AT382149B

AT382149B - Verfahren zur herstellung von syn-isomeren von thioessigsaeureestern

Info

Publication number: AT382149B
Application number: AT108585A
Authority: AT
Inventors: Gerd Ascher; Herbert Sturm; Werner Veith
Original assignee: Biochemie Gmbh
Priority date: 1984-04-10
Filing date: 1984-04-10
Publication date: 1987-01-12
Also published as: JPH0751575B2; JPH0625236A; AT381496B; ATA119784A; JPS61501780A; ATA108585A; JPH07625B2

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von syn-Isomeren von Verbindungen der Formel
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beinhalten kann, beispielsweise 0, N und S, und der substituiert oder mit einem gegebenenfalls substituierten Benzolring annelliert sein kann, stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man syn-Isomeren von Verbindungen der Formel
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Verfahren wird vorzugsweise bei einer Temperatur von-30 bis +50 C, insbesondere bei -20 bis +25 C und vorteilhafterweise bei -5 bis +5 C ausgeführt. Als Lösungsmittel wird ein inertes, nicht hydroxylgruppenhältiges organisches Lösungsmittel, z. B. ein chlorierter Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, eingesetzt.

Wird eine Verbindung der Formel (1) gewünscht, worin R, four einen Heterocyclus mit einer geschützten Aminogruppe steht, so kann die Aminoschutzgruppe vor oder nach der Veresterung eingeführt werden. Die Endprodukte können durch Behandeln mit niederen Alkoholen kristallisiert und gereinigt werden, wobei darauf geachtet werden muss, dass die Temperatur 20 C, vorzugsweise 0 C, nicht übersteigt.

Die Verbindungen der Formel (I) sind Ausgangsprodukte zur Herstellung von wertvollen Cephalosporinantibiotika der Formel

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worin Rl bis R3 obige Bedeutung besitzen, R4 für Wasserstoff, die Pivaloyloxymethyl- oder eine Carboxyschutzgruppe, Rs für einen gegebenenfalls durch die Amino- oder Azidogruppe substituierten 5gliedrigen, Stickstoff und Schwefel enthaltenden Heterocyclus und R6 für Wasserstoff, die Acetoxy-, die Carbamoyloxy-, eine S-Y-Gruppe, wobei Y einen unsubstituierten oder substituierten Heterocyclus bedeutet, oder für eine gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Halogen, Alkyl, Hydroxy, Carboxamido, Alkoxycarbonyl, Amino, Monoalkylamino oder Dialkylamino substituierte Pyridiniumgruppe stehen.

Die Verbindungen der Formel (IV) stellen eine bekannte Klasse von wertvollen Cephalosporinantibiotika dar. Diese Klasse von Antibiotika ist durch das Vorhandensein einer Oximinogruppe in der am Cephalosporinkern gebundenen 7-Acylamidoseitenkette charakterisiert. Diese Oximinogruppe kann in syn-oder anti-Konfiguration vorliegen, wobei die Verbindungen mit syn-Konfiguration bevorzugt sind.

Der heterocyclische Ring in R, beinhaltet, wie angeführt, ein oder mehrere Schwefel- und Stickstoffatome als Heteroatom (e). Er kann aber auch zusätzlich ein oder mehrere Stickstoffatome enthalten. Geeignete Heterocyclen sind beispielsweise Thiazolyl und Thiadiazolyl. Der Heterocyclus kann unsubstituiert oder durch Amino oder Azido, vorzugsweise durch Amino substituiert sein. Vorzugsweise ist der Heterocyclus von R g Thiazolyl, vorzugsweise durch Amino substituiert.

Wie bereits erwähnt, sind die Verbindungen der Formel (IV) bekannt, und verschiedene Methoden zu ihrer Herstellung wurden bereits vorgeschlagen. Eine dieser Methoden beinhaltet die Acylierung des entsprechenden, gegebenenfalls geschützten 7-Aminocephalosporansäurederivats mit einem aktiven Derivat einer Säure der Formel
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worin Rl bis R3 und Rg obige Bedeutung besitzen.

Die verschiedenen vorgeschlagenen aktiven Derivate beinhalten auch aktive Ester. Zur Herstellung von syn-Isomeren der Verbindungen der Formel (IV) sollten die aktiven Derivate der Säure der Formel (A) ebenfalls in möglichst reiner Form als syn-Isomeren vorliegen, und die syn-Konfiguration sollte womöglich durch die weiteren Reaktionsschritte nicht beeinflusst werden, insbesondere nicht durch den Acylierungsschritt. Verschiedene bisher vorgeschlagene aktive Derivate, insbesondere aktive Ester, besitzen den Nachteil, dass die syn-Konfiguration während ihrer Herstellung und Verwendung unstabil ist, wodurch zunehmend das anti-Isomere gebildet und infolgedessen die Ausbeute des gewünschten syn-Isomeren gesenkt wird.

Eine weitere bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (IV) entstehende Schwierigkeit besteht darin, dass in der Praxis der Aminosubstituent im Thiazolylring der Seitenkette vor der Acylierung geschützt werden muss, da sonst kompetitive Reaktionen zu starken Ausbeuteverminderungen an Endprodukt führen können. Die Einführung von Schutzgruppen vor dem Acylierungsschritt und ihre spätere Abspaltung verursacht aber meist verminderte Ausbeuten und Reinheit des Endproduktes und erhöht wesentlich die Reaktionszeit, Energie, Aufwand und Kosten.

Unter Verwendung der Verbindungen der Formel (I) können die gewünschten syn-Isomeren in hoher Ausbeute und Reinheit hergestellt werden. Insbesondere können die syn-Isomeren von Ver-

bindungen der Formel (IV) in hoher Ausbeute und Reinheit erhalten werden, ohne dass der Aminosubstituent im Thiazolylring der Seitenkette geschützt werden muss.

Dieses Verfahren kann durchgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel (I) mit einer Verbindung der Formel
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worin R4 und R6 obige Bedeutung besitzen und R 7 für Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe steht, umsetzt und gewünschtenfalls ein erhaltenes Endprodukt entschützt und gegebenenfalls ein erhaltenes Endprodukt, worin R4 für Wasserstoff steht, in ein Salz überführt oder umgekehrt. Das Verfahren wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel oder in einem Gemisch eines solchen Lösungsmittels mit Wasser, z. B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, oder in einem Säureester, wie Essigsäureäthylester, bei einer Temperatur von-40 bis +60 C, insbesondere bei -15 bis +25 C und vorteilhafterweise bei 0 bis 20 C ausgeführt.

Die Reaktionsdauer beträgt etwa 1/2 bis 48 h. Die Reaktanden der Formel (I) und (V) werden entweder in stöchiometrischen Mengen eingesetzt oder es wird ein Überschuss von bis zu 25% an Verbindung der Formel (I) verwendet. Bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (IV), worin R4 Wasserstoff bedeutet, wie auch ihrer Salze kann die Carboxylgruppe im Ausgangsprodukt der Formel (V) geschützt sein. Geeignete Schutzgruppen sind bekannt und umfassen nicht nur die für R4 oben angeführten Bedeutungen, sondern auch Silylesterschutzgruppen, insbesondere die Trimethylsilylschutzgruppe, die z. B. durch Reaktion der freien Säure mit N,O-Bis-trimethylsilylacetamid eingeführt werden kann.

Die 7-Aminogruppe des Ausgangsmaterials der Formel (V) kann ebenfalls geschützt sein. Geeignete Schutzgruppen sind bekannt und umfassen z. B. die Trimethylsilylgruppe, die beispielsweise gleichzeitig mit Schützung der Carboxylgruppe eingeführt werden kann. Beinhaltet R 5 im Heterocyclus einen Aminosubstituenten, so kann dieser Aminosubstituent im Ausgangsmaterial in freier oder geschützter Form vorliegen. Wie bereits ausgeführt, ist im allgemeinen ein Schutz nicht notwendig. Sollte jedoch trotzdem ein Schutz erwünscht sein, so kann dies in bekannter Weise, unter Verwendung geeigneter bekannter Schutzgruppen, durchgeführt werden. Nach der Reaktion der Verbindungen der Formel (I) und (V) können nachfolgende Entschützungsreaktionen in bekannter Weise durchgeführt werden.

Ebenso kann die Überführung der freien Säureform (R4 = H) in die Salze nach an sich bekannten Methoden ausgeführt werden. Die Endprodukte können nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden.

In diesem Verfahren verwendet man als reaktives Derivat der Säure der Formel (A) heterocyclische Thioester. Es wurde überraschenderweise gefunden, dass diese Ester hergestellt und verwendet werden können, wobei die -C=N-syn-Konfiguration praktisch vollständig erhalten bleibt.

Weiters wurde überraschenderweise gefunden, dass eine im Heterocyclus dieser Ester vorhandene Aminogruppe nicht zur Selbstreaktion führt. Demzufolge ist ein Schützen dieser Aminogruppe in der folgenden Acylierung nicht notwendig. Anderseits kann die Aminogruppe selbstverständlich geschützt werden, falls dies aus einem andern Grund gewünscht wird.
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barkeit des Ausgangsmaterials bestimmt. Vorzugsweise bedeutet der Ring 2-Pyridyl oder insbesondere 2-Benzthiazolyl. Er kann auch für Pyrimidinyl, Triazolyl oder Thiazolyl stehen.

In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.

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2- (2-Amino-4-thiazolyl)- (Z)-2- [ (1-diphenylmethoxycarbonyl-l-methyläthoxy) imino] -yl) glyoxylsäure werden in 1700 ml Äthanol 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Der kristalline Niederschlag wird abgesaugt und mit Äthanol gewaschen. Nach Umkristallisieren aus Methanol er-
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: 135 .21, 5 g 0- (l-Diphenylmethoxycarbonyl)-l-methyläthoxy) hydroxylamin und 12 g (2-Amino-4-thia- zolyl) glyoxylsäure werden in 1500 ml Methanol 3 h am Rückfluss gekocht.

Das trübe Reaktionsgemisch wird heiss filtriert und dann 12 h bei 100 gerührt. Der entstandene kristalline Niederschlag
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Zu einer Lösung von 14, 6 g 0- (l-Äthoxycarbonyläthyl) hydroxylamin in 20 ml Dimethylformamid werden unter Eiskühlung 17, 2 g (2-Amino-4-thiazolyl) glyoxylsäure gegeben. Es wird 12 h ohne Kühlung gerührt und dann die Lösung mit 180 ml Methanol verdünnt. Zur Vervollständigung der Kristallisation wird noch 5 h bei-50 gerührt und dann das Produkt abgesaugt und getrocknet.

Man erhält 24, 7 g (86%) der Titelverbindung. Fp. : 166 .

F) 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-(z)-2-(1-diphenylmethoxycarbonylpropoxyimino)essigsäure:
30 g 0- (l-Diphenylmethoxycarbonylpropyl) hydroxylamin und 16, 2 g (2-Amino-4-thiazolyl) gly- oxylsäure werden in 60 ml Dimethylformamid 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Dichlormethan verdünnt und mit 2 N Salzsäure und mehrmals mit Wasser gewaschen. Nach Eindampfen der Dichlormethanphase verbleiben 41 g der Titelverbindung als fester Rückstand.

Claims

P A T E N T A N S P R Ü C H E : 1. Verfahren zur Herstellung von syn-Isomeren von Thioessigsäureestern der Formel EMI5.3 EMI5.4 EMI5.5 EMI5.6 beinhalten kann, beispielsweise 0, N und S, und der substituiert oder mit einem gegebenenfalls substituierten Benzolring annelliert sein kann, stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man syn-Isomeren von Verbindungen der Formel <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 EMI6.2 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Veresterung durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel EMI6.3 EMI6.4 EMI6.5