DE2056491A1 - Verfahren zur Abspaltung der 7 Car boxamidogruppe einer Cephalosponnver bindung - Google Patents

Verfahren zur Abspaltung der 7 Car boxamidogruppe einer Cephalosponnver bindung

Info

Publication number
DE2056491A1
DE2056491A1 DE19702056491 DE2056491A DE2056491A1 DE 2056491 A1 DE2056491 A1 DE 2056491A1 DE 19702056491 DE19702056491 DE 19702056491 DE 2056491 A DE2056491 A DE 2056491A DE 2056491 A1 DE2056491 A1 DE 2056491A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
carbon atoms
cephalosporin
sulfur
oxygen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19702056491
Other languages
English (en)
Inventor
Robert Raymond Indiana polls Ind Chauvette (V St A ) P
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Publication of DE2056491A1 publication Critical patent/DE2056491A1/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

E 457
PATENTANWÄLTE DMn0. HA*'* nmCHKE Dipl.-Jng. Hf. j.vZ AGü
BEKLlN 33
$6
Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V.St.A.
Verfahren zur Abspaltung der 7-Carboxamidogruppe einer Cephalosporinverbindung
Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Abspaltung der 7-Carooxyamidogruppe einer Cephalosporinverbindung mit der Formel
R-NH-CH-CH
Ii
O=C -N ^C-CH2X
CO2H
worin R Aminoadipoyl, eine Alkanoy!gruppe mit 2 Dis 8 C-Atomen,
Il
-y-(CH2)n-c- ,
109835/1680
- 2 - E 457
It
(CH2)m-C- , oder
X eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 6 C-Atomen, eine ThIoalkanoyloxygruppe mit 2 bis 6 C-Atomen, eine Thioaroyloxygruppe mit 6 bis 12 C-Atomen, eine Hydroxylgruppe,
eine Merkaptogruppe,
Wasserstoff,
eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 C-Atomen;
Y Sauerstoff, Schwefel oder eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung;
η eine ganze Zahl von O bis 3 und mindestens 1, wenn Y Sauerstoff oder Schwefel ist;
m eine ganze Zahl von 1 bis 3; und Q eine Amino- oder Hydroxylgruppe
bedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren umfasst die folgenden Verfahrensschritte; Blockierung der Carboxyl-, Amino-, Hydroxy- und Merkap-
o togruppen in den Molekül, Behandlung des blockierten Cephalosprins mit einem Halogenierungsmittel zur Umwandlung der 7-Carboxamidogruppe in ein Iminonlogenid, Behandlung des Iminohalogenids mit einem niederen Alkanol oder Benzylalkohol zur Bildung eines Iminoäthers und Hydrolyse des Iminoäthers zur Bildung einer 7-Aminogruppe; die Verbesserung bei dem erfindungsgemässen Verfahren
109835/ 1680
- 3 - E 457
oesteht darin, dass man die Carboxylgruppen blockiert, indem man sie in ein gemischtes Anhydrid überführt, das sich von einer Säure mit der Formel
R*-CO2H,
worin R1 eine Alkylgruppe, Alkenylgruppe oder Alkynylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen,
eine Halogenalkyl-, Halogenalkenyl- oder Halogenalkynylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen,
Y-(CH2Jn-; oder
Y Sauerstoff, Schwefel oder eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-
bindung;
η eine ganze Zahl von 0 bis J und mindestens 1, wenn Y
Sauerstoff oder Schwefel ist;
Z Sauerstoff,' Schwefel oder ^00M-Ri und m eine ganze Zahl von 1 bis jj '
bedeuten, ableitet.
Die vorliegenden Erfindung betrifft ausserdem das neuartige Zwischenprodukt, welches ein blockiertes Cephalosporin mit der Formel
0 0 0 ^ R*-C-O-C-CH(CH2),CNH-CH-CH
O I ^ I I
«* NHR" 0-C -N
E 457
ist, worin R1 eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynylgruppe mit 1 Hs
8 C-Atomen,
eine Halogenalkyl-jHalogerialkenyl- oder Halogen-
alkynylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen, Y-(CH2) - ; oder
Y Sauerstoff, Schwefel oder eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung;
η eine ganze Zahl von O bis 3 und mindestens 1, wenn Y Sauerstoff oder Schwefel ist;
Z Sauerstoff, Schwefel oder ^N-H; m eine ganze Zahl von 1 bis 3; und R" eine Amino-Schutzgruppe
bedeuten.
Die Cephalosporine sind eine bekannte Familie von Antibiotika, die verbreitet zur Behandlung von Krankheiten herangezogen werden. Bei der chemischen Modifizierung von Verbindungen aus dieser Familie ist es oft erwünscht, die 7-Carboxamidogruppe abzuspalten, um eine freie Aminogruppe in 7-Stellung zu erhalten. Diese Umsetzung ist von besonderer Bedeutung bei der Entfernung der Aminoadipoyl-Seitenkette des Cephalosporins C zur Herstellung der 7-Aminocephalosporansäure (7-ACA).
Ein Verfahren zur Abspaltung einer Amidogruppe zur Erzeugung des freien Amins wird von Lander in "JrChem.Soc." 8j5, 220 (19CT3) beschrieben. Gemäss dem Lander1sehen Verfahren wird das Amid mit einem Halogenierungsmittel behandelt, um die Amidogruppe in ein Iminohaloganid umzuwandeln; das Iminohalogenid wird anschliessend mit einem Alkohol behandelt, um den Iminoäther zu erhalten, der dann zu dem freien Amin hydrolysiert wird. Die Anwendung dieser
109835/1680
- 5 - E 457
Arbeitsweise auf die Umwandlung des Cephalosporins C in J-ACA wird in der kanadischen Patentschrift 770 125 und der britischen Patentschrift 1 041 985 beschrieben.
Um diese Reaktionsfolge mit Erfolg bei Cephalosporinen anzuwenden, muss man zunächst dieCarboxylgruppen in dem Molekül schützen. Besonders wichtig ist es, die Carboxylgruppe in 4—Stellung am Cephalosp^inkern zu schützen. Nach der bisherigen Praxis wurden diese Carboxylgruppen im allgemeinen durch Umwandlung in Ester geschützt. Mit Ausnahme der Silylester sind diese Ester gewöhnlich
gegenüber den Reaktionsbedingungen stabil, und das Esterprodukt | muss einer weiteren Behandlung unterworfen werden, um die freie Säure zu erhalten. Eine solche Behandlung umfasst eine stärkere Hydrolyse durch Säuren oder Basen oder in einigen Fällen eine Hydrogenolyse. Diese zusätzlichen Verfahrensschritte führten zu zusätzlichen Kosten, wobei im Falle der stärkeren Hydrolyse durch Säuren eine gewisse Hydrolyse der Acetoxygruppe am C,-Methylzu Desaoetylcephalosporinen stattfindet, und im Falle der Hydrolyse durch Basen die Gefahr einer Isomerisation der Doppelbindung im Ring besteht.
Weiterhin führen zahlreiche Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureestern zur Isomerisation der Doppelbindung im Kern, sodass ein /\2-Produkt (Isocephalosporin) erhalten wird. Silylester sind ( gegenüber Spuren von Feuchtigkeit empfindlicher und somit während der Reaktion weniger stabil als Carbonsäureester. In einigen Fällen werden sie tatsächlich zu leicht entfernt. Weiterhin sind die zur Herstellung von Silylestern verwendeten Reagentien kostspielig und nicht immer in handelsüblichen Mengen erhältlich.
Die Erfindung stellt eine Verbesserung gegenüber dem aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren zur Abspaltung der 7-Carboxaraidogruppen von Cephalosporinen dar. Bei dem Verfahren zur Abspaltung einer 7-Carboxamidogruppe von einem 7-Carboxamidocephalosporin, bei welchem die Carboxyl- und andere empfindliche Gruppen blockiert, das blockierte Cephalosporin mit einem Halogen!erungsmittel zur Umwandlung der Amidogruppe in ein Iminohalogenid behandelt, das
109835/1680
- 6 - E 457
Iminohalogenid mit einem Alkohol zur Bildung eines Iminoäthers behandelt, und der Iminoäther zur Bildung der freien 7-Aminogruppe hydrolysiert werden, besteht die erflndungsgemässe Verbesserung darin, dass man die Carboxylgruppen durch Umwandlung in gemischte Anhydride blockiert. Bei diesem verbesserten Verfahren sind somit sämtliche Verfahrensschritte mit Ausnahme der Blockierung der Carboxylgruppen mit dem aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren identisch.
Das Verfahren kann auf praktisch jedes Cephalosporin, das in der 7-Stellung mit einer Carboxamidogruppe substituiert ist, ange-
a wendet werden. Wenn R in der obigen Formel eine 5-Aminodipoylgruppe und X eine Acetoxygruppe ist, ist die Verbindung Cephalosporin C. R kann auch die Bedeutung weiterer Gruppen wie z.B. Acetyl, Butyryl, Heptanoyl, Phenylacetyl, Phenoxyacetyl, Phenylthioacetyl, Thienylacetyl, Phenylglycyl oder Mandelyl haben.
X kann in der obigen Formel ausser Acetoxy auch die Bedeutung Wasserstoff, Hydroxy, Propionoxy, Methoxy, Äthoxy, Hexoxy, Methylthio, Propylthio, Thloacetyl, Thiobutyryl, Thiobenzoyl oder P-Methylthiobenzoyl haben.
Es ist darauf hinzuweisen, dass, wenn das Cephalosporin eine Amino-, Hydroxyl- oder Merkaptogruppe enthält« eine solche Gruppe vor der Abspaltungsreaktion blockiert wird. Blockierungsgruppen für Amino-, Hydroxyl- und Merkaptogruppen sind dem Fachmann geläufig. Wenn sich die Gruppe in der Seltenkette der 7-Stellung befindet, sodass sie während der Abspaltung verloren geht, spielt es keine Rolle, ob die Blockierungsgruppe leicht zu entfernen ist oder nicht. Die Amino-Sohutzgruppe kann eine Alkanoyl-, Aroyl-, Alkyloxycarbonyl-, Aryloxyoarbonylgruppe oder eine dieser Gruppen, substituiert mit Halogenen, Nitro- oder Alkoxygruppen, sein. Spezielle Beispiele für Amino-Schutzgruppen sind Acetyl, Formyl, Chloracetyl, Benzoyl, p-Nitrobenzoyl, Fhthaloyl, p-Tosyl, 2,4-Dinitrophenyl, t-Butyloxyoarbonyl und Benzyloxycarbonyl. Hydroxylgruppen werden üblicherweise durch Bildung von Estern geschützt,
109835/1680
- 7 - E 457
und zwar insbesondere durch Bildung von Formylestern. Merkaptogruppen werden durch Umwandlung in Sulfide wie z.B. Benzyl-, Benzhydryl-, Trityl- oder t-ButyIsulfide, durch Umwandlung in Disulfide, durch Bildung von Thioestern oder als Thiocarbamyl- oder S-Acetamidomethylgruppen geschützt. Dem Fachmann sind neben diesen Erläuterungsbeispielen weitere Schutzgruppen für Amino-, Hydroxyl- und Merkaptogruppen, die auch hier verwendet werden können, bekannt.
Gemäss der Erfindung werden die Carboxylgruppen in dem Cephalospo rinmolekül durch Umwandlung in gemischte Anhydride geschützt. Spezielle Beispiele für geeignete gemischte Anhydride sind diejenigen, die sich von der Essigsäure, Chloressigsäure, Propionsäure, Valeriansäure, Crotonsäure, Propiolsäure, 3-Chlor-5-pentensäure, 4-Brom-2-butinsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Benzoesäure, Purylessigsäure und Thienylessigsäure ableiten. Die gemischten Anhydride, die sich von der Essigsäure und der Propionsäure ableiten, werden wegen ihrer Einfachheit und leichten Herstellung bevorzugt. Dem Fachmann sind weitere, für das erfindungsgemässe Verfahren äquivalente gemischte Afahydride bekannt, die die gleiche Blockierungsfunktion wie die genannten erfüllen.
Verfahren zur Bildung von gemischten Anhydriden sind in der Technik bekannt, und jedes geeignete Verfahren kann gewählt werden. Die spezielle Art und Weise, auf die das gemischte Anhydrid gebildet worden ist, ist für das erfindungsgemässe Verfahren ohne Bedeutung. Besonders gute Ergebnisse wurden erhalten, indem man das Cephalosporin in Gegenwart eines Halogenwasserstoff-Accepters wie z.B. eines tertiären Amins mit einem Säurehalogenid, insbesondere Säurechlorid behandelt. Das gemischte Anhydrid der Essigsäure wurde auch durch Behandlung des Cephalosporins mit Keten hergestellt. Die Herstellung der gemischten Anhydride wird in den Ausführungsbe!spielen erläutert werden.
109835/1680
- 8 - E 457
Dieses blockierte Cephalosporin wird dann mit einem Halogenierungsmittel gemäss dem Stand der Technik behandelt, um die 7-Amidogruppe in ein Iminohalogenid umzuwandeln. Geeignete HaIogenierungsmittel zur Verwendung für diese Verfahrensstufe wurden bereits beschrieben und umfassen Verbindungen wie Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid und Thionylchlorid. Phosphorpentachlorid wird bevorzugt. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins wie Chinolin, Pyridin, Dimethylanllin oder Diäthy!anilin durchgeführt.
Im allgemeinen werden für die Halogenierung niedrige Temperaturen bevorzugt. Sowohl die Dauer als auch die Temperatur der Reaktion sind von dem verwendeten Halogenierungsmittel abhängig. Gewöhnlich werden Temperaturen unterhalb etwa j50° C verwendet. Phosphorpentachlorid reagiert beispielsweise sehr rasch, so dass Temperaturen unterhalb etwa 0 C bevorzugt werden. Phosphoroxychlorid reagiert langsamer, so dass eine etwas höhere Temperatur angewendet werden kann.
Das Iminochlorid wird dann durch Umsetzung mit einem Alkohol ader Phenol in einen Iminoäther überführt. Auch diese Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Temperatur unterhalb etwa 30° C in Gegenwart eines tertiären Amins zur Bindung des freigesetzten Halogenwasserstoffes durchgeführt. Temperaturen unterhalb etwa 0 C sind am geeignetsten. Die bevorzugten Alkohole sind die niederen Alkanole, die bis zu etwa 6 C-Atome enthalten, oder Benzylalkohol. Methanol, Äthynol und n-Propanol werden besonders bevorzugt. Phenole können ebenfalls verwendet werden, sind jedoch nicht so zufriedenstellend wie die niederen Alkänole. Sulfhydrylverbindungen sind ebenfalls mit Erfolg angewendet worden.
Die Iminobindung des Iminoäthers lässt sich durch milde saure oder basische Hydrolyse oder Alkoholyse leicht aufspalten. Wenn der Zusatz des Säure-Binders bei den vorhergehenden Verfahrensschritten in geeigneter Weise geregelt worden ist, ist das Reaktionsgemisch an dieser Stelle ausreichend sauer, sodass die Hydrolyse durch einfachen Zusatz von Wasser erfolgen kann. Die Hydrolyse
109835/1680
- 9 - E 457
kann auch unter schwach alkalischen Bedingungen, z.B. in Gegenwart des Alkalisalzes einer schwachen Säure, durchgeführt werden. Der Vorgang der Hydrolyse oder Alkoholyse von Iminoäthern ist in der organischen Chemie bekannt.
Der Vorteil der erfindungsgemässen Verbesserung des Schutzes von Carboxylgruppen durch Bildung gemischter Anhydride besteht darin, dass das Problem einer Isomerisation der Doppelbindung nicht auftritt, wie es bei zahlreichen Estern der Fall ist, und dass die Blockierung der Carboxylgruppe während der Hydrolyse des Iminoäthers entfernt wird. Das Produkt nach der Hydrolyse ist bei ' diesem verbesserten Verfahren eine freie 7-AminocephalospDransäure. Keine zusätzlichen Verfahrensschritte zur Entfernung der Schutzgruppe der Carboxylgruppe sind erforderlich.
Die folgenden Beispiele sollen die Verbesserung des Abspaüiungsverfahrens erläutern.
Beispiel 1
Zu einer Suspension von^,6 g ( 4,9 Millimol; 87,5 ρ Reinheit ) des Monochinolinsalzes von N-Chloracetylcephalosporin C-Monohydrat in 38 ml frisch destilliertem Chloroform wurden 2,08 g ( 17,1 Millimol ) N,N-Dimethy!anilin, 1,72 g ( 22 Millimol ) Acetylchlorid und 4 Tropfen Dimethylformamid hinzugefügt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 45 Minuten lang gerührt. Das. Ausgangsmaterial war nach 20 Minuten in Lösung gegangen, welche eine dunkelgelbe Farbe aufwies. Das Gemisch wurde in einem Tetrachlorkohlenstoff-Trockeneis-Bad etwa 10 Minuten lang gekühlt, und weitere 2,08 g ( 17,1 Millimol ) N,N-Dimethylanilin und 2,4 g ( 11,6 Millimol ) Phosphorpentachlorid wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde in der Kälte 2 Stunden lang gerührt, wonach etwa 12 ml n-Propanol zugesetzt wurden. Dann wurde das Gemisch weitere 2 Stunden lang in der Kälte gerührt. Wasser ( 20 ml ) wurde hinzugegeben, und das Gemisch wurde während eines Zeitraumes von etwa 30 Minuten auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Chloroform- und die wässrige Phase wurden getrennt, und das
109 835/1680
- 10 - E 457
Chloroform wurde zweimal mit 5 ml-Anteilen Wasser gewaschen. Die wässrige Phase und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt und zuerst mit Chloroform, dann mit Äthylacetat gewaschen. Der pH-Wert der wässrigen Phase wurde mit konz. Ammoniumhydroxid auf 3,6 eingestellt, und das Gemisch wurde über Nacht in den Kühlschrank gestellt. Die 7-ACA, welche auskristallisiert war, wurde durch Filtration gesammelt und 24 Stunden lang im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute an 7-ACA betrug 1,075 g. Das Filtrat enthielt weitere 7-ACA, wie ein Dünnschichtchromatogramm zeigte.
Beispiel 2
Beispiel 1 wurde wiederholt, mit der Abwandlung, dass 2,2 g Chinolin anstelle von Dimethylan!lin zusammen mit dem Phosphorpentachlorid hinzugegeben wurden, und dass 25 #ige Natriumhydroxidlösung anstelle von Ammoniumhydroxid zur Einstellung des pH-Wertes der wässrigen Phase nach Abschluss der Reaktion hinzufügt wurde. Die Ausbeue an 7-ACA betrug 1,14 g.
Beispiel 3
Zu einer Suspension von 3,3 g ( 4,9 Millimol, 94,7 % Reinheit ) des Monochinolinsalzes von N-Chloracetylcephalosporin C-Monohydrat in 38 ml redestilliertem Chloroform wurden 2,55 g ( 17,1 Millimol ) Ν,Ν-Diäthylanilin, 1,72 g ( 22 Millimol ) Acetylchlorid und 4 Tropfen Dimethylformamid hinzugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 45 Minuten lang gerührt und dann in einem Eis-Salz-Bad von -5° C bis -10° C abgekühlt. Zu dem kalten Gemisch wurden 2,55 g ( 17,1 Millimol ) Diäthylanilin und 2,4 g ( 11,6 Millimol) Phosphorpentachlorld hinzugefügt. Das Gemisch wurde in der Kälte 30 Minuten lang gerührt; 12 ml kaltes Methanol wurden zugesetzt, und das Rühren wurde wintere 30 Minuten lang fortgesetzt. Kaltes Wasser ( 20 ml ) wurde hinzugegeben, das Kühlbad wurde entfernt, dann wurde 10 Minuten lang heftig gerührt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit Chloroform gewaachen, und der pH-Wert wurde in der Kälte mit gesättigter Ammoniumblcarbonatlösung auf 3,6
109835/1680
- 11 - E 457
eingestellt. Die ausgefällte 7-ACA wurde nach ^O Minuten abfiltriert, mit kaltem Aceton gewaschen und dann in einem Vakuumexsiccator bei 50° C getrocknet. Die Ausbeute betrug 1,12 g 7-ACA,
Beispiel 4
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, mit der Abwandlung, dass 2,04 g Propionylchlorid. anstelle von Acetylchlorid verwendet wurden. Die Ausbeute betrug 1,07 g 7-ACA.
Beispiel 5
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 2,48 g Chloracetylchlorid anstelle von Acetylohlorid wiederholt. Die Ausbeute an 7-ACA betrug 700 mg.
Beispiel 6
Beispiel 1 wurde unter Verwendung von Methylenchlorid als Lösungsmittel anstelle von Chloroform wiederholt. Die Ausbeute an 7-ACA betrug 1,01 g.
Beispiel 7
Beispiel 6 wurde unter Verwendung von N,N-Dimethylbenzylamin anstelle von Dimethylformamid wiederholt. Die Ausbeute an 7-ACA betrug 1,02 g.
Beispiel 8
Beispiel 2 wurde unter Verwendung von 2,2 g frisch destilliertem Chinolin anstelle von N,N-Dimethyla-<nilin bei der Bildung des gemischten Anhydrides der Essigsäure wiederholt. Die Ausbeute an 7-ACA betrug 790 mg.
109835/1680
- 12 - E 457
Beispiel 9
Beispiel 1 wurde wiederholt, mit der Abwandlung, dass das N,N-Dimethylanilin bei jeder der betreffenden Stufen durch trockenes Pyridin ersetzt wurde. Die Ausbeute an 7-ACA betrug 30° mg·
Beispiel 10
Beispiel 1 wurde unter Verwendung von ~5,k g Phenylacetylchlorid anstelle von Acetylchlorid wiederholt. Die Ausbeute an 7-ACA betrug 584 mg.
Beispiel 11
Beispiel 1 wurde unter Verwendung von ),0 g Phenoxyacetylchlorid anstelle von Acetylchlorid wiederholt. Die Ausbeute an 7-ACA betrug 310 mg.
Beispiel 12
Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 2,8 g Thiophen-2-acetylchlorid anstelle von Acetylchlorid wiederholt. Die Ausbeute an 7-ACA betrug 210 mg.
Beispiel I3
Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei als Ausgangsmaterial 2,4 g N-p-Toluolsulfonylcephalosporin C anstelle von N-Chloracetylcephalosporin C-Monohydrat, Monochinolinsalz, verwendet wurden, Die Ausbeute an 7-ACA betrug 200 mg.
Beispiel 14
Zu einer Suspension von 3,3 g ( 4,9 Millimol, 94,7 % Reinheit ) des Monochinolinsalzes von N-Chloraeetylcephalosporin C-Monohydrat in 80 ml frisch destilliertem Ciiloroform wurden 8 Tropfen
- 13 - E 457
Dimethylacetamiü hinzugefügt. Durch das gerührte Gemisch wurde bei Raumtemperatur 35 Minuten lang Keten hindurchgeleitet; nach dieser Zeit hatte sich das Ausgangsmaterial vollständig aufgelöst. Durch das Reaktionsgemisch wurde dann ein Stickstoffstrom geleitet, um das überschüssige Keten zu entfernen. Das Gemisch wurde auf -20° C abgekühlt, und 2,07 g ( 17*1 Millimol ) N, N-Dimethylanilln sowie 2,4 g ( 11,5 Millimol ) Phosphorpentachlorid wurden hinzugefügt. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei -20° C gerührt, dann mit 12 ml n-Propanol behandelt und weitere 2 Stunden lang bei -20° C gerührt. Wasser ( 20 ml ) wurde zugesetzt, das Kühlbad wurde entfernt, und das Gemisch wurde 15 Minuten lang έ g^ührt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit Chloroform gewaschen, und der pH-Wert wurde in der Kälte auf 3,6 eingestellt. Die ausgefällte 7-ACA wurde abfiltriert und im Vakuum bei 50° C getrocknet. Die Ausbeute an 7-ACA betrug 1,01 g.
Beispiel 15
Beispiel 1 wurde unter Verwendung von Heptanoylchlorid anstelle von Acetylchlorid wiederholt. Das Vorhandensein von 7-ACA in dem wässrigen Extrakt wurde durch Dünnschichtchromatographie nachgewiesen.
Beispiel 16 "
Beispiel 1 wurde unter Verwendung von Pivaloylchlorid anstelle von Acetylchlorid wiederholt. Das Vorhandensein von 7-ACA in dem wässrigen Extrakt wurde durch Dünnschichtchromatographie und Bioautographie nachgewiesen.
Beispiel 17
Zu einer Suspension von 2,4 g ( 5 MJQlimol ) des Monoaoetates von Cephalosporin C in 38 ml Methylenchlorid wurden 3,26 g ( 27 Milli mol ) Ν,Ν-Dimethylanilin, 1,73 g ( 22 Millimol ) Acetylohlorid und 6 Tropfen Dimethylformamid hinzugegeben. Das Gemisch wurde bis zur vollständigen Lösungjsei Raumtemperatur gerührt ( etwa
6 Γ
109835/1
- 14 - E 457
2 Stunden lang ). Die Lösung wurde dann auf -20° C abgekühlt und mit 2,07. g ( 17*1 Millimol ) Ν,Ν-Dimethylanilin und 2,4 g (11,5 Millimol ) Phosphorpentachlorid behandelt. Das Gemisch wurde bei -20° C 2 Stunden lang gerührt, und 12 ml n-Propanol wurden zugesetzt. Rühren und Kühlen wurden weitere 2 Stunden lang fortgesetzt. Wasser ( 10 ml ) wurde hinzugegeben, und das Gemisch wr\^de etwa 10 Minuten lang gerührt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit Chloroform gewaschen, und der pH-Wert wurde mit konz. Ammoniumhydroxid in der Kälte auf 3,6 eingestellt. Die Ausbeute an 7-ACA betrug 600 mg.
Beispiel 18
Eine Suspension von 2,4 g ( 5 Millimol ) des Monoacetates von Cephalosporin C in 40 ml redestilliertem Chloroform wurde mit einem Ketenetrom eine Stunde lang bei Raumtemperatur behandelt. Der Überschuss an Keten wurde mit einem Stickstoffstrom entfernt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf etwa -:20 C abgekühlt, und 2,07 g ( 17,1 Millimol ) Ν,Ν-Dimethylanilln sowie 2,4 g ( 11,5 Millimol ) Phosphorpentachlorid wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde in der Kälte 2 Stunden lang gerührt, 12 ml n-Propanol wurden zugesetzt, und das Rühren wurde weitere 2 Stunden lang fortgesetzt. Die Hydrolyse wurde durch Zusatz von 20 ml Wasser und Erwärmenlassen des Gemisches auf Raumtemperatur bewirkt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, mit Chloroform gewaschen, und der pH-Wert wurde auf 3,6 eingestellt. Das kristalline Produkt, 7-iCA, wog 758 g nach dem Trocknen während 3 Stunden im Vakuum bei 50° C.
Die Beispiele 17 und l8 zeigen die gleichzeitige Blockierung der Carboxylgruppen und der freien Aminogruppe. In beiden Beispielen wurden die Carboxylgruppen in die gemischten Anhydride der Essigsäure umgewandelt, und gleichzeitig wurde die Aminogruppe acetyliert.
Beispiel 19
109835/1680
- 15 - E 457
Zu einer Suspension von 1,75 g ( 5 Millimol ) von 7-Phenoxyacetamidodesacetoxycephalosporansäure in 40 ml trockenem Benzol wurden 10 Millimol N,N-Dimethy!anilin, 10 Millimol Acetylchlorid und 10 Tropfen Dimethylformamid zugesetzt. Das Gemisch wurde gerührt, bis vollständige Lösung eingetreten war ( etwa 75 Minuten lang ). Das Gemisch wurde in ein Wasserbad von 45 C gebracht, und je 7,5 Millimol an N,N-Dimethylanilin und Phosphorpentachlorid wurden hinzugegeben. Das Rühren wurde bei 45 C 1,5 Stunden lang fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt 20 ml n-Propanol wurden zugesetzt, und das Rühren wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur fortgeführt. Das Lösungsmittel i wurde im Vakuum entfernt, und 40 ml Chloroform und 20 ml Wasser' wurden hinzugefügt. Die Hydrolyse war nach 20 Minuten vollständig. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, mit Chloroform gewaschen, und der pH-Wert wurde in der Kälte auf 3*5 eingestellt, wobei 100 mg 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure auskrjfetallisierten. Das Dünnschichtchromatogramm sowie die UV- und kernmagnetischen Resonanzspektren der Proben stimmten genau mit denjenigen einer authentischen Probe überein.
Die als gemischte Anhydride blockierten Cephalosporine, die als Zwischenprodukte bei dem erfindungsgemässen Verfahren erhalten werden, sind neuartige', nicht vorbeschriebene Verbindungen. Das als gemischtes Anhydrid blockierte Cephalosporin C besitzt bei- | spielsweise die Formel
0 0 0
It Il Il
Rt-C-O-C-CH(CH2J3CNH-CH-CH' ^ CH2 0
ti I Il
NHR" O=C -N C-CH0OCCH
C ι
C-O-C-R1
ti H
0 0
worin R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R" eine Amino-Schutzgruppe ist.
109835/1680
- 16 - E 457
Da die bevorzugten gemischten Anhydride sich von der Essigsäure und der Propionsäure ableiten, hat R1 vorzugsweise die Bedeutung einer Methyl- oder Äthylgruppe. Die speziell verwendete Amino-Schutzgruppe ist nicht von Bedeutung und kein neuartiges Merkmal dieser Verbindungen. Amino-Schutzgruppen sind dem Fachmann bekannt und wurden auch oben beschrieben. Eine bevorzugte Amino-Schutzgruppe ist die Chloracetylgruppe.
- Patentansprüche -
109835/ 1 680

Claims (8)

  1. Patentansprüche :
    Verbessertes Verfahren zur Abspaltung der 7-Carboxamidogruppe eines Cephalosporins mit der Formel
    R-NH-CH-CiK >v
    t t
    O=C -N
    |2 C-CH2X
    CO2H
    worin R eine Aminoadipoylgruppe,
    eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 8 C-Atomen,
    0 ti
    Y - (CHg)n-C- ,
    If
    oder
    Il
    H-C-
    109835/1680
    E 457
    m
    Q
    eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 6 C-Atomen, eine Thioalkanoyloxygruppe mit 2 bis 6 C-Atomen, eine Thioaroyloxygruppe mit 6 bis 12 C-Atomen, eine Hydroxylgruppe,
    eine Merkaptogruppe,
    Wasserstoff,
    eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 C-Atonen; Sauerstoff, Schwefel oder eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung;
    eine ganze Zahl von O bis 3 und mindestens 1, wenn Y Sauerstoff oder Schwefel ist;
    eine ganze Zahl von 1 bis 3* und eine Amino- oder Hydroxylgruppe
    bedeuten, wobei man die Carboxyl-, Amino-, Hydroxyl- und Merkapto· gruppen in dem Molekül blockiert, das blockierte Cephalosporin mit einem Halogenierungsmittel zur Umwandlung der 7-Carboxamidogruppe in ein Imlnohalogenid behandelt, das Iminohalogenid mit einem niederen Alkanol oder Benzylalkohol zur Bildung eines Iminoäthers behandelt und den Iminoäther zur Bildung einer 7-Aminogruppe hydrolysiert, dadurch gekennzeichnet, dass man die Carboxylgruppen durch Umwandlung in ein gemischtes Anhydrid blockiert, welches sich von einer Säure mit der Formel
    R·-CO2H,
    woring R1 eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynylgruppe mit 1 bis C-Atomen;
    eine Halogenalkyl-, Halogenalkenyl- oder Halogenalkynylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen;
    ; oder
    109835/1680
    - 19 - E 457
    Y Sauerstoff, Schwefel oder eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-
    bindung;
    η eine ganze Zahl von 0 bis jj und mindestens 1, wenn Y
    Sauerstoff oder Schwefel ist; Z Sauerstoff, Schwefel oder ^N-H; und m eine ganze Zahl von 1 bis 3
    bedeuten, ableitet.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
    das Halogenierungsmittel Phosphorpentachlorid und der niedere g Alkanol Methanol oder n-Propanol ist.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Rf eine Methyl- oder Äthylgruppe ist.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 5* dadurch gekennzeichnet, dass das Cephalosporin Cephalosporin C ist.
  5. 5. Blockiertes Cephalosporin C mit der Formel
    0 0 0 >A
    Il Il Il S \.
    R i -C-0-C-CH(CHoKCNH-CH-CH >. CH0 0 t 2'3 ti I 2 »
    NHR" O=C -N C-CH2OCCH3 ä
    C-O-C-R1 ti η
    0 0
    worin R1* eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen;
    eine Halogenalkyl-, Halogenalkenyl- oder Halogenalkynylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen,
    109 835/1680
    - 20 - E 457
    Y-(CH2)n- ; oder
    Y Sauerstoff, Schwefel oder eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung;
    η eine ganze Zahl von 0 bis 5 und mindestens 1, wenn Y Sauerstoff oder Schwefel ist;
    Z Sauerstoff, Schwefel oder ^N-H; m eine ganze Zahl von 1 bis J; und R" eine Amino-Schutzgruppe
    bedeuten.
  6. 6. Blockiertes Cephalosporin C nach Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Methyl- oder Äthylgruppe ist.
  7. 7. Blockiertes Cephalosporin C nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass R" eine Chloracetylgruppe ist.
  8. 8. Blockiertes Cephalosporin C nach Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, dass es der hier gegebenen Beschreibung entspricht.
    Me#/ßr* 109835/1680
DE19702056491 1969-11-13 1970-11-12 Verfahren zur Abspaltung der 7 Car boxamidogruppe einer Cephalosponnver bindung Pending DE2056491A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US87659769A 1969-11-13 1969-11-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2056491A1 true DE2056491A1 (de) 1971-08-26

Family

ID=25368102

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19702056491 Pending DE2056491A1 (de) 1969-11-13 1970-11-12 Verfahren zur Abspaltung der 7 Car boxamidogruppe einer Cephalosponnver bindung

Country Status (24)

Country Link
JP (1) JPS4940479B1 (de)
AT (1) AT301027B (de)
BE (1) BE758800A (de)
BR (1) BR6915070D0 (de)
CA (1) CA977747A (de)
CH (1) CH550200A (de)
CS (1) CS167298B2 (de)
CY (1) CY798A (de)
DE (1) DE2056491A1 (de)
ES (1) ES385395A1 (de)
FR (1) FR2067278B1 (de)
GB (1) GB1302015A (de)
HK (1) HK17576A (de)
IE (1) IE34699B1 (de)
IL (1) IL35522A (de)
MY (1) MY7500099A (de)
NL (1) NL171899C (de)
NO (1) NO143318C (de)
PL (1) PL88926B1 (de)
RO (1) RO58347A (de)
SE (1) SE380808B (de)
SU (1) SU501676A3 (de)
YU (1) YU36183B (de)
ZA (1) ZA707137B (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2641138A1 (de) * 1975-09-15 1977-03-24 Lilly Co Eli Verfahren zur herstellung von 3-methoxymethylcephalosporinen
DE2853176A1 (de) * 1977-12-12 1979-06-13 Takeda Chemical Industries Ltd Verfahren zur herstellung von 7-aminocephalosporinen

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5248993B1 (de) * 1971-07-29 1977-12-14

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2641138A1 (de) * 1975-09-15 1977-03-24 Lilly Co Eli Verfahren zur herstellung von 3-methoxymethylcephalosporinen
DE2853176A1 (de) * 1977-12-12 1979-06-13 Takeda Chemical Industries Ltd Verfahren zur herstellung von 7-aminocephalosporinen

Also Published As

Publication number Publication date
GB1302015A (de) 1973-01-04
IE34699B1 (en) 1975-07-23
MY7500099A (en) 1975-12-31
NL171899C (nl) 1983-06-01
PL88926B1 (de) 1976-10-30
BE758800A (fr) 1971-05-12
YU276270A (en) 1981-06-30
CA977747A (en) 1975-11-11
HK17576A (en) 1976-04-02
NO143318B (no) 1980-10-06
NL7016199A (de) 1971-05-17
AT301027B (de) 1972-08-25
CH550200A (de) 1974-06-14
IL35522A (en) 1974-09-10
FR2067278B1 (de) 1973-02-02
CS167298B2 (de) 1976-04-29
FR2067278A1 (de) 1971-08-20
IL35522A0 (en) 1970-12-24
JPS4940479B1 (de) 1974-11-02
SU501676A3 (ru) 1976-01-30
CY798A (en) 1976-12-01
NL171899B (nl) 1983-01-03
BR6915070D0 (pt) 1973-07-17
ZA707137B (en) 1972-05-31
YU36183B (en) 1982-02-25
IE34699L (en) 1971-05-13
NO143318C (no) 1981-01-14
ES385395A1 (es) 1973-04-16
SE380808B (sv) 1975-11-17
RO58347A (de) 1975-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1795763A1 (de) Verfahren zur herstellung von desacylierten vielkernigen indolverbindungen sowie deren estern
DE4307422B4 (de) Verfahren zur Herstellung von Clavulansäuresalzen
DE2324272A1 (de) 3-methylencephalosporine
DE2137592A1 (de) 3-Formylcephalosporinsulfoxide und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2501219A1 (de) Verfahren zur herstellung von 7-aminocephalosporansaeuren
DE2160319B2 (de) 3-Exomethylencepham-Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung von 3-Methyl-Cephem-Derivaten
DE2056491A1 (de) Verfahren zur Abspaltung der 7 Car boxamidogruppe einer Cephalosponnver bindung
DE3012669C2 (de)
DE2221361A1 (de) Verbindungen der Cephalosporinklasse und Verfahren zu deren Herstellung
DE3008257C2 (de) Verfahren zur Herstellung von Penicillansäure-1,1-dioxid und dessen Estern
DE2822876C2 (de)
DE2321234A1 (de) Verfahren zur herstellung von cephalosporinverbindungen
DE3627581A1 (de) Verfahren zur herstellung von 6-/d/-/-(alpha)-/4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino-(phenylacetamido)-penizillansaeure
DE1695313C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 6-Aminopenicillansäure
DE1670163B2 (de) Cephaloglycinderivat und verfahren zu seiner herstellung
CH393330A (de) Verfahren zur Herstellung von a-Aminobenzylpenicillinen
DE2841706C2 (de) N,N-Dimethylacetamid-Addukt der 7-[D(-)-&amp;alpha;-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-&amp;alpha;-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-&amp;Delta;&amp;uarr;3&amp;uarr;-cephem--4-carbonsäure, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung
DE2142424A1 (de) Cephalosporin C und seine Derivate
AT229487B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen antibakteriellen Mitteln
DE2302745A1 (de) Penicillinderivate
DE933450C (de) Verfahren zur Herstellung eines neuen Salzes von Penicillin G
DE2029195B2 (de) Verfahren zur herstellung von ampicillin
AT230542B (de) Verfahren zur Herstellung von Hydroxypenicillinen
DE965753C (de) Verfahren zur Herstellung von hoch-wirksamen, kristallisierten Penicillin-Kalium-Salzen
DE1795736C3 (de) Rifamycin-SV-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung