DE3433147A1

DE3433147A1 - Neues verfahren zur herstellung von cephalosporinantibiotika

Info

Publication number: DE3433147A1
Application number: DE19843433147
Authority: DE
Inventors: Gerd Dr. Wörgl Ascher; Urban Dr. Basel Gruntz
Original assignee: Biochemie GmbH
Current assignee: Sandoz GmbH
Priority date: 1983-09-12
Filing date: 1984-09-10
Publication date: 1985-03-28
Also published as: FR2551757B1; JPS6084293A; CH666037A5; GB2146332A; IT8448798A0; FR2551757A1; IT1199187B; GB2146332B; JPH0776226B2; JPH0662592B2; GB8422785D0; JPH0733776A; BE900556A; IT8448827A0; IT8448827A1

Description

3433H7

BIOCHEMIE Gesellschaft m.b.H. 970-9718/WA

Kundl, Tirol, Oesterreich

Neues Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinantibiotika

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von syn-Isomeren der Formel I

- CO - HH-

O COOR₂

worin R, für Wasserstoff, eine Alkyl-, eine Phenaikyl-, eine Carbaikoxyaikyl-, eine Acyl- oder eine Carboxyalkylgruppe, R„ für Wasserstoff, die Pivaloyloxymethyl- oder eine Carboxyschutzgruppe, R, für einen gegebenanfalis durch die Amino- oder Azidogruppe substituierten 5-gliedrigen, Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthaltenden Heterocyclus und R. für Wasserstoff, die Acetoxy-, die Carbamoyloxy- oder eine S-Y-Gruppe stehen, wobei Y einen gegebenenfalls substituierten Heterocycius bedeutet.

Die Verbindungen der Formel I stellen eine bekannte Klasse von wertvollen Cephalosporinantibiotika dar, wie sie beispielsweise in den DE-OS 2,223.375; 2,556.736; 2,702.501; 2,707.565; 2,715.385 und 2,992.036 sowie in zahlreichen anderen Patenten und Publikationen beschrieben werden. Diese Klasse von Antibiotika ist durch das Vorhandensein einer Oximinogruppe in der am Cephaiosporinkern gebundenen 7-Acylamidoseitenkette charakterisiert. Es ist bekannt, daß aiese Oximinogruppe in syn- oder anti-Konfiguration vorliegen kann, wobei die Verbindungen mit syn-Konfiguration bevorzugt sind.

Der heterocyclische Ring in R, beinhaltet vorzugsweise ein oder
mehrere " - ' Sauerstoff- und/oder Schwefelatome als Hetero-

atom(e). Er kann aber auch zusätzlich ein oder mehrere Stickstoffatome

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enthalten. Geeignete Heterocyclen sind beispielsweise Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Oxazolyl und Oxadiazolyl. Der Heterocyclus kann unsubstituiert oder durch Amino oder Azido, vorzugsweise durch Amino substituiert sein. Vorzugsweise ist der Heterocycius von R, Thiazolyl, vorzugsweise durch Amino substituiert;

Eine besonders bevorzugte Gruppe von syn-Isomeren ist die der Formel Ia

N c -CO- NH-.-

COOR₂

worin R., R₇ und R. obige Bedeutung besitzen.

In diesen Strukturen kann R. Wasserstoff sein. Es kann auch Carbamoyloxy sein. Vorzugsweise bedeutet es aber Acetoxy oder -S-Y. Geeignete Heterocyclen, welche Y darstellen kann, sind bekannt, beispielsweise durch die zahlreichen erwähnten Publikationen. Bevorzugte Heterocyclen sind beispielsweise Thiadiazolylv Diazolyl, triäzolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiatriazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Triazolylpyridyl, Purinyi, Pyridyl, Pyrimidinyi, Pyridazinyl, Pyrazolyl und Triazinyl. Diese Heterocyclen können unsubstituiert oder beispielsweise bis dreifach substituiert sein. Geeignete Substituenten umfassen (C₁₄)Alkyl, (C₁ ^Alkoxy, Halogen, Trihalo-(C. Jaikyl, Hydroxy, Oxo, Mercapto, Amino, Carboxyl, Carbamoyl, Di-(C. -)alkylamino, Carboxymethyl, Carbamoylmethyl, Sulfomethyl und Methoxycarbonylamino. In der Literatur als besonders bevorzugt beschriebene Heterocyclen umfassen Tetrazolyl, insbesondere 1-Methyl-lH-tetrazol-5-yl, und Triazinyl, insbesondere !,Z^e-Tetrahydro-Z-methyl-Sje-dioxo-as-triazin-3-yi, Z,5-Dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-tiazin-3-yl oder !,^,ß-Tetrahydro^-methyi-Sjo-dioxo-as-triazin-J-yi. Vorzugsweise ist R. Acetoxy, l-Methyl-lH-tetrazol-5-yi oder 2,5-Dihydro-6Jiydroxy-2-methyi-5-oxo-as-triazin-3-yl.

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In diesen Strukturen kann R. Wasserstoff sein. Es kann auch (C. -)Alkyl, vorzugsweise (C, j^lkyl, insbesondere Methyl, sein. Geeignete Phenaikylgruppen umfassen Phen-(C, _n)alkyl, insbesondere Benzyl. R, kann auch Carbalkoxyaikyl, beispielsweise Carb-(C, ₂>aikoxy(C, .)alkyl, vorzugsweise Carb-(C, . )alkoxymethyl, z. B. Carbethoxymethyl sein. Geeignete Acylgruppen umfassen (C₂ c)Alkanoyl oder (C, .)Alkoxycarbonyl. R. kann auch Carboxyalkyl, insbesondere Carboxy-(C, Jalkyl, beispielsweise Carboxymethyl, bedeuten.

Wie auf dem Gebiet der Cephalosporine bekannt, können die Verbindungen in Form der freien Säuren (R₂ = H) oder von Salzen, beispielsweise von Alkaii- oder Erdalkalimetallsalzen, vorzugsweise von Alkalimetallsalzen, wie Natriumsalzen, vorliegen. Weiters können die Verbindungen auch in Form von Estern, beispielsweise in Form des Pivaloyloxymethylesters (R₂= Pivaloyioxymethyi) vorliegen. Andere Carboxyschutzgruppen, welche R₂ darsteilen kann, sind allgemein bekannt und umfassen Acetoxymethyl, 1-Acetoxyethyl, 1-Ethoxycarbonyloxyethyi, 5-Indanoyl oder vorzugsweise Hexanoyimethyi, Phthalidyl, Carbethoxymethoxymethyi oder 3-Carbethoxy-1-acetonyl.

Besonders bevorzugt sind syn-Isomeren der Formel

. /^OCH3

C-CO- KH.

H₂N -

COOH

ο' i'

worin R^ Acetoxy, l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl-thio oder 2,5-Dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl-thio bedeutet, und ihre Salze.

Die Verbindungen der Formel I sind die bekannten Produkte Cefotaxim

a 3433H7

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(R^= Acetoxy), SCE-1365 (R^= l-Methyi-lH-tetrazol-5-yi) und Ceftriaxon (R 13-9904) (R^= 2,5-Dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-tΓiazin-3-yl) in Form ihrer Natriumsalze (Cefotaxim und SCE-1365) bzw. ihres Dina-

triumsa^zes (Ceftriaxon).

Wie erwähnt, sind die Verbindungen der Formel I allgemein bekannt, und verschiedene Methoden zu ihrer Hersteilung wurden bereits vorgeschlagen. Eine dieser Methoden beinhaltet die Acylierung des entsprechenden, gegebenenfalls geschützten 7-Aminocephaiosporansäurederivats mit einem reaktionsfähigen Derivat der Säure der Formel

-C- C

R₃-C- COOH A

worin R, und R, obige Bedeutung besitzen.

Die verschiedenen vorgeschlagenen reaktionsfähigen Derivate umfassen auch aktivierte Ester. Zur Hersteilung von syn-Isomeren der Formel I sollten die reaktionsfähigen Derivate der Säure der Formel A ebenfalls in Form der syn-Isomeren mit höchstmöglicher Reinheit vorliegen, und die syn-Konfiguration sollte soweit möglich durch die weiteren Reaktionsschritte nicht beeinflußt werden, insbesondere nicht durch den Acylierungsschritt. Verschiedene bisher vorgeschlagene reaktionsfähige Derivate, insbesondere aktivierte Ester, besitzen den Nachteil, daQ die syn-Konfiguration während ihrer Herstellung und Verwendung etwas labil ist, wodurch zunehmend das anti-Isomere gebildet und infolgedessen die Ausbeute des gewünschten syn-Isomeren gesenkt wird.

Eine weitere bei der Hersteilung der bevorzugten Verbindungen der Formel Ia entstehende Schwierigkeit besteht darin, daß in der Praxis der Aminbsubstituent im Thiazolylring der Seitenkette vor der Acylierung geschützt werden muQ, da sonst kompetitive Reaktionen vorkommen können, die zu starken Ausbeuteverminderungen an Endprodukt führen können. Die Einführung von Schutzgruppen vor dem Acylierungsschritt und ihre spätere Abspaltung verursacht aber meist verminderte Ausbeuten und

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Reinheit des gewünschten Endproduktes und erhöht nicht unwesentlich die Reaktionszeit, Energie, Aufwand und Kosten.

Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Verfügung, durch welches die gewünschten syn-Isomeren in hoher Ausbeute und Reinheit erhalten v/erden können. Insbesondere können die syn-Isomeren der Formel Ia in höher Ausbeute und Reinheit erhalten v/erden, ohne daß der Aminosubstituent im Thiazolyiring der Seitenkette geschützt werden muß.

Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von syn-Isomeren der Formel I und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet da3 man ein syn-Isomeres der Formel II

τ Il / \ II

Ri-C-CO-N Het;

\y

II ■
S

worin R, obige Bedeutung besitzt, R,für einen fünfgliedrigen Heterocyclus mit N, O oder S als Heteroatome, der durch Amino, geschütztes Amino oder Azido substituiert sein kann, und -N Het; für einen 5- oder

Ϊ
6-gliedrigen Heterocyclus, der zusätzlich zum N-Atom ein oder zwei v/eitere Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus O, N und S, und der substituiert oder mit einem gegebenenfalls substituierten Benzolring anneliiert sein kann, stehen, mit einer Verbindung der Formel III

ίς -NH

⁵ IAJ

COOR

worin R„ und R. obige Bedeutung besitzen und":R- für Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe steht, umsetzt, und gewünschtenfalls das erhaltene

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Endprodukt entschützt und gegebenenfalls ein erhaltenes Endprodukt, worin R„ für Wasserstoff steht, in ein Salz umwandelt oder umgekehrt.

Das Verfahren wird geeigneterweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, oder einem Ester, wie Essigsäureethylester, oder in einem Gemisch eines solchen Lösungsmittels mit Wasser durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist geeigneterweise von -40 bis +6Q⁰ C, insbesondere -15 bis +25° C und vorteilhafterweise Q bis 20° C, und die Reaktionsdauer kann zwischen etwa 1/2 bis 48 Stunden variieren. Die Reaktanden der Formel II und III können in stöchiometrischen Mengen eingesetzt werden. Andererseits kann ein Überschuß von bis zu 25 % an Verbindung der Formel II verwendet werden.

Bei der Herstellung von Verbindungen, worin R, Wasserstoff bedeutet (wie auch ihrer Salze), kann die Carboxylgruppe im Ausgangsprodukt der Formel II zweckmäßigerweise geschützt werden. Geeignete Schutzgruppen sind bekannt und umfassen nicht nur die für R₂ oben angeführten möglichen Bedeutungen, sondern auch Silylesterschutzgruppen, insbesondere die Trimethylsilylschutzgruppe, die z. B. durch Reaktion der freien Säure mit Ν,Ο-Bistrimethylsilylacetamid eingeführt werden können.

Die 7-Aminogruppe des Ausgangsmaterials der Formel III kann ebenfalls geschützt sein. Geeignete Schutzgruppen sind bekannt und umfassen z. B. die Trimethylsilylgruppe, die beispielsweise gleichzeitig bei der Schützung der Carboxylgruppe eingeführt werden kann.

Beinhaltet R, im Heterocyclus einen Aminosubstituenten, so kann im entsprechenden Ausgangsmaterial der Formel II dieser Aminosubstituent in freier oder geschützter Form vorliegen. Wie bereits ausgeführt, ist im allgemeinen ein Schutz nicht notwendig. Sollte trotzdem ein Schutz erwünscht sein, so kann dies in bekannter Weise erreicht werden. Geeignete Schutzgruppen sind allgemein bekannt.

Nach der Reaktion der Verbindungen der Formel II und III können etwaige

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darauffolgende Entschützungsreaktionen in bekannter Weise durchgeführt werden. Ebenso kann die überführung der freien Säureform (R. = H) in die Salze und umgekehrt nach an sich bekannten Methoden ausgeführt werden.

Die erhaltenen Produkte können nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden.

Im erfindungsgemäßen Verfahren verwendet man somit als reaktive Derivate der Säure der Formel A heterocyclische Amide. Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die Herstellung und Verwendung dieser Amide unter fast vollständiger Kontrolle der -C=N-syn-Konfiguration verläuft. Weiters wurde überraschenderweise gefunden, daß, wenn im Heterocyclus dieser Amide eine Aminogruppe vorhanden ist, diese nicht selbstreagierend ist. Demzufolge ist ein Schützen dieser Aminogruppe in der folgenden Acylierung nicht notwendig (aber nicht ausgeschlossen, falls dies aus einem anderen Grund gewünscht wird ) ■

-N Bet·
Die syn-Isomeren der Formein sind neu. Die Art des Ringes >.._-· ist nicht kritisch, die bevorzugten Verbindungen werden durch Faktoren wie Leichtigkeit bei der Herstellung und Verfügbarkeit.des Ausgangsmaterials bestimmt. Vorzugsweise aber bedeutet der Ring 2-Thioxopyrid-l-yl oder insbesondere 2-Thioxobenzothiazolin-S-yl. Er kann jedoch auch für Pyrimidinyl, Triazolyl oder Thiazolyl stehen. Die bevorzugten Verbindungen der Formel II entsprechen den bevorzugten Endprodukten, nämlich syn-Isomeren, der Formeln Ha und Hb

/^ORi

N C - CO - N Het. Ha

H₂N-..s- „

/^OCH3 N C - CO - N Het· Hb

Ii i! \y

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-N Het;
worin R^ und \- 'obige Bedeutung besitzen.

Erfindungsgemä'ss können die syn-Isomeren der Formel II durch entsprechende Amidierung eines syn-Isomeren der Formel IV

N
- C - COOK IV

worin R₁ und R^ obige Bedeutung besitzen, hergestellt werden.

Die Amidierung kann beispielsweise durch Reaktion mit einer Verbin dung der Formel V

ι Het C-S-S-C Het λ V

V*

-C Het.
worin die beiden Gruppen ^jj-' gleich sind und für einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus stehen, der neben dem Stickstoffatom noch weitere 1 oder 2 Heteroatome (0, N und/oder S) enthalten kann und der substituiert und/oder mit einem gegebenenfalls substituierten Benzolring kondensiert sein kann, durchgeführt werden.

Das Verfahren wird vorzugweise unter Gegenwart eines Tri(niederalkyl)- oder Tri(aryl)phosphins oder -phosphits, insbesondere Triphenylphosphins, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur kann vorzugsweise von -30 bis +50° C, insbesondere -20 bis +25^s C und vorteilhafterweise -5 bis +5⁰C sein. Das Verfahren wird geeigneterweise in einem inerten, nicht hydroxylgruppenhältigen organischen Lösungsmittel, z. B. einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, durchgeführt. Wird eine Verbindung der Formel II gewünscht, worin R₃ für einen Heterocyclus mit einer geschützten Aminogruppe steht, so kann die Aminoschutzgruppe selbstverständlich vor oder nach der Umsetzung eingeführt werden.

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Die syn-Isomeren der Formel I sind, wie bereits erwähnt, im allgemeinen bekannte Antibiotika. Insbesondere sind sie zur Verwendung als antibakterielle Mittel indiziert, wie sich durch Untersuchungen in vitro mit dem Reihenverdünnungstest, bei einer Konzentration von z. B. 0,01 bis 50 yg/ml, und in vivo bei einer Dosis von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht an Mäusen, gegen eine Vielfalt von Stämmen, z. B. von Staphylococcus aureus, Streptococcus pyrogenes, Streptococcus faecalis, E, coli, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Shigella dysenteria, Shigella sonnei, Shigella flexneri, Alcaügenes faecalis, Klebsieila aerogenes, Klebstella pneunomiae, Serrata marcescens, Salmonella Heidelberg, Salmonella typhimurium, Salmonella enteritidis und Nesseria gonorrhoae, zeigen läßt.

Die Verbindungen sind daher als antibakteriell wirksame Antibiotika verwendbar. Für diese Verwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Man erhält zufriedenstellende Ergebnisse bei Verabreichung einer täglichen Dosis von ca. 1 bis 6 g, zweckmäGigerweise in entsprechend geteilten Dosen von 0,25 bis 3 g zwei- bis viermal täglich oder in Retardform verabreicht.

Die Verbindungen, worin R- für Wasserstoff steht, können in Form der freien Säuren oder ihrer physiologisch verträglichen Salze eingesetzt werden, wobei die Salze größenordnungsmäßig die gleiche Wirksamkeit besitzen wie die freien Säuren. Geeignete Salzformen umfassen Alkali- und Erdalkalimetallsalze, vorzugsweise Aikalimetalisalze, insbesondere Natriumsalze. Den Verbindungen können konventionelle pharmazeutisch annehmbare Verdünnungs- oder Trägerstoffe und gegebenenfalls andere Hilfsstoffe beigemischt und in Formen wie Kapseln oder injizierbare Mittel verabreicht werden.

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Das Verfahren und die Zwischenprodukte II der Erfindung sind mit Verfahren und Zwischenprodukten der EP Publ, 37380 verwandt. Es ist aber überraschend, dass erstens die vorliegenden Zwischenprodukte II in weitgehend reiner Form durch das weitgehend gleiche Verfahren, wie im EP 37380 beschrieben, hergestellt und isoliert werden können, und zweitens, dass diese Zwischenprodukte als Amide, als reaktionsfähige Derivate der Säuren der Formel IV effektiv funktionieren können, um Endprodukte der Formel I liefern zu können.

Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung weitgehend reiner Verbindungen der Formel II oder aber Mischungen (z.B. mit Verbindungen der Formel II aus der EP Publ. 37380), in welchen die vorliegenden Verbindungen II bis mindestens 60%, insbesondere 70%, vorzugsweise 80%, ganz besonders 90% überwiegen, im Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I.

Die nachfolgenden Beispiele, in welchen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden sind, veranschaulichen die Erfindung.

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Beispiel 1: 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximino]acetamidocephalosporansäure (Cefotaxim)

2,72 g 7-Aminocephalosporansäure v/erden in 50 ml Dichlormethan suspendiert und 3,5 ml Ν,Ο-Bistnmethylsilylacetamid versetzt und bei Raumtemperatur weitergerührt, bis eine klare Lösung vorliegt. Nun werden 3,5 g 3-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximino-acetyl]benzthiazolin-2-thion
zugesetzt und die Suspension für 15 Stunden bei 35 - 40° weitergerührt. Zur Aufarbeitung wird die blanke Lösung mit 2 g KHCO-j und 40 ml Wasser extrahiert, die Phasen werden durch Filtration getrennt. Die'wäßrige Phase wird mit einem Gemisch aus Essigester/n-Butanol (8/2) bei pH 2 extrahiert, vor der Phasentrennung wird die wäßrige Phase mit (NH.)„SCL gesättigt. Die organische Phase wird zweimal mit 100 ml NaCl-Lösung gewaschen und anschließend zur Trockene gedampft. Der kristallisierte Rückstand wird mit 100 ml Ether verrührt, dann abgenutscht und mit Ether gewaschen. Man erhält so die Titelverbindung. Ausbeute: 4,2 g, d.s. 92 % d. Th. an reinsm syn-Isomeren.

Beispiel 2; 7-[[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximino]acetamido]-3-[-[(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl]-3-cephem-4-carbonsäure (Cef triaxon)

Man verfährt analog wie in Beispiel 1 beschrieben und erhält unter Verwendung etwa äquivalenter Mengen entsprechender Ausgangsmaterialien die reine Titelsubstanz.
Fp: 120° (Zers.)

Beispiel 3; 7-[[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoxirnino]acetanriido]-3-

(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (SCE

Man verfährt analog Beispiel 1 und erhält unter Verwendung von etwa äquivalenten Mengen entsprechender Ausgangsmaterialien die Titelsubstanz.

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Beispiel 4; 3^2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximino-acetyl]benzthiazolin-2-thion (Verbindung der Formel Π):

IG,1 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-syn-rnethoximinoessigsäure, 20,3 g Bis-(b3nzthiazol-2-yl)disuifid und 0,16 g" Benzyltributylammoniumbromid werden unter absolut trockener Stickstoff atmosphäre bei Raumtemperatur in 100 mi absolutem Aceton suspendiert. Die Suspension wird anschließend bei -5^a portionsweise mit 16 g Triphenylphosphin versetzt. Dazu tropft man innerhalb 30 Minuten 5,1 g Triethylamin. Dabei steigt die Temperatur auf Raumtemperatur. Anschließend rührt man 3 Stunden bei Raumtemperatur nach, kühlt die Suspension zur Isolierung auf -5°, filtriert und wäscht mit eiskaltem Aceton nach. Umkristallisation des Rohproduktes aus Tetrahydrofuran und Trocknung ergibt ein goldgelbes Produkt. Zersetzungspunkt: 274°

IR-Spektrum;

(KBr-Pille) 3400(st), 3240(m,s), 3100(m), 2940(w), 1722(st), 1600(vst), 1533(v.st), 1460(vst), 1370(st), 1315, 1305(vst,sh), 1230(st), 1230(vst), 1185(w), 1150(st,sh), 1120(w), 1080(m), 1045(m), 1020(w), 985(st), 940(m), 880(w), 865(vw), 850(w), 84Q(w), 790(w), 750, 74Q(st,sh).

Claims

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Ansprüche;

It Verfahren zur Herstellung von syn-Isomeren der Formel I

R-S-CO- NH-

. ο COOR₂

worin R, für Wasserstoff, eine Alkyl-, eine Phenalkyi-, eine Carbaikoxyalkyi-, eine Acyl- oder eine Carboxyaikylgruppe, R„ für Wasserstoff, die Pivaioyloxymethyl- oder eine Carhoxylschutzgruppe, R, für einen Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthaltenden, gegebenenfaiis durch die Amino- oder Azidogruppe substituierten 5-gliedrigen Heterocyclus und R. für Wasserstoff, die Acetoxy-, die Carbamoyloxy- oder eine S-Y-Gruppe stehen, wobei Y einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclic bedeutet, und ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man syn-Isomeres der Formel II

/^OR1
Rf-C-CO-N Het;

V-'

Ii
S

worin R, obige Bedeutung besitzt, R, für einen Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthaltenden 5-gliedrigen Heterccyclus, der durch Amino, geschütztes Amino oder Azido substituiert sein kann, und ~N Het, für einen

5-oder 6-gliedrigen Heterocyclus steht, der zusätzlich zum Stickstoffatom noch ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus O, N und/oder S, enthalten und der substituiert oder mit einem gegebenenfaiis substituierten Benzolring kondensiert sein kann, mit einer Verbindung der Formel HI

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te -NH-. _{Γ Ί}

worin R₇ und R. obige Bedeutung besitzen und R₅ für Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe steht, umsetzt und gewünschtenfalis das Endprodukt entschützt und gewünschtenfaUs ein Endprodukt, worin R- für Wasserstoff steht, in ein Salz überführt und umgekehrt.
2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von syn-Isomeren der Formel Ia

N L-ö - CO - KH-.- _f^^S\ la

HN ^l

H₂N .

COOR₂

worin R₃, R- und R· obige Bedeutung besitzen, und ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze.
3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von syn-Isomeren der Formel Ib

N
i- CO -KH_.._..-S _ '

COOH

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- Vi - 970-9718/WA

worin R^ für Acetoxy, l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl-thio oder 2,5-Dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl-thio steht, und ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin im syn-Isomeren der Formel II -n Het} für 2-Thioxo-benzthiazolin-3-yl steht.
5. Verfahren zur Herstellung eines syn-Isomeren der Formel II, wie in Anspruch 1 angegeben, dadurch gekennzeichnet, daß man ein syn-Iso.meres der Formel IV

I M τττ

R^-C- COOH ^IV

worin R, und R, die in Anspruch l angegebene Bedeutung besitzen,

entsprechend amidiert.
6. Verfahren nach Anspruch 5, worin die Amidierung durch Reaktion
mit einer Verbindung der Formel V

^Het C-S-S-C Het\ V

-C Het;
worin die beiden Gruppen ^fj-' gleich sind und für einen

5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus stehen, der neben dem Stickstoffatom noch weitere 1 oder 2 Heteroatome (O, N und/oder S) enthalten
und der substituiert und/oder mit einem gegebenenfalls substituierten Benzolring kondensiert sein kann, durchgeführt wird.

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7. Verfahren nach Anspruch 6, worin die Umsetzung durch Reaktion mit Bis-(benzthiazol-2-yl)disulfid durchgerührt wird.
8. Syn-Isomere der Formel II, wie im Anspruch 1 angegeben, worin -N Het) für 2-Thioxobenzthiazolin-3-yl steht.
9. Syn-Isomere nach Anspruch 8.
10. Syn-Isomere des Anspruchs 8 der Formel Ha

N C - CO - N Het; Ha

worin R und -N Het, die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.
11. Syn-Isomere nach Anspruch 10, worin -N Het ι für 2-Thioxobenz-

S thiazolin-3-yl steht.
12. Syn-Isomere der Formel Hb

OCH₃ N .*_%

N -.-C - CO - N Het· Hb

\y

U S

worin -N Het ' die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt. \
13. Syn-Isomere nach Anspruch 12, worin -N Het/ für 2-Thioxobenz-

V'·

S thiazolin-3-yl steht.
14. Die Verbindung des Anspruchs 8, welche 3- [2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximino-acetyl3 benzthiazolin-2-thion ist.