SU677663A3 - Способ получени производных цефалоспорина - Google Patents

Description

1

Изобретение относитс  к способу получени  новых антибиотиков цефалоспоринового р да, обладающих улучшенным спектром действи , которые могут найти применение в медицине.

Известен способ получени  эфиров карбоновых кислот взаимодействием натриевой соли карбоновой кислоты- с алкилйодидом в гексаметилфосфорамиде при комнатной температуре .

Целью изобретени   вл етс  расширение арсенала средств воздействи  на организм.

Эта цель достигаетс  основнанным на известной в органическом синтезе реакции получени  эфиров карбоновых кислот способом получени  производных цефалоспорина формулы

(I)

ОХ

COOR

где X-С -Сб-алкил;

R2-атом водорода, трет-бутил, бензил, л-нитробензил, бензгидрил или 2,2,2-трихлорэтил;

R1 - 2- или 3-тиенил, заключающимс  в том, что соединение общей формулы

Г

г.

(И)

Н

СООА

COOR2

где имеет указанные значени , кроме атома водорода; R1 имеет указанные значени ; А - атом щелочного металла, подвергают взаимодействию с соединением формулы X-Т, где X имеет указанные значени , Т - атом йода или брома, в гексаметилфосфорамиде при температуре от 18 до 30°С и выдел ют целевой продукт в виде свободной 4-карбоновой кислоты или ее эфира.

Claims (2)

1. Соль соединени  общей формулы II реагирует с алкилйодидами или бромидами, например метилйодидом, метилбромидом, этилйодидом, этилбромидом, изопропилйодидом или «-бутилйодидом в гексаметилфосфорамиде (ГМФА) при температуре 18-30°С с получением через 24-48 ч соответствующих эфиров с высоким выходом. Удаление защитных групп С-4-эфиров дает моноэфиры 3,4-дикарбоковых кислот. Расщепление эфиров в свободную 4-карбоксильную функцию провод т способом в зависимости от особенности защитной группы эфира. Например, бензгидрил, трет-бутил или га-метоксибензил можно легко удалить путем обработки кислотой, например трифторуксусной, обычно в присутствии анизола. Деэтерификацию 2,2,2-трихлор- ю этилэфира и 2-йодэтилэфира провод т путем обработки цинком и кислотой, например муравьиной, уксусной или сол ной. Отщепление защитной группы тг-нитробензилэфира провод т путем гидрогенизации is эфира в присутствии паллади , роди  или подобных катализаторов, во взвеси или на носителе, например сульфате бари , угле, кремнеземе и т. д. Следующие примеры подтверждают по- 20 лучение соединений по изобретению. Строение полученных соединений доказано с применением ПМР- и ИК-спектроскопии. Пример 1. Бензгидрил - 7-(2 - тиенилацетамидо )-3-изопропоксикарбонил - 2 - це- 25 фем - 4 - карбоксилат. Изопропилйодид (0,65 мл, 6,5 ммоль) добавл ют к раствору соли натри  бензгидрила 7-(2 - тиенилацетамидо) - 3 - карбоновой кислоты 2-цефем - 4-карбоксилата зо (0,725 г, 1,30 ммоль) в 3,0 мл гексаметилфосфорамида (ГМФА). Смесь оставл ют на 37 ч при комнатной температуре, затем добавл ют этилацетат и раствор последовательно промывают 1 н. НС1 (3 раза) и рас- зо солом (2 раза) и затем сушат над безводным сульфатом натри . При выпаривании досуха в вакууме получают продукт, который подвергают хроматографии на 5 г силикагел  с применением толуол-этилацета- 40 та с получением 522 мг (70%) изопропилэфира в виде белой пены; ИК (CHCU) : : 1790 см-1 р-лактам. Пример
2. 2. Бензгидрил 7- (2-тиенилацетамидо )-3-(« - пропоксикарбонил)-2-цефем- 45 4-карбоксилат. 677 5 63 Примен ют технологию примера 1,йсПОЛЬзу  соль натри  бензгидрил 7-(2-тиенилацетамидо )-3-карбоновой кислоты - 2- цефем-4-карбоксилата и н-пропилйодид в качестве исходных материалов. Целевой диэфир выдел ют хроматографией на силикагеле с 75%-ным выходом: ИК (CHCU) : : 1790 (З-лактам. Формула изобретени  Способ получени  производных цефалоспорина общей формулы С00вг ° где X-С -Сб-алкил; R -атом водорода, трет-бутил, бензил, л-нитробензил, бензгидрил или 2,2,2-трихлорэтил; R1 - 2- или 3-тиенил, отличающийс  тем, что соединение общей формулы где R2 имеет указанные значени , кроме атома водорода; R имеет указанные значени ; А - атом щелочного металла, подвергают взаимодействию с соединением формулы X-Т, где X имеет указанные значени , Т - атом йода или брома, в гексаметилфосфорамиде при температуре от 18 до 30°С и выдел ют целевой продукт в виде свободной 4-карбоновой кислоты или ее эфира. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1. James Е. Shaw et а. «Simple Quantitative method for the esterification of carboxylic acids, Tetr. Lett., 1973, 689-92.