SU735169A3

SU735169A3 - Способ получени производных цефалоспорина

Info

Publication number: SU735169A3
Application number: SU752127589A
Authority: SU
Inventors: Овербау Спрай Дуглас
Original assignee: Эли Лилли Энд Компани (Фирма)
Priority date: 1974-04-19
Filing date: 1975-04-18
Publication date: 1980-05-15
Also published as: SU677663A3; ES453858A1; DK164775A; RO69982A; SU639455A3; IL47111A0; DD118650A5; BG26538A3; RO70019A; ES436737A1; GB1505848A; FR2267785A1; HU171887B; AU8030175A; JPS50148382A; ATA299575A; AT341669B; ZA752472B; CA1043332A; SE7504535L

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ Изобретение относитс к способу получени новых производных цефалоспорина, которые обладают улучгценным спектром действи и могут найти применение в медицине. Способ основан на известной в органическо химии радикальной реакции ацеталей с N-бром сукцинимидом 1. Целью изобретени вл етс расширение арсенала средств воздействи на организм. Поставленна цель достигаетс предлагаемы способом получени производных цефалоспори общей формулы ВгСНгСонн где пунктирна лини обозначает двойную св зь в положени х 2-3 или 3-4; Rt - Cj-Cfi алкил или С -СбГалоидалкил R2 - фенокси, фенил, 2-тиенш1 или 3-тиенил: ЦЕФАЛОСПОРИНА Вз - атом водорода, бензгидрил, п-нитробензил , Cj-Cg -алкил, 2,2,2-трихлорзтил , п-метоксибензил, 2-йодэтил; q - 1 или О, при условии, что когда q I, двойна св зь находитс в положении 3,4f заключающимс в том, что соединение общей формулы BzdHzdONH-, I J -y., 0т OBu dOORj где пунктирна лини обозначает двойнзто св зь в положени х 2-3 или 3-4, Rj и q имеют указанньте значени , RS имеет указанные значени , кроме атома водорода, R4 и RS - С; -te R4 и RS, вз тьге вместе с -(JH алкил или функций, образуют диоксолан формулы ( CJHzJK 373 где а-г независимо - метил, водород или этил, причем а-г, вместе вз тьте, содержат не более четьтрех атомов углерода, к О или 1, подвергают взаимодействию с N-бромсукцикими дом в присутствии азобисизобутиронитрила в инертном апротонном органическом растворителе при 40-80° С и выдел ют целевой продукт в виде свободной 4-карбоновой кислоты или ее эфира. 5.at: Примером конверсии ацётал В эфир , дли циклических и ациклических ацетальпроизводных вл етс следующа схема , да- СОБвЧ-КдВг - -bdHzcjHzBr NBC-N-бромсукшшимид. Окисление ациклических ацеталей с NBC дает эфиры, произво.цные от спирта, который примен етс при получении ацётал . Таким образом , в результате окислени диметилацеталей 1троисходит образование метилзфира. Подобным образом дизтилацетали окисл ют в зтилзфиры. Циклические зтиленацетал окисл ют NBC с получением 2-бромалкилэфиров. В Частности этиленадетали или замещенные этиленацетали, например производные lj -алкандиолов, как 1,2-щ опандиола, кодвертируют в соответствующий 2-бромалкилэфир, например 2-бромзтилэфи или 2-бромпропилзфир. С другой стороны, ацетальпрошводные от альдегидов и 1 -алкандио ов, например 1,3-про1йндиола, конвертируют в 3-бромалкилэфиры при обработке NBC. В общем, окисление ацётал происходит гутем реакции ацетальпроизв одного с 1,0-1,2-мол рными эквивалентами N-бромсукцинимида в присутствии инициатора свободного радикала в инертном органическом растворителе гфи 4080°С . Подход щими инертными органическими растворител ми вл ютс углеводородь, например бензол, толуол или хлорбензол, или галогенсодержащие углеводороды, в частности хлор С(5держагцие углеводороды, например хлороформ , меткленхлорид, 1н2-дихлорметан, и подобные растворители. Венэол вл етс предпоч тительным растворителем дл фазы окислени ацётал . Реакци 1 едпочгигельно протекает в присут ствии подход щего иншщатора способного радакала, как азосоединенн , например азобисизобутиронитрила , который вл етс предпочтт-ельным инициатором радикала дл фазы окислени ацётал . Он гфимеп етс только В самых незначительных количествах, например достаточно 0,01 ммол азобисизоб тиронитрила дл свободного радикального окислени 26,8 ммол бензгидрил-7-(2-тиенилацетамидо)3- (13-Диоксалонш1-2)-2-цефем-4-карбоксилата 29,5 ммол ми N-бромсзтсцинимида в бензоле при нагревании с обратным холодильником в бензгидрил-7- (2-тИенилацетамидо) -3- (2-бромзтоксикарбонш1 )-2-цефем-4-карбоксилат. Реакци полностью заверщаетс примерно через 15 мин - 2 час в зависимости от растворител , вида ацётал и температуры. Как правило , при предпочтительных температурах реакции окисление заверщаетс через 15-30 мин. ПреДпЬчтительные услови и технологи получени дизфиров 7-ациламиноцефем-3,4-дикарбоновой кислоты привод тс в описании получени 4 -нитробензил-7-(2-тиенилацетамидо)-3- (2-бромпропоксикарбонил) -З-цефем-4-карбоксилата из соответствуюпдего 3-формилцефемпропиленциклического ацётал . Смесь 5 ммол 4- нитробензил-7- (2-тиенилацетамидо) -3- (4-метил1 ,3-Диоксоламнл-2) - 3-цефем-4-карбоксйлата, 5,5 ммол N-бpo Icyкцинимидa и 0,005 ммол азобисизобутиронитрила в 200 мл бензола нагревают с обратным Холодильником 20-25 мин. затем охлаждают и выпаривают досуха. При хроматографии полз енной смеси .продукта на силикагеле с применением толуола - этилацетата идентифицируют 4-нитробензил-7-(2-тиенилацетамидо ) -3- (2-бромпроп6ксикарбонил) -3-цефем-4-карбоксилат . Диэфиры 7-ациламиноцефем-3,4-дикарбоновой кислоты вл ютс промежуточными дл получени биологически активных 3-цефемсоедине3 ,4 -Дикарбоксицефемдиэфирпроизводные можно превратить непосредственно в биологически ак1гивные соединени путем а) преобразовани в 3-цефемпрошводное (если дизфир вл етс 2-цефем) и б) удалением защитной группы у С-4 эфира карбоновой кислоты, удалением защитной группы эфира С-3 карбокси или удалением обеих защитных групп эфира. Перегруппировку 2-цефемпроизводных в соответствующие 3-цефемсоединени провод т путем окислительно-восстановительной реакции. Этот тгрЬцесс протекает вначале окислением 2-цефемсоединени при помощи, например, м-хлорпербегоойной кислоты с получением соответствующего 3-цефем-1-Ьксй1 онзводного, которое затем восстанавливают трехвалентным соединением фосфора, например трибромидом фосфора или трюшоридом фосфора, предпочтительно с применением диметилфоргуимида в качестве растворител . Эта фаза перегруппировки может гроисходить на любой стадии способа получени активных соединений. Предпочтительно конверсию

2-цефем в 3-цефем провод т на той стадии процесса, где 2-цефемсоединение не имеет свободной ,карбокси- или аминогруппы.

Диэфиры 7-ациламино- 3-цефем-3,4;дикарбоновой кислоты, полученные непосредственно от 3-цефешцетальпроизводных илн 2-цефемацетальпроиэводных и последовательно изомериэованные в 3-цефем, ксивертируют в биологически активные соединени путём а) деэтерификацш одной или обеих групп эфира карбоневой кислоты или б) деэтерификации С-4 эфирной группы после деэтерификации функций С-3 эфира.

Расщепление части эфира в С4 в свободную 4-карбоксильную функцию провод т в эависимости от защитной группы эфира. На1ример бензгидрил, трет-бутил и п-метоксибензил можно удалить путем обработки кислотой, например трифторуксусной, обычно в присутствии стабилизатора карбонилиона, например анизола. Деэтерификацию 2Д,2-трихлорэтш1эфира и 2-йодэтилэфира провод т путем обработки цинком и кислотой, например муравьиной, уксусной или сол ной. Расщепление защитной группы п-нитробензилэфира провод т путем гидрогенизации эфира в присутствии паллади , роди или им подобных, во взвеси или на носителе, например сульфате бари , угле, кремнеземе.

Группа 2-бромалкилэфира в положении 3 . может быть расщеплена непосредственно цинком и уксусной кислотой с получением соответствующего 3 - карбоксицефемсоединени . Предпочтительно, однако, вначале группу 2-бромалкилэфира конвертировать в соответствующий 2-йодалкилэфир, который затем . расщепить карбоновой кислотой путем обработки 5-15 эквивалентами цинка и избытком уксусной кислоты при 0-5°С. 2-Йодалкилэфиры получают из 2-бромалкилэфиров путем реакции с 1,0-1,1 эквивалентами йодида натри в ацетоне при 30-40° в течение 15-20 ч. Эта известна конверси происходит с высоким выходом да 2-бромалкилэфира, например 2-бромэтилэфи ра; выход 2-бромалкилэфира, например 2-бром -н-прошшэфира, обычно значительно ниже.

Деэтерификацию 3- (2-бромэтоксикарбошш)-группы вышеуказанного 3,5-дикарбоксицефемдиэфира провод т в две стадии: 1) кшверсй в соответствующий йодэтилэфир путем реакции диэфира с 1-5 эквивалентами йодида натри в ацетоне при 35° в течение 16 ч; 2) восстановительное удаление полученной йодэ1илгрупга например, путем реакции примерно с 10 эквивалентами цинкового порошка в смеси уксусно кислоты и диметилформамида 1фи О С в течение примерно 1,5 ч. Характеристикой многих полученных таким образом эфиров 3-карбоксицефем-4-карбоновой кислоты вл етс растворимость соответствующих солей натри в органических растворител х; кислоты Не экстрагируют из этилацетата раствором бикарбоната натри . Это качество целесообразно использовать при получении эфиров, тиоэфиров, амидов и других производных З-карбоксигруппы, как описано Ю1же.

7-Ациламид-3-цефем-3,4-дикарбоиовые кислот могут быть получены из цефёмдиэфиров, имеющих обе эфирные группы, способные к деэтерификации при обработке Цинком и уксусной кислотой. Таким образом, когда 2,2,2-трихлбрэтил-7- (2-тиенш1ацетамидо)-3-(2-бромэтоксикарбонил )-3-цефем-4-карбоксш1ат вступает в реакци примерно с 10-20 эквивалентами порошка цинка в лед ной уксусной кислоте или смеси уксусной кислоты и сррастворител , например диметилформамида , 1голучают 7-(2-тиенилацетамидо)-3-цефем-3 ,4-дикарбонов)то кислоту. Также цефемдаофиры, имеюшче ,)3-йодэтил или л-нитробензилэфир в С-4 и |3-бром(ш1И йод) алкилэфирные группы в С-3, при схрднь1х услови х реакции конвертируют в соЬтветствутощис цефем-двухосновные кислоты. Замещенные 2-цефемдиэфиры можно деэтерифицировать с получением непосредственно соответствующих 2-цефем-3 ,4-дикарбоновых кислот.

Альтернативно, цефем-3,4-дикарбоновые кислоты можно получить из эфиров 7-ациламино-З-карбокси-З-цефем-4-карбоновой кислоты при использовании вьплеуказанных способов дл удалени С-4 защитных групп эфиров карбоновой кислоты. Например, бенэгидрил 7- (2-тиенилацетамидо -3-карбокси-3-цефем-4-карбоксилат когаертируют в 7-(2-тиенилацетамидо ) -3-цефем-3,4-дикарбопов)то кислоту путем обработки при помощи трифторуксусной кислоты в присутствии анизоп при О С

Пример А. Бензгищ)ИЛ-7-(2-тиенилацетамидо ) -3-формил-2-цефем-4-карбоксилат.

К шламу 23,6 г (67 ммоль) 7-(2-тиенилацетамидо ) - 3 -оксиметил- 2 -цефем-4 -карбонов ой кислоты в 500 мл этилацетата добавл ют по капл м раствор 19,4 г (0,1 моль) дифенилдиазометана в 50 мл этилацетата. Реакционную смесь подвергают нагревании) с обратным холодильником 15 мин, охлаждают до комнатной температуры и выпаривают в вакууме досуха. Остаток промьтают 1 л (1:1) смеси этилэфирпетролейный эфир с получением 33 г (94,2% выход) розового твердого вещества - бензгидрил-7- (2-тиёнилацетамидо) -З-оксиметил-2-цефем-4-карбоксилата .

К перемешаниому раствору бегогидрилэфира в 1 л ацетона добавл ют по капл м 33,6 мл (76 ммоль, 1,2 экв) хромовой кислоты. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 8 мин. 35.мл иэопрогшлового спирта добавл ют и смесь перемешивают еше 5 мин.

7.73

Реакционн -ю смесь выпаривают в вакууме до малого объема и экстрагируют этилацетатом (2x400 мл). Органические экстракты собирают и последовательно промывают водой (4 раза), раствором бикарбоната натри , водой, 1 и. HCf и раствором хлорида натри , а затем сушат. При выпаривании в вакууме досуха получают 313 г (95,4%) сырого, бензгидрил-7-(2-тиенилацетамидо )-3-формил-2-цефем-4-к рВоксилата, который очищают кристаллизацией из толуола (43% выход) или хроматографией на силикагеле (50 г) с применением бензолэтилацетатградиента (22 г,62% выход). Продукт перекристалли овывают из метиленхлоридз-гексана с получением белых игл (т.пл. 149-150 С).

ИК(СНСез): 1785 (/3-лактам С-0), 1680 (амвд С-0 и 2830 ) формил С-0

Пример Б. Бензгидрил 7-(2-тиенилацетамидо ) -3- (13-ДИОксаланш1-2-) -2-цефе уГ-4-карбоксилат . ,,

21 г (41,5 ммоль) бензгидрил-7-(2-тиенилацетамидо ) -3-формил-2-дефем-4-карбоксилата смешивают с 11,6 мл (0,2 моль) этиленгликол и 0,197 г (1,04 ммоль) моногидрата толуолсульфоиовой кислоты в 500 мл бензола. Смесь нагревают с обратным холодильником 10 ч и йсПользовашем сосуда Дина-Старка (1,5 мл собранной воды), охлаждают it выпаривают в вакууме досуха. Продукт помещают в этилацет и последовательно промьшают раствором бикар боната натри (2 раза), водой (2 раза) и раствором натрийхлорида и последовательно сушатПри выпариваний в вакууме досуха получают тфодукт, который подвергают хроматографии на 40 г силикагел с использованием смеси бензол-этилацетат. При кристаллизацго очищенного продукта из меткленхлорида-гексана получают 15,07 г (64,2%) бензгидрил-7-(2-тиеииладетамидо ) -3- (13-ди6ксолашш) -2-цефем-4-карбоксилата в виде бесцветных игл;

т.пл. 142-143 С ИК(СНСез); 1780 см- Д-лактам С-0).

Пример В. Метил 7-(2-тиенилацетамидо ) -3- (13-Диоксоланил-2-) -2-цефем-4-карбоксилат . - . .

339 мл (15 ммоль) раствора хромовой

кислоты добавл ют по капл м к охлажденному

раствору 3,54 г (10 ммоль) 7-(2-тиенилацетамидо )-3-окси-метил-2-цефем-4-карбоновой кислоты и 250 мл ацетона. Смесь оставл ют дл взаимодействи на 6 мии, затем добавл ют 3 мл изопропилового спирта и 300 мл этилацетата. Затем смесь промывают: водой (4 раза) и рассолом, затем сугшт над сульфатом натри . При выпаривании полученного раст вора досуха получают 2,83 г (81%) бледножелтой пены. Продукт раствор ют в этилацетате и обрабатьгоают избытком диаэометана. Избыток шазометана разрушзют уксусной кис8

лотой и реакционную смесь промывают раствором бикарбоната натри (2 раза) и рассолом , а затем сушат над сульфатом натри . При выпариетнии в вакууме досуха получают 2,085 г пены. Продукт смешивают с 11,2 мл (0,2 моль) этилейгликол и 0,475 г (2,5 ммоль) моногидрата толуолсульфоиовой кислоты в 100 мл бензола. Полученную смесь тгревают с обратным холодильником 1ри использовании сосуда Дина -Старка в течение 1,5 ч, К реакционной смеси добавл ют этилацетат и раствор последовательно промьшают водой (4 раза), раствором бикарбоната наТри и рассолом и сушат над безводным сульфатом натри . При выпаривании в вакууме получают 1,9 г желтой пены, которую подвергают хроматографии на силикагеле с применением смеси бензол-зтилацетат с получением 0,975 г (24%) метил-7- (2-тиенилацетамидо) -3- (13-Диоксоланил-2 )-2-цефем-4-карбоксилата в виде белых кристаллов. При перекристаллизации из смеси ацетон-гексан полздиют белые иглы (т.пл.169170°С ).

Пример 1. Бензгидрил- -(2-тиенилацетамидо ) -3- (2-бромэтоксикарбошш)-2-цефем-4-карбоксилат .

15,07 г (25,8 ммоль) бензгидрШ1-7-(2-тиенилацетамидо ) -3- (13-ДНоксоланий-2) -2-цефем-4-карбоксилата смешивают с 5,25 г (29,5 ммоль) N-бромсукцинимида и 36,5 мг (0,25 ммоль 0,01 зкв) азобисизоб}пгиронитрила в 1200 мл бензола. Смесь кип т т с обратным холодильником 20 мин, охлаждают и выпаривают в вакууме досуха с получением темного гфодукта. Хроматографи на 30 г силикагел с применением смеси толуол-зтилацетат дает 7,61 г (44,4%) бензгидрил-7- (2-тиенш1ацетамидо) -3- (2-бромэтоксикарбонил )-2-цефем-4-карбоксилата; т.пл. 129130°С .- ИКССНСВз) : 1785 см (-лактам С-0) .

Пример 2. 7-(2-Тиешшацетамидо)-3- (2-бромэтоксикарбонш1) -З-цефем-4-карбонова кислота.

К 81 мг (0,126 ммоль) ьхлажденного раствора бёнзгидрил-;7-(2-тиенилацетамидо)-3- (2-бромэтоксикарбонил) -З-цефем-4-карбоксилата в 1 мл анизола добавл ют 3 мл трифторуксуспок кислоть. Смесь оставл ют дЛ смешивани без охлаждени на 6 мин. Добавд ют 50 мл н-гептана и всю смесь восстанавливают в вакууме примерно до 8 мл. При добавлении 5 мл н гептана к выпавшему осадку получают белое твердое вещество, которое отфильтровываютОстаток раствор ют в ацетоне и полученную смесь выпаивают до малого объема. Остаток помещают в отдельнз о при помощи этклацетата и экстрагируют дважды водным бикарбонатом натри . Водные экстракты смешивают и расслаивают этилацетатом и подкисл ют

1 н, сол ной кислоты, органический елок отдел ют , промывают рассолом, сутиат над безводным сульфатом натри , выгаривают в вакууме досуха с получением 51 мг (85%) 7 2-тиенилацетамидо )-3-(2-бромэтоксикарбонил)-3-цефем4-карбоновой кислоты в виде твердого белого вещества.

Пример 3. Метил- -(2-тненилацетамидо ) -3- (2-бромэтоксикарбонил) -2-цефем-4-карбоксилат .

Повтор ют технологию примера 1, но в качестве исходного материала используют метил-7- (2-тиенилацетамвдо) -3 - (1,3-диоксоланш1-2) -2-цефем-4-карбоксилат вместо соответствующего бензгидрилэфира с получением продукта с 42-60%-ным выходом.

При м е р 4. 7-(2-Тиенилацетамидо)-3-метоксикарбонил-З-цефем-4-карбонова кислота .

. К 0316 г (0,579 ммоль) охлажденного (5°С) шлама бензгидрш1-7-(2-тиени ацетамидо)-З-метоксикарбонил-З-цефем-4-карбоксилата в 5 мл анизола добавл ют 5,0 мл холодной трифторуксусной кислоты. Раствор ют твердый осадок и полученный бесцветньш раствор неремешивают с охлаждением 10 мин, после чего добавл ют 50 мл гептана. Полученный раствор вьшаривают в вакууме до малого объема с выпадением белого твердого вещества. Это твердое вещество фильтруют и затем раствор ют в ацетоне. Раствор ацетона вьшфивают в вакууме досуха.

Остаток раствор ют в этилацетате и полученный раствор экстрагируют, трижды холодным раствором бикарбоната натри . Водные экстракты собирают, расслаивают этилацетатом и подкисл ют 1 н.НСЕ. Органический слой отде-1 ЛЯЮ1, промьшатот рассолом, cjmax над сзтьфатом натри . При вьшаривашш в вакууме досуха получают 0,214 г (97%) 7-(2-тиешшацетамидо ) -3-метоксйкарбонил-З -цефем-4-карбон6вой кислоты.

Пример 5. 7-(2-Тиеншгацетамвдо)-3- (изопропоксикарбонил) -5-цефем-4-карбонова кислота.

Бешгидрил-7- (2-тиенш1ацетамвдо) -3- (изопропоксикарбонил ) -З-цефем-4-карбоксилат деэтерифицируют 8%-ной смесью трифторуксусной кислоты и анизола по примеру 4 с получением названной кислоты в виде белого твердого вещества .

Пример б. 7-(2-Тиешшацетамидо)-3 (н-пропоксикарбонил)-З- цефем-4-карбонова кислота.

Бензгидрил-7- (2-тиенш1ацетамидо) -3- (н-щ)Опоксикарбонил ) -З-цефем-4-карбоксилат дезтерифицируют 65%-ной смесью трифторуксусной кислоть и анизола по примеру 6 с получением

названной кислоты в ввде твердого белого вещества .

Пример 7. Бензгидркл-7-(2-тиештацетаАшдо )-3-метоксикарбонил-2-цефем-4-карбокснлат .

0,77 г бензгидрил-7-(2-тиенш1ацетамидо)-3-диметоксиметил-2-цефем-4-карбоксилат обрабатьшают 0,27 г N-бромсукцинимида и 2 г азобисизоб}тироннтрнла в 50 мл сухого бензола . Реак1шонную смесь кип т т 30 мин, 1фодук хроматографируют на сшшкагеле в системе растворителей толуол-этилацетат. Получают 0,1-5 г бензшдрил-7- (2-тиеннлацетамидо) -3-метоксикарбонш1-2-цефем-4-карбоксш1ата .

Пример 8. БензгидрШ1-7- (2-тиенилацетам1-До ) -3- (2-броштоксшсарбоннл) -3-цефем-4-карбоксилат-1-оксид .

Следу методике примера 1, 0,25 г безгвдрил -7- (2-тиеннлацетамидо) -3- (13 -дирксолан: . -2-ил) -З-цефем-4-карбсксилат -1 -оксида: обраба; тывают 0,084 г N-бромсзтсциннмида и 1 мг азобисизобутиронитрила в 30 мл бензола, осторожно нагревают при температуре кипени 60 мин и затем 15)омьтают из реакционной колбы дихлорметаном, выпаривают досуха . под вакуумом, поглощают толуолом и хроматографируют на сгоппсагеле в Системе толуол и затем этилацетат-толуол (1:1). Сырой щюдукт перекристаллизовьшают из системы дихлорметан-гексан и получают 76 мг бензгидрил-7- (2-тиенилацетамвдо)-3- (2-бромзтоксикарбонш1)-3-цефем-4-карбоксилат-1- оксида, т.пл. 214С (разложение).

Вычислено,% С 52,99; Н 3,83 Найдено,%: С 52,73 ; Н 3,84

Claims

Формула изобретени

Способ получени производных цефалоспорина общей формулы

)

Rz iHaCJONH

СООЕэ

где пунктирна лини обозначает двойную св зь в положени х 2-3 или 3-4.

RJ - С,-Сб -алкил или Cj С -галоидалкнл ,

R2 т фенокси, фенил-, 2-тиенил или 3-тиенил, Из - атрм водорода, беизгидрил, п-нитробснзил , С1-4:б-апкил, 2,2,2-трихлорэтил.

п-метоксибензил, 2-йодзтил, II ;.... q - I или О, при условии, что когда , двойна св зь находитс в положении 3-4, отличающийс тем, что соёДийёШе общей формулы Кг НаСокн где пунктирт лию1Я обознрает двойную св зь в полрже11и х 2-3 или 3-4, Rj и q имеют указан ные зшчени , Нз имеет указанные значени , кроме атома водорода, R4 и Rg Cj.-fc -алкил. или Пд и RS, вз тые вместе с -CJlT цией, образуют диоксолан фЬрмулы 0--4-Сн (Снг) где а,б,в и г независимо - метил, водород или этил, причём а, б, в и г, вместе вз тые, содержат не более четырех атомов углерода, к О подвергают взаимодействию с М-бромсукцинимидом в щ исутствии азобисизобутиронитрила в инертном а протонном органическом растворителе при 40-80° С и выдел ют целевой гродукт в виде свободнЬй 4-карбоновой кислоты или ее эфира. Источники информации, прин тые во внимание rtpn зкспертизе 1. Злотский С.С- Некоторые реакции и свойства 1,3-диоксанов. Автореферат, М., 1973, с.12.