DE2641138A1

DE2641138A1 - Verfahren zur herstellung von 3-methoxymethylcephalosporinen

Info

Publication number: DE2641138A1
Application number: DE19762641138
Authority: DE
Inventors: Sen Ian Glaisby Wright
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1975-09-15
Filing date: 1976-09-13
Publication date: 1977-03-24
Also published as: IL50150A; GB1563135A; NL7610217A; JPS636550B2; US4008231A; CH623328A5; JPS5236690A; IE43497L; IL50150A0; CA1064909A; FR2323694A1; IE43497B1; FR2323694B1; BE846204A; ES451558A1

Description

MElNlQ - LEMKE - &:- QTT

SCHLEISSHElWEa-jTR. 299

SCOO M¹OiMCSiEiM 40

X-4063

Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V. St. A. Verfahren zur Herstellung von 3-Methoxymethylcephalosporinen

Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von S-Methoxymethylcephalosporinsäuren durch Umsetzen einer 3-Hydroxymethylcephalosporinsäure mit Trifluoressigsäureanhydrid, Phosphortrichlorid, Phosphoroxychlorid und/ oder Thionylchlorid und anschließendes Umsetzen des dabei erhaltenen Zwischenprodukts mit Methanol.

3-Methoxymethylcephalosporine sind aus der Literatur bekannt. Es gibt jedoch bis jetzt noch kein einfaches und bequemes Verfahren, das aus leicht verfügbaren Ausgangsmaterialien zu einer wesentlichen Produktumwandlung führt. Die Erfindung ist daher auf ein derartiges Verfahren gerichtet.

In US-PS 3 658 799 und 3 665 003 wird die Umwandlung eines 3-Hydroxymethylcephalosporins in das entsprechende 3-Alkoxymethy!cephalosporin beschrieben.

Eine der in US-PS 3 665 003 beschriebenen Methoden macht von Diazomethan Gebrauch. Diese Methode hat jedoch bestimmte

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Nachteile. Als erstes muß man hierzu mit einer Esterschutzgruppe arbeiten, wodurch zwei weitere Verfahrensstufen erforderlich sind/ und zwar eine zur Einführung der Schutzgruppe und die andere zur Abspaltung dieser Gruppe. Der zweite Nachteil der obigen Methode ist die Tatsache, daß Diazomethan äußerst toxisch und explosiv ist. Der Verwendung von Diazomethan sind daher starke Grenzen gesetzt.

Eine andere der in US-PS 3 658 799 und 3 665 003 beschriebenen Methoden macht Gebrauch von einem aktivierten Derivat einer Säure der Formel HX mit einem pKa-Wert von nicht über 4,0 in Kombination mit einem 3-Hydroxymethylcephalosporin. Das dabei erhaltene 3-XCH₂-Cephalosporin wird anschließend mit . einem Alkohol oder Phenol zur gewünschten, in Stellung 3 verätherten Hydroxymethylverbindung umgesetzt. Als Säure wird hierbei vorzugsweise eine Halogenessigsäure, insbesondere Dichloressigsäure, verwendet. Auch diese Methode hat jedoch ziemliche Nachteile. Man braucht hierzu ebenfalls ein an der Carboxylgruppe in Stellung 4 geschütztes Cephalosporin. Die Schwierigkeiten eines geeigneten Schutzes der 4-Carboxygruppe vor der Umwandlung des 3-Hydroxymethylcephalosporins mit einer Halogenessigsäure der in diesen Patenten beschriebenen Art führen zur Bildung wesentlicher Mengen an unerwünschtem Lacton, wobei es nur zu einer geringen oder überhaupt keiner Bildung des gewünschten 3-Methoxymethylcephalosporins kommt. Bei dem in diesen beiden Patenten beschriebenen Halogenessigsäureverfahren muß man auch hier wiederum die Carboxylgruppe des als Ausgangsmaterial verwendeten Cephalosporins vor Beginn der eigentlichen Umsetzung blockieren und nach Beendigung der Umsetzung wieder deblockieren.

Erfindungsgemäß werden nun die Nachteile der obigen bekannten Verfahren umgangen, und es wird hierdurch ein Verfahren zur Herstellung der freien Säure von 3-Methoxymethy!cephalosporin aus der entsprechenden freien Säure von 3-Hydroxymethylcephalosporin geschaffen, das mit einer hohen Ausbeute verbunden ist. Die kostspieligen und zeitraubenden Stufen der

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Blockierung der Carboxylgruppe des als Ausgangsmaterial verwendeten Cephalosporins und der Deblockierung des Produkts lassen sich durch dieses Verfahren vermeiden.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung eines 3-Methoxymethy!cephalosporins der Formel I

π, ι

-K Λ—CH OCH

- K ΛCH OCH

worin R für eine Acylamino- oder eine Imidogruppe steht, ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-Hydroxymethy!cephalosporin der Formel II

—CH OH

OOH

worin R obige Bedeutung hat, mit wenigstens 4 Äquivalent eines Aktiviermittels aus der Gruppe Trifluoressigsäureanhydrid, Phosphortrichlorid, Phosphoroxychlorid und/oder Thionylchlorid bei einer Temperatur von etwa -30 °C bis etwa +20 °C unter Bildung eines Zwischenprodukts zusammenbringt, das auf diese Weise erhaltene Zwischenprodukt abtrennt, indem man das Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck und einer Temperatur von nicht über etwa 50 °C behandelt, und das so hergestellte Zwischenprodukt abschließend bei einer Temperatur von etwa 45 bis 75 ⁰C mit überschüssigem Methanol umsetzt.

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Die Erfindung ist, wie oben angegeben, auf ein Verfahren zur Herstellung einer freien Säure von 3-Methoxymethy!cephalosporin aus der entsprechenden freien Säure von 3-Hydroxymethy!cephalosporin gerichtet. Sie macht Gebrauch von Reagenzien und Reaktionsbedingungen, die speziell so ausgewählt worden sind, daß es zu keiner übermäßigen Lactonbildung kommt, die dann ganz leicht auftritt, wenn man nach bekannten Verfahren unter Verwendung eines Cephalosporins arbeitet, dessen 4-Carboxyfunktion nicht entsprechend geschützt ist.

Als Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich eine Reihe von 7-Acylamino- oder 7-Imidocephalosporinen verwenden. Die Identität der jeweiligen Acylamino- oder Imidogruppe in Stellung 7 ist für den Ablauf der Reaktion nicht kritisch. Vorzugsweise handelt es sich dabei jedoch um eine Gruppe, die gegenüber den beim erfindungsgemäßen Verfahren angewandten Reaktionsbedingungen inert ist. Sollte der in Stellung 7 vorhandene Substituent jedoch trotzdem eine Gruppe enthalten, die unter den beim erfindungsgemäßen Verfahren herrschenden Reaktionsbedingungen reaktionsfähig ist, dann wird hierdurch der Ablauf dieses Verfahrens ebenfalls nicht wesentlich beeinflußt, es kann sich dabei jedoch die Identität der in Stellung 7 des Endprodukts befindlichen Gruppe gegenüber derjenigen Gruppe ändern, die beim Äusgangsmaterial vorhanden ist. Als Ausgangsmaterialien können daher Verbindungen eingesetzt werden, die in Stellung 7 die verschiedensten Substituenten enthalten. Der in Stellung 7 jeweils vorhandene Substituent sollte jedoch, wie bereits erwähnt, vorzugsweise keine Funktion enthalten, die gegenüber den beim erfindungsgemäßen Verfahren angewandten Reagenzien und Reaktionsbedingungen reaktionsfähig ist.

Typische 7-Acylamino- und 7-Imidogruppen der beim erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterialien verwendeten 3-HydroxymethylcephaIosporine mit der allgemeinen Bezeichnung R sind folgende:

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(1) eine Imidogruppe der Formel

worin R₁ für C₃-C₄-AIlCylen oder 1,2-Phenylen steht,

(2) eine Amidogruppe der Formel

Il

R₂-C-NH- ,
worin R„ für

(a) Wasserstoff, C₁-C₃-AIlCyI, Halogenmethyl, 4-Amino-4-carboxybutyl, 4-geschütztes-Amino-4-geschützes carboxybutyl, Benzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy, tert.-Butyloxy, 2,2,2-Trichloräthoxy, 4-Methoxybenzyloxy, 3- (2-Chlorphenyl) -S-methylisoxazol^-yl,

(b) den Rest R¹, worin R¹ für 1,4-Cyclohexadienyl, Phenyl oder durch Halogen, Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, C₁-C₄-Alkyl oder C₁-C₄-AIkOXy einfach oder zweifach substituiertes Phenyl steht,

(c) einen Rest der Formel R'-(O) -CH₃-, worin R¹ obige Bedeutung hat und m für 0 oder 1 steht,

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(d) einen Rest der Formel R¹'-CH-, worin R¹¹ für den

oben angegebenen Substituenten R¹, 2-Thienyl oder 3-Thienyl steht und W Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Carboxy/ geschütztes Carboxy, Amino oder geschützes Amino bedeutet,

(e) einen Rest der Formel R¹¹¹-GH«-, worin R¹'' 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thiazolyl, 5-Tetrazolyl, 1-Tetrazolyl oder 4-Isoxazo-IyI bedeutet,

steht, oder
(3) ein Imidazolidinylrest der Formel

ii γν

ft

worin R¹ obige Bedeutung hat und U für Nitroso oder Acetyl steht.

Die 7-Aminofunktion der beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten 3-Hydroxymethy!cephalosporine hat, wie oben bereits angegeben, vorzugsweise die Formel

Il

R₂-C-NH-.

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Einzelbeispiele für den Rest R„ sind folgende: Wasserstoff, Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, Chlormethyl, Brommethyl, 4-Amino-4-carboxybutyl, 4-Acetamido-4-p-nitrobenzyloxycarbonylbutyl, Benzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy, tert.-Butyloxy, 2,2,2-Trichloräthoxy, 4-Methoxybenzyloxy, 1,4-Cyclohexadienyl, Phenyl, 2-Chlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3-Formyloxyphenyl,-4-Nitrophenyl, 2-Cyanophenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 3-Methylphenyl, 2-Äthylphenyl, 4-n-Propylphenyl, 4-tert.-Butylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 4-Äthoxyphenyl,· 3-Isopropyloxyphenyl, 4-lsobutyloxyphenyl, 1,4-Cyclohexadienylmethy1, Benzyl, 3-Brombenzyl, 2,5-Dichlorbenzyl, 3-Hydroxybenzyl, 4-Chloracetoxybenzyl, 2-Nitrobenzyl, 3-Cyanobenzyl, 4-Trifluormethylbenzyl, 3-Methylbenzyl, 4-n-Butylbenzyl, 2-Methoxybenzyl, 3-Isopropoxybenzyl, 1,4-Cyclohexadienyloxymethyl, Phenoxymethy1, 3-Jodphenoxymethyl, 4-Fluorphenoxymethyl, 3-Benzyloxyphenoxymethyl, 4-Benzhydryloxyphenoxymethyl, 4-Hydroxyphenoxymethyl, 3-Trityloxyphenoxymethyl, 4-Nitrobenzyloxyphenoxymethyl, 4-Trimethylsilyloxyphenoxymethyl, 3-Nitrophenoxymethyl, 4-Cyanophenoxymethyl, 2-Trifluormethylphenoxymethyl, 3-Methylphenoxymethyl, 4-n-Propylphenoxymethyl, 4-n-Butylphenoxymethyl, 3-Methoxyphenoxymethyl, 4-Äthoxyphenoxymethyl, alpha-(Hydroxy)thien-2-ylmethyl, alpha-(Benzhydryloxy)-thien-2-ylmethyl, alpha-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)thien-2-ylmethyl, alpha-(Carboxy)thien-2-ylmethyl, alpha-(tert.-Butyloxycarbonylamin)thien-2-ylmethyl, alpha-(Amino)thien-2-ylmethyl, alpha-(Formyloxy)thien-3-ylmethyl, alpha-(Benzyloxycarbonyl)-thien-3-ylmethyl, alpha-(Benzyloxycarbonylamino)thien-3-ylmethyl, alpha-(Chloracetoxy)-1,4-cyclohexadieny!methyl, alpha-(tert.-Butyloxycarbonyl)-1,4-cyclohexadienylmethyl, alpha-4-Nitrobenzyloxycarbonylamino-1,4-cyclohexadienylmethyl, alpha-Hydroxybenzyl, alpha-Trityloxybenzyl, alpha-(4-Methoxybenzyloxy)-benzyl, alpha-(tert.-Butyloxycarbony!amino)benzyl, alpha-(2,2,2-

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«3

Trichloräthoxycarbonylamino)benzyl, alpha-Carboxybenzyl, alpha-(Trimethylsilyloxy)-4-brombenzyl_f alpha-(Benzhydryloxycarbonyl)-3-chlorbenzyl, alpha-Aminobenzyl, alpha-(Trimethylsilylamino)-4-fluorbenzyl, alpha,4-Di(formyloxy)benzyl, alpha-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-3-chloracetoxybenzyl, alpha-(4-Methoxybenzyloxycarbony!amino)-4-benzhydryloxybenzyl, alpha-Benzy1-oxy-3-nitrobenzyl, alpha-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-2-cyanobenzyl, alpha-(tert.-Butoxycarbonylamino)-4-trifluormethylbenzyl, alpha-Formyloxy-4-methylbenzyl, alpha-Benzyloxycarbony 1-3-n-butylbenzyl , alpha-Benzyloxycarbonylamino-4-methoxybenzyl, alpha-Formyloxy-3-isopropoxybenzyl, Thien-2-ylmethyl, Thien-3-y!methyl, Fur-2-ylmethyl, Fur-3-ylmethyl, Thiazol-2-ylmethyl, Tetrazol-5-ylmethyl, Tetrazol-1-ylmethyl, Isoxazol-4-ylmethyl oder 3-(2-Chlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-yl.

Ganz besonders bevorzugte Reste R₂ aus obiger Gruppe sind Wasserstoff, Methyl, 4-Nitrobenzyloxy, Benzyl, Phenoxymethy1, Thien-2-ylmethyl, Tetrazol-1-ylmethyl oder alpha-(tert.-Butyloxycarbonylamino)benzyl.

Bei Teilen der oben angegebenen Definition für den Rest R~ werden die Ausdrücke geschütztes Amino, geschütztes Hydroxy oder geschütztes Carboxy verwendet.

Die Angabe geschützes Amino bezieht sich auf eine Aminogruppe, die durch eine übliche Aminoblockiergruppe substituiert ist, wie beispielsweise durch tert.-Butyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder mit Methylacetoacetat oder Trimethylsilyl gebildetes i-Carbomethoxy-2-propenyl. Weitere typische Aminoschutzgruppen werden von J. W. Barton in dem Buch Protective Groups in Organic Chemistry, J. F. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N. Y., 1973, Kapitel 2, beschrieben. Alle diese Aminoschutzgruppen fallen unter die oben angegebene Definition geschützes Amino.

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Die Angabe geschütztes Hydroxy bezieht sich auf die leicht abspaltbaren Gruppen, die mit einer Hydroxylgruppe gebildet werden, wie beispielsweise auf die Formyloxy-, Chloracetoxy-, Benzyloxy-, Benzhydryloxy-, Trityloxy-, 4-Nitrobenzyloxy- oder Trimethylsilyloxygruppen. Andere Hydroxyschutzgruppen werden zusammen mit den oben beschriebenen Schutzgruppen von C. B. Reese in dem Buch Protecting Groups in Organic Chemistry, supra, Kapitel 3, beschrieben, und diese Gruppen fallen alle unter die oben angeführte Definition geschütztes Hydroxy.

Unter geschütztem Carboxy wird eine Carboxygruppe verstanden, die durch eine übliche Carbonsäureschutzgruppe zur Blockierung oder zum Schutz der Carbonsäurefunktionalität einer Verbindung geschützt worden ist, während an anderen funktioneilen Stellen dieser Verbindung eine oder mehrere Umsetzungen durchgeführt werden. Solche geschützte Carboxygruppen zeichnen sich dadurch aus, daß sie hydrolytisch oder hydrogenolytisch leicht unter Bildung der entsprechenden Carbonsäure abgespalten werden können. Einzelbeispiele geeigneter Carbonsäureschutzgruppen sind tert.-Butyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, C₂-Cg-Alkanoyloxymethy1, 2-Jodäthyl, 4-Nitrobenzyl, Diphenylmethyl (Benzhydryl), Phenacyl, p-Halogenphenacyl, DimethyIaIIyI, 2,2,2-Trichloräthyl oder Succinimidomethyl. Die Art solcher esterbildender Gruppen ist nicht kritisch, sofern der damit entstandene Ester unter den Bedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens stabil ist. Weitere hierzu geeignete bekannte Carboxyschutzgruppen werden von E. Haslam in dem Buch Protective Groups in Organic Chemistry, supra, Kapitel 5, beschrieben, und alle darin genannten Gruppen fallen unter die oben verwendete Angabe geschütztes Carboxy.

Bevorzugte Gruppen innerhalb der Angabe geschütztes Carboxy sind tert.-Butyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Nitrobenzyl, Benzhydryl oder 2,2,2-Trichloräthyl.

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Die oben angeführten Definitionen für Hydroxy-, Amino- und Carboxyschutzgruppen sind natürlich nicht erschöpfend. Die Funktion dieser Gruppen ist ein Schutz reaktionsfähiger f unktioneller Gruppen während der Herstellung eines gewünschten Produkts. Sie werden im Anschluß daran ohne Zerstörung des Restes des Moleküls entfernt. Im Stand der Technik werden zahlreiche derartige Gruppen beschrieben, und diese Gruppen lassen sich genauso gut auch beim erfindungsgemäßen Ver-.fahren einsetzen.

Der in Stellung 7 der erfindungsgemäß als Ausgangsmaterialien verwendeten 3-Hydroxymethylcephalosporine vorhandene Substituent kann ferner auch eine Imidogruppe sein, und zwar vorzugsweise eine cyclische Imidogruppe der Formel

Diese cyclische Imidogruppe, die durch den Substituenten R₁ zusammen mit der an diesen gebundenen Stickstoff-Carbonyl-Kombination definiert ist, läßt sich bilden, indem man die 7-Aminogruppe eines 7-Aminocephalosporins mit einer Dicarbonsäure, einem Dicarbonsäureanhydrxd oder einer anderen reaktionsfähigen Variante hiervon umsetzt und das auf diese Weise erhaltene Derivat anschließend in Gegenwart einer organischen Base mit einem Cj-C.-Alkylhalogenformiat, beispielsweise mit Äthylchlorformiat, zur Reaktion bringt. Der Substituent R₁ steht für C₃-C.-Alkylen oder 1,2-Phenylen und läßt sich als Rest einer Dicarbonsäure ansehen, so daß das obige cyclische

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Imid aus einer solchen Carbonsäure, einem entsprechenden Carbonsäureanhydrid oder einer entsprechenden reaktionsfähigen Variante hiervon hergestellt werden kann. Cyclische Imide lassen sich beispielsweise aus Säuren, wie Malonsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Glutarsäure oder Phthalsäure, deren jeweiligen Anhydriden und den damit verwandten Verbindungen mit ähnlicher Reaktivität herstellen. Weitere Beispiele cyclischer Anhydride obiger Art sind in Journal of Organic Chemistry, Band 26, Seiten 3365-3367 erwähnt.

Der Rest R kann beim erfindungsgemäßen Verfahren ferner auch eine Imidaζοlidiny!gruppe der Formel

sein, worin U Nitroso oder Acetyl bedeutet und R¹ für 1,4-Cyclohexadieny1, Phenyl oder einfach oder zweifach durch Halogen, Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, C^-C.-Alkyl oder C₁-C₄-AIkOXy substituiertes. Phenyl steht.

Der obige Rest ist demzufolge eine 2,2-Dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4-(substituierte)-imidazolidin-1-yl-Gruppe oder eine 2,2-Dimethyl-3-acety1-5-OXO-4-(substituierte)-imidazolidin-1-yl-Gruppe. Typische Beispiele für den in Stellung 4 vorhandenen Substituenten R¹ des Imxdazolidinylrestes obiger Formel sind 1,4-Cyclohexadienyl, Phenyl, 3-Bromphenyl, 2-Chlorphenyl, 4-Fluorphenyl, 3-Jodphenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl, 2-Chlor-4-bromphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 4-Formyloxyphenyl, 3-Formyloxyphenyl, 4-Nitrophenyl, 2-Cyanophenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Methylphenyl, 3-Äthylphenyl, 4-Isopropy!phenyl, 4-tert.-Butylphenyl, 3-Methoxyphenyl, 2-Äthoxyphenyl, 4-n-Propoxyphenyl, 3-Isopropoxyphenyl oder 4-Isobutoxyphenyl.

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Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich am einfachsten als Folge zweier Verfahrensstufen ansehen. Zuerst wird die als Ausgangsmaterial verwendete 3-Hydroxymethylcephalosporinsäure in ein Zwischenprodukt überführt, nämlich in ihre in Stellung 3 oxysubstituierte Verbindung, deren Struktur von dem jeweils verwendeten Reagens abhängt. Das auf diese Weise hergestellte Zwischenprodukt wird dann von überschüssigem Reagens abgetrennt und zum Ersatz des Oxysubstituenten mit Methanol behandelt, wodurch die gewünschte 3-Methoxymethylcephalosporinsäure entsteht.

Die erste Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens, nämlich die Herstellung des Zwischenprodukts, wird durchgeführt, indem man die 3-Hydroxymethylcephalosporinsäure mit einem Aktivierungsmittel aus der Gruppe Trifluoressxgsäureanhydrid, Phosphortrichlorid, Phosphoroxychlorid und/oder Thionylchlorid umsetzt. Die in der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens ablaufende Reaktion dürfte zu einer Umwandlung an zwei Resten des als Ausgangsmaterial verwendeten Cephalosporins führen. Hierbei dürfte eine Verbindung folgender Struktur entstehen:

VA

-CH OX

worin X von dem jeweils verwendeten Reagens abhängt. Der Substituent X kann daher folgendermaßen aussehen:

0 0 0

Il * Il Il

-C-CF₃, -PCl₂, "P-Cl₂ oder -S-Cl

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Wie ersichtlich, sind zur Bildung des oben beschriebenen Zwischenprodukts wenigstens 2 Mol des Aktivierungsmittels pro Mol als Ausgangsmaterial verwendeten Cephalosporins erforderlich. Am besten wird jedoch mit einem wesentlich größeren Überschuß an Aktivierungsmittel gearbeitet, damit das gewünschte Zwischenprodukt in ausreichender Menge entsteht. Aus diesem Grunde wird die Reaktion daher insbesondere bei einem Molverhältnis von 4:1 von Aktivierungsmittel zu als Ausgangsmaterial verwendetem Cephalosporin durchgeführt. Jede über dieses Minimum hinausgehende zusätzliche Menge schadet nicht. Von Wirtschaftlichkeitsgründen abgesehen gibt es daher für die einzusetzende Maximalmenge an Aktivierungsmittel keine Grenze.

Die jeweils zweckmäßigen Mengen dieser Reaktanten werden am besten in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst, und man läßt die Umsetzung ablaufen. Als Lösungsmittel eignet sich am besten ein inertes polares organisches Lösungsmittel. Unter inert wird dabei ein Lösungsmittel verstanden, das mit den eingesetzten Reaktanten verträglich ist und an der ablaufenden Reaktion nicht teilnimmt oder diese modifiziert. Beispiele typischer derartiger Lösungemittel sind Nitrile, wie Acetonitril oder Propionitril, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Methylchlorid, Methylenchlorid oder Chloroform, Äther, wie Tetrahydrofuran oder Äthyläther, Ketone, wie Aceton oder Methyläthylketon, Ester, wie Äthylacetat, und andere derartige geeignete organische Lösungsmittel. Das verwendete Lösungsmittel sollte vorzugsweise mittelmäßig polar sein. Alle oben beschriebenen Lösungsmittel sind polar und werden erfindungsgemäß daher bevorzugt. Das Lösungsmittel sollte ferner auch verhältnismäßig flüchtig sein. Warum man dies haben möchte, wird aus der folgenden Diskussionen klar. Unter verhältnismäßig flüchtig wird ein Lösungsmittel verstanden, das sich aufgrund seiner Eigenschaften ohne weiteres aus dem erhaltenen Reaktionsgemisch entfernen läßt, indem man das Gemisch unter Vakuum auf eine Temperatur von nicht über etwa 50 C erwärmt. Auch diese Bedingung wird von jedem der oben beschriebenen Lösungsmittel erfüllt.

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Darüberhinaus kann man auch ein Gemisch der oben beschriebenen Lösungsmittel verwenden. Ferner kann man auch einen aromatischen .Kohlenwasserstoff, wie Toluol oder Xylol, in Kombination mit den oben angegebenen Lösungsmitteln verwenden, und dies wird auch bevorzugt. Man arbeitet daher insbesondere unter Einsatz von Acetonitril als Lösungsmittel zur Herstellung des oben beschriebenen Zwischenprodukts. Zusätzlich zu dem als Lösungsmittel verwendetem Acetonitril setzt man vor allem eine ziemliche Menge Toluol ein, und zwar beispielsweise ein Gemisch aus ' Toluol und Acetonitril in einem Volumbereich von etwa 3:1 bis 1:3.

Die Bildung des Zwischenprodukts verläuft ziemlich rasch, und die Reaktion ist daher im allgemeinen nach etwa 30 Minuten beendet. Typische Reaktionszeiten betragen etwa 5 bis 30 Minuten. Die Herstellung des Zwischenprodukts sollte im allgemeinen bei verhältnismäßig niedriger Temperatur durchgeführt werden, normalerweise bei Temperaturen von etwa -30 ⁰C bis etwa +20 ⁰C. Ein Arbeiten bei Temperaturen von etwa -10 C bis etwa 0 °C wird bevorzugt.

Sobald die Reaktion der 3-Hydroxymethylcephalosporinsäure mit dem Aktivxerungsmittel beendet ist, behandelt man das einen Überschuß an Aktivierungsmxttel enthaltende Reaktionsgemisch, wie oben bereits erwähnt, unter solchen Bedingungen, bei denen es zu einer Entfernung praktisch des gesamten Überschußes an verwendetem Aktivierungsmxttel und Lösungsmittel kommt, so daß eine Zersetzung des so hergestellten Zwischenprodukts nicht mehr möglich ist. Die hierzu angewandten Bedingungen bestehen in einer Verdampfung des Überschusses an Aktivierungsmxttel und Lösungsmittel bei vermindertem Druck unter mäßigem derartigem Erwärmen, daß das Reaktionsgemisch keine über etwa 50 ⁰C liegende Temperatur annimmt.

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Sobald Überschuß an Aktivierungsmittel und Lösungsmittel praktisch entfernt ist, kann man den dabei erhaltenen Rückstand der zweiten Behändlungsstufe des erfindungsgemäßen Verfahrens unterziehen. Diese Stufe besteht im wesentlichen aus einer Umsetzung des Zwischenprodukts mit Methanol unter Bildung der gewünschten 3-Methoxymethylcephalosporinsäure. Man braucht hierzu lediglich diese beiden Reagenzien. Das Methanol kann gleichzeitig als Lösungsmittel für das Reaktionsmedium dienen. Unabhängig davon, ob man noch ein anderes Lösungsmittel verwendet oder nicht, wird auf jeden Fall vorzugsweise mit einem großen Überschuß Methanol gearbeitet. Das Gewichtsverhältnis von Methanol zu als Zwischenprodukt entstandenem Cephalosporin beträgt im allgemeinen wenigstens etwa 10:1. Ohne irgendwelche Nachteile kann auch mit einer wesentlich größeren Menge Methanol im Verhältnis zu dem als Zwischenprodukt verwendeten Cephalosporin gearbeitet werden.

Wie oben gezeigt, kann man auch ein separates Lösungsmittel verwenden. Hierbei soll es sich in erster Linie um ein Lösungsmittel für das Zwischenprodukt handeln, das die Addition des als Zwischenprodukt eingesetzten Cephalosporins an das Methanol erleichtert. Solche Lösungsmittel sollen wasserfrei sein und über polare Eigenschaften verfügen. Beispiele typischer Lösungsmittel dieser Art sind Nitromethan, Acetonitril, Nitrobenzol, Aceton und Methylenchlorid. Das Lösungsmittel der Wahl ist vorzugsweise Acetonitril oder Aceton, wobei insbesondere Acetonitril verwendet wird. Wird in Gegenwart eines solchen Lösungsmittels gearbeitet, dann kann man das aus der vorhergehenden Verfahrensstufe gewonnene Cephalosporin in diesem Lösungsmittel in einer Menge lösen, die ein hochkonzentriertes Gemisch ergibt, und Zweck eines solchen Lösungsmittels ist dann die Sicherstellung einer vollständigen übertragung auf die Reaktionsumgebung des Methanols und seine rasche Verteilung darin.

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Cephalosporin und Methanol werden bei Temperaturen von etwa 45 bis 75 C miteinander umgesetzt. Vorzugsweise wird bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches gearbeitet. Im allgemeinen liegen die Reaktionstemperaturen im Bereich von etwa 65 bis 75 C. Die Umsetzung ist gewöhnlich nach einer sehr kurzen Zeitspanne beendet, normalerweise innerhalb von etwa 15 bis 90 Minuten.

Die zweite Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird insbesondere durchgeführt, indem man das Konzentrat des als Zwischenprodukt verwendeten Cephalosporins als Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel bei der jeweiligen Reaktionstemperatur, gewöhnlich bei Rückflußtemperatur, zum Methanol gibt. Gewöhnlich erfolgt diese Zugabe tropfenweise, wobei dann die Umsetzung im allgemeinen beendet ist, nachdem man das Gemisch noch etwa 15 bis 20 Minuten nach Zugabe des gesamten als Zwischenprodukt verwendeten Cephalosporins auf Reaktionstemperatur gehalten hat.

Bei der Durchführung dieser zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es insbesondere empfehlenswert, dem Methanol noch ein wasserfreies Alkalijodid zuzusetzen. Beispiele hierzu geeigneter Alkalijodide sind Natriumjodid, Kaliumjodid oder Lithiumjodid. Vorzugsweise wird Natriumjodid verwendet. Wird mit einem derartigen Jodid gearbeitet, dann sollte dies im Methanol in einer Menge von wenigstens einem Äquivalent in bezug auf die Menge an Cephalosporin vorhanden sein, das man mit dem Methanol umsetzt. Die Verwendung einer über ein Äquivalent ausmachenden Menge Alkalijodid schadet jedoch nicht. Man kann sogar soviel Jodidsalz verwenden, daß man es mit einer gesättigten Lösung des Jodidsalzes im Methanol zu tun hat. Bei Verwendung eines wasserfreien Alkalijodids wird die Umsetzung ebenfalls in der oben beschriebenen Weise durchgeführt, wobei die einzige Ausnahme

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darin besteht, daß das zu erhitzende und durch tropfenweise Zugabe mit dem als Zwischenprodukt verwendeten Cephalosporin in dieses einzuführende Methanol eine Lösung von Jodidsalz im Methanol darstellt. Die Verwendung eines Jodidsalzes der beschriebenen Art scheint eine Bildung an unerwünschtem Nebenprodukt zu unterbinden, nämlich dem entsprechenden 3-Exomethylen-4-methoxycephalosporin der Formel

^A

HOOC OCH

Die als Ausgangsmaterial beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendete 3-Hydroxymethylcephalosporinsäure kann, wie bereits oben erwähnt, in Stellung 7 irgendeinen Substituenten enthalten. Der in Stellung 7 des Ausgangsmaterials vorhandene Substituent wird zweckmäßigerweise so ausgewählt, wie man ihn auch beim Endprodukt des erfindungsgemäßen Verfahrens haben möchte. Wahlweise kann der in Stellung 7 vorhandene Substituent auch irgendein anderer Substituent sein. Jeder in Stellung 7 vorhandene Substituent läßt sich von dem nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Produkt unter Bildung der gewünschten 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure in bekannter Weise abspalten. Die auf diese Weise erhaltene Säure kann dann ebenfalls in bekannter Weise unter Bildung der gewünschten antibiotisch wirkamen 3-Methoxymethylcephalosporinsäure reacyliert werden. Aus obigen Gründen spielt es daher überhaupt keine Rolle, wie der Substituent in Stellung 7 des als Ausgangsmaterial verwendeten Cephalosporins gerade aussieht, da man diesen Substituenten erst anschließend so modifizieren kann, daß der in Stellung 7 jeweils gewünschte besondere Substituent eingeführt wird.

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Der Ablauf einer typischen Herstellung von 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure aus 7-Aminodesacetylcephalosporansäure .(Desacetyl-7-ACA) wird im folgendem beschrieben.

7-Amino-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Desacetyl-7-ACA) (34,5 g; 150 mMol) suspendiert man in einem 4 1 Becherglas in einem Liter eines 1:1 Gemisches aus Wasser und Aceton. Das Becherglas wird in einem Eisbad gehalten. Über einen Tropftrichter gibt man dann zum Auflösen des als Ausgangsmaterial verwendeten Cephalosporins etwa 50 % einer Lösung aus 31 g (310 mMol) Kaliumbicarbonat in 150 ml Wasser zu, wodurch der pH-Wert auf 8,5 bis 9,0 steigt. Anschließend fügt man über eine Zeitspanne von etwa 60 Minuten ebenfalls über einen Tropftrichter langsam eine Lösung von 34,5 g (160 mMol) p-Nitrobenzylchlorformiat in 150 ml trockenem Aceton langsam zu. Während dieser Zugabe wird der pH-Wert des Reaktionsgemisches durch gleichzeitige tropfenweise Zugabe der restlichen Kaliumbicarbonatlösung auf etwa 7 bis 8 gehalten. Nach beender Zugabe des p-Nitrobenzylchlorformiats rührt man das Reaktionsgemisch unter Kühlen über eine Zeitspanne von weiteren 60 Minuten, wobei der pH-Wert auf etwa 7 gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird anschließend dreimal durch Dekantieren mit etwa 1200 ml Äther extrahiert. Die dekantierten Ätherschichten werden mit etwa 150 ml kalter verdünnter Kaliumbicarbonatlösung gewaschen, und die Kaliumbicarbonatlösung wird zur wässrigen Schicht gegeben. Die wässrige Schicht überdeckt man anschließend mit 1500 ml Äthylacetat, das etwa 10 % Äthanol enthält. Hierauf wird das erhaltene Gemisch sorgfältig jedoch rasch durch Zugabe 6-normaler Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,0 angesäuert. Es wird weiter gekühlt. Sodann dekantiert man die Äthylacetatschicht und wäscht die wässrige Schicht mehrmals mit Äthylacetat. An diesem Punkt kann ein Niederschlag entstehen, der eine Schichtentrennung schwierig oder langsam macht. Falls dies der Fall ist, dann empfiehlt sich ein Filtrieren des Materials durch mehrere Lagen Filterpapier unter Verwendung einer Filterhilfe. Die auf diese Weise erhaltenen Äthylacetatschichten werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet,

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filtriert und unter Vakuum konzentriert, wobei jedoch darauf zu achten ist, daß man das Gemisch nicht auf zu hohe Temperatur erwärmt. Sobald das Lösungsmittelvolumen eine geeignete Konzentration, gewöhnlich etwa 200 bis 400 ml, erreicht hat, kristallisiert das gewünschte Produkt aus, nämlich ein Athylacetatsolvat von 7-(4-Nitrobenzyloxycarbamido)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure. Die Auskristallisation läßt sich unterstützen, indem man das Gemisch mit einer geringen Menge Aceton versetzt. Durch weiteres Konzentrieren der Mutterlauge läßt sich eine zweite und gelegentlich auch eine dritte Ernte an Produkt erhalten.

Das auf diese Weise hergestellte Produkt, das als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäße Verfahren dient, wird dann in einen Rundkolben gegeben und in einem Eisbad gekühlt. Das Gemisch wird durch Rühren in einem 2:1 Gemisch aus trockenem Toluol und trockenem Acetonitril suspendiert. Sobald das Gemisch ausreichend abgekühlt ist, versetzt man es mit überschüssigem Trifluoressigsäureanhydrid und rührt es in der Kälte, bis sich das gesamte Ausgangsmaterial aufgelöst hat, was die Bildung des als Zwischenprodukt gewünschten Trifluoracetats zeigt.

Getrennt davon und gleichzeitig damit versieht man einen Dreihalsrundkolben mit einem Heizmantel, einem Rückflußkühler, einem Rührer und einem Druckausgleichtropftrichter. In den Kopf des Tropftrichters läßt man dann trockenen Stickstoff einströmen, den man über den Rückflußkühler entweichen läßt. Der Reaktionskolben wird anschließend mit 900 ml trockenem Methanol, 50 ml Trimethylorthoformiat und 150 g wasserfreiem Kaliumjodid versetzt. Die Zugabe des Trimethylorthoformiats erfolgt zur Unterstützung der Entfernung irgendwelcher Restmengen Wasser, die im Reaktionssystem vorhanden sein können. Das Reaktionsgemisch wird leicht zum Rückflußsieden erhitzt.

In dem oben beschriebenen Reaktionsgemisch aus Trifluoressigsäureanhydrid ist etwa 15 Minuten nach beendeter Zugabe des

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Trifluoressxgsaureanhydrids das Ausgangsmaterial im allgemeinen gelöst, was die Beendigung der Reaktion anzeigt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf unter Vakuum auf etwa 1/4 seines ursprünglichen Volumens (etwa 75 bis 100 ml) eingeengt. Anschließend überträgt man das erhaltene sirupartige Material in den für die Methanolysereaktion verwendeten Tropftrichter. Die Übertragung erfolgt unter Ergänzung mit einem gleichen Volumen trockenem Acetonitril durch mehrmaliges Waschen. Das rückfließende Methanolgemisch wird hierauf unter Rühren mit Kaliumhydrogenphosphat (24,1 g, 150 mMol) versetzt, das als pH-Puffer dient. Es werden weitere 100 ml trockenes Methanol verwendet, um die Addition des Kaliumhydrogenphosphats sicherzustellen. Das rückfließende Methanol versetzt man anschliessend über eine Zeitspanne von etwa 45 bis 60 Minuten mit dem als Zwischenprodukt dienenden Cephalosporin in Form eines Konzentrats in Acetonitril, über den Tropftrichter wird ein Stickstoffstrom aufrechterhalten, damit kein Methanoldampf in den Trichter eintreten kann. Nach beendeter Zugabe des in Form eines Konzentrats als Zwischenprodukt eingesetzten Cephalosporins erhitzt man das Reaktionsgemisch weitere 15 Minuten. Durch Destillation unter Vakuum werden dann etwa 75 % des vorhandenen Lösungsmittels entfernt, wobei darauf zu achten ist, daß das Reaktionsgemisch nicht überhitzt wird. Den dabei erhaltenen Rückstand überträgt man hierauf in einen Scheidetrichter, der 1200 ml Äthylacetat und 6OO ml eiskalte verdünnte Natrxumbicarbonatlosung enthält. Zur Erleichterung des Klarwerdens irgendeiner sich dabei bildenden Emulsion kann man an diesem Punkt Heptan zusetzen. Die erhaltene wässrige Schicht wird hierauf abgetrennt und zweimal mit Äthylacetat gewaschen. Die dabei anfallenden drei Äthylacetatschichten werden mit eiskalter verdünnter Natrxumbicarbonatlosung extrahiert. Eine sich eventuell bildende Emulsion kann durch Zugabe von Äthanol klar gemacht werden. Die hierbei anfallenden Äthylacetatschichten enthalten irgendwelches als Nebenprodukt entstandenes unerwünschtes neutrales

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Lacton. Die wässrigen Natriumbicarbontschichten enthalten die gewünschte S-Methoxymethylcephalosporinsäure in Form ihres Natriumsalzes. Das gewünschte Produkt läßt sich gewinnen, indem man die wässrigen Schichten in einem großen Gefäß zusammenfaßt, das Ganze dann mit Äthylacetat überschichtet, und das wässrige Gemisch hierauf durch Zugabe 6-normaler Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,5 ansäuert. Anschließend wird die Äthylacetatschicht abgetrennt, einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und schließlich über Natriumsulfat getrocknet. Die wässrige Schicht wird hierauf erneut mit Äthylacetat gewaschen und verworfen. Die Äthylacetschichten werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Das hierbei in Form eines Schaums erhaltene Rohprodukt läßt sich aus Aceton oder Äthanol kristallisieren, wodurch man die gewünschte 7-(4-Nitrobenzyloxycarbamido)-3-raethoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure in reiner Form erhält.

Zur Herstellung der entsprechenden 7-Aminoverbindung kann man den in Stellung 7 vorhandenen Substituenten abspalten und die auf diese Weise erhaltene Verbindung schließlich zur Bildung irgendeiner gewünschten 3-Methoxymethylcephalosporinsäure reacylieren. Die Abspaltung des in Stellung 7 vorhandenen Substituenten kann in folgender Weise vorgenommen werden:

Das obige Produkt (26,0 g, 61,5 mMol) löst man in einem mit Thermometer, Rührer, Heizmantel und Wasserbad versehenen Rundkolben in 92 ml trockenem Ν,Ν-Dimethylformamid. Das Wasser bad hat ursprünglich Raumtemperatur. Sodann gibt man Thiophenol (61 ml, etwa 590 mMol) und anschließend etwa 12 g Zinkstaub in kleinen Mengen unter Rühren über eine Zeitspanne von etwa 10 Munuten zu. Die Menge an Zinkstaub, die man bis zur Beendigung der ursprünglichen exothermen Reaktion zugibt, ist äußerst sorgfältig zu begrenzen. Eine

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Induktionsperiode von etwa 1 bis 5 Minuten vor Auftreten der exothermen Reaktion ist üblich. Nach Beendigung der ursprünglichen exothermen Reaktion kann man den Zinkstaub rascher zugeben. Die Temperatur sollte hierbei jedoch nicht auf über etwa 65 C steigen. Nach Beendigung der ursprünglichen exothermen Reaktion erhitzt man das Wasserbad und hält die Temperatur des Reaktionsgemisches etwa 1 Stunde auf etwa 60 bis 65 ⁰C. Unter Bilden eines Niederschlags entweicht Kohlendioxid, Das Reaktionsgemisch wird hierauf auf etwa 0 ⁰C gekühlt, und das dabei ausgefallene Produkt löst man durch Zugabe einer zur Erniedrigung des pH-Wertes auf etwa 1,0 bis 1,3 ausreichenden Menge konzentrierter Chlorwasserstoffsäure. Die so erhaltene kalte Lösung wird zur Entfernung von überschüssigem Zink filtriert, und das Produkt wird durch Anheben des pH-Wertes auf 3,8 durch Zusatz von konzentriertem Ammoniumhydroxid erneut ausgefällt. Dieser Zusatz erfolgt unter Kühlen mit einem Eisbad. Nach 1- bis 2-stündigem Kühlen des Gemisches wird das erhaltene Produkt abfiltriert und zur Entfernung von überschüssigem Ν,Ν-Dimethylformamid und Thiophenol mit Äthanol und/oder Methanol gewaschen. Durch anschließendes Trocknen dieses Produkts unter Vakuum erhält man 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure.

Durch Reacylierung der auf diese Weise erhaltenen Verbindung nach bekannten Verfahren lassen sich dann die verschiedensten antibiotisch wirksamen 3-Methoxymethylcephalosporine herstellen. Die zur Herstellung dieser antibiotisch wirksamen Verbindung anzuwendenden Methoden sind bekannt.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert.

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Beispiel 1

Ein Gemisch aus 4 ml trockenem Acetonitril und 8 ml trockenem Toluol wird mit 1,968 g (4,0 mMol) 7-(4-Nitrobenzyloxycarbonylamino)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure versetzt. Das erhaltene Gemisch wird in einem Eisbad gekühlt. Die Suspension des Cephalosporins in dem Gemisch aus Acetonitril und Toluol versetzt man mit Trxfluoressxgsäureanhydrid (1,2 ml). Nach einigen Minuten ist die suspendierte 3-Hydroxymethylcephalosporinsäure in Lösung gegangen und die Auflösung vollständig. Das Gemisch wird dann auf einem Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft. Der dabei erhaltene Schaum wird in trockenem Acetonitril gelöst. Die Acetonitrillösung gibt man hierauf tropfenweise zu einem Gemisch aus 36 ml Methanol, 2 ml Trimethylorthoformiat, 6 g Kaliumjodid und 1 g Kaliumhyrogenphosphat. Der tropfenweise Zusatz erstreckt sich über eine Zeitspanne von 20 Minuten, worauf man das erhaltene Gemisch weitere 15 Minuten auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Gemisch wird dann unter Vakuum auf etwa 1/3 seines ursprünglichen Volumens eingeengt. Das konzentrierte Reaktionsgemisch arbeitet man anschließend nach der bereits beschriebenen Weise auf, wodurch man 939 mg (55,6 %) der gewünschten 7-(4-Nitrobenzyloxycarbonylamino)-S-methoxymethyl-S-cephem-4-carbonsäure erhält. Darüberhinaus werden in Form einer neutralen Fraktion 922 mg des entsprechenden Lactons als Nebenprodukt gewonnen.

Beispiel 2

Ein Gemisch aus 15 ml Acetonitril und 15 ml Toluol wird mit 3,78 g (8,16 mMol) 7-(alpha-tert.-Butoxycarbonylamino)phenylacetamido-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure versetzt. Das Seaktionsgemisch wird in einem Eisbad gekühlt und dann mit 3^2 mi Trifluoressigsäureanhydrid versetzt» Hach 10 bis 15 Mi-

nuten ist alles vollständig aufgelöst. Die Lösung wird hierauf unter Vakuum auf ein geringes Volumen konzentriert, und die dabei zurückbleibende gummiartige Masse nimmt man in trockenem Acetonitril auf. Anschließend gibt man die Lösung tropfenweise über eine Zeitspanne von 15 Minuten zu einem rückfließenden Gemisch aus 80 ml trockenem Methanol, 4 ml Trimethylorthoformiat, 40 g Natriumjodid und 5,57 g Kaliumhydrogenphosphat. Das Gemisch wird dann weitere 20 Minuten auf Rückflußtemperatur erhitzt, worauf man die Hauptmenge des Lösungsmittels unter Vakuum entfernt. Der hierbei erhaltene Rückstand wird in einem Gemisch aus eiskalter verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Äthylacetat aufgenommen. Durch anschließendes Aufarbeiten dieses Gemisches in der bereits beschriebenen Weise gelangt man zu 2,65 g rohem saurem Material und 1,76 g einer neutralen Fraktion des entsprechenden Lactons als Nebenprodukt. Eine NMR-Analyse des sauren Materials ergibt, daß etwa 50 % hiervon der gewünschten 7-(alpha-tert.-Butoxycarbonylamino)phenylacetamido-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure entsprechen .

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Claims

Patentansprüche

Verfahren zur Herstellung von 3-Methoxymethylcepha losporinen der Formel I

ΥΛ

CH OCH

S3

worin R für eine Acylamino- oder eine Imidogruppe steht, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-Hydroxymethy!cephalosporin der Formel II

VA

Ji J. I_CH_OH

COOH

worin R obige Bedeutung hat, mit wenigstens 4 Äquivalent eines Aktiviermittels aus der Gruppe Trifluoressigsäureanhydrid, Phosphortrichlorid, Phosphoroxychlorid und/oder Thionylchlorid bei einer Temperatur von etwa -30 ⁰C bis etwa +20 C unter Bildung eines Zwischenprodukts zusammenbringt, das auf diese Weise erhaltene Zwischenprodukt abtrennt, indem man das Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck und einer Temperatur von nicht über etwa 50 C behandelt, und das so hergestellte Zwischenprodukt abschließend bei einer Temperatur von etwa 45 bis 75 ⁰C mit überschüssigem Methanol umsetzt.

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2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man Verbindungen verwendet, bei denen der Substituent R

(1) eine Imidogruppe der Formel

0 I! C

worin R₁ für

N- >

en oder 1,2-Phenylen steht,

(2) eine Amidogruppe der Formel

R₂-C-NH- ,

worin R„ für

(a) Wasserstoff, Cj-C-^-Alkyl, Halogenmethyl, 4-Amino-4-carboxybutyl, 4-geschütztes-Amino-4-geschützes carboxybutyl, Benzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy, tert.-Butyloxy, 2,2,2-Trichloräthoxy, 4-Methoxybenzyloxy, 3-(2-Chlorphenyl)-S-methylisoxazol-4-yl,

(b) den Rest R¹, worin R¹ für 1,4-Cyclohexadienyl, Phenyl oder durch Halogen, Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Cj-C₄-Alkyl oder C₁-C₄-AIkOXy einfach oder zweifach substituiertes Phenyl steht,

(c) einen Rest der Formel R¹-(O)-CH₃-, worin R¹ obige Bedeutung hat und m für 0 oder 1 steht.

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si

(d) einen Rest der Formel R¹'-CH-, worin R¹¹ für den

oben angegebenen Substituenten R¹, 2-Thienyl oder 3-Thienyl steht und W Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Carboxy, geschütztes Carboxy, Amino oder geschützes Amino bedeutet,

(e) einen Rest der Formel R^1!'-CH₀-, worin R¹¹¹ 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thiazolyl, 5-Tetrazolyl, 1-Tetrazolyl oder 4-Isoxazo-IyI bedeutet,

steht, oder

(3) einen Imxdazolidinylrest der Formel

worin R¹ obige Bedeutung hat und U für Nitroso oder Acetyl steht,

darstellt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß man Verbindungen verwendet, bei denen der Substituent R für

Il

R₂-C-NH-

steht und der Substituent R₂ Wasserstoff, Methyl, 4-Nitrobenzyloxy, Benzyl, Phenoxymethy1, Thienyl-2-ylmethyl, Tetrazol-1-ylmethyl oder alpha-(tert.-Butyloxycarbonylamino)benzyl bedeutet.

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4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch ge

kennzeichnet , daß man als Aktivierungsmittel Trifluoressigsäureanhydrid verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet , daß man die Umsetzung des 3-Hydroxymethylcephalosporins mit dem Aktivierungsmittel in Gegenwart eines inerten polaren organischen Lösungsmittels durchführt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet , daß man als inertes polares organisches Lösungsmittel Acetonitril verwendet und dieses in Form eines Gemisches aus Acetonitril und Toluol im Volumbereich von etwa 3:1 bis 1:3 einsetzt.
7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet , daß man bei einem Gewichtsverhältnis von Methanol zu Zwischenprodukt von wenigstens etwa 10:1 arbeitet.
8. Verfahren nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man das Reaktionsgemisch während der Umsetzung des Zwischenprodukts mit Methanol mit einem wasserfreien Alkalijodid versetzt.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekenn zeichnet, daß das wasserfreie Alkalijodid in einer Menge vorhanden ist, die der Menge an vorhandenem Zwischenprodukt wenigstens äquivalent ist.

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10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, dadurch ge kennzeichnet , daß man als wässriges Alkalijodid Natriumjodid verwendet.

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