин, диметилетиламин, 2-метил-2-амино-1-пропанол и диметилбензиламин. Нито една от солите на клавулановата киселина с тези амини не може да кристализира при описаните условия.

Claims (14)

1. Сол на клавулановата киселина, производно на клавуланова киселина или на нейна сол, с бензхидриламин с формула (I) или с негова сол в която R1 и R2 независимо един от друг означават водороден атом или фармацевтично приемлив заместител.
2. Сол съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че фармацевтично приемливият заместител е нисш алкил, халогеналкил, алкокси или ацилокси група.
3. Сол съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че е във вид на, по същество, сферични кристали.
4. Сол съгласно всяка една от претенции 1 до 3, характеризираща се с това, че R1 и R2 означават поотделно водород.
5. Сол съгласно всяка една от претенции 1 до 4, характеризираща се с това, че се използва като междинен продукт за получаване на фармацевтично приемлива сол или естер на клавулановата киселина.
6. Метод за получаване на сол на клавуланова киселина съгласно претенции от I до 4, характеризиращ се с това, че бензхидриламин с формула (I) или негова сол взаимодейства с клавуланова киселина или с нейна сол в органичен разтворител и получената сол се изолира.
7. Метод, съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че органичният разтворител е естер на алифатна карбоксилна киселина (като етилацетат) или алифатен кетон.
8. Метод, съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че към органичния разтворител се добавя полярен разтворител (като напр. алкохол или кетон), който е по-полярен от посочения разтворител.
9. Метод за получаване на клавуланова киселина или на нейна фармацевтично приемлива сол или естер, характеризиращ се с това, че сол на клавулановата киселина, съгласно всяка една от претенции от I до 4 се превръща в клавуланова киселина или в нейна фармацевтично приемлива сол или естер.
10. Метод, за получаване на сол на клавуланова киселина, съгласно всяка една от претенции от 1 до 4, характеризиращ се с това, че воден разтвор на сол на клавуланова киселина с pH в граници от 6 до 8 и с концентрация най-малко 5 тегл. % взаимодейства с еквивалентно количество от водоразтворима сол на бензхидриламин с формула (I), получената сол се бърка при температура 0 до 5°С и утаената сол се отделя от сместа чрез филтриране.
11. Метод, съгласно претенция 10, характеризиращ се с това, че водоразтворимата сол на бензхидриламина е хидрохлоридна сол.
12. Метод за изолиране на сол на клавулановата киселина, съгласно всяка една от претенции от 1 до 4, характеризиращ се с това, че воден разтвор на клавулановата сол се концентрира при условия на понижено налягане и при температура по-ниска от 25°С, разтворът се бърка няколко часа при температура 0 до 5°С и получената сол се отделя от сместа чрез филтриране.
13. Метод за получаване на сол на клавулановата киселина съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че се приготвя по същество свободен от вода разтвор на клавулановата киселина в органичен разтворител (като етилацетат) при температура приблизително 0 до 15°С, напр. по-ниска от 10°С, който се подлага на взаимодействие с бензхидриламин с формула (1) (или негова сол) и получената сол се изолира.
14. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа фармацевтично приемлива сол на клавулановата киселина, съгласно всяка една от претенции от 1 до 4, или фармацевтично приемлива сол на клавулановата киселина, получена по метод, съгласно всяка една от претенции от 5 до 13, заедно с фармацевтично приемлив носител, разредител или пълнител и в даден случай също бета-лактамов антибиотик, като пеницилин или цефалоспорин.
BG101884A 1995-02-25 1997-09-11 Соли на клавулановата киселина BG62490B1 (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9503839.4A GB9503839D0 (en) 1995-02-25 1995-02-25 Claulanic acid salt
GBGB9520915.1A GB9520915D0 (en) 1995-02-25 1995-10-12 Clavulanic acid salt
PCT/GB1996/000382 WO1996026944A1 (en) 1995-02-25 1996-02-21 Clavulanic acid salts

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG101884A BG101884A (bg) 1998-10-30
BG62490B1 true BG62490B1 (bg) 1999-12-30

Family

ID=26306586

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG101884A BG62490B1 (bg) 1995-02-25 1997-09-11 Соли на клавулановата киселина

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5726170A (bg)
EP (1) EP0729961B1 (bg)
JP (1) JPH11501023A (bg)
CN (1) CN1175952A (bg)
AP (2) AP9701116A0 (bg)
AT (1) ATE211143T1 (bg)
AU (1) AU691727B2 (bg)
BG (1) BG62490B1 (bg)
BR (1) BR9607258A (bg)
CA (1) CA2213563A1 (bg)
CZ (1) CZ266697A3 (bg)
DE (1) DE69618045D1 (bg)
EE (1) EE9700186A (bg)
FI (1) FI973287A (bg)
HK (1) HK1006571A1 (bg)
IL (1) IL117217A0 (bg)
IS (1) IS4541A (bg)
MD (1) MD1744F2 (bg)
NO (1) NO973744D0 (bg)
NZ (1) NZ301765A (bg)
OA (1) OA10444A (bg)
PL (1) PL321871A1 (bg)
SE (1) SE9703056D0 (bg)
SK (1) SK111197A3 (bg)
TR (1) TR199700828T1 (bg)
WO (1) WO1996026944A1 (bg)
ZA (1) ZA961457B (bg)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT400033B (de) * 1992-03-10 1995-09-25 Biochemie Gmbh Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben
SI9400107A (en) 1994-03-02 1995-10-31 Lek Tovarna Farmacevtskih New process of the isolation of clavulanic acid and its pharmaceutical salts from fermented broth of streptomyces sp.p 6621 ferm p 2804.
SI9500134B (sl) 1995-04-20 2004-04-30 Lek, Postopek za pripravo čistih alkalijskih soli klavulanske kisline
AT403375B (de) * 1995-11-15 1998-01-26 Biochemie Gmbh Verfahren zur fällung von alkalisalzen der clavulansäure
ZA975198B (en) * 1996-06-13 1997-12-15 Smithkline Beecham Corp Improved process for preparing potassium clavulanate.
DZ2456A1 (fr) * 1997-04-04 2003-01-18 Smithkline Beecham Plc Procédé de préparation de sels de l'acide clavulanique.
US8034120B2 (en) * 2002-12-20 2011-10-11 Ossur Hf Suspension liner system with seal
CN103304583B (zh) * 2013-07-09 2016-01-20 山东新时代药业有限公司 一种从克拉维酸胺盐结晶母液中回收克拉维酸的方法
CN105384758B (zh) * 2015-12-01 2018-05-01 国药集团威奇达药业有限公司 克拉维酸胺盐的制备方法
CN113979856B (zh) * 2021-11-09 2024-04-19 国药集团威奇达药业有限公司 从克拉维酸钾釜残液中回收叔丁胺和异辛酸盐的方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB157873A (en) * 1920-01-16 1921-08-17 Schneider & Cie Improvements in gas turbines
GB704438A (en) * 1951-04-06 1954-02-24 Chimiotherapie Lab Franc Penicillin preparations for injection
GB1508977A (en) * 1974-04-20 1978-04-26 Beecham Group Ltd Beta-lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus
GB1543563A (en) * 1975-02-07 1979-04-04 Glaxo Lab Ltd Beta-lactam antibiotic in purified form
GB1578739A (en) * 1976-07-23 1980-11-05 Beecham Group Ltd Amine salts of clavulanic acid methods for their preparation and compositions containing them
BE862211A (fr) * 1977-12-22 1978-06-22 Beecham Group Ltd Agents antibacteriens
DE3063683D1 (en) * 1979-08-24 1983-07-14 Beecham Group Plc Amine salt of clavulanic acid, its preparation and use
AR245221A1 (es) * 1984-10-27 1993-12-30 Beecham Group Plc Un metodo para la produccion de acido clavulanico por fermentacion de s. clavuligerus
ES2010143A6 (es) * 1989-03-01 1989-10-16 Pharma Mar S A Pharmar Un nuevo procedimiento de obtencion del acido z(2r,5r)-3-(2-hiadroxietiliden)-7- oxo-4-oxa-1-azabiciclo(3,2,0) -heptano-2-carboxilico y de sales estares farmaceutiacamente aceptables del mismo,a partir de caldos de fermentacion de streptomyces, sp.
AT400033B (de) * 1992-03-10 1995-09-25 Biochemie Gmbh Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben
SI9300296B (sl) * 1992-06-11 1998-06-30 Smithkline Beecham P.L.C. Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline
EP0719778A1 (en) * 1993-03-26 1996-07-03 Gist-Brocades N.V. Diamine salts of clavulanic acid

Also Published As

Publication number Publication date
IL117217A0 (en) 1996-06-18
BR9607258A (pt) 1997-12-30
IS4541A (is) 1997-08-08
AU691727B2 (en) 1998-05-21
FI973287A0 (fi) 1997-08-08
TR199700828T1 (xx) 1998-04-21
EE9700186A (et) 1998-02-16
MX9706461A (es) 1998-06-28
FI973287A (fi) 1997-08-22
CN1175952A (zh) 1998-03-11
BG101884A (bg) 1998-10-30
HK1006571A1 (en) 1999-03-05
AP9701116A0 (en) 1997-10-31
AP9701067A0 (en) 1997-10-31
ZA961457B (en) 1996-09-26
ATE211143T1 (de) 2002-01-15
AU4726196A (en) 1996-09-18
EP0729961B1 (en) 2001-12-19
US5726170A (en) 1998-03-10
NO973744L (no) 1997-08-14
JPH11501023A (ja) 1999-01-26
EP0729961A1 (en) 1996-09-04
AP749A (en) 1999-07-05
MD970269A (en) 1999-05-31
SE9703056L (sv) 1997-08-25
NZ301765A (en) 1999-10-28
CA2213563A1 (en) 1996-09-06
OA10444A (en) 2002-03-26
SK111197A3 (en) 1998-01-14
SE9703056D0 (sv) 1997-08-25
DE69618045D1 (de) 2002-01-31
NO973744D0 (no) 1997-08-14
MD1744F2 (ro) 2001-09-30
PL321871A1 (en) 1997-12-22
WO1996026944A1 (en) 1996-09-06
CZ266697A3 (en) 1997-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0112550B1 (de) Kristallisierte Cephem-Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung
BG62490B1 (bg) Соли на клавулановата киселина
EP0647229B1 (en) Diamine salts of clavulanic acid
FR2688506A1 (fr) Procede de preparation de sels de l'acide clavulanique.
NO802686L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av en ester av et klavulansyreamin
US20020193587A1 (en) Penicillin crystal and process for producing the same
KR100416946B1 (ko) 클라뷸란산염류
CH628900A5 (fr) Procede de preparation de thio-oximes derivees de cephalosporines et de penicillines.
EP0044238B1 (fr) Dérivés de céphalosporines sulfoxydes, procédé de préparation et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2496666A1 (fr) Nouveaux derives de cephalosporine et composition pharmaceutique les contenant
DE2325065A1 (de) Neue dithiocarbonylaminoacetylcephalosporine
US5302588A (en) Crystalline (5R,6S)-2-carbamoyloxymethyl-6-[(1R)-hydroxyethyl]-2-penem-carboxylic acid and its pharmaceutical formulation
GB2298201A (en) Clavulanic acid benzhydrylamine salts
EP0341991A2 (en) Method for recovery of antibiotics from mother liquors and novel pharmaceutically-acceptable salts thereof
KR19980702445A (ko) 클라불란 산 염류
JPH06104670B2 (ja) 化学化合物の新規製法
MXPA97006461A (es) Sales de acido clavulanico
KR100187333B1 (ko) 클라불란산의 디아민염
DE2727977C3 (de) 7α -Methoxycephalosporinderivate und sie enthaltende Arzneimittel
EP0311521A1 (fr) Dérivés des céphalosphorines à pharmacocinétique améliorée, procédé pour leur préparation, compositions pharmaceutiques les contenant et intermédiaire de synthèse
DE3518207A1 (de) Verfahren zur herstellung von 6-(d(-)-(alpha)-4-aethyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino)-phenylacetamido)-penicillansaeure-natriumsalz
MXPA97004693A (en) Clavulan acid salts
GB2129429A (en) B-lactam antibiotics
DE2534303A1 (de) Antibiotikum, verfahren zu seiner herstellung und pharmazeutisches mittel