PL88926B1

PL88926B1 -

Info

Publication number: PL88926B1
Application number: PL1970144387A
Authority: PL
Priority date: 1969-11-13
Filing date: 1970-11-12
Publication date: 1976-10-30
Also published as: YU276270A; SE380808B; AT301027B; ES385395A1; NO143318B; NO143318C; NL171899B; IE34699L; HK17576A; NL7016199A; CS167298B2; IL35522A0; IE34699B1; GB1302015A; MY7500099A; CH550200A; DE2056491A1; ZA707137B; NL171899C; JPS4940479B1

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób odszczepiania gru¬ py 7-karboksyamidowej cefalosporyny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe aminoadypoilowa, grupe alkanoilowa o 2-8 atomach wegla, grupe o ogólnym wzorze 2, w którym Y oznacza atom tlenu lub siarki lub wiazanie 5 pomiedzy atomami wegla, a n oznacza liczbe calkowita 0-3, przy czym gdy Y oznacza atom tlenu lub siarki, n oznacza liczbe co najmniej 1, grupe o ogólnym wzorze 3, w którym m oznacza liczbe calkowita 1-3, lub grupe o ogólnym wzorze 4, w którym Q oznacza grupe aminowa io lub hydroksylowa, X oznacza grupe alkanoiloksylowa o 2- 6 atomach wegla, grupe tioalkanoiloksylowa o 2-6 ato¬ mach wegla, grupe tioaroiloksylowa o 6-12 atomach we¬ gla, grupe hydroksylowa, grupe merkapto, atom wodoru, grupe alkoksylowa lub alkilotio o 1-6 atomach wegla.W procesie wytwarzania kwasu 7-aminocefalosporano- wego w którym wczasteczce cefalosporynyzabezpiecza sie grupy karboksylowe, aminowe, hydroksylowe i merkapto, tak zabezpieczony zwiazek poddaje sie reakcji ze srodkiem chorowcujacym, w celu przeprowadzenia grupy 7-karbo- ksyamidowej w grupie chorowcoiminowa, która nastepnie poddaje sie reakcji z nizszym alkanolem lub z alkoholem benzylowym i otrzymany iminoester poddaje sie hydroli¬ zie, otrzymujac zwiazek z grupa aminowa w pozycji 7.Cefalosporyny stanowia znana grupe antybiotyków sze¬ roko stosowanych w lecznictwie. Przeprowadzajac mody¬ fikacje zwiazków nalezacych do tej grupy, czesto zachodzi koniecznosc odszczepiania grupy 7-karboksyamidowej, w celu otrzymania wolnej grupy aminowej w pozycji 7.Reakcja ta ma szczególne znaczenie przy usuwaniu bocz- 30 nego lancucha aminoadypoilowego w cefalosporynie C, gdyz w wyniku tego procesu otrzymuje sie kwas 7-amino- cefalosporanowy.Przeprowadzanie grupy amidowej w wolna amine jest znane. Sposób opisany przez Landera w Journal of Chemi¬ cal Society nr. 83, 320(1903) polega na poddaniu amidu reakcji z czynnikiem chorowcujacym, w wyniku której otrzymuje sie halogenek iminy, którypoddajesie nastepnie reakcji z alkoholem, po czym otrzymany iminoeterpoddaje sie reakcji hydrolizy w celu otrzymania wolnej aminy, Zastosowanie tego sposobu do przeprowadzania cefalo¬ sporyny C w kwas 7-aminocefalosporanowy zostalo opisa¬ new kanadyjskim opisie patentowym nr 770 125 i w brytyj¬ skim opisie patentowym nr 1 041 985.Aby z dobrym skutkiem zastosowac wyzej wymieniony sposób do cefalosporyny, trzeba uprzednio zabezpieczyc grupy karboksylowe w czasteczce zwiazku. Szczególnie istotne jest zabezpieczenie grupy karboksylowej znajduja¬ cej sie w pozycji 4 pierscienia cefalosporyny. Dotychczas zabezpieczano te grupy przezprzeprowadzenie ich w estry.Z wyjatkiem estrów sililowych, estry te zazwyczaj sa trwale w warunkach reakcji, totez w celu otrzymania wolnej grupy kwasowej trzeba je nastepnie poddawac dalszemu przerobowi dla otrzymania wolnego kwasu. Na ogól przeprowadza sie hydrolize kwasowa albo zasadowa, a w niektórych przypadkach wodorolize.Te dodatkowe reakcje powodujauboczne reakcje hydro¬ lizy grupy acetoksylowej wpolozeniu 3 pierscienia metylo- cefalosporyn, w wyniku czego powstaja dezacetylocefalo- sporyny, a takze stwarzaja niebezpieczenstwo i izomeryza- 88 9263 cji podwójnego wiazania w pierscieniu cefalosporyny.Wiele reakcji wykorzystywanych do przeprowadzenia grup kwasowych w estry powoduje izomeryzacje podwój¬ nego wiazania wpierscieniu, w wyniku czego otrzymuje sie '-cefalosporyny czyli izocefalosporyny. Estry sililowe sa wrazliwe na dzialanie sladów wody i mniej trwale w wa¬ runkach reakcji od estrów pochodnych wegla, przy czym w niektórych przypadkach ulegaja usunieciu zbyt latwo.Ponadto substraty sluzace do otrzymywania estrów sili- Iowyeh sa drogie i nie zawsze dostepne w ilosciach wystarr czajacych do produkcji na wieksza skale.Sposobem wedlug wynalazku grupy karboksylowe za¬ bezpiecza sie przeprowadzajac je w mieszany bezwodnik, pochodzacy od kwasu o ogólnym wzorze R'-COOH, w któ¬ rym R' oznacza rodnik alkilowy, alkenyIowy lub alkinyIo¬ wy o 1-8 atomach wegla, ewentualnie chlorowcowany, grupe o ogólnym wzorze 5, w którym Y i n 'maja wyzej podane znaczenie, lub grupeo ogólnym wzorze 6, wktórym m ma wyzej podane znaczenie, a Z oznacza atom tlenu, siarki lub grupe =NM.Zaleta sposobu wedlug wynalzku jest to, ze podczas lagodnej reakcji hydrolizy iminoeteru nie zachodzi izome¬ ryzacja podwójnego wiazania pierscienia cefalosporyny, podczas gdy przy hydrolizie estrów w warunkach ostrzej¬ szych takie zjawisko jest mozliwe. W reakcji hydrolizy sposobem wedlug wynalzku otrzymuje sie wolny kwas 7-aminocefalosporanowy i nie jest konieczne stosowanie innych sposobów na odblokowanie grupy kwasowej.Sposób wedlug wynalzku moze byc stosowany do wszel¬ kich zwiazków cefalosporynowych zawierajacych grupe karboksyamidowa w polozeniu 7. Jezeli we wzorze 1 R oznacza grupe 5-aminoadypoilowa, a X oznacza £rupe acetoksylowa, zwiazek jest cefalosporyna C. Symbol P, mo¬ ze równiez oznaczac inne grupy, takie jak acetylowa, butrylowa, fenyloacetylowa, heptanoilowa, fenoksyacety- lowa, fenylotioacetylowa, tienyloacetylowa, fenyloglicylo- wa lub mandelilowa. Poza grupa acetoksylowa X moze oznaczac ponadto atom wodoru, grupe hydroksylowa, pro- pionoksylowa, metoksylowa, etoksylowa, heksoksylowa, metylotio, propylotio, tioacetylowa, tiobutyrylowa, tio- benzoilowa lub p-metylotiobenzoilowa.W przypadku, gdy czasteczka cefalosporyny zawiera grupe hydroksylowa, aminowa lub merkapto, to grupy te trzeba w znany sposób zabezpieczyc przed reakcja od- .szczepiania. Jesli w lancuchu bocznym znajdujacym sie w polozeniu 7 istnieje grupa, która nalezy zabezpieczyc, wówczas nie jest istotne, czy zabezpieczenie jest latwo usuwalne, czy tez nie, poniewaz grupa taulegaodszczepie- niu razem z lancuchem.Grupami zabezpieczajacymi grupy aminowe sa grupy alkanoilowe, aroilowe, alkiloksykarbonylowe lub arylo- ksykarbonylowe, ewentualnie podstawione atomem chlo¬ rowca, grupa nitrowalub grupa alkoksylowa. Przykladami grup zabezpieczajacych grupy aminowe moga byc takie grupy jak grupa acetylowa, formylowa, chloroacetylowa, benzoilowa, p-nitrobenzoilowa, ftaloilowa, tolueno-4-sul- fonylowa, 2,4-dwunitrofenylowa, Illrzed.-butyloksykar- bonylowa lub benzyloksykarbonylowa. Grupy hydroksy¬ lowe zazwyczaj zabezpiecza sie przezprzeprowadzenie ich w estry, zwlaszcza w ester formylowy. Grupy merkapto moga byc zabezpieczone przez przeprowadzenie ich w sia¬ rczki, takie jak siarczek benzylowy, benzylohydrylowy, tritylowy albo siarczek Illrzed.-butylowy, albo przez prze¬ prowadzenie w dsusiarczki, tioestry lub w grupy tiokarba- mylowe i S-acetamidometylowe. Wyzej podane grupy za- 1926 4 ' ,- bezpieczajace stanowia jedynie przyklady, gdyz moimi wykorzystac równiez inne grupy zabezpieczajace.Zgodnie ze sposobem wedlug wynalzku, grupy karbo¬ ksylowe znajdujace sie w czasteczce cefalosporyny zabez- piecza sie przez przeprowadzenie ich w mieszane bezwod¬ niki. Przykladami takich mieszanych.bezwodników sa bezwodniki z kwasem octowym, chlorooctowym, propio- nowym, walerianowym, krotonowym, propargilowym, 3- chloro-2-butanokarboksylowym-l, 4-bromo-2-propano- io karboksylowym-1, fenylooctowym, fenoksyoctowym, ben¬ zoesowym, furylooctowym i tienylooctowym. Korzystne jest orzymywanie mieszanych bezwodników z kwasem octowym i propionowym ze wzgledu na prostote i latwosc ich otrzymywania. Wyzej podane kwasy sluzace do otrzy- is mywania mieszanych bezwodników stanowia jedynie przyklady, poniewaz istnieja jeszcze inne mozliwosci otrzymywania bezwodników mieszanych.Sposoby otrzymywania mieszanych bezwodników sa znane i kazdy ze znanych sposobów moze byc stosowany przy zabezpieczeniu grupy karboksylowej cefalosporyny.Nie jest istotnysposób w jaki sie zabezpieczagrupyz utwo¬ rzeniem bezwodnika mieszanego. Szczególnie dobre wyni¬ ki osiaga sie jednakprzezpoddawaniecefalosporyny reak¬ cji z halogenkiem kwasowym, a zwlaszcza z chlorkiem kwasowym w obecnosci czynnika wiazacego chlorowco¬ wodór na przyklad trzeciorzedowej aminy. Mieszany bez¬ wodnik pochodny kwasu octowego mozna otrzymac przez poddawaniereakcji cefalosporyny z ketanem. Otrzymywa¬ nie mieszanych bezwodników wyjasniono blizej w przy- kladach.Zabezpieczona cefalosporyne poddaje sie nastepnie rea¬ kcji ze srodkiem chlorowcujacym w sposób poprzednio opisany w celu przeprowadzenia grupy 7-amidowej w ha¬ logenek iminy. Stosuje sie w tym celu znane srodki chlo- rowcujace, takie jak pieciochjorek fosforu, tlenochlorek fosforu, trójchlorek fosforu i chlorek tionylu. Korzystnie stosuje sie pieciochlorek fosforu i prowadzi sie reakcje w obecnoscitrzeciorzedowej aminy, na przykladchinoliny, pirydyny, dwumetylosaniliny lub dwuetyloaniliny. 40 Zazwyczaj reakcje chlorowcowania prowadzi sie w ni¬ skiej temperaturze, a czas trwania reakcji i temperatura zaleza od rodzaju srodka chorowcujacego. Zaleca sie pro¬ wadzenie reakcji w temperaturze ponizej 30°C, a na przy¬ klad chlorowanie za pomoca bardzo szybko reagujacego 45 pieciochlorku fosforu korzystnie prowadzi sie w tempera¬ turze okolo 0°C, zas w przypadku tlenochlorku fosforu, który reaguje wolniej, mozna stosowac temperatury wyzsze.Chlorek iminy przeprowadza sie w iminoeter w reakcji 50 z alkoholem lub fenolem. Reakcje prowadzisie wtempera¬ turze ponizej 30°C, w obecnosci trzeciorzedowej aminy, której zadaniem jest zwiazanie chlorowcowodoru wydzie¬ lajacego sie w czasie reakcji. Korzystne jest prowadzenie reakcji w temperaturze 0°C, w srodowisku alkoholu, zwla- 55 szcza nizszego alkoholu alifatycznego zawierajacego do 6 atomów wegla w lancuchu lub alkoholu abenzylowego.Szczególnie odpowiednie sa alkohole: metylowy, etylowy i n-propylowy.Mozliwe jest równiez stosowanie fenoli, ale nie daje ono tak dobrych wyników, jakie uzyskuje sie fio stosujac nizsze alkanole. Mozna równiez z powodzeniem stosowac zwiazki sulfohydrylówe.Wiazanie iminowe iminoeteru latwo ulega rozerwaniu podczas reakcji hydrolizy alkalicznej lub kwasowej albo alkoholizy. Jezeli w fazachpoprzedzajacych hydrolize do- 65 datek kwasu jest dostatecznie dokladniewymierzony, wó-5 wczas mieszanina reakcyjna posiada kwasowosc wystar¬ czajaca do hydrolizy jedynie przez dodanie wody.Reakcja hydrolizy moze byc równiez prowadzona w srodowisku umiarkowanie zasadowym, jak na przyklad w obecnosci soli metalu alkalicznego i slabego kwasu.Mieszane bezwodniki kwasowe cefalosporyn otrzymy¬ wane jako zwiazki posrednie w sposobie wedlug wynalzku sa zwiazkami nowymi, dotychczas nieopisanymi. Przykla¬ dem takiego bezwodnika jest zwiazeko wzorze 7, w którym R' ma wyzej podane znaczenie, a R" oznacza grupe zabez¬ pieczajaca grupe aminowa.Poniewaz korzystniejszymi mieszanymi bezwodnikami celosporyny sa pochodne kwasu octowego ipropionowego, R' maze oznaczac rodnik metylowy albo etylowy. Sposób zabezpieczania grup aminowych nie jest nowy, a grupy zabezpieczajace grupy aminowe sa powszechnie znane i zostaly opisane powyzej. Najkorzystniejsza grupa zabez¬ pieczajaca grupe aminowa jest grupa chloroacetylowa.Sposób wedlug wynalzku jest wyjasniony w nizej poda¬ nych przykladach.Przyklad I. Do zawiesiny 3,6 g (4,9 milimola o czystosci 87,5%) jednowodnej soli monochinolinowej N-chloroace- tylocelosporyny C w 38 ml swiezo przydystylowanego chloroformu dodano 2,08 g (17,1 milimola) N,N-dwumety- loaniliny, 1,72 g (22 milimola) chlorku acetylu i 4 krople dwumetyloformamidu. Mieszanine reakcyjna mieszano w temperaturze pokojowej w czasie 45 minut. Po uplywie minut od rozpoczecia mieszania zawiesina przechodzi w roztwór barwy intensywniezóltej, Mieszanine ocnlodzo- no w kapieli z suchego lodu i czterochlorku wegla w czasie okolo 10 minut i dodano 2,08 (17,7 milimola) N,N-dwume- tyloaniliny i 2,4 g (11,6 milimola) pieciochlorku fosforu.Mieszanine mieszano na zimno w ciagu 2 godzin, po czym dodano okolo 12 ml alkoholu n-propylowego, mie¬ szano przez nastepne 2 godziny w tej samej temperaturze i dodano 20 ml wody, po czym podgrzewano w ciagu 30 minut do temperatury pokojowej. Rozdzielono warstwy, a warstwe chloroformowa przemyto dwukrotnie 5 ml wo¬ dy. Warstwe wodna i wode uzywana do przemywania fazy chloroformowej polaczono i przemyto, najpierw chlorofor¬ mem, a nastepnie octanem etylu. Wartosc pH fazy wodnej ustalono za pomoca stezonego wodorotlenku amonu na 3,6 i mieszanine pozostawiono na noc w lodówce. Wytracony osad odsaczono i suszono w ciagu 24 godzin pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Otrzymano 1,075 g kwasu 7-aminocefalo- sporanowego. Przesacz zawieral dalsze ilosci tego kwasu, co mozna bylo stwierdzic za pomoca cienkowarstwowej analizy chromatograficznej.Przyklad II. Postepowano tak jak podano w przykla¬ dzie I, lecz zamiast dwumetyloaniliny stosowano 2,2 g chi¬ noliny z pieckochlorkiem fosforu oraz zamiast wodorot¬ lenku amonu stosowano 25% wodny roztwór wodorotlen¬ ku sodu w celu ustalenia wartosci pH, otrzymano 1,14 g kwasu 7-aminocefalosporanowego.Przyklad III. Do zawiesiny 3,3 g (4,9 milimola o czys¬ tosci 94,7%) jednowodzianu soli monochlinolinowej N- chloroacetylocefalosporyny C w 38 ml swiezo przedestylo¬ wanego chloroformu dodano 2,55 g (17,1 milimola) N,N- dwuetyloaniliny, 1,72 g (22 milimola) chlorku acetylu i 4 krople dwumetyloformamidu. Mieszanine reakcyjna mie¬ szano w ciagu 45 minut w temperaturze pokojowej i ochlodzono na lazni solno-lodowej do temperatury od -5°C do -10°C. Do oziebionej mieszaniny dodano 2,55 g (17,1 milimola) dwuetyloaniliny i 2,4 g (11,6 milimola) pieciochlorku fosforu. (926 6 Mieszanine mieszano w ciagu 30 minut w tej samej temperaturze i dodano 12 ml alkoholumetylowegopo czym mieszano dalej przez okres 30minut. Do mieszaninydoda¬ no 20 ml zimnej wody, usunieto laznie lodowa i mieszano bardzo energicznie w czasie 10 minut. Oddzielono warstwe wodna, przemyto choroformem i dodano tyle nasyconego roztworu wodnego dwuweglanu amonu, aby wartosc pH roztworu wyniosla 3,6. Po uplywie 30 minut odsaczono osad kwasu 7-aminocefalosporanowego, przemyto zim- nym acetonem i suszono w temperaturze 50°C w eksykato- rze prózniowym. Otrzymano 1,12 gkwasu7-amino-cefalo- sporanowego.Przyklad IV. Postepujac w sposób opisany w przykla¬ dzie I, lecz stosujac zamiast chlorku acetylu 2,04 g chlorku propionylu, otrzymano 1,07 g kwasu 7-aminocefalospora¬ nowego.Przyklad V. Postepujac w sposób opisany w przykla¬ dzie I, lecz stosujac zamiast chlorku acetylu 2,48 g chlorku choroacetylu, otrzymano 700mgkwasu 7-aminocefalospo- ranowego.Przyklad VI. Postepujac analogicznie jak w przykla¬ dzie I, lecz stosujac zamiast chloroformuchlorekmetylenu, otrzymano 1,01 g kwasu 7-aminocefalosporanowego.Przyklad VII. Postepujac w sposób opisany w przy- kladzie VI, lecz stosujac zamiast dwumetyloformamidu N,N-dwumetylobenzyloamine, otrzymano 1,02 g kwasu 7-aminocefalosporanowego.Przyklad VIII. Postepujac w sposób w przykladzie II i stosujac zamiast N,N-dwumetyloaniliny 2,2 g swiezo przedestylowanej chinoliny przy syntezie mieszanego bez¬ wodnika octowego, otrzymano 790 mg kwasu 7-aminoce¬ falosporanowego.Przyklad IX. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, lecz zastepujac, we wszystkich fazach procesu, N,N-dwumetyloaniline osuszona pirydy¬ na, otrzymano 300 mg kwasu 7-aminocefalosporanowego.Przyklad X. Przezzastapienie wprzykladzie I chlorku acetylu 3,4 g chlorku fenyloacetylowego, otrzymano 584 mg kwasu 7-aminocefalosporanowego. 40 Przyklad XI. Przez zastapienie w przykladzie I chlor¬ ku acetylu 3,0 g chlorku fenoksyacetylowego, otrzymano 310 mg kwasu 7-aminocefalosporanowego.Przyklad XII. Postepowano tak jak w przykladzie I, ale zamiast chlorku acetylu uzyto chlorek tiofenoacetylo- 45 wy-2, otrzymano 210 mg kwasu 7-aminocefalosporano¬ wego.Przyklad XIII. Przez zastapienie w przykladzie I jed¬ nowodnej soli monochinolinowej N-chloroacetylocefalo- sporyny C 2,4 g N-p-toluenosulfonylocefalosporyny C, 50 otrzymano 200 mg kwasu 7-aminocefalosporanowego.Przyklad XIV.Dozawiesiny 3,3 g (4,9 milimola o czys¬ tosci 94,7%) jednowodnej soli monochinolinowej N-chlo- roacetylocefalosporyny C w 80 ml swiezo przedestylowa¬ nego chloroformu dodano 8 kropli dwumetyloacetoamidu 55 i przepuszczono przez mieszanine reakcyjna, mieszajac w ciagu 35 minut w temperaturze pokojowej, gazowy keton. W czasie przepuszczaniaketonu zawiesina calkowi¬ cie rozpuscila sie.• Nastepnie przez mieszanine reakcyjna przepuszczano 60 azot, w celu usuniecianadmiaru ketonu, po czym mieszani¬ ne oziebiono do temperatury -20°C i dodano 2,07 g (17,7 milimola) N,N-dwumetyloaniliny i 2,4 g (11,5 milimola) pieciochlorku fosforu. Nastepnie mieszano w ciagu 2 go¬ dzin w temperaturze -20°C, dodano 12 ml alkoholu n-pro- 65 pylowego i mieszano dalej w ciagu 2 godzin w tej samej88926 temperaturze, po czym dodano 20 ml wody, usunieto laznie lodowa, i mieszanine mieszano wciagu 15 minut. Nastepnie oddzielono warstwe wodna, przemyto chloroformem i do¬ prowadzono wartosc pH do 3,6. Stracony osad oddzielono przez odsaczenie i suszono go pod zmniejszonym cisnie¬ niem w temperaturze 50°C. Otrzymano 1,01 g kwasu 7- aminoeefalosporanowego.Przyklad XV. Postepujac w sposób opisany w przy¬ kladzie I, lecz stosujac zamiast chlorku acetylu chlorek heptanoilu, otrzymano produkt, w którym metoda chro¬ matografii cienkowarstwowej stwierdzono obecnosc kwa¬ su 7-aminocefalosporanowego.Przyklad XVI. Stosujac zamiast chlorku acetyl u chlo¬ rek piwaloilu i postepujac w sposób podany w przykladzie I, otrzymano produkt, w którym metoda chomatografii cienkowarstwowej i bioautografii stwierdzono obecnosc kwasu 7-aminocefalosporanowego.Przyklad XVII. Do zawiesiny 2,4 g (5 milimoli) soli monooctowej cefalosporyny C w 38 ml chlorku metylenu dodano 3,26 g (27 milimoli), N,N-dwumetyloaniliny, 1,73 g (22 mole) chlorku acetylu i 6 kropli dwumetyloformami- du. Mieszanine mieszano w temperaturzepokojowej w cia¬ gu 2 godzin, to jest az do calkowitego rozpuszczania sie substratów. Roztwór oziebiono do temperatury -20°C, do¬ dano 2,07 g (17,1 milimola) N,N-dwumetyloaniliny i 2,4 g (11,5 milimola) pieciochlorku fosforu i mieszano w ciagu 2 godzin w temperaturze -20°C. Nastepnie dodano 12 ml alkoholu n-propylowego, mieszano w ciagu 2 godzin w tej samej temperaturze, po czym dodano 10 ml wody i miesza¬ no w ciagu 10 minut. Oddzielono warstwe wodna, przemy¬ to ja chloroformem i ustalono warstosc pH na 3,6 za pomoca zimnego stezonego wodorotlenku amonowego.Otrzymano 600 mg kwasu 7-aminocefalosporanowego.Przyklad XVIII. Przez zawiesine 2,4 g (5 milimoli) soli monooctowej cefalosporyny C w 40 ml swiezo przedes¬ tylowanego chloroformu przepuszczono w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej strumien gazowego ketonu.Nadmiar ketonu usunieto przepuszczajac przez mieszani¬ ne osuszony azot. Nastepniemieszanine reakcyjna oziebio¬ no do temperatury -20°C, dodano 2,07 g (17,1 milimola) N,N-dwumetyloaniliny i 2,4 g (11,5 milimola) pieciochlor¬ ku fosforu, mieszano w ciagu 2 godzin w tej samej tempera¬ turze, dodano 12 ml alkoholu n-propylowego i mieszano w ciagu 2 godzin. Reakcje hydrolizy przeprowadzono do¬ dajac 20 ml wody i ogrzewajac mieszanine do temperatury pokojowej. Oddzielono warstwe wodna, przemyto chloro¬ formem i ustalono wartosc pH na 3,6. Otrzymany osad krystaliczny oddzielono i suszono w ciagu 3 godzin w tem¬ peraturze 50°C pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymano 758 mg kwasu 7-aminocefalosporanowego.Przyklady XVII i XVIII wskazuja sposób jednoczesne¬ go zabezpieczania grup karboksylowych i wolnych grup aminowych. Wobu przykladach grupy karboksyloweprze¬ prowadza sie w mieszane bezwodniki octowe, a grupy aminowe w tym samym czasie acetyluje sie.Przyklad XIX. Do zawiesiny 1,75 g (5 milimoli) kwasu 7-fenoksyacetoamidodesacetoksycefalosporanowego w 40 ml osuszonego benzenu dodano 10 milimoli N,N-dwume- tyloaniliny, 10 milimoli chlorku acetylu i 10 kropli dwume- tyloformamidu. Mieszanine mieszano az do calkowitego rozpuszczenia sie substratów, to jest przez okolo 75 minut.Nastepnie mieszanine ogrzano do temperatury 45°C na lazni wodnej i dodano 7,5 milimola N,N-dwumetyloaniliny i 7,5»mola pieciochlorku fosforu.Calosc mieszano w ciagu 90 minut w temperaturze 43°C, ochlodzono do temperatury pokojowej, dodano 20 ml alko- holu n-propylowego i mieszano w ciagu 1 godziny w tem¬ peraturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym cisnieniem i do mieszaniny dodano 40 ml chloroformu i 20 ml wody. Reakcja hydrolizy zakonczy¬ la sie w czasie 20 minut, po czym oddzielono faze wodna, przemyto chloroformem i na zimno ustalono wartoscpH na 3,5. Po krystalizacji otrzymano 100 mg kwasu 7-aminode- sacetoksycefalosporanowego.Cienkowarstwowa analiza chromatograficzna oraz wid¬ ma w utrafiolecie i widmo jadrowego rezonansu magnezy- cznego otrzymanego zwiazku odpowiadaja widmom uzy¬ skanym przyuzyciupróbkisprawdzonego kwasu7-amino- desacetoksycefalosporanowego. PL

Claims

1. Zastrzezenie patentowe Sposób odszczepienia grupy 7-karboksyamidowej cefa¬ losporyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe aminoadypoilowa, grupe alkanoilowa o 2-8 atomach we¬ gla, grupe o wzorze 2, w którym Y oznacza atom tlenu lub 25 siarki lub wiazanie pomiedzy atomami wegla a n oznacza liczbe calkowita 1-3, przy czym gdy Y oznacza atom tlenu lub siarki n oznacza liczbe o wartosci co najmniej 1, grupe o wzorze 3, w którym m oznacza 1-3 lub grupe o wzorze 4, w którym Q oznacza grupe aminowa lub hydroksylowa, 30 X oznacza atom wodoru, grupe alkanoiloksylowa o 2-6 atomach wegla, grupe tioalkanoiloksylowa o 2-6 atomach wegla, grupe tioaroiloksylowa ; o 6-12 atomach wegla, gru¬ pe hydroksylowa, grupe merkapto, grupe alkoksylowa o 1-6 atomach wegla lub grupe alkilotio o 1-6 atomach 35 wegla, w procesie wytwarzania kwasu 7-aminocefalospo¬ ranowego na drodze zabezpieczania w czasteczce grup karboksylowych, aminowych, hydroksylowych i merkap¬ to, traktowania zabezpieczonej cefalosporyny czynnikiem chlorowcujacym w celu przeksztalcenia grupy 7-karbo- 40 ksyamidowej na grupe iminohalogenkowa, traktowania imidohalogenku nizszym alkanolem lub alkoholem benzy¬ lowym w celu utworzenia iminoeteru, hydrolizy iminoete- ru dla otrzymania grupy aminowej w pozycji 7 znamienny tym, zeochrania sie grupy karboksylowe przez utworzenie 45 mieszanego bezwodnika z grupa pochodzaca od kwasu o wzorze R'-C02H, w którym R' oznacza grupe alkilowa, alkenylowa lub alkinylowa o 1-8 atomach wegla, grupe chlorowcoalkilowa, chlorowcoalkenylowa lub chlorowco- alkenylowa o 1-8 atomach wegla, grupe o wzorze 5, w któ- 50 rej Yoznacza atom tlenu lub siarki lub podwójne wiazanie pomiedzy atomami wegla, n oznacza liczbe calkowita 1-3, przy czym gdy Y oznacza atom tlenu lub siarki n ma wartosc co najmniej 1, lub grupe o wzorze 6, w którym Z oznacza atom tlenu, atom siarki lub grupe = NH 55 a m oznacza liczbe calkowita 1-3, a takze ochrania sie w czasteczce grupy aminowa, hydroksylowa lub merkapto, cefalosporyne, ochronionymi grupami traktuje sie czynni¬ kiem chlorowcujacym w celu przeprowadzenia grupy 7- karboksyamidowej w iminohalogenkowa, iminohalogenek 60 traktuje sie nizszym, alkanolem lub alkoholem benzylo¬ wym tworzac iminoeter, który poddaje sie hydrolizie zna¬ nym sposobem otrzymujac grupe aminowa w pozycji 7.88 926 R-NH-CH-CH CH2 0=C-N r-CH2X I C02H 0 CMCH^C- Wzór 4 .? ? , 7 A R-C-0-C-CH(CH2)CNH-CH-CH CH2 0 I I \ I II NHR" 0=C — N C -CH20CCH, C _ C-O-C-R' fc77v"Tf II . II c^. 0 0 Urzedu StW&r 7 PL