SU501676A3 - Способ получени 7-аминоцефалоспорановой кислоты - Google Patents

Description

(54)

СПОСОБ ПОЛУЧЕН1Ш 7 - АМИПОЦЕФАЛОСПОРАНОВОЙ КИСЛОТЫ

Изофетение относитс  к ycoeqiuieHCTBOBaHmo способа получени  7 - аминоцефалоспорановой киспоты , котора  находит применение в медищшской нромьаштенностн. Известно нолученне свободных амнносое)5инешш , в том чнсле и получение 7 амнноцефалоспорановой кислоты путем галогенировани  соответствующего амида, например п тихлористым фосфором. Иминогалогенид подвергают взаимодействию со спиртом и получают иминоэфир, который гидролизуют, а затем вьвдел ют продукты известньпъ{ способом. проведени  зтого способа в случае получени  7 - аминоцефалоспорановой кислоты в исходной 7 - амидоцефалоспоршювой кислоте вначале необходимо защитить карбокошьную группу, наход щуюс  в 4: полржешш цефалоспоранового кольца . Обычно эти группы защищают Путем превращени  их в сложный зфир. Эфкры, за исключением силиловых сложных эфиротт стабильны в услови х реакщш. Дл  получени  .свободной карбоксильной группы обычно этот эфир дополнительно подвергают гидролизу более сильной кислотой HJni оснойанием , иди гидрогенолизу. Проведение допо шительных стадий удорожает и усложн ет процесс. Кроме того, при кислотном гвдролизе частично происходит дезацетилирование цефалоспоринов, а при основном гидролизе возможна изомеризаци  двойной св зи цефалоспоранового кольца в Д цефалоспорин (изоцефалоспорин). Силиловые эфиры более чувствительны к спедам влаги и поэтому менее стабильны. Во врем  указанного процесса иногда эти группы удал ютс . Однако, реагенты, примен емые дл  получени  силиловых эфиров, дорогие и не всегда доступны в промышленном масштабе. б целью упрощени  процесса предлагаетс  за цщщать карбоксигруппы цефалоспорина путем пре образовани  их в смешанный ангидрид известными приемами. Така  защита карбоксигрупн исключает изомеризацию двойной св зи цефалоспорановою кольца, а также не требует дополнительной стадии удале1ш  этой защитной группы, так как последн   удал етс  при гидролизе имнноэфира.

Описываетс  способ получени  7 амино{{ефалоспоравсжсш кислоты, заключающийс  в том, что в цгфалооюрановой кислоте общей формулы .

xS.

RWH-CH-CH СН, III

I ссн,х

ос-н

с

соон

где Я - аминоадапоилгруппа, алканоил, содержащнй от двух до восьми атомов углерода, или грув ы

Y(CHi)«ctf

(CHtLci

или

сне

или

ч

в которых у - киспород, сера или углерод уг;юродна  св зь,

п целое число от О до 3,   по крайней мере равно 1, когда У кислород или сера;

го целое число от 1 до 3;

U амино- или oKoirpynna;

X водород, алканоилокси- или тиоалканоил оксигруллы, содержащие от 2 до б атомов тлеро|да , тиоарилоксигруппа, содержаща  от 6 до 12 атомов углерода, окси-, меркапто-, алкокеи- или алкилтиогруппы, содержащие до 6 атомов углерода , защищают окси-, амино-, меркаптогруппы известными защитными группами и защищают карбоксильные rpymtbi, путем превращени  их в смещанный ангидрид взаимодействием с кислотой общей формулы -RiCOOH, где RI - алкил, алкешш , алкинил, содержащие до 8 атомов углерода, или их галоген1фоизводные, |Или группы

Т(СНг)„

Г ) 8

или

где V.m,n имеют вышеуказанные значени ; Z - кислород, сера, иминогр лпа.

Полученное при зтом соединение подвергают хлорированию, например, шпнхлористым фосфором , и получают соответствующий вмидохлорид, KOTOpbrii после обработки низщим ашртом жирно / го р да, наприкюр метанолом или пропанолом или бензшювым спиртом, переходнт в соответствующий иминоэфир. Ими оэфир подвергают гидролизу известными приемами.

Прод)П(ты выдел ют известным способом.

Этот способ можно практически использовать дп  любого цефалоспорина, замещенного в 7-положени  карбоксакшдогрушюй. При этом, если в формуле Т В-5-аминоадип(жльна  группа, а X ацетоксигруппа , то речь ндет о оефалоспорине С.

Следует учитывать, что когда цефалоспорин содермадт амино-, окси- или меркаптогруппу, то такие группы защищают перед реакщ{ей отщеплени  хорошо известными способами. Еслн группа находитс  в 7-положенин депи и поэтому будет потер на при реакции расщеплени , то не имеет значени  удал етс  шш не удал етс  защищающа  группа. Аминозащитной группой может быть алкан нл- , ароил-, ал1 илоксикарбоннл- илн арилоксикарбонилгруппы , или такие группы, как галоид, нитро- шш алкоксигруппа. К сневдфическим примерам амннозащитных групп относ тс  ацетил, формнл, хлорацетил, бензоил, пара-нитробензоил, фталоил, 2,4 дшштрофенил, трет бутилоксикарбоннл и бензилокснкарбонил. Гидроксильные грушы обычно защищают с помощью образовани  сложных зфиров, в частности формнловых. Меркаптогруппы защищают путем превращени  их в сульфиды, ватример, бензилом, бензгидрилом триталом или трет - бутилсульфидом, путем образовани  дисульфидов или таоэфиров, например тиокарбамильна  или анетамидометнльна  группа. Существует много других амнно-4 окси- и меркаптозащитных групп, которые можно использовать.

В соответствии с данным изобретением карбокшльные группы в молекуле це.фалоспорина защищают путем превращени  в их смещанные ангидриды. Примерами пригодных смеиинных ангидридов  вл ютс  ангидриды уксусной хлоруксус ной, пропноновой, валериановой, кротоновой, пропиоловой , 3 - хлор - 2 - пентеновой, 4 - бром - 2 бутиновой , фенилуксусной, феноксиуксусной, беизойной , фурнлуксусной и тиеннлуксусной кислот.

Предпочтительными  вл ютс  ангидриды уксусной и пропионовой кислот ввиду легкости их получени . Известно, что нмеютс  другие смещанные ангидриды, которые могут вьшолн ть такую же зшцитную функцию, как и указанные вьпие, и

которые равнода1шы при дашом процессе.

Способы получени  смещанных ангидридов хо-. ррщо известны, и в данном случае можно использовать любой из них. Особенно хороЪше результаты получеиы при обработке цефалоспорнна галоидангидридом , в частности хлор атшридами, в присутствии такого акцептора галоидводорода, как третичный амин. Смешанные ангндриды уксусной кислоты получены также прт обработке цефало ( кетоном.,

Защиц енный и ефалоспорин обрабатывают галоидируюадам реагентом известным способом с целью превращени  7 - амидогруппы в нминогалогенид. Пригодные да  этой стадии галогенирующие реагеиты хорошо известны. К.ним относ тс  такие соединени  как п тихлористый фосфор, хлорокись фосфора , треххлористый фосфор и хлористый тионил, предпочтительно п тихлористый фосфор. Реакцию ведут в присутствии такого третичного амина как хинолин, пиридий, диметиланшшн или дизтилаш ЛИН При реакции галокдировани  целесообразна низка  температура. Продолжительность реакции и температура зависит от примен емого галоидирующего реагента. ОВычно примен ют температуру ниже 30° С. Например п тихлористый фосфор реагирует очень быстро .лотому дл  него эффективна температура ниже 0°С. Хлорокись фосфора реагарует медленнее, а потому примен ют несколько более высокую температуру. Иминохлорид превращают в иминоэфир при реакщш со спиртом или фенолом. Эту реакцию провод т предпочтительно при температуре ниже 30° С в присутствии третичного амина дл  св зьтани  образующегос  галоидводорода. Наилушией  вл етс  температура ниже 0°С. Предпочтительными  вл ютс  спирты жирного р да, содержащие до 6 атомов углерода, или бензиловый спирт, особенно метиловый, этиловый и пропиловый спиртьь Можнопримен ть также фенолы, однако они несколько хуже низших спиртов жирного р да. С успехом можно примен ть производные сульфгидрила . Имииосв зь имииозфира легко разрушаетс  при кислотном или щелочном.гидролизе или алкоголизе . При правильном регулировании добавлени  св зующего кислоту соединени  на предыдущей стадии реакционна  смесь будет достаточно кислой, чтобы гидролиз произощел при добавлении воды. Гидролиз можно проводить также в слабо щелочнсм среде в присутствии соли щелочного металла и слабой кислоты. Следующие примеры по сн ют усоверщенствование свтисываекЮго процесса. Пример. К суспензии 3,6 г (4,9 ммоль 87,5%-на ) монохинолиновой соли IN - хлорацетилцефалоЪюрина С моногидрата в 38 мл свежеперегнаниого хлороформа добавили 2,08 г (17,1 ммоль) / M,N - диметиланилина 1,72г(22ммоль) хлористого ацетила и 4 капли даметилформамида. Смесь переме|ЩИвали при комнатной температуре в течение 45 мин Исходный продукт растворилс  через 20 мии, раство приобрел темно-желтую окраску. Смесь охладили в течение примерно 10 влин смесью четыреххлористого углерода со льдом и добавили 2,08 г (17,1 ммоль) N,N - диметиланилина и 2,4г (И,6 ммоль) п тихлористого фосфора. Смесь перемещивали на холоду в течение 2 час, а затем добавшш примерно 12 мл пропанола. Перемещива ие продолжали еще в течение 2 час. Затем добавит воду (20 мл) и олесь нагрели до комнатной температуры в течение пртMqpHO 30 мин. Хлороформенную и водную фазы разделили и первую промыли дважды порцн кш 5 мл воды. Водную фазу и промывную воду объединили и промыли вначале хлороформом, а затем этилацетатом. При добавлении концентрированной гидроокиси аммони  установили рН 3,6 водной фазы и смесь охлачдщпи в течение ночи. Полу юниую 7 - А1Ж в форме кристаллов отфильтровали   высушили в течение 24 час в вакууме. Выход 1,075 г. 1 льтрат содержал еще 7-АЦ1С, как установлено методом хроматографш1 в тонком слое. П р и м е р 2. Процедуру примера 1 повторили, за ислкючением того, что совместно с п тихлористым фосфором вместо диметиланилина добавшш 2,2 г хинолипа и вместо гадроокиси аммони  дл  установлени  рН водной фазы после окончани  реакции применили 25%-ный раствор гидроокиси натри . Выход 7-АЦК 1,14 г. ПримерЗ. К суспензии 3,3 г (4,9 ммоль; 94,7% ный) моногидрата монохинолиновой соли N- хлорацетилцефалоспорина С в 38 мл свежсаер-зг нашюго хлорофо|:лш добавили 2,5j г (17,1 ) N,N - диэтш1ШО Л11на, 1,72 г (22 ммоль) хлористого ацетала и 4 капли диметилформамида. Смесь перемешивали при комнатной теьтературе в течение 45 минут, а затем охладили в смеси льда с солью до температуры от -5 до -10°С. К охлажден-, НОЙ смеси добавили 2,55 г (17,1 ммоль) N,N диэтиланил1ша и 2,4 г {11,6 ммоль) п тихлорнстого фосфора. Смесь перемешивали на холоду в тече1ше 30 мин, добавили 12мл охлаждешюго метанола и перемецшвшше продолжал еще в течение 30 мкн, После добавлени  холрдной воды (20 мл) охлаждающую баню удалили и энергичное перемешивание продолжалив течение 10 мин. Отделенный водный слой промыли хлороформом и установили рИ 3,6 в холодном состо нии при добавлиши насыщенного раствора бикарбоната аммогаш. Вьтавигую в оса- док 7-А1Щ отфильтровали через 30 минут, про-, мыли холодным ацетоном и высушигш в вакуумированном эксикаторе при температуре 50°С. Выход 7-АЦК 1,12 г. П р м е р 4. Процедуру примера 1 повторили, применив 2,04 г хлористого нропиоиила вместо хлористого ацетила. Выход 7-АЦК 1,07 г. П р и м е р 5. Процедуру примера 1 повторили, применив 2,48 г хлористого хлорацетила вместо хлористого ацетала. Выход 7-АЦК 700 мг. П р и м е р 6. Процедуру примера 1 повторили, применив в качестве растворител  хлористый метилен , вместо хлороформа. Выход 7-АЦК 1,01 г. П р и м е р 7. Процедуру примера 6 повторили заменив диметилформамид N,N - диметилбензнл амином. Выход 7 - АЦК 1,02 г. П р и м е р 8. Процедуру примера 2 повторили,, применив 2,2 г свежеперегнанного хино ина вмесю N,N - диметиланилина при приготовлении смешьшого ангидрида уксусной кислоты. Выход 7-АЦК 790 мл. П р и м е р 9. Процедуру примера 1 повторюшза исключением того,.что на каждой стадии вмест 1 N,N - диметиланилина применили безводный пири дин. Вькод 7-АЦК 300 мг. П р и м е р 10. Процедуру примера I цовторигиприменив 3,4 г хлористого фениладатилд BMCCI хлористого ацетила. Выход 7-АЦК 584 мг.

Пример. Процедуру примера 1 повторили, шме}шв хлористый ацетил 3,0 г зслористого феноксиацетила . Выход 7-АЦК 310 мг.

Пример12, npoHieflytjy примера 1 овторнли, применив 2,8 г хлористого таофен - 2 зцетши вместо хлористого шгетил. Выход 7-АЦК 210мг. Пример 3.n.poiijeAypyпримера повторили пр мешш 2,4 г N п толуолсульфошшцефалоспорииа С вместо моногодрзта монохшюлшювой соли N - хлорацетилцефалоспорипа С. Выход 7-АЦК 200мг,

. П р и м е р 14. К суспедаии 3,3 г (4,9 ммоль, 94,7%-ш ) моногидрата моможинолиновой соли N хлорацеталцефалошоршш С и 80 мл свежеперегнанного зуюроформа добавили 8 капель даметалацетамнда . Через перемешиваемую смесь при комнатной температ ре пропускали в течение 3S мин кетен; за это врем  исходный продукт олпостыо раство| 1 сн. Затем через реакционную смесь пропускали струю азота дл  удаленвд избытка .кетега., После охлажде ш  до -20° С к смеси добавили 2,07 г ммоль) N,N даметилапилина и 24г (11,5 ммоль) шггихлористого фосфора. Смесь перемешипали в течение 2 час при температуре -20° С, обработали 12 мл пропанола и перемешивали еще в течение 2 час при температуре -20°С. Затем добавили воду (20 мл), охлаждение прекратили и смесь перемешали в тече1ше 15 м)«1. Отделе1шьи1 водный слой пролгыли : хлороформом и установит рН - 3,6 емесн в холодцом состо нии. Выпавшую в осадок 7-АЦК отфильтровали и высуишли в вакууме при температуре SOC. Выход 7-ЛКЦ, 1,61 г.

П р и м е р IS, П|юцедуру примера 1 повторили, заменив хлористьш ацетил хлористым гептаноилом. Шличие 7-АЦК в водлом экстракте ycTPHOBiuiH л етодом хроматографии в тонком слое.

П р и м е р 16. Процедуру примера 1 повторили, заменив хлористый ацетил хлористым пивалоилом1 Надише; . АЦК в водном экстракте установили методом хромато-т афии в тогасом слое и биавтографи ческим методом.

П р и м е р 17. К суспензии 2,4 г (5 мглоль) моноуксуспой кислой соли дефалоспорина С в 38мл хлористого метилена добавили 3,26 г |(27 ммоль) Ы,М-даметиланилина, 1,73 г (2Й«моль) хлористого ацетила и 6 капель диметилформамида. Смесь перемешивали при комнатной температур  до полного растворений (примерно 2час). Затем раствор охладили до -20°С и обработали 2,07 г (7,1 ммоль) N.N диметиланилина и 2,4 г (11,5 ммоль) п тихлористого фосфора. Смесь пере мешивали в течение 2 час при температуре -20° С и добавили 12мл пропанола. Охлаждение и перемешивание продолжали еще п течение 2 час. Затем добавили воду (10 мл) н смесь перемешивали в течение 10 мин. Отделенный водтн слой пролаши. хлороформом и установили рИ 3,6 раствора в холодном состо нии. Выход 7-АЦК 600 мг.

П р и м е р 18. Суспензию 2,4 (5 ммоль) кюноуксуснокислой соли цефалоспорина С в 40 мл

свежеиерегнаниого хлороформа обработшш струей

кетепа, подаваемой при ковдштиой TeMiriipaType в

течеш1е 1 час. Избыток кетепа удалили с помощью

струи безводного азота. Затем реакционную смесь

охладили примерно до -20° С и доОммши 2,07 г

(17,1 ммоль) Н,М-диметала1шш«т н 2,4 г

(11,5 ммоль) п 1ихлористого фосфора. Смесь пере мешали на холоду в теченио 2 час, добавили к ней

12 МП пропанола и неремеишвание продолжали еще

в тече1ше 2чгс. Гидролиз проводили при добавлешщ 20 мл воды, после чего смесь нагрели до комнатной температуры. Отделегшую водную фазу промыли хлороформом и установили рИ 3,6. Кристаллическт продукт, 7-АЦК, весил 758мг

после суцдси в течёте З час: в вакууме при температуре 50° С.

В примерах 17 н 18 показана одновременна  заи  а карбоко льных грушт и свободной аминогруппы . В обоих случа х карбоксильные груш1ы

превращали В смсшаннью уксусные ангидриды одновременло аминогруппу avsmm po am.

Пример 19. К суспензии 1,75 г (5 ммоль) 7 - феноксиацетамидодезацетоксицефалоспориновой кислоты в 40 мл безводного бензола добавили

10 ММОЛЬ N,N - диметиланчлина, 10 ммоль хлористого ацетила и 10 капель диметилформамида . Смесь перемешивали до полного растворени  (примерно 75 мин). Затем смесь поместили на вод ную баню с температурой 4 5 С и добавили по

7,5ммоль N,N-диметиланилина и п тихлористого фосфора. Перемешивание продолжали еще в течеШ1е 1, V2 час при температуре 45°С. После охлаждени  реакнлошюй смеси до комнатной температуры к ней добавили пропанол и перемелывание

Продолжали в.тече{ше J час при указаш{ой температуре . После удалени  растворител  в вакууме добавили 40 мл хлороформа и 20 мл воды. Гидролиз закончилс  через 20 мин. Отделеш1ую водную фазу npoNoiiHH хлороформом и после установлени  рН

3,5 на холоду кристаллическую 7 - аминодезацетоксицефалоспорановую кислоту (100мг).

Хромато1-рамма в тонком слое, ультрафиолетовый

спектр и спектр  дерного магнитного резонанса

офазца этого продукта бьши.тошо такими же, как

соответствуюаше спектры образца.

Смешанные анпщриды защишенпых цефалоспоринов , полз 1аемые в качестве промежуточных продуктов при данном процессе, представл ют со бой новые соединешш. Например смешанным ангидридом , защищающим це4мшоспорин С,  вл етс  соединение, имеющее формулу R CQOCQp(CH2)jC.ONHCH-CH Н

I

NHR.

-ОС, NГ.-СН,ОСОСН,

N,

С

COOCO-R где BI имеет зна.зни , указанные ранее;

RJ - ам1шозащитнэ  группа. Так как предпочтительными смешанными ангидридами  вл ютс  смешашшш уксусный и пропионовьш ангадриды, предпочтительными значени ми RI  вл ютс  метил и этил. Аминозащитные группы хорошо известны специалистам в данной области и описаны выше. Предпочтительной аминозащитной группой  вл етс  хлорацетил.

Claims (1)

1. Формула изобретени 

   Способ получени  7 - аминоцефалоспорановой К1&ЛОТЫ из цефалоспорина общей формулы

   RHH-CH-oT СН. IIJ

   ОС-и CCHiX

   сорн

   где R - аминоадипоилгруппа, алканоил, содержащий от двух до восьми атомов углерода или грутты формулы

   .VlCH,),C Q,(CH.)cf или8

   0

   СНГ

   а

   vnij

   в которых у кислород, сера или углерод-углеродга  св , °.

   п целое число от О до 3, и по крйней мере равно 1, в случае если У - кислород или сера;

   m - целое число от 1 до 3;

   0 амино- или оксигрупа;

   X - водород, алканоилокси- или тиоалканоилоксигруппы , содержащие от 2 до 6 атомов углерода , тиоарилокснгруппа, содержаща  от 6 до 12 атомов углерода, окси-, меркалто-, алкокси- или алкилтиогруппы, содержащие до 6 атомов углерода , путем защиты имеющихс  свободных амино-, карбокси-, окси- или тиогрупп, с последующим хлорированием полученного при зтом соединени , например п тихлористым фосфором, до соответствующего 7 - имидохлорида, который подвергают взаимодействгао с низшим спиртом жирного р да или бензиловым сшфтом, и полученный при этом соответствуюодш иминоэфир подвергают гидролизу , с последующим выделением продуктов известным способом, отличающий.с   тем, что, с целью упрощени  процесса, карбоксигруппы защищают путем превращени  в смешанный ангщрид взаимодействием с кислотой или ее реакциоиноотособным производным формулы Й1СООН,где Rj - а кил, алкешш, алкии л,;содержащиедо8атомов углерода или их галогензамещеш1ые, или труппы формулы

   Y(CH,)«

   Г

   ,или 1

   где y,m,n имеют вышеуказанные значени ) Z - кислород, сера, имвиогрушш.