SU442602A1 - Способ получени 3-метиленцефамсоединений - Google Patents
Способ получени 3-метиленцефамсоединенийInfo
- Publication number
- SU442602A1 SU442602A1 SU1752088A SU1752088A SU442602A1 SU 442602 A1 SU442602 A1 SU 442602A1 SU 1752088 A SU1752088 A SU 1752088A SU 1752088 A SU1752088 A SU 1752088A SU 442602 A1 SU442602 A1 SU 442602A1
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- carboxylic acid
- water
- thienyl
- mixture
- acid
- Prior art date
Links
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- 239000000047 product Substances 0.000 description 35
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 29
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 22
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 21
- -1 thiocarbamoyl group Chemical group 0.000 description 21
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 19
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 18
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 17
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 15
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 15
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 13
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 11
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 11
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 description 10
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L mgso4 Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 8
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 239000003638 reducing agent Substances 0.000 description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 5
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 3
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 description 3
- QSWDMMVNRMROPK-UHFFFAOYSA-K chromium(3+) trichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cr+3] QSWDMMVNRMROPK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N DMA Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 2
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052803 cobalt Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 2
- 239000011551 heat transfer agent Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- DLKBNCSSTWJXEV-SSDMNJCBSA-N (6R)-3-methylidene-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octane-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(C(CS2)=C)C(=O)O)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 DLKBNCSSTWJXEV-SSDMNJCBSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical class O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000761 Aluminium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940064005 Antibiotic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 229940083879 Antibiotics FOR TREATMENT OF HEMORRHOIDS AND ANAL FISSURES FOR TOPICAL USE Drugs 0.000 description 1
- 229940042052 Antibiotics for systemic use Drugs 0.000 description 1
- 229940042786 Antitubercular Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- ZHRAWOAYVPCRPE-NPWHJSNTSA-N C(C)(=O)NC1S[C@H]2N(C(C1)C(=O)O)C(C2)=O Chemical compound C(C)(=O)NC1S[C@H]2N(C(C1)C(=O)O)C(C2)=O ZHRAWOAYVPCRPE-NPWHJSNTSA-N 0.000 description 1
- DJNMHSMIMAZCTL-SSDOTTSWSA-N CC1=CN2[C@@H](CC2=O)S(C1)C(O)=O Chemical class CC1=CN2[C@@H](CC2=O)S(C1)C(O)=O DJNMHSMIMAZCTL-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 241000711969 Chandipura virus Species 0.000 description 1
- LRCIYVMVWAMTKX-UHFFFAOYSA-L Chromium(II) acetate Chemical compound [Cr+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O LRCIYVMVWAMTKX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UZDWIWGMKWZEPE-UHFFFAOYSA-K Chromium(III) bromide Chemical compound [Cr+3].[Br-].[Br-].[Br-] UZDWIWGMKWZEPE-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PFBUKDPBVNJDEW-UHFFFAOYSA-N Dichlorocarbene Chemical group Cl[C]Cl PFBUKDPBVNJDEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093922 Gynecological Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N Isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000126 Latex Polymers 0.000 description 1
- VXTQJGFGOZSDLC-MMWSSPAHSA-N O(C1=CC=CC=C1)CC(=O)NC1S[C@H]2N(C(C1)C(=O)O)C(C2)=O Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)CC(=O)NC1S[C@H]2N(C(C1)C(=O)O)C(C2)=O VXTQJGFGOZSDLC-MMWSSPAHSA-N 0.000 description 1
- 229940049954 Penicillin Drugs 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N Thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024982 Topical Antifungal Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 229960004319 Trichloroacetic Acid Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N Trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVQATPQSBYNMGE-UHFFFAOYSA-N [benzhydryloxy(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PVQATPQSBYNMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004760 aramid Substances 0.000 description 1
- 229920003235 aromatic polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229910052728 basic metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003818 basic metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229960000626 benzylpenicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000006278 bromobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic Effects 0.000 description 1
- 230000024881 catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229910052570 clay Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004939 coking Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical group C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229940079866 intestinal antibiotics Drugs 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 1
- 229940005935 ophthalmologic Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N oxygen atom Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000005020 pharmaceutical industry Methods 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N precursor Substances N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000003716 rejuvenation Effects 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atoms Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 101710041181 tse1 Proteins 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Description
(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-МЕТИЛЕН11ЕФАМ-СбЕДИНЕНИЙ
Изобретение относитс к способу получени новых производных цефам-соединений которые могут найти применение в фармацевтической промышленности. Предлагаетс способ получени 3-мети- ленцефам-ч оединений общей формулы (Г) R2NH где К - атом водорода, алкил, вклю- чающий от J. до 4 атомов у1 лерода; защитна группа карбоновой кислоты, ион шелочног - или щелочноземельного металла, R - - атом водорода, алканоил, включа2 н)1ций от 1 до 8 атомов углерода; циклоалканоил , включающий от 6 до 10 атомов у1лерода; оксиалканоил, включающий от 2 ч 8 атомов утлерода; алканоил, вюцочаюигий от 3 до 8 атомов углерода, замешен- ный карбоксильной и аминовой или зашищеиной аминогруппой; бензоил, замещенный бензоил или группа аиила формулы а О P-(Z)n-lCH,)-C-C в которой F - СГ -тиеннл, р -тиенил, а-фурил, р -фурил, бензотиенил, бензофурил , фенил или vэaмeщeнный фенил, Z атом кислорода или серы, fl равно О или 1, ТП - целое число от О до 3, ft атом водорода или алкил, включаюп ий от 1 до 3 атомов углерода, Ь - атом водорода, алкил, включающий от 1 до 3 атомов yivie-рода; гидроксильна группа, аминогруппа, заишщеина аминогруппа при условии, что в случае, когда П равно 1, Р предстпвл ет собой фенил или замещенный фенил и Ь - атом водорода или алкил, включающий от 1 до 3 атомов углерода. Способ заключаетс в том, что ГЮР/ТИНР ние общей формулы (П)
CH SRCOOR
имею- вышеуказанные
где
значени ;
О - алканоил, включаюишй от 2 до 4
3
атомов углерода; галоидалканоил, включающий от 2 до 4 атом (Ж углерода; бензоил, замещенный бензоил, алкил, включающий от 1 до 4 атомов углерода; алкокситионо- карбонил, вк/тачаюший от 1 до 12 атомов углерода; амидиногруппа формулы
хВ N-Rs
Н/
и R
R.
R,
имеют одинакогде
вое или различное значение и представлаю ;собой атом водорода, алкил, включающий от 1 до 6 атомов углерода; ииклоалкил, включающий от 3 до 7 атомов углерода, : арил, аралкил, замешенный арил или замещенный аралкил; тиокарбамоильна группа формулы
с
R R.
8
/
N
R
вз тые в отдельв которой
g
.ности, имеют одинаковое или различное значение и представл ют собой атом водорода , алкил, включающий от 1 до 6 атомов углерода; фенил или замещенньгй фенил , или Rft и Rg , вз тые вместе, образуют . 4- или 5-Членный алкиленовый, азаалкиленоБый или оксаалклленовый мостик;
моноциклинеска гетероалкйльна группа, бициклическа гетероарильна группа или группа формулы
в которой М вл етс катионом шелочно- го или щелочноземельного металла, причем в случае, когда R, представл ет собой амидино- или замещенную амидино-
группу, R - атом водорода, или когд 0 представл ет собой.группу -SO М
+ то R представл ет собой М ,
подвергают обработке молекул рным водордом в присутствии катализатора гидрогенизации или выделшощимс в процессе реакции водородом, образуемым химически активной метвл ической парой, или амальгамированным металлом, или сочетанием металла и кнслоть в присутствии дкметилформамида , или сол ми двухвалентного хрома.
Защитна группа карбоновой кислоты относитс к образующим органический эфир или ангидрид радикалам, которые обычно служат дл сохранени карбоновой кислоты в качестве пенициллина и цефалоспориновых антибиоти ров и как правило дл сохранени карбоновой кислоты в функции аминокислот и пептидов. В качестве защитных групп используют такие группы, которые неустойчивы и могут лег-- ко расщепл тьс в кислой или в щелочной гидролитической или гидрогенолитической среде, к НЩУ относ тс , например, третбутил , бензил, параметоксибензил, 2,2,2т-трихлорэтил , паранитробензил, бензгидрид . 4-метоксибензгидрил, фенацил, парабромфенашш , тетрагидропираниловые эфиры и смешанные ангидриды, образуемые
уксусной и пррпионовой кислотами.
Восстановительную реакцию замещени.э осуществл ют в услови х кaтaлитvlчecкoй гидрогенизации путем растворени 3-замещенной метшщефалоспорановой кислоты, ил ее слолшого эфцра, или катионоактивиой соли этой кислоты в соответствующем расворителе и гидрогенизации раствора в атмосфере водорода, по.адерйшваемого под давлением в интервале от 1,05 до 35 кг/см . Гидрогенизацию можно вести при температуре примерно от 5 до 65°С, преимущественно от 25 до 45°С.
В качестве наиболее эффективных дл данной реакции катализаторов можно назва катализаторы основных металлов, например кобальта и никел , пре;- у1у1цествонно активрованные катализаторы типа , такие как никель Рене и кобальт , и катализаторы драгоценнь х металлов, таких как платина, палладий и родий. Наиболее предпочтительным катализатором гидрогенизации вл етс никель Рене . Каталитическо восстановление можно осуществл ть в различных растворител х. Обычно используют любой водный или неводный растворитель, не вл ющийс химически активным по отнощению к исходному материалу, преимущественно такой растворитель, который
сам не восстанавливаетс . Так, нахфимер, в качестве растворителей можно примен ть метанол, этанол, изопропанол, диметилфор)- мамид, диоксан, тетрагидрофуран и другие, либо в отдельности, либо в CNECH с водой. В случае использовани 3-замещенного ме тилцефалоспорина в виде соли можно примен ть в качестве растворител воду.
Процесс гидрогенизации ведут примерно 24 час в указанном, наиболее предпочтительном , интервале температур, хот при более высоких температурах реакци протекает быстрее.
Восстановительную реакцию замещени можно проводить в услови х химического восстановлени , в результате чего выдел етс водород. Функцию восстанавливающего агента может выполн ть легко окисл ема металлическа соль. Восстанавливающие химические реагенты, которые могут быть применены, по изобретению, включают металический цинк в присутствии соответствующей кислоты, амальгамированные металлы, такие как амальгама цинка и амальгама алюмини , биметаллические соединени , такие как пара цинк - свинец, и соли окисл ющихс металлов, например хлорид хрома, бромид хрома, ацетат хрома и так далее.
Реакцию химического восстановлени осуществл ют в водной среде, содержащей диметилформамид (ДМФ) или диметилацета МИД (ДМА),и ск1ещанный расворитель, тако как эфирный растворитель, смещиваемый с водой. Посдедний может быть добавлен в том случае, когда это вызвано растворимостью 3-замещенного метнлцефалоспо- рина. Используемые в данном случае совместные растворители могут включать тетрагидрофуран, диоксан и так далее.
Восстановление ведут любым из указанных выше восстанавливающих химических реагентов в течение примерно от 6 до 24 час в интервале температур примерно от О до 6 О-С, предпочтительно от 15 до 45°С.
В случае использовани в восстановительной реакции замещени амальгамированного металла примен ют систему растворителей , включающую воду, спиртовой растворитель, такой как этанол, и диметилформамид . используют цинк ил1 биметаллическое соединение, растворитель включает смесь воды, растворитель, смешиваемы .й с водой, такой как тетрагидро- фуран, диметилформамид, кислоту, такую как муравьина .
Наиболее предпочтительным восстанавливающим реагентом вл етс цинк в присутствии кислоты, в качестве которой мо-
гут бь/ть применены разбавленные водйы.е растворы неорганических кислот, например сол на или серна , концентрацией от 0,5 до 5%, или карбонова с величиной рК менее 0,4, а частности муравьина , хлорированные уксусные кислоты, такие как МОНО-, ди- и трихлоруксусные кислоты. Наиболее предпочтительной вл етс , муравьина кислота.
Химическое восстановление осуществл ют в присутствии диметилформамида или диметиладетамида, количество которого не вл етс критическим,при условии,
что оно обеспечивает каталитическую активность и соответствует, по крайней мере , 1 вес. % от используемого восстанавливающего агента. Однако в некоторых случа х желательно гфимен ть большие количества диметилформамида или диметилацетамида дл увеличени растворимости исходного продукта.
Химический восстанавливающий агент примен ют преимущественно в избыточном количеств е. Например, наиболее предпочти- тeльныji восстанавливающий агент, цинк, ввод т в количестве примерно 2-10 г-атом на 1 г 3-замещенного метшшефалоснорина . Аналогично кислоту, используемую в сочетании с восстанавливающим агентом, также примен ют в избыточ1 ом I количестве.
Восстановительную реакцию замещени можно осуществл ть, использу 3-замещенный метилцефалоспорнн в виде свободной
5 кислоты, или ее соли, или эфира, Однако, когда защитной группой карбоновой кислоты вл етс группа, образующа нестойкий эфир или ангидрид, и используетс цинк в присутствии муравьиной кислоты, прцме 1 емый нестойкий эфир может претерпевать значительное разложение, в результате чего образуетс 3-метиленцефам формулы I в виде свободной кислоты.
В случае, когда R в формуле 11 представл ет собой эфирную защитную группу карбоновой кислоты,, такую как бензил, , бензгидрил или параметоксибензил, и гидрогенизацию осуществл ют в присутствии никел Рене , ,эфирна группа в основном остаетс нерасщепленной в ходе восстановительной реакции замещени . Аналогинный результат получают в случае, когда примен ют цинк в присутствии муравышой кислоты . Однако/при использовании в качестве катализатора гидрогенизации паллади или паллади на каком-либо носителе в сочетании с бензилом, замещенным бензилом или бензгидриловы.м эфиром в значительной стеI цени может протекать процесс восстаноЕ леПИЯ сложных ЭФЩ.1ОВ в спирты, в схзобенно- сти в случае, когда восстановительную реакцию замещени осуществп$пот при повььшенных температурах.
Следовательно, когда необходимо получить 3-метиле1шефам 4-карбоксилат формулы I, в которой R представл ет собой защищенную грутгу карбоновой кислоты, восприимчивую к расщеплению в услови х восс1ановительной реакции замещени ,
сначала может 0ыть получена незамещенна З-метиленаефам-4-карбонова кислота. Продукт восстановлени - 3-метилендефам- 4 карбо ова кислота, ; полученный восстаиов11тельной реакцией замещени , может быть выделен и затем защищен требуемой э тркой группой путем реакции этерификашш Ш1И может быть подучен ангидрид этой кислоты , или смешанный ангадрнд уксусной и иропвановой к слот в соответствии с хорош изоаест ымв способами.
Так, например, 3-эТокситионокарбонилтнофлетиа-7-амино- -цефем-4-карбоновую кислоту, получаемую взаимодействием 7- - ми оцефалоспорановой кислоты (7 АС А) с этилксаитатом, подвергают реакции гидрогенизации в присутствии никел Рене , в результате чего получают 3-метилен-7- -аминоцефам-4-карбоновую кислоту. Цефамовую кислоту затем подвергают ашширова нию и этерификации по известным способам в результате чего получают эфир формулы I
Когда R-j в формуле И представл ет собой группу S О„ М , исходное соеди
нение подвергают восстановительной реакции замещени в услови х протекани каталитической гидрогенизации, преимущественно в присутствии катализатора - никел Рене -, в результате чего получают 3-
-i-метилеицефам - соединение формулы 1 с высоким выходом. Когда восстановительна реакци замещени протекает в услови х химического восстановлени , например при использовании цинка в присутствии мур авьиной кислоты, и диметилформамида, образуетс лишь незначительное количество З-метиленпефам-4-карбоновой кислоты или ее эфира.
Получение 3-метилен-7-ациламидоцефамi-4-карбоновых кислот, сложных эфиров и солей этих кислот, представленных формулой 1, по описанной выше восстановительной реакдиу замещени обычно сопровождаетс образованием соответствующего изомера 3-метил-7-ациламидо- и -цефам4-4-карбоновых кислот, эфиров или солей, и в Некоторых случа х образуетс соответствующий 3-метил- Д -цефемовый изомер.
Смесь продуктов восстановлени , включающа 3-метиленцефам и 3-метил- - Л -цефемовые кислоты, соли и эфиры, может быть разделена на отдельные изомерные продукты восстановлени хро- матографически при использовании соответствующего адсорбента. Дл хроматографического разделени в качестве адсорбентов могут быть применены силикагель, глниозем и т. д. Смесь продуктов восста ноелени можетбыть разделена на соответствующие изомеры путем фракционированной перекристаллизации или тонкослойной хроматографии по известным способам.
З-метиленцефам-4-карбоиовые кислоты, соответствующие изобретению, как правило представл ют собой высококристаллические вещества во многих случа х с повышенной растворимостью в воде по сравнению с растворимостью соответствующих замеще ных 3-метил- Д -иефам-2-карбоновых кислот (дезацетоксицефалоспорановых кислот ). В противоположность З-метил- Д +цефем-4-карбоновым кислотам ::оединени , 3-метиленцефама не имеют линий спектра поглощени ультрафиолетовых лучей в области длин волн 26О мк, но так же, как и 3-метил- Д -цефемовые соединени они имеют линию спектра поглощени инфракрасных лучей в области примерно
- 1
1790 см , что соответствует карбонилу
Р -лактама.
Исследование спектра дерн о магнитного резонанса 3-метиленовых соединений показало присутствие водорода, вход щего в группу аллила, содержащего четыре атома углерода, и двух атомов водорода винильных групп, св занных с углеродным заместителем, при содержании в БИНИЛЬНОЙ группе трех атомов углерода; эти характеристики соответствуют структуре 3-метиленцефам-4-карбоновых кислот, рассматри ваемых в описании.
Следующие примеры более полно иллюстрируют изобретение.
Пример 1. Раствор 1 г внутренней соли 3-амидинотиомети.ч-7-( 2-фено- ксиацетамидо)- -цефом-4-карбоноБой кислоты в 100 мл 50%-ного (по объему) водного этанола подвергают гидрогенизаци при комнатной температуре в течение 18 ч в атмосфере газообразного водорода при давлении 45 psl {3,15 ) ц присутствии 6 г никел Рене , служащего катализатором . Гидрогенизацию осуществл ют в аппаратуре гидрогенизации Парра низког давлени . Катализатор отфильтровывают, и фильтрат выпаривают в вакууме дл удалени этанольного растворител . К водному
концентрату добавл ют этилацетат, затем этот раствор подкисл ют до достижени величины рН, равной 2,5. Этилацетатный слой отдел ют, промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магни в вакууме до получени небольшого объема. При охлаждении этилацетатного концентрата осаждаетс 3-метилен-7-(2-феноксиацетамидо )-цефам-4-карбонова кислота в виде белого кристаллического вещества. Элементарный анализ согласно формуле
Вычислено, %: С 55,17; Н 4,63; N 8,04.
Найдено, %: С 55,38; Н 4,86; N1 8,0
Линии спектра дерного магнитного резонанса в диметилсульфоксиде d- показали следуюшие сигналы при указанных значени х: 6,50 S , 2Н, , 5,40
, 211, СНр цепи ответвлени , 4,90 S , 1Н, , 4,72-4,42 ш , 4И, С СН и CgH и и , 3,20-2,60
L , 5Н, Н ароматического кольца и 0,92 d , 1Н, амид N н.
Пример 2. Раствор 1 г 3-амидинотиометил-7-{ 2-фенилацетамидо)- Д -цефем-4-карбоновой кислоты в 10О мл 5О%-ного (по объему) водного этанола подвергают гидрогенизации в течение 12 час при комнатной температуре в атмосфере газообразного водорода при давлении 3,15 кг/см в присутствии 6 г никел Рене в качестве катализатора. Этот катализатор отфильтровывают, и фильтрат выпаривают в вакууме с целью удалени этанола . Водный концентрат смешивают с этилацетатом и довод т величину рИ до 2,5, использу дл этого 1 н. сол ную кислоту. Этилацетатный слой отдел ют, промывают водой и высуишвают над сульфатом магни . Высушенный Этилацетатный слой выпаривают до получени небольшого объема в вакууме и охлаждают, в результате чего получают 3-метилен-7-{фенилацетамидо )-цефам-4-карбоновую кислоту в виде белых кристаллов.
Элементарный анализ согласно формуле
16 16 2 4 Вычислено , %: С 57,82; Н 4,85; N 8,43.
Найдено, %: С 57,84; Н 5,О4; М 8,3
Пример 3. Раствор 1 г 3-амидинотиометил-7- 2- ((1-тиешш)-ацетамидо ,- Д -цефем-4-карбоновой кислоты в 100 мл 50%-ного (по объему) водного этанола подвергают гидрогениза1ши в течение 12 час при комнатной температуре в атмосфере водорода при давлении 3,15 кг/см 2 в присутствии 6 г никел Рене в качестве катализатора. Катализа-
тор отфильтровывают и промывают водой. Фильтрат и катализаторную промывку соедин ют вместе н выпаривают досуха в вакууме. Осадок раствор ют в 25 мл воды и добавл ют 50 мл этилацетата. Эту смесь подкисл ют 1 н. сол ной кислотой, довод величину рН до 2,5. Этилацетатный слой отдел ют, высушивают над сульфатом магни и выпаривают досуха.
Аморфный осадок перекристаллизовывают из дихлорметилена, в результате чего получают 3-метилен-7- 2-(01 -тиенил)-ацетамидоТ -цефам-4-карбоновую кислоту в виде белого кристаллического вешества.
Пример 4. 1 г натриевой соли 0 3-этокситионокарбонилтиометил-7- 2.- -(с( -тиенил)-ацетамидо - Д -цефем-4-карбоноьой кислоты раствор ют в 100мл 50%-ного (по объему) водного этанола, и раствор подвергают гидрогенизации при
5 комнатной теьшературе в течение ночи в атмосфере водорода при давлении 45 psl (3,15 кг/см 2) в присутствии 6 г никел Рене в качестве катализатора. Катализатор отфильтровывают, и фильтрат выпарива-
0 ют в вакууме с целью удалени этанола. К полученному водному концентрату добавл ют этилацетат, и измен ют величину рН этого концентрата, довод ее до 2,5,1 н. сол ной кислотой. Этилацетатный слой л ют, высушивают и выпаривают в вакууме досуха. Осадок пер екристаллизовывают из хлорметилена, в результате чего получают 3-метилен-7-| 2-(0( -тиенилУ-ацетамидо .цефам-4-карбоновую кислоту, представл -
0 юшую собой белое кристаллическое вещество .
Пример 5. 1г натриевой соли 3-бензоилтиометил-7- Г2-( d -тиенил)
-ацетамидо - Д -цефем-4-карбоновой кис5 лоты раствор ют в 5О мл воды, содержашей 5О мл этанола, и раствор подвергают гидрогенизации при кокшат; ной температуре в течение 12 час в атмо( Q фере водорода при давлении 45pst. (3,15
2кг/см )в присутствии 6 г никел Рене ,
служащего катализатором. Катализатор отфильтровывают , и фильтрат выларивают досуха в , в результате чего полу5 чают смесь исходного продукта и продукта восстановлени - натриевой соли З-метиле ,( 0( -тиенил )-ацетамидоЗ-цефам-4/-карбоновой кислоты., идентифицированной методом тонкослойной хроматографии. Пример 6, Раствор 770 мг наТ; риевой соли 3-метш мер ;илтометил-7-| 2- -(тиенил)-ацетамидо - Д -цефем-4-карбо новой кислоты раствор ют в 50 мл воды, содержащей 50 мл этанола, и этот раство подвергают гидрогенизации в течение 13 ч при комнатной температуре в aTNSoc4}epe в дорода при давлении 3,15 кг/см в прису ствии 2,3 г никел Рене в качестве ката лизатора. Катализатор отфильтровывают, и фильтрат выпаривают досуха, в результате чего получают смесь, включающую почти S0% исходного продукта и 50% продукта восстановлени - натриевой соли 3 метиле (Я-тиенил) -ацетамидо -цефам 4- -карбоновой кислоты, идентифицированной методом тонкослойной хроматографии. Пример 7. Раствор 1 г натриево Р соли 3-сульфотиометил-7 2-(d -тиенил) -ацетамидо - Д -цефем-4-карбоновой кис лоты, в 5О%-ном этаноле подвергают гидрогенизации в присутствии 6 г никегш Рене в качестве катализатора в атмосфере водорода при давлении 3,15 кг/см2. Гидрогенизацию осуществл ют в течение 16 ч при комнатной температуре. Катализатор отфильтровывают и промывают этанолом, катализаторную промьшку соедин ют с фильтратом, и всю смесь выпаривают в ва кууме досуха. Методом тонкослойной хроматографии остаточного продукта гилроге- низашш обнаружено следующее соединение 3-метилен-7- Г2-{ d -тиенил)-ацетами- -| до1-цефам-4- карбонова кислота, содержаща следы 3-метил-7 2 {Й -тиенил) ацетамидо - Д -цефем-4 карбоновой кислоты. Твердый осадок раствор ют в смеси этилацетата с водой, и этилацетатньш слой отдел ют и промывают 5%-ной сол ной кислотой и водой. Промытый этилацетатный слой высушивают над сульфатом магни , затем выларивают в вакууме до получени объема примерно 2О мл. После очистки пуюдукта получают 3-метилен-7- -f2-(0( -тиенил)-адетаиидо -цефам-4 -карбоновую кислоту, кристаллизующуюс при комнатной температуре и алав щукхг при тектературе примерно 178 С. Пример 8. К раствору 1,1 г бензил-3 этокснтиокарбонилтиометил-7- 2- (С( -тнешиО-ацетамидо - Д -цефем-4-карбоксшшта в 1ОО мл 50%-ного водного этанола добавл ют 10 г никел Рене , и смесь подвергаю- - реакции восст новлени при комнатной температу)е в аппаратуре гидрогенизаЦ11И Парра низкого давлени в среде водорода при давлении 3,15 кг/см в течение L8 час. Катализатор отфильтровывают, и фильтрат выпа ривают до получени водного остатка. Водный остаток экстрагируют этилацета- том, и экстракт высушивают над су.чьфатом натри . Вьюушенньш экстракт выпаривают досуха, и твердый осадок перекристаллизовывают из небольшого объема этилацетата, в результате чего получают белый кристаллический продукт, содержащий 80% бензил-3-метилен-7- 2 -(0( -тиенил )-ацетамидо -цефам-4-карбокснлата , как было установлено путем исследовани спектра дерного магнитного резонанса продукта восстановлени . Пример 0. А, К суспензии 1,8 г -о(-окисифенилацетамидо )-цефалоспорановой кислоты в 7 мл воды добавл ют 2 и. гидрат окиси атри : до тех пор, пока величина рН раствоа не достигнет 7. В полученный нейтральный раствор внос т 600 мг тиомочевины, и реакционную смесь нагревают 18 час на вод ной бане при температуре 55°С. Кристаллизованный продукт реакции отф}шьтровывают, промывают водой и вы,сушивают в вакуум-эксикаторе, в результате чего получают 950 мг сухой кристаллической нзотиоурониевой соли - внут ренней соли 3-амидинотиометил-7-( D i .( .окси-С|-фенилацетамидо)- Д -цефем 4 карбоновой кислоты. Элементарный анализ согласно формуле 4%S 2- «2° Вычислено. %: С 46,35; И 4,57; N 12,72. Найдено, %: С 46,54; Н 4,82; Ы 12,67. Б. Раствор 900 мг внутренней соли 3-амидкнотиометил-7-( D - Я -окси-С( енилацстамидо )- Д -цефем-.4-карбоновой кислоты в 5О ки воды, содорй а, 5О мл этанола, лодвергают iniApor ;- низации в течение 12 час при комнатной температуре в атмосфере водорода при давлении 3,15 кг/см- в присутствии 6 г никел в качестве катализатора . Катализатор отфильтровывают, и 4 ильтрат подкисл ют до величины рП, равной 2,5. Подкисленньш фильтрат ьыпаригшют с целью удалени этанола, и затем эксара- гируют этилацетатом. Экстракт Ымсуишвают и вьшар)ивают но получени небол1,шого объема, в результате чего осаждаетс продукт восстановлени - 3-метилен-7-( D -С ( -окси-Д -феннладетамидо)-це1||ам 4-ка :)- боиова кислота в виде белого кристаллического вещества. Исследование образца этого крнста.1ли- ческого продукта методом тонкослойной
хроматйграфии показало присутствие незначительного количества видов примесей .
Пример 1О. 2 г натриевой соли ( 1-метилтетразолил)-тиометил -7- | 2- (0(-тиенил)-ацегамидо - Л -цефем ,-14-гкарбоновой кислоты раствор ют в 1ОО мл 50%-ного водного этанола, и к полученному раствору добавл ют 10 г никел Рене . Смесь подвергают восстановлению при давлении 2,8 кг/см2 в присутствии водорода при комнатной температуре в течение 18 час. Катализатор отфильтровывают , и фильтрат вьшаривают дл удалени этанола. Водный остаток подкисл ют разбавленной сол ной кислотой, и затем экстрагируют этилацетатом- Экстракт промы. вают водой и высушивают. В результате выпаривани высушенного экстракта получают смесь, включающую 3-метилен-7- (( „тиенил -(ацетамидо)|-цефам-4-карбоковую кислоту и 3-метил-7- 2-(0( тиенил )ацетамидо|- Д -цефем 4-карбо- новую кислоту, которые были обраружены при исследовании методом тонкослойной хроматографии путем сравнени этих продуктов с истинными указанными соединени ми . Смесь этих продуктов подвергают фракционной перекристаллизации из хлорметилен в результате чего получают 5ОО мг 3-ме- тиленпродукта в виде белого кристаллического вещества.
Пример 11. 2 г натриевой соли ( 1-метилтетразолил)-тиометш (С( -тиенил)-ацетамидо - Д -цефем ,..4-карбоновой кислоты раствор ют в 16мл тетрагидрофурана, содержащего по 5 мл каждого из следующих продуктов: воды, диметилформамида и муравьиной кислоты,К этому раствору добавл ют 2,8 г цинковой пыли. Смесь, подвергающуюс восстановлению , перемешивают при комнатной температуре 18 час и фильтруют. Фильтрат выпаривают с целью удалени тетрагидрофурана , и водный кислотный остаток экстрагируют этилацетатом. Экстракт промыва- ют 5%-ным водным раствором сол ной кислоты и водой, а затем высушивают. Высушенный экстракт выпаривают до получени небольшого объема. При разбавлении эфиром вьшадает осадок смеси, включающей кристаллические продукты восстановлени : 3-метилен:-7- 2-{ 0(-тиенил) аиета а1До -цефам-4-карбоновую кислоту и 3-метил-7- 2-{0( -тиенил)-ацетамидо - Д -цефем-4-карбоновую кислоту.
Смесь кристаллических продуктов подвергают фракционированной перекристаллизашш из хлормэтилена, в результате чего
получают 3 метилен-7- 2-()тиенил)-ацетамидо -цефам-4-карбоновую кислоту в виде белого твердого кристаллического вешества, выход этой кислоты 7ОО мг.
Пример 12. К раствору ЗОО мг
натриевой соли 3 этокситионокарбонилтио- метил-7-феноксиацетамидо- Д -цефем-4- -карбоновой кислоты в 5,5 мл тётрагвдрофурана , 1,5 мл воды, 1,5 мл муравьиной
кислоты и 1,5 мл диметилформамида добавл ют 700 мг цинковой пыли, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течени 18 час.
Цинк отфильтровывают, и фильтрат вы-
паривают в вакууме. Концентрат разбавл ют смесью этнлацетата с водой, подкисл ют до достижени величины рН, равной 2,5, и этилацетатный слой отдел ют и промываьот 5%-ной сол5шой кислотой, а
затем водой, после чего высушивают. Высушенный этллацетатньш слой выпаривают дос:уха. Спектр дерного магнитного резонанса остаточного продукта показывает, что этот продукт состоит главным образом
из 3--метилен-7 феноксиацетамидоцефам-4-карбоновой кислоты и некоторого количества непрореагировавшего исходного продукта.
Пример 13. Раствор 50О мг натрие
вой соли 3-бензоилтиометил-7-|2-Ц.-тиени1:
-ацетамидоУ-Д -цефем-4-карбоновой кислоть
раствор ют в смеси растворителей, содержа
шей 3,5 мл тетрагидрофурана, 1,5 мл воды
1,D мл муравьиной кислоты и 1,5 мл диметилформамида . К этому раствору добавл ют 5 г цинковой пыли, и реакционную смесь нагревают при температуре в течение 6 час, охлаждают да комнатной температуры, отфильтровывают, и фильтрат
выпаривают в вакуук е с целью удалени тетрагидрофурана. Остаточный продукт раст вор ют в смеси этилацетата и воды, подкисл ют до достижени величины рН, равной 2,5, и этилацетатный слой отдел ют,
промывают 5%-ной сол ной кислотой и водо а затем высушивают. Этилацетат выларивают до получени небольшого объема и этот объем разбавл ют трем объемами , в результате чего происходит осаждение
продукта восстановлени - З-метилен-7- 2 - ( d -тиенил)-ацетамино -цефам-4-карбоновой кислоты в виде белого твердого кристаллического вещества.
Пример 14. К раствору 8,2 г
внутренней соли 3--амвдинотиометил-7- 2- ( d -тиенил)-ацетамидо - д -цефем-4 карбоновой кислоты в смеси растворителей , включающей 50 мл тетрагидрофурана , 2О мл воды, добавл ют 18 г цинковой
15
пыли, и смесь перемешивают при комнатной темперштуре в течение ночи. Цинк отфильтровывают от реакционной смеси и промьшают -тетрагидрофураном. Фильтрат и промьшку соедин ют и выпаривают в вакууме с целью -удалени низкокип шего растворител . Остаточный продукт раствор ют в смеси воды и этилацетата, и органический слой отдел ют . Отделенный слой промывают 5%-ной сол ной кислотой и водой, а затем высушивают . Высушенный раствор выпаривают в вакууме до получени небольшого объема, в результате чего получают 5 г 3-метилен-7- 2-{d -тиенил)-ацетамидо -цефам-4- «-карбоновой кислоты.
П р и м ер15. 5 г натриевой соли 3-бензоилтиометил-7- 2-((( -тиенил)- цетамидо - Д -цефем-4-карбоновой кислоты раствор ют в смеси :55 мл тетрагид- рофурана, 15 мл диметилформамида, 15 мл муравьиной кислоты и 15 мл воды. К раствору добавл ют 7 г цинковой пыли, и смесь перемешивают при комнатной температуре В течение 12 час. Затем реакционную смес отфильтровывают, и цинк непосредственно на фильтре промывают тетрагидрофураном. Фильтрат и цинковую промывку соедин ют и выпаривают в вакууме с целью удалени наиболее летучих растворителей. Концентрат разбавл ют смесью этилацетата с водой, и этилацетат-ньш слой отдел ют. Этилацетатньш раствор промывают 5%-ной сол ной кислотой и водой , после чего высушивают над сульфатом магни . Высушенны.й раствор вьшаривают в вакууме до получени об-ьема 20 мл, в результате чего подучают осадок продукта реакции - 1,2 г 3-метш1ен-7-Г2-(С( t-тиенил )-ацетамидо --цефам-4-карбоновой кислоты с температурой п;7авлени примерно .
Ис(:ледоиан1 е методом дерного магнитного резонанса и тонкослойной хроматографии показывает, что фильтрат, получаемый после о1фильтровывани продукта реакции от эт лаиетатного концентрата, содержит дополнительные количества З-метилен-7 - 2- ( 0( -тиенил)-ацетамидо -цефам-4|-карбо110вой кислоты и изомерной 3-метил-7- 2- ( 0 -тиенил)-ацетамидо - Д )ем-4-карбоновой кислоты..
Пример 10. К раствору 500 мг натриевой соли 3-бензоилтиометил-7- 2- ( 0( -тиенил)-ацетамидо - Д-цефем-4-карбоновой кислоты в смеси растворителей , включающей 5,5 мл тетрагидрофурана, 1,5 мл воды, 1,5 мл муравьиной кислоты и 2 капли диметил4ормамида, добавл ют г цинковой пыли. Смесь перемешивают
16
при комнатной температуре 24 час. Реакционную смесь фильтруют, и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаточный продукт разбавл ют водой, экстрагируют этилапе- татом. Экстракт промывают 5%-ной сол ной кислотой и водой и высушивают. Высушенный экстракт выларивают досуха, получа продукт восстановлени в виде аморфного осадка. Этот осадок смешивают с хлорме- тиленом, в результате чего получают 222 мг кристаллического продукта 3-метилен-7- 2- ( С( -тиенил)-ацетамидо|-цефам-4-карбоновой кислоты.
Пример 17. 1г 3-амидинотио- метил-7- 2-{ 0( -тиенил)-ацетамидо - Д -цефем-4-карбоновой кислоты раствор ют в смеси растворителей, включающей 5,5 мл тетрагидрофурана, 1,5 мл воды, 1,5 мл диметилформамида и 1,5 мл муравьиной кислоты. Реакционный раствор охлаждают до температуры , перемешивают в течение 24 час е 1,4 г цинковой пыли. Реакционную смесь отфильтровывают, и фильтрат вьшаривают в вакууме. К концентрату добавл ют воду, а затем экстрагирова .чи этилацетатом. Экстракт промывают 5%-ной сол ной кислотой, затем водой и высушивают. Высушенный экстракт выпаривают в вакууме, в результате чего пипучаю т смесь 3-метилен-7- 2-{ fl -тиенил )4-ацетамидо -цефам 4-карбоновой кислОты и З-метил-7- 2( Я -тиенил )-ацетамидо „ Л -цефем-4-карбоновой кислоты в соотношении примерно 4:1.
Пример 18. f acTBOp 11 г (31 ммоль) натриевой соли 3-этокситионокарбонилтиометил-7-амино- Д -цефем-4-карбо повой кислоты в 260 мл 5%-но1о раствора бикарбоната натри , содержа1ие1-о 4О мл этанола, подвер1-ают гидрогенизации в течение 12 час при давлении водорода 3,J5 KiVcM при комнатной температуре в ири.сутствии 66 г никел Реие в качестве катализатора. Реакционную смесь фильтруют с целью удалени кат-ализатора, фильтрат охлаждают в лед ной бане и подкисл ют до достижени величины. рП, равной 3,5. Подкисление осуществл ют конпентрированной сол ной кислотой, Осадок ненрореагироваь:шего исходного продукта (примерно 2,2 i) отфильтровывают, фильтр выпаривают в вакууме до получени небольшого объема. Сьфой продукт реакции, осажденный из концентрата , подвергают фильтрованию. СыраИ продукт реакции перекристаллизовывают из воды, в результате чего получают 4,5 г (ВЫ.ХОД 85%) чистой З-метилен-7-аминоие.фам-4-карбоновой кислоты. Пример 19. А. 5 г натриевой соли 3-бензоилтиометил-7- (о( -тиенил)-аиетамидо- Д -цефем 4-карбоновой кислоты почти полностью раствор ют в 5О мл диметилацетамида, и к этому раствору при перемешивании добав л ют 2,9 г бромбензила. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре , и затем разбавл ют большим количеством смеси этилацетата с водой. Этилацетатный слой отдел ют и промывают 5%-ной сол ной кислотой и водой. Промыты этилапетатный раствор высушивают и )11,таривают в вакууме до получени неболь и.ого объема. При охлаждении медленно кристаллизуетс продукт, представл юший собой бензш1-3-бензоилтиометил-7- 2- (СК -тиеиил)-ацетамидо - Д--иефем-4г-карбокснлат , ныход которого составл ет 4,5 г . Темпера-iypa плавлени этого прод та 150-151 С. El. К раствору 1 г беизил-3-бензоилт1Ю метил-7- 2-{ 0( -тиенил)-апетамидоЗ- Д -це4)ем-4-карпоксилата в смеси растворите лей, вюшчаюшой и MJi тетрагидрофурана, 1,5 мл диметил(|)0р.амида, 1,5 мл воды и j,5 мл муравьиной кислоты, добавл ют 1,4 г цинковой ныли. Смесь перемешиваю при комнатной температуре 18 час. Цинк отфильтровывают, и фильтрат выпаривают нод вакуумом. Полученный концентрат раэ бавл ют смск:ью этилацетата с водой, и слой этилацетата отдел ют и промывают 5%-ной сол1Н)ой кислотой, а .чатем водой. после чего Н)одукт В1 1су1иивают над сульфатом . Выпаренный этилацетатный раствор выпаривают досуха, и из раствора 6eH3OJi9(|)Hp выкристаллизовывают осадок, в резу;н;тате чего получают 8ОО М1 кристаллического продукта, представл ющего собой смесь бензил-3-метил-7- 2-{ (J pтиeнил )-aцeтaмидoJ- Д -цефем-4-карбоксилата с 6eH3Hjr-3-MeTHjieH-7- 2-( 0( -тиенил )-сшетамидо -цефам-4-карбоксилатом в отношении 3:2, как установлено посредством спектра дерного магнитного резонанса этого нродукта. Пример 20. Раствор 57О мг натриевой соли 3-бензоилтиометил-7- 2- ( С( -тиенил)-ацетамидоЗ- д-цефем-4f-карбоновой кислоты в 10 мл тетрагидро- фурана, 1О мл воды, и Ю мл диметилфор- мамида добавл ют к хлориду хрома (полученному из 5 г хлорида хрома в атмосфер двуокиси углерода), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 3 час. Эту реакционную смесь выпаривают и осадок разбавл ют в этилацетате. Затем этилацетат промывают водой и высушиваю В результате выпаривани высушенного этилацетатного раствора получают продукт реакции, представл юший собой смесь, содержащую главным образом 3-метилен -7-Г2-( 0( -тиенил)-ацетамидо -цефам-4-карбоновую кислоту. Методом тонкослойной хроматографии обнаружено присутствие исходного продукта, а также незначительное количество 3-метил-7-Г2-( Д -тиенил )-ацетамидо - Д -цефек -4-карбо- новой кислоты. Пример 21. К раствору 2 г 3-амидинотиометил-7-Г2- ( d -тиенил) -aцeтaмидoJ- Д -цефем-4-карбоновой кислоты в 8 мл диметил4юрмамида и 3 мл этанола добавл ют 1 р тонкоизмельченной алюминиевой фольги л 60 мг х;юрида ртути . Реакшюнную смесь перемеи1ивают на вол ной бане при T MiiopaType 5О С в течение 1,5 час. Эту реакционную смесь ох,1аждают до комнатной температур1 1 и добавл ют к смеси воды с этиланетатом. Органически; слой отдел ют и промьпъают 5%-ной сол ной кислотой, затем водой, после чего высушивают. Высушенш й органический слой вьн1ариь1ают досуха. Получают 1ОО мг кристаллического продукта, представ .1Я101ие1 о собой смесь, включающук) главным образом 3-метилен-7- 2-( (( -тиенил)-апе-1амидо -пе4 )ам-4-карГ о11овую кислоту, как обнаружено нри исс.аедовании спектра дерного маг-нитного резонанса. Предмет и з о б р е i- е н и 1. Способ получени 3-метиленцефам-соедине 1ий обшей формулы COOR г-де Ri - атом водорода, алкил, включа.юший от 1 до 4 атомов углерода, защитна группа карбоновой кислоты., ион щелочного или щелочноземельного металла, i - - атом водорода, алканоил, включающий от 1 до 8 атомов углерода; циклоалканоил , включающий от 6 до 10 атомов углерода; оксиалканоил, включающий от 2 до 8 атомов углерода; алканоил, включающий от 3 до 8 атомов лтлерода; заметенный карбоксильной и аминовой или защищенной аминогруппой; бензоил, замещенный бензоил, или группа ацила формулы
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US05/118,941 US3932393A (en) | 1971-02-25 | 1971-02-25 | 3-Methylenecephalosporins and process for production thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU442602A3 SU442602A3 (ru) | 1974-09-05 |
SU442602A1 true SU442602A1 (ru) | 1974-09-05 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
GB2101117A (en) | New O-substituted oxime derivatives of 2-amino-thiazol-4-yl-2-hydroxyimino acetic acid | |
SU604493A3 (ru) | Способ получени амидов лизергиновой кислоты или их солей | |
US3932393A (en) | 3-Methylenecephalosporins and process for production thereof | |
US4003896A (en) | Method of preparing a sparingly soluble complex of cephalexin | |
SU442602A1 (ru) | Способ получени 3-метиленцефамсоединений | |
EP0018546B1 (en) | Process for the production of phenylglycyl chloride hydrochlorides | |
DE2318852A1 (de) | 7-acylamido-3-halogen-3-methyl-cepham4-carbonsaeure-verbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate | |
KR910006125B1 (ko) | 아세메타신의 제조방법 | |
JPH0250116B2 (ru) | ||
US3284451A (en) | Activated esters of 7-amino-cephalosporanic acid | |
US4035361A (en) | Bis-trimethylsilyl cefamandole and process therefor | |
DE2429166A1 (de) | Verfahren zur selektiven spaltung der amidsaeurefunktion eines 7-(amidsaeure)cephalosporins | |
KR830001969B1 (ko) | 6―{D―(―) α-(4―에틸-2. 3-디옥소-1 피페라지노카보닐아미노) 페닐(또는 하이드록시페닐)아세트아미도 페니실란산 및 그 염의 제조방법 | |
EP0262202B1 (en) | Method for preparing penicillanic acid derivatives | |
EP0236383B1 (en) | Method for preparing 6beta-halopenicillanic acids and salts thereof | |
SU735169A3 (ru) | Способ получени производных цефалоспорина | |
JPS595595B2 (ja) | 15−ヒドロキシイミノ−e−ホモエブルナン誘導体の製造方法 | |
US3943126A (en) | Process for acylating a 7-aminocephalosporin | |
SU503525A3 (ru) | Способ получени 3-карбамоилоксиметилцефалоспоринов | |
JPS5872590A (ja) | 3−ブロムメチルセフアロスポリン誘導体の製造法 | |
KR830001970B1 (ko) | 세파로스포린 유도체의 제조방법 | |
SU784195A1 (ru) | Способ получени 2-олеоилциклогексан-1,3-диона формулы | |
SU891610A1 (ru) | Способ получени лактонов 9-арилтио-6-окси-4-метоксикарбонилтетрацикло (6,1,1,0,2,7,0,5,10)-деканрбоновых-3-кислот | |
KR790001070B1 (ko) | 세팔로스포린의 제조방법 | |
JPH0156072B2 (ru) |