JPH06104670B2 - 化学化合物の新規製法 - Google Patents

化学化合物の新規製法

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JPH06104670B2
JPH06104670B2 JP61504888A JP50488886A JPH06104670B2 JP H06104670 B2 JPH06104670 B2 JP H06104670B2 JP 61504888 A JP61504888 A JP 61504888A JP 50488886 A JP50488886 A JP 50488886A JP H06104670 B2 JPH06104670 B2 JP H06104670B2
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ハンセン、エリック・トーンガード
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レオ・ファ−マシュ−ティカル・プロダクツ・リミテッド・エイ／エス（レ−ベンス・ケミスケ・ファブリック・プロデュクチオンスアクチ−セルスカブ）
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式： ［式中、Ｒはハロゲン、すなわち塩素、臭素またはヨウ
素を表す。］ で示される化合物およびその塩の改良された新規製法に
関する。とりわけ、本発明は、広範なβ−ラクタマーゼ
産生菌に対するペニシリン類およびセファロスポリン類
の有効性を高めるβ−ラクタマーゼ阻害剤として知られ
ている６β−ハロペニシラン酸およびその塩の改良され
た新規製法に関する。
６β−および６α−ブロモペニシラン酸の混合物は、後
者のエピマー化によって、または6,6−ジブロモペニシ
ラン酸の選択的水素化によって得られることが報告され
ている（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリ
ー（J.Org.Chem.）第43巻、3611〜1613頁、1978年；プ
ロシーディングス・オブ・ナショナル・アカデミー・オ
ブ・サイエンシーズ（Proc.Natl.Acad.Sci.）米国、第7
5巻、4145〜4149頁、1978年；米国特許第4,180,506号
（1979年）；バイオケミカル・ジャーナル（Biochem.
J.）第177巻、365〜367頁、1979年）。これらの文献に
おいて、６β−ブロモペニシラン酸は、常に、６α−ブ
ロモペニシラン酸との分離不可能な混合物の少ないほう
の成分として記載されており、前者は、約５〜15％存在
する。
６−アリールセレニル−６−クロロ−または6,6−ジハ
ロペニシラン酸のエステルを水素化トリ−ｎ−ブチルス
ズまたは水素化トリフェニルスズで選択的還元すること
によって、ペニシラン酸の対応するエステル並びに６α
−ハロおよび6,6−ジハロ誘導体と共に、６β−ハロペ
ニシラン酸エステルが約50％の収率で得られることが更
に報告されている（テトラヘドロン・レターズ（Tetrah
edron Letters）第48号、4631〜4634頁、1979年；米国
特許第4,347,182号（1982年）；米国特許第4,397,783号
（1983年））。６β−ハロエステルを汚染物から分離
し、加水分解によってエステル基を除くと、対応する６
α−エピマーの含量が５％を越えない遊離６β−ハロペ
ニシラン酸またはその塩が、出発物質6,6−ジハロエス
テルに対して約30％の収率で得られた。
英国特許出願GB2,051,055A号およびテトラヘドロン・レ
ターズ第21巻、2991〜2994頁（1980年）によると、６α
−パーフロオロアルキルスルホニルオキシペニシラン酸
エステルをハロゲン化物イオンを求核置換し、次いで得
られた６β−ハロ置換エステルを加水分解することによ
って、６β−ハロペニシラン酸またはその塩が同様に得
られた。
対応する６α−ハロ誘導体を水性平衡（aqueous equili
bration）に付し、次いで得られるエピマー混合物を分
離することによる純粋な６β−ハロペニシラン酸および
その塩基塩（base salt）の合成は、英国特許GB2,125,0
35B号およびジャーナル・オブ・アンティバイオティク
ス（J.Antibiotics）第33巻、451〜452頁（1980年）に
記載されている。前者の文献には、6,6−ジハロペニシ
ラン酸またはその塩をアルカリ金属ホウ水素化物、テト
ラアルキルアンモニウムボラナートまたはシアノホウ水
素化ナトリウムで処理して選択的に還元することによっ
て、遊離６β−ハロペニシラン酸を高収率（＞50％）で
得、これを反応混合物からカラムクロマトグラフィーま
たは分別結晶化によって分離する方法も開示されてい
る。
しかし、（ｉ）カルボキシル保護基の導入および除去の
ために、全合成過程において追加の２工程を要するこ
と、および／または（ii）望ましくない副生成物からの
６β−エピマーの分離のためにクロマトグラフ法または
分別結晶化による精製が必要であることは、従来の６β
−ハロペニシラン酸の製法の欠点である。
驚くべきことに、６α−ハロペニシラン酸の適当な塩を
水−有機溶媒混合物に懸濁させ、塩基触媒エピマー化に
付し、生成した対応する６β−ハロペニシラン酸の比較
的難溶性の塩を沈澱させることを含んで成る本発明の改
良された方法によると、１工程で実質的に純粋な６β−
ハロペニシラン酸が高収率（70％までまたはそれ以上）
で得られることがわかった。これによって、エピマー化
反応の平衡（溶液中では６α−エピマーに大きく偏って
いる）は、式（Ｉ）で示される化合物の実質的に純粋な
塩の沈澱を従来に無く高い収率で与える望ましい方向に
シフトする。後述の実施例に示すように、この製法を大
規模に行う場合にも、この高収率は保持される。本発明
の方法は、既知のいずれの方法よりも簡単であり、分離
の問題が無く、大規模な合成に非常に適している。
すなわち、本発明の目的は、出発物質の３−カルボキシ
ル基を保護するためまたは所望の反応生成物の精製のた
めの追加の工程を必要とせず、実質的に純粋な６β−ハ
ロペニシラン酸およびその塩を高収率で得るための簡単
な工業的製法を提供することである。
エピマー化反応は、通例、６α−ハロペニシラン酸の適
当な塩基塩を、極性有機溶媒および水から成る適当な溶
媒混合物に懸濁させ、前記懸濁液を適当な塩基の存在下
に20〜80℃、好ましくは30〜60℃の温度で12〜180時間
処理することによって行う。
本発明の製法における出発物質として使用するのに適当
な６α−ハロペニシラン酸の塩基塩には、選択された有
機アミン、好ましくは２級アミン、とりわけジクロロヘ
キシルアミンによって生成する塩が含まれる。
本発明の出発物質および反応生成物を懸濁させるのに適
当な溶媒は、例えば極性有機溶媒、例えばジメチルスル
ホキシド、ジメチルホルミアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ジエチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホラミド
またはテトラヒドロチオフェン1,1−ジオキシド（スル
ホラン）と水との混合物であり、有機溶媒と水との比
（v/v）は、4:1〜1:4、好ましくは2:1〜1:2である。
エピマー化を触媒する塩基の例は、例えば炭酸ナトリウ
ムおよびカリウム、リン酸三ナトリウム、およびトリエ
チルアミンであるが、試薬または反応物質の分解（例え
ばβ−ラクタム環の開環）を招くこと無くエピマー化を
促進するのに十分強力ないずれの無機または有機塩基を
使用してもよい。
沈澱した反応生成物は、従来の方法で回収する。化合物
（Ｉ）は、通例、塩基塩、好ましくはジシクロヘキシル
アンモニウム塩の形で単離されるが、従来の手段によっ
てハロペニシラン酸（Ｉ）に容易に変換し得る。
沈澱した６β−ハロペニシラネートを、要すれば再結晶
後に、分離工程において他の適当な塩、例えばアルカリ
金属塩、アルカリ土類金属塩またはアミン塩（遊離アミ
ノ基を有するβ−ラクタム系抗生物質、例えばピバンピ
シリンおよびバカンピシリンとの塩を含む）に変換して
よい。
生成物中の６α−ハロ化合物の存在は、標準的な分析
法、例えばNMRスペクトル法、薄層クロマトグラフ法（T
LC）および高速液体クロマトグラフ法（HPLC）によって
調べられる。
本発明を以下の実施例において更に説明するが、実施例
は本発明を制限するものではない。
実施例１ ジシクロヘキシルアンモニウム６β−ハロペニシラネー
ト 反応： 一般的製法： ジメチルスルホキシド（またはジメチルホルムアミド）
および水の1:1（v/v）混合物（10ml）中の、対応するジ
シクロヘキシルアンモニウム６α−ハロペニシラネート
（10mmol;X＝Cl:4.17g、Ｘ＝Br:4.61g、Ｘ＝I:5.08g）
および炭酸ナトリウム（1.06g;10mmol）または炭酸カリ
ウム（1.38g;10mmol）の懸濁液を、室温（20〜25℃）ま
たはやや高温（35〜40℃）で72〜120時間攪拌した。酢
酸エチル（20ml）および水（10ml）を加え、4N塩酸で混
合物の見掛けのpHを1.8に調節し、生成した結晶塩化ジ
シクロヘキシルアンモニウムを濾過し、酢酸エチル（5m
l）で洗った。濾液から有機相を分離し、水相を酢酸エ
チル（15ml）で抽出した。合した有機抽出物を水（２×
5ml）で洗い、乾燥（MgSO4）し、約25mlに濃縮した。次
いで、得られた溶液の見掛けのpHをジシクロヘキシルア
ミンで7.5に調節して結晶生成物を沈澱させた。混合物
を一晩冷蔵庫内に貯蔵し、結晶を濾取し、酢酸エチル
（5ml）、ジエチルエーテルで洗い、乾燥して結晶物質
の１次生成物を得た。
母液を濃縮して得られた２次結晶生成物は、主成分とし
て６α−ハロエピマーを含有していた。
前記方法による一連の反応によって得られた結果を第１
表に示す。１次生成物中の結晶６−ハロペニシラネート
の収率および生成物のα：β比を示す。
実施例２ ジシクロヘキシルアンモニウム６β−ハロペニシラネー
ト 反応： 一般的製法： ジメチルスルホキシド（またはジメチルホルムアミド）
および水の1:1（v/v）混合物（50ml）中の、ジシクロヘ
キシルアンモニウム６α−ハロペニシラネート（50mmo
l;X＝Cl:20.85g、Ｘ＝Br:23.07g、Ｘ＝I:25.42g）の懸
濁液に、塩基（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、リン酸
三ナトリウムまたはトリエチルアミン）50mmolを加え
た。混合物を、室温（20〜25℃）または高温（35〜60
℃）で20〜120時間攪拌した。酢酸エチル（100ml）およ
び水（50ml）を加え、4N硫酸で混合物の見掛けのpHを1.
7に調節した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（20m
l）で再抽出した。合した有機抽出物を水（10ml）で２
回洗い、乾燥（MgSO4）し、ジシクロヘキシルアミンを
攪拌しながら加えることによって見掛けのpHを7.5に調
節した。このようにして生成した結晶沈澱を氷水で冷却
（２時間）し、濾過し、冷酢酸エチルおよびエーテルで
洗い、乾燥して、実質的に純粋な６β−ハロペニシラネ
ートの１次生成物を得た。母液を約20〜25mlに濃縮する
と、主に６α−エピマーを含有する結晶物質の２次生成
物が得られた。
前記製法に従って得られた一連の生成物に関して、１次
生成物中の回収された結晶ジシクロヘキシルアンモニウ
ム６−ハロペニシラネートの収率および生成物のα：β
比を第２表に示す。
実施例３ ジシクロヘキシルアンモニウム６β−ブロモペニシラネ
ート 反応： 一般的製法： ジメチルスルホキシド（250ml）および水（250ml）の混
合物中の、ジシクロヘキシルアンモニウム６α−ブロモ
ペニシラネート（230.7g;0.5mol）および炭酸ナトリウ
ム（53.0g;0.5mol）の攪拌した懸濁液を、室温またはや
や高温（35〜40℃）で68〜120時間処理した。次いで、
酢酸エチル（1.5l）および水（500ml）を加え、4N硫酸
で混合物の見掛けのpHを1.3に調節した。有機相を分離
し、濾過によって清澄にし、水（２×500ml）で洗っ
た。得られた有機溶液の見掛けのpHを、ジシクロヘキシ
ルアミンを攪拌しながら加えることによって7.5に調節
した。沈澱した結晶物質を濾取し、酢酸エチル（250m
l）およびアセトン（500ml）で洗って、実質的に純粋な
６β−ブロモ化合物の１次生成物を得た。母液を濃縮す
ることによって、主成分として対応する６α−エピマー
を含有する結晶物質の２次生成物が得られた。
前記方法による種々のエピマー化反応の結果を第３表に
示す。
実施例４ ジシクロヘキシルアンモニウム６β−ブロモペニシラネ
ート ジメチルホルムアミド（またはジメチルスルホキシド）
および水の1:1（v/v）混合物500ml中の、ジシクロヘキ
シルアンモニウム６α−ブロモペニシラネート230.7g
（0.5mol）および塩基（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
またはトリエチルアミン）0.5molの懸濁液を、以下の第
４表に記載の条件で激しく攪拌した。次いで、実施例３
の一般的製法を行って、以下の第４表に示すように標題
化合物を得た。
実施例５ ジシクロヘキシルアンモニウム６β−ブロモペニシラネ
ート ジメチルスルホキシド（10l）および水（10l）の混合物
中の、ジシクロヘキシルアンモニウム６α−ブロモペニ
シラネート（9.23kg、20mol）および炭酸ナトリウム
（2.12kg、20mol）の激しく攪拌した懸濁液を45℃で96
時間処理し、次いで、実施例３に記載の方法に付し、対
応する６α−エピマーを約１％含有する標題化合物の１
次生成物5.35kg（58％）が得られた。母液の濃縮によっ
て、６β−および６α−ブロモエピマーの比が20:80で
ある結晶物質の２次生成物1.20kg（13％）が得られた。
実施例６ ６β−ブロモペニシラン酸 ジメチルスルホキシドおよび水の1:1（v/v）混合物（10
ml）中の、ジシクロヘキシルアンモニウム６α−ブロモ
ペニシラネート（4.61g、10mmol）および炭酸ナトリウ
ム（1.06g、10mmol）の懸濁液を、40℃で96時間激しく
攪拌した。０℃に冷却後、僅かに黄色がかった沈澱を濾
過し、氷冷溶媒混合物（２×1ml）で洗い、乾燥し、エ
ーテル（30ml）および水（10ml）に懸濁させた。攪拌し
た混合物の見掛けのpHを4N硫酸で1.6に調節し、水相を
分離し、エーテル（10ml）で再抽出し、合した有機相を
水（２×2ml）で洗い、乾燥（MgSO4）し、脱色炭0.15g
で処理（30分間攪拌）し、濾過した。濾液に、ヘキサン
（10ml）を加え、混合物を約10〜12mlに濃縮し、沈澱し
た白色結晶を濾取し、ヘキサン−エーテル（9:1）で洗
い、乾燥して、純粋な６β−ブロモペニシラン酸1.59g
（56.8％）を得た；▲［α］20 D▼＋258.8°（c0.5、CH
Cl3）。
実施例７ ６β−ブロモペニシラン酸カリウム ジシクロヘキシルアンモニウム６β−ブロモペニシラネ
ート（46.15g、100mmol;実施例3dにおいて調製したも
の）および酢酸カリウム（10.80g;110mmol）の攪拌した
混合物を、35〜40℃で、水で飽和したｎ−ブタノール
（500ml）に溶解した。得られた溶液を濾過し、濾液を
減圧濃縮して水を共沸除去した。沈澱した結晶生成物を
濾取し、ｎ−ブタノール（３×20ml）で洗い、次いでア
セトン（３×20ml）で洗い、乾燥して、純粋な６β−ブ
ロモペニシラン酸カリウム29.85g（93.8％）を得た；▲
［α］20 D▼＋255.9°（c0.5;1Mリン酸緩衝液pH7）。
分析 実測値:C:30.24、H:2.87、Br:25.12、N:4.35、S:
9.97％。
C8H9BrNO3SKとしての計算値:C:30.19、H:2.85、Br:25.1
1、N:4.40、S:10.08％。
実施例８ ６β−ブロモペニシラン酸ナトリウム ジシクロヘキシルアンモニウム６β−ブロモペニシラネ
ート（46.15g、100mmol,実施例3dにおいて調製したも
の）を酢酸エチル（500ml）に懸濁し、水（250ml）に加
え、攪拌した混合物のpHを4N硫酸で1.7に調節した。有
機相を分離し、水（50ml）で洗い、乾燥（MgSO4）し
た。攪拌した濾液に、1Mメタノール性酢酸ナトリウム
（100ml）を40分間にわたって加えると、所望の化合物
が白色針状物として沈澱した。更に１時間攪拌後、結晶
を濾取し、酢酸エチル（２×20ml）で洗い、乾燥して、
純粋な６β−ブロモペニシラン酸ナトリウム25.10g（8
3.1％）を得た。
分析 実測値:C:31.85、H:3.04、Br:26.53、N:4.56、S:
10.60％。
C8H9BrNO3SNaとしての計算値:C:31.80、H:3.00、Br:26.
45、N:4.64、S:10.61％。
母液を濃縮すると、所望の塩が更に3.25g（10.8％）得
られた。
実施例９ ６β−ブロモペニシラン酸ピバンピシリン ジシクロヘキシルアンモニウム６β−ブロモペニシラネ
ート（50g、108.34mmol;実施例3cにおいて調製した１次
生成物）を、酢酸エチル飽和水（540ml）中でスラリー
とし、６β−ブロモペニシラン酸ピバンピシリンの種結
晶（1g）を加えた。攪拌した懸濁液に、酢酸エチル飽和
水（540ml）中のピバンピシリン塩酸塩（65g;130mmol）
の溶液を、75分間にわたって加えた。混合物を更に２時
間攪拌し、結晶を濾取し、酢酸エチル飽和水（300ml）
で洗い、次いでヘキサン（２×250ml）で洗い、乾燥し
て、白色針状物として所望の化合物78.4g（95.0％）を
得た；▲［α］20 D▼＋223.2°（c0.5 EtOH）。
分析 実測値:C:47.42、H:5.40、Br:10.58、N:7.36、S:
8.54、H2O:2.51％。
C30H39BrN4O9S2、H2Oとしての計算値： C:47.31、H:5.43、Br:10.49、N:7.36、S:8.42、H2O:2.3
7％。
実施例10 ６β−ブロモペニシラン酸バカンピシリン 水（800ml）中のジシクロヘキシルアンモニウム６β−
ブロモペニシラネート（46.15g、100mmol;実施例3cにお
いて調製した１次生成物）の攪拌した懸濁液に、水（80
0ml）中のバカンピシリン塩酸塩（60.24g、120mmol）の
溶液を75分間にわたって滴加した。更に２時間攪拌後、
結晶を濾取し、水（２×150ml）で洗い、次いでヘキサ
ン（２×250ml）で洗い、乾燥して、所望の化合物66.3g
（85.8％）を得た。
分析 実測値:C:45.24、H:5.21、Br:10.50、N:7.27、S:
8.30、H2O:3.53％。
C29H37BrN4O10S2、1.5H2Oとしての計算値： C:45.08、H:5.22、Br:10.34、N:7.25、S:8.30、H2O:3.4
9％。
実施例11 ６β−ヨードペニシラン酸ピバンピシリン 酢酸エチル飽和水（50ml）中のジシクロヘキシルアンモ
ニウム６β−ヨードペニシラネート（2.54g、5mmol;実
施例2hにおいて調製したもの）の懸濁液を、酢酸エチル
飽和水（50ml）中のピバンピシリン塩酸塩（3.0g、6mmo
l）の溶液で、実施例９と同様に処理して、白色針状物
として標題化合物3.64g（90.0％）を得た。
分析 実測値:C:44.72、H:5.11、I:15.64、N:6.95、S:
7.96、H2O:2.25％。
C30H39IN4O9S、H2Oとしての計算値： C:44.56、H:5.11、I:15.69、N:6.93、S:7.93、H2O:2.23
％。
実施例12 ６β−ヨードペニシラン酸バカピバンピシリン 対応する６β−ブロモ誘導体に関する実施例10と同様の
方法で、水（80ml）中のジシクロヘキシルアンモニウム
６β−ヨードペニシラネート（4.07g、8.0mmol;実施例2
hにおいて調製したもの）の攪拌した懸濁液に、水（80m
l）中のバカンピシリン塩酸塩（4.82g、9.6mmol）の溶
液を滴加することによって、白色結晶として標題化合物
5.52g（84.2％）を得た。
分析 実測値:C:42.54、H:4.93、I:15.42、N:6.81、S:
7.86、H2O:3.18％。
C29H37N4O10S2、1.5H2Oとしての計算値： C:42.49、H:4.92、I:15.48、N:6.84、S:7.82、H2O:3.30
％。
実施例13 ６β−ブロモペニシラン酸ピバンピシリン A.ジシクロヘキシルアンモニウム６β−ブロモペニシラ
ネート ジメチルスルホキシド（100ml）および水（100ml）の混
合物中のジシクロヘキシルアンモニウム６α−ブロモペ
ニシラネート（92.2g、0.2mol）および炭酸ナトリウム
（21.2g、0.2mol）の攪拌した懸濁液を、60℃で24時間
攪拌した。
次いで、混合物を５℃に冷却し、濾過し、水（200ml）
で洗った。
生成物を水（500ml）中で再びスラリーとし、H3PO4（85
％）でpHを6.0に調節し、濾過し、水（200ml）で洗い、
乾燥して、実質的に純粋なジシクロヘキシルアンモニウ
ム６β−ブロモペニシラネート45g（48.8g）を得、これ
を次の工程に直接使用した。
B.6β−ブロモペニシラン酸ピバンピシリン 前記ジシクロヘキシルアンモニウム６β−ブロモペニシ
ラネート（45g、97.5mmol）を酢酸エチル飽和水（500m
l）中でスラリーとし、６β−ブロモペニシラン酸ピバ
ンピシリンの種結晶（1g）を加えた。攪拌した懸濁液
に、酢酸エチル飽和水（500ml）中のピバンピシリン塩
酸塩（58.5g、117mmol）の溶液を、75分間にわたって滴
下漏斗から加えた。混合物を更に２時間攪拌し、結晶を
濾取し、酢酸エチル飽和水（300ml）で洗い、次いでヘ
キサン（２×250ml）で洗い、乾燥して、白色針状物と
して所望の化合物70.6g（95.0％）を得た；▲［α］20 D
▼＋223.2°（c0.5 EtOH）。
分析 実測値:C:47.37、H:5.41、Br:10.56、N:7.37、S:
8.52、H2O:2.55％。
C30H39BrN4O9S2、H2Oとしての計算値： C:47.31、H:5.43、Br:10.49、N:7.36、S:8.42、H2O:2.3
7％。
実施例14 ６β−ブロモペニシラン酸カリウム ジシクロヘキシルアンモニウム６α−ブロモペニシラネ
ート（3.32kg、5.0mol）を、塩化メチレン（6l）および
メタノール（3l）の混合物に溶解した。溶液を濾過し、
イソプロパノール（16l）中の２−エチルヘキサン酸カ
リウム（5.5mol）の濾過した溶液を2.5時間にわたって
加えることによって６β−ブロモペニシラン酸カリウム
を沈澱させた。更に１時間攪拌を続け、生成物を濾取
し、イシプロパノール（4l）およびヘキサン（4l）で洗
った。
一晩風乾して、90〜93％の実質的に純粋な６β−ブロモ
ペニシラン酸カリウムを得、この分析結果は実施例７の
ものと一致した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フォン・ダエーネ、ベルフ デンマ−ク国 デェ・カ−−2940 ルング ステッド・キスト、フリードスベーユ ４ 番

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： ［式中、Ｒは塩素、臭素またはヨウ素を表す。］ で示される化合物およびその塩の製法であって、水−非
    プロトン性有機溶媒混合物に懸濁させた６α−ハロペニ
    シラン酸のジシクロヘキシルアンモニウム塩を塩基触媒
    エピマー化して、生成した比較的難溶性の対応する６β
    −ハロペニシラン酸ジシクロヘキシルアンモニウム塩を
    沈澱させ、該沈澱物をそのまま回収するか、または対応
    する酸もしくは他の塩に直接変換することを含んで成る
    製法。
  2. 【請求項２】Ｒは臭素である第１項記載の製法。
  3. 【請求項３】Ｒはヨウ素である第１項記載の製法。
  4. 【請求項４】有機溶媒は、ジメチルスルホキシド、ジメ
    チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジエチルホ
    ルムアミド、ヘキサメチルホスホラミドおよびテトラヒ
    ドロチオフェン1,1−ジオキシドから成る群から選択さ
    れる極性有機溶媒である第１項記載の製法。
  5. 【請求項５】エピマー化を20〜80℃、好ましくは30〜60
    ℃の温度で12〜180時間行う第１項記載の製法。
  6. 【請求項６】溶媒混合物中の有機溶媒および水の比が、
    4:1〜1:4、好ましくは2:1〜1:2である第１項記載の製
    法。
  7. 【請求項７】沈澱した塩を複分解によって他の塩に変換
    する第１項記載の製法。
  8. 【請求項８】６β−ハロペニシラン酸を遊離させ、次い
    で塩に変換する第１項記載の製法。
  9. 【請求項９】他の塩は、遊離アミノ基を有するβ−ラク
    タム系抗生物質との塩である第７項記載の製法。
  10. 【請求項１０】遊離させた６β−ハロペニシラン酸を、
    遊離アミノ基を有するβ−ラクタム系抗生物質との塩に
    変換する第８項記載の製法。
  11. 【請求項１１】塩が６β−ブロモペニシラン酸の塩であ
    る第７項または第８項記載の製法。
  12. 【請求項１２】β−ラクタム系抗生物質がピバンピシリ
    ンである第９項または第10項記載の製法。
  13. 【請求項１３】β−ラクタム系抗生物質がバカンピシリ
    ンである第９項または第10項記載の製法。
  14. 【請求項１４】塩基はアルカリ金属炭酸塩である請求項
    １記載の製法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4180506A (en) * 1978-01-18 1979-12-25 Rex Pratt 6β-Bromo penicillanic acid
CA1158639A (en) * 1978-12-11 1983-12-13 Eric M. Gordon 6-bromopenicillanic acid sulfone
DE3068390D1 (en) * 1979-01-10 1984-08-09 Beecham Group Plc Penicillin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing certain of these compounds
US4397783A (en) * 1979-03-05 1983-08-09 Pfizer Inc. Process for converting 6,6-disubstituted penicillanic acid derivatives to the 6-β-congeners
US4347182A (en) * 1979-03-29 1982-08-31 Beecham Group Limited Preparation of penicillanic acid derivatives
US4296032A (en) * 1979-04-04 1981-10-20 Beecham Group Limited Method for the preparation of penicillanic-β-lactamase inhibitors
GB2051055B (en) * 1979-05-19 1983-03-02 Pfizer Ltd 6-haloalkylsulphonyloxy penicillanic acid derivatives and reactions thereof
GB2125035B (en) * 1979-05-21 1984-08-01 Leo Pharm Prod Ltd 6b-halopenicillanic acid derivatives
GB2125038B (en) * 1979-05-21 1984-08-01 Leo Pharm Prod Ltd Amine salts of 6b-halopenicillanic acids
IE49770B1 (en) * 1979-05-21 1985-12-11 Leo Pharm Prod Ltd 6beta-halopenicillanic acid derivatives
US4511512A (en) * 1980-05-01 1985-04-16 Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Produktionsaktiensel skab) Substantially pure dicyclohexyl ammonium 6-β-bromo-penicillanate

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