DE2714214A1 - 7-alpha-ureidoacylamido-7alpha- methoxy- und -desmethoxycephalosporansaeure-derivate - Google Patents

7-alpha-ureidoacylamido-7alpha- methoxy- und -desmethoxycephalosporansaeure-derivate

Info

Publication number
DE2714214A1
DE2714214A1 DE19772714214 DE2714214A DE2714214A1 DE 2714214 A1 DE2714214 A1 DE 2714214A1 DE 19772714214 DE19772714214 DE 19772714214 DE 2714214 A DE2714214 A DE 2714214A DE 2714214 A1 DE2714214 A1 DE 2714214A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
deep
group
amino
methyl
general formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19772714214
Other languages
English (en)
Inventor
Hermann Breuer
Uwe D Treuner
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chemische Fabrik Von Heyden AG
Original Assignee
Chemische Fabrik Von Heyden AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chemische Fabrik Von Heyden AG filed Critical Chemische Fabrik Von Heyden AG
Publication of DE2714214A1 publication Critical patent/DE2714214A1/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/80—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with hetero atoms or acyl radicals directly attached to ring nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Cephalosporine mit einer Ureidoacyl-Seitenkette sind in den US-PSen 3 673 183, 3 708 479, 3 833 568 und 3 860 591 beschrieben. Cephalosporine mit den verschiedensten Acylseitenketten und mit einer Methoxygruppe in der 7 Alpha-Stellung sind unter anderem in den US-PSen 3 775 410, 3 780 031, 3 780 033, 3 780 034, 3 780 037 und 3 843 641 beschrieben. Cephalosporine mit einer Acylureidoacyl-Seitenkette sind in den US-PSen 3 687 949 und 3 925 368 sowie den DT-OSen 2 513 954 und 2 514 019 beschrieben.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, 7-Alpha-Ureidoacylamido-7 Alpha-methoxy- und -desmethoxycephalosporansäure-Derivate zu schaffen, die Breitspektrum-Antibiotika darstellen. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
Die Erfindung betrifft somit den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die niederen Alkylreste bedeuten unverzweigte oder verzweigte Reste mit 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 4, und insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen. Spezielle Beispiele für diese Reste sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- und tert.-Butylgruppe. Spezielle Beispiele für die niederen Alkoxyreste sind die Methoxy-, Äthoxy- und Propoxygruppe. Spezielle Beispiele für die Phenyl-nieder-alkyl- und Diphenyl-nieder-alkylgruppen sind die Benzyl-, Phenäthyl- und Diphenylmethylgruppe. Spezielle Beispiele für die Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- und Cycloalkadienylreste sind die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclobutenyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl- und 1,4-Cyclohexadienylgruppe. Die Doppelbindung bzw. Doppelbindungen können in verschiedenen Stellungen stehen. Alicyclische Reste mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen sind bevorzugt.
Die substituierten Phenyl- und substituierten Phenyl-nieder-alkylgruppen können durch bis zu zwei Substituenten kernsubstituiert sein. Spezielle Beispiele für diese Substituenten sind Halogenatome, vorzugsweise Chlor- oder Bromatome, niedere Alkyl- oder Alkoxyreste, vorzugsweise mit 1 bis 4 und insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, und Hydroxylgruppen. Spezielle Beispiele sind die 2-, 3- oder 4-Chlorphenyl-, 2-, 3- oder 4-Bromphenyl-, 2-, 3- oder 4-Hydroxyphenyl-, 3,5-Dichlorphenyl-, 2-, 3- oder 4-Methylphenyl-, 2-, 3- oder 4-Äthoxyphenyl-, 2-, 3- oder 4-Chlorbenzyl- und 2-, 3- oder 4-Methylphenäthylgruppe. Die in der 4-Stellung monosubstituierten Phenylgruppen sind bevorzugt.
Das salzbildende Ion R kann ein Metallion, wie ein Aluminiumkation, ein Alkalimetallion, wie ein Natrium- oder Kaliumkation, ein Erdalkalimetallion, wie ein Calcium- oder Magnesiumkation, oder ein Aminsalzion sein. Spezielle Beispiele für die zur Salzbildung verwendeten Amine sind Phenyl-nieder-alkylamine, wie Dibenzylamin und N,N-Dibenzyläthylendiamin, niedere Alkylamine, wie Methylamin und Äthylamin, Tri-(nieder-alkyl)-amine, wie Triäthylamin, und N-nieder-Alkylpiperidine, wie N-Äthylpiperidin. Natrium- und Kaliumionen sind die bevorzugten salzbildenden Ionen.
Als Halogenatome kommen Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome in Frage. Chlor- und Bromatome sind bevorzugt. Wenn der Rest R eine Trihalogenäthylgruppe darstellt, ist die 2,2,2-Trichloräthylgruppe bevorzugt. Die Trimethylsilylgruppe ist die bevorzugte Tri-(nieder-alkyl)-silylgruppe.
Spezielle Beispiele für die heterocyclischen Reste R[tief]4 sind die 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 2-Furyl-, 3-Furyl-, 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl- und 4-Pyridylgruppe. Diese Gruppen können durch einen Substituenten R[tief]9 substituiert sein, der ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, oder ein niederer Alkylrest, vorzugsweise ein C[tief]1-4-Alkylrest und insbesondere eine Methyl- oder Äthylgruppe ist. Spezielle Beispiele sind die 2-(4-Chlorthienyl)- und 3-(4-Methylthienyl)-gruppe.
Die niederen Alkanoyloxyreste leiten sich von niederen Fettsäuren der allgemeinen Formel Alkyl-COO ab, in der der Alkylrest vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält. Bevorzugt ist die Acetyloxygruppe.
Die Heterothioreste X haben die allgemeine Formel oder in der R[tief]7 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, vorzugsweise einen C[tief]1-4-Alkylrest und insbesondere die Methyl- oder Äthylgruppe und R[tief]8 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, vorzugsweise einen C[tief]1-4-Alkylrest und insbesondere die Methyl- oder Äthylgruppe, einen Methoxy- oder Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, bedeutet. Der bevorzugte Rest X ist die Tetrazolylthiogruppe, in der R[tief]7 eine Methylgruppe darstellt, die 1,3,4-Thiadiazolylthiogruppe, in der R[tief]7 eine Methylgruppe bedeutet, sowie die 4-Carbamylpyridiniumgruppe.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R[tief]1 ein Wasserstoffatom bedeutet, können in an sich bekannter Weise nach mehreren Methoden hergestellt werden.
Beispielsweise wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) (II)
in der X ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkanoyloxy- oder Heterothiorest bedeutet, vorzugsweise in Form ihres Salzes mit Trifluoressigsäure, mit einem 2,4-Dioxo-1-imidazolidin der allgemeinen Formel III, IV oder V (III) (IV) (V)
in der R[tief]2 und R[tief]3 die vorstehend angegebene Bedeutung und halo ein Chlor- oder Bromatom darstellt, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umgesetzt, in der R[tief]1 ein Wasserstoffatom und X ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkanoyloxy- oder Heterothiorest bedeutet.
Die verfahrensgemäß eingesetzte Verbindung der allgemeinen Formel II kann nach verschiedenen Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch Acylierung eines 7-Aminocephalosporins der allgemeinen Formel VI (VI)
mit einer substituierten Alpha-Aminosäure der allgemeinen Formel VII (VII)
in der Y eine Schutzgruppe darstellt, beispielsweise eine Benzyloxycarbonyl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl- oder tert.-Butoxycarbonylgruppe darstellt. Sodann wird die Aminoschutzgruppe durch Umsetzung des erhaltenen Cephalosporins mit Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol abgespalten. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II sind in verschiedenen US-PSen beschrieben, beispielsweise in den US-PSen 3 485 819, 3 507 861, 3 641 021, 3 796 801, 3 813 388 und 3 821 207.
In gleicher Weise werden die 7 Alpha-Methoxyverbindungen der allgemeinen Formel I, in der X ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkanoyloxy- oder Heterothiorest bedeutet, durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII (VIII)
vorzugsweise in Form ihres Salzes mit Trifluoressigsäure, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, IV oder V hergestellt.
Die verfahrensgemäß eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel VIII können analog den Verbindungen der allgemeinen Formel II durch Acylierung eines 7 Alpha-Methyl-7 Beta-aminocephalosporins der allgemeinen Formel IX (IX)
mit einer substituierten Alpha-Aminosäure der allgemeinen Formel VII und anschließende Abspaltung der Schutzgruppe hergestellt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IX sind in der US-PS 3 897 424 beschrieben. Andere Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel VIII sind in den US-PSen 3 775 410, 3 780 031, 3 780 033, 3 780 034, 3 780 037 und 3 887 549 beschrieben.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R[tief]1 entweder ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe und X eine gegebenenfalls durch einen Carbamoylrest substituierte Pyridiniumgruppe darstellt, werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ib (Ib)
in der X einen niederen Alkanoyloxyrest darstellt, mit einem gegebenenfalls durch eine Carbamoylgruppe substituierten Pyridin, beispielsweise Isonicotinsäureamid, in einem polaren Lösungsmittel, wie Wasser, und in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise eines Alkalimetallthiocyanats, hergestellt. Sowohl in der US-PS 3 792 047 als auch in der DT-OS 2 234 280 sind derartige Verfahren beschrieben.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R[tief]1 entweder ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe und X einen Heterothiorest darstellt, können auch durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel Ib mit einem Mercaptan der allgemeinen Formel X
Hetero - S - H (X)
oder dessen Alkalimetallsalz, vorzugsweise dem Natriumsalz der allgemeinen Formel XI
Hetero-S-alkalimetall (XI)
hergestellt werden. Derartige Verfahren sind beispielsweise in den US-PSen 3 855 213, 3 890 309 und 3 892 737 beschrieben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R[tief]3 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und X ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkanoyloxy- oder Heterothiorest darstellt, können auch durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XII (XII)
oder dessen reaktionsfähigem Derivat mit einem Ester, beispielsweise dem Trimethylsilyl- oder Diphenylmethylester einer Verbindung der allgemeinen Formel VI oder IX und gegebenenfalls in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid hergestellt werden. Der erhaltene Ester wird sodann in an sich bekannter Weise mit Wasser oder Trifluoressigsäure und in Gegenwart von Anisol zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I umgesetzt, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet.
Die verfahrensgemäß eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel XII werden durch Umsetzung eines Alpha-Isocyanatcarbonsäureesters der allgemeinen Formel XIII (XIII)
mit einem 1-Amino-2,4-dioxoimidazolidin der allgemeinen Formel XIV (XIV)
oder durch Umsetzung einer Alpha-Aminocarbonsäure der allgemeinen Formel XV (XV)
vorzugsweise eines Esters, wie des Trimethylsilylesters, mit einem Acylhalogenid der allgemeinen Formel IV in einem organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, hergestellt.
Die verfahrensgemäß eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel XIII werden aus der entsprechenden Alpha-Aminosäure durch Umsetzung mit Phosgen in Toluol nach dem in Justus Liebigs, Ann. Chem., Bd. 575 (1951), S. 217 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die 1-Amino-2,4-dioxoimidazolidine der allgemeinen Formel XIV werden nach dem in
Montash. Chem., Bd. 85 (1954), S. 607 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R einen niederen Alkyl-, Phenyl-nieder-alkyl-, Trihalogenäthyl-, Diphenyl-nieder-alkyl- oder einen Acyloxymethylrest der allgemeinen Formel bedeutet, werden durch Umsetzung des 7-Aminocephalosporins der allgemeinen Formel VI oder IX entweder vor oder nach der Acylierung der 7-Aminogruppe mit 1 oder 2 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel
Halogen-R oder in der Halogen vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom darstellt, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Aceton, Dioxan oder Benzol, bei Raumtemperatur oder darunter hergestellt.
In ähnlicher Weise werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Tri-(nieder-alkyl)-silylgruppe bedeutet, durch Einführung dieser Gruppen in den Cephalosporansäurerest entweder vor oder nach der Acylierung hergestellt.
Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Basen können durch Umsetzung der entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom be- deutet, mit einer salzbildenden Verbindung hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen ein weiteres Asymmetriezentrum an dem mit einem Sternchen gekennzeichneten Kohlenstoffatom in der Seitenkettensäure auf. Bei Verwendung einer razemischen Seitenkettensäure wird das entsprechende Epimerengemisch der Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten. Bei Verwendung der enantiomeren Seitenkettensäure werden die entsprechenden Epimeren erhalten. Die Erfindung umfaßt sämtliche Isomeren. Bevorzugt sind die Epimeren, die sich von der D-Form der Seitenkettensäure ableiten. Ein weiteres Asymmetriezentrum kann aufgrund des Restes R[tief]2 in der Acylseitenkette vorliegen.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallkation, insbesondere ein Natrium- oder Kaliumkation, oder eine Diphenylmethylgruppe darstellt, X ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkanoyloxyrest, insbesondere eine Acetoxygruppe, eine Pyridiniumgruppe oder eine durch einen Carbamoylrest substituierte Pyridiniumgruppe darstellt, insbesondere wenn die Carbamoylgruppe in der 4-Stellung des Pyridinrings steht, oder wenn X eine 1-Methyltetrazolylthio- oder 5-Methyl-1,3,4-thiadiazolylthiogruppe bedeutet, R[tief]1 ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe, insbesondere ein Wasserstoffatom darstellt, R[tief]4 eine Cyclohexadienyl- oder eine gegebenenfalls durch bis zu zwei Chlor- oder Bromatome, Methyl-, Äthyl-,
Methoxy-, Äthoxy- oder Hydroxylgruppen kernsubstituierte Phenyl-, Benzyl- oder Phenäthylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe substituierte 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 2-Furyl-, 3-Furyl-, 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl- oder 4-Pyridylgruppe bedeutet und R[tief]2 und R[tief]3 Wasserstoffatome darstellen.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X eine Acetoxygruppe darstellt und R[tief]2, R[tief]3 und R[tief]4 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, sind sowohl als Endprodukte als auch als Zwischenprodukte bevorzugt.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallkation, R[tief]4 eine 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, Phenyl- oder 4-Hydroxyphenylgruppe und X einen Heterothiorest, insbesondere eine 1-Methyltetrazolylthiogruppe bedeutet. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Breitspektrum-Antibiotika, die sowohl gegen gram-positive als auch gram-negative Keime, wie Staphylococcus aureus, Salmonella schottmuelleri, Pseudomonas aeruginosa, Proteus rettgeri, Escherichia coli, Enterobacter hafniae, Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae und Serratia marcescens, wirken. Die Verbindungen der Erfindung können somit als Antibiotika in Arzneimitteln oral oder parenteral gegeben werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
a) D-2-[[[(4-Methoxyphenyl)-methoxy]-carbonyl]-amino]-2-thiophenessigsäure
Eine Lösung von 74 g D-2-Thienylglycin in 940 ml Wasser wird mit 37,8 g Magnesiumoxid versetzt. Die erhaltene Suspension wird unter Rühren mit einer Lösung von 107,5 g p-Methoxybenzyloxycarbonylazid in 940 ml Dioxan versetzt. Das Gemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, sodann filtriert und das Filtrat mit 600 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird verworfen. Die wasserhaltige Dioxanphase wird mit 600 ml Äthylacetat überschichtet, auf 5°C abgekühlt und mit 2 n Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Sodann werden die Schichten getrennt, und die wäßrige Phase wird erneut mit 300 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisiert beim Digerieren mit Petroläther. Ausbeute 118 g der Titelverbindung vom F. 84 bis 94°C; [Alpha][hoch]D[tief]20 -69° (c = 1, Tetrahydrofuran).
b) 7 Beta-Amino-3-[[(1-methyl-1H-tetrazolyl-5-yl)-thio]-methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
Eine Suspension von 27,2 g (0,1 Mol) 7-Aminocephalosporansäure in 150 ml Aceton und 100 ml Wasser wird unter Rühren bei 0 bis 5°C mit 50 ml 2 n Natronlauge versetzt. Während der Zugabe soll der pH-Wert unter 8,5 bleiben. Sodann wird eine Lösung von 12,7 g (0,11 Mol) 1-Methyl-5-mercapto-1H-tetrazol in 50 ml 2 n Natronlauge zugegeben und das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Hierauf wird das Gemisch unter
Stickstoff als Schutzgas 3 Stunden auf 60°C erwärmt. Durch gelegentliche Zugabe von Natronlauge wird der pH-Wert auf 7 bis 7,5 eingestellt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in einem Eiswasserbad abgekühlt und unter Rühren mit 3 n Salzsäure auf einen pH-Wert von 3,9 eingestellt. Nach weiterem 15-minütigem Rühren wird die entstandene Fällung abfiltriert, mit Wasser und Aceton gewaschen und getrocknet. Es werden 18,4 g der Titelverbindung erhalten.
c) 7 Beta-Amino-3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-diphenylmethylester
Ein Gemisch von 16,4 g (0,05 Mol) der Verbindung von Stufe (b), 10,3 g (0,054 Mol) p-Toluolsulfonsäure-monohydrat, 350 ml an basischem Aluminiumoxid getrocknetem Dioxan und wasserfreies Methanol wird unter Stickstoff als Schutzgas 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird die entstandene klare Lösung eingedampft. Wasser und Methanol werden durch viermalige Zugabe von jeweils 100 ml Dioxan und Eindampfen abgetrennt. Hierauf wird der Rückstand mit 300 ml Dioxan sowie einer Lösung von 19,4 g (0,01 Mol) Diphenyldiazomethan in 150 ml wasserfreiem Dimethoxyäthan versetzt. Das Gemisch wird zunächst 10 bis 15 Minuten kräftig geschüttelt und sodann 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 25 ml Methanol wird die rotgefärbte Lösung gerührt, bis die Farbe nach gelb-orange umgeschlagen ist. Danach werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit 400 ml Methylenchlorid sowie einer Lösung von 20 g K[tief]2HPO[tief]4 in 250 ml Wasser versetzt. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther digeriert. Es werden 27 g eines Feststoffs erhalten, der an Kieselgel chromatographisch gereinigt und mit Chloroform sowie einem Gemisch von Äthylacetat und Chloroform (4 : 1) eluiert wird. Das Eluat wird eingedampft. Es hinterbleiben 12,9 g eines Rückstandes, der mit Äthylacetat digeriert wird. Ausbeute 8,0 g der Titelverbindung als hellgelbes Pulver.
d) 7 Beta-[[D-[[[(4-Methoxyphenyl)-methoxy]-carbonyl]-amino]-2-thienylacetyl]-amino]-3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester
46,2 g des Produkts von Stufe (c) werden in 550 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst und mit 550 ml Tetrahydrofuran sowie 36 g der in Stufe (a) erhaltenen Verbindung versetzt. Die Lösung wird auf 0°C abgekühlt und innerhalb 30 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 22,5 g Dicyclohexylcarbodiimid in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Danach wird das Gemisch noch weitere 90 Minuten bei 0°C und schließlich 120 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Der auskristallisierte Dicyclohexylharnstoff (21 g) wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch von 1 Liter Äthylacetat und 400 ml Tetrahydrofuran aufgenommen, filtriert und das Filtrat zunächst mit
Natriumbicarbonatlösung und sodann mit Wasser gewaschen. Hierauf wird die Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und unter vermindertem Druck langsam auf ein kleines Volumen eingedampft. Nach 15-stündigem Stehen im Kühlschrank werden die entstandenen Kristalle abfiltriert. Es werden 63,1 g der Titelverbindung vom F. 130 bis 131°C (Zers.) erhalten;
[Alpha][hoch]D[tief]20 -117° (c = 1, Tetrahydrofuran).
e) 7 Beta-[D-2-Amino-2-(2-thienyl)-acetamido]-3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-trifluoracetat (1:1)
62 g der in Stufe (d) erhaltenen Verbindung werden unter Rühren in 300 ml Anisol eingetragen. Das Gemisch wird auf 0°C abgekühlt und langsam mit 750 ml Trifluoressigsäure versetzt. Hierauf wird das Gemisch 10 Minuten bei 0°C gerührt. Sodann wird das Anisol bei einer Badtemperatur von 35°C und einem Druck von 0,1 Torr abdestilliert. Der Rückstand wird mit 250 ml Petroläther und sodann mit 350 ml Diäthyläther digeriert, 1 Stunde gerührt und filtriert. Es werden 46,4 g der Titelverbindung vom F. 138 bis 139°C (Zers.) erhalten.
Beispiel 2
a) L-2-[[[(4-Methoxyphenyl)-methoxy]-carbonyl]-amino]-2-thiophenessigsäure
Gemäß Beispiel 1 (a) werden L-2-Thienylglycin und p-Methoxybenzyloxycarbonylazid umgesetzt. Es wird die Titelverbindung vom F. 97 bis 98°C erhalten;
[Alpha][hoch]25[tief]D +68° (c = 1, Tetrahydrofuran).
b) 7 Beta-[[L-[[[(4-Methoxyphenyl)-methoxy]-carbonyl]-amino]-2-thienylacetyl]-amino]-3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester
4,6 g des Produkts von Stufe (a) und 5,9 g des Produkts von Beispiel 1 (c) werden gemäß Beispiel 1 (d) umgesetzt. Nach dem Aufarbeiten und Digerieren des Produkts mit Diäthyläther werden 8,4 g der Titelverbindung in amorpher Form erhalten.
c) 7 Beta-[L-2-Amino-2-(2-thienyl)-acetamido]-3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-trifluoracetat (1:1)
1,6 g des Produkts von Stufe (b) werden mit Trifluoressigsäure und Anisol gemäß Beispiel 1 (e) umgesetzt. Nach dem Aufarbeiten werden 1,1 g der Titelverbindung vom F. 127 bis 131°C (Zers.) erhalten.
Beispiel 3
a) D-2-[[[(4-Methoxyphenyl)-methoxy]-carbonyl]-amino]-phenylessigsäure
D-2-Phenylglycin und p-Methoxybenzyloxycarbonylazid werden gemäß Beispiel 1 (a) umgesetzt. Es wird die Titelverbindung erhalten. b) 7 Beta-[[D-[[[(4-Methoxyphenyl)-methoxy]-carbonyl]-amino]-phenylacetyl]-amino]-3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester
12 g (0,025 Mol) des Produkts von Beispiel 1 (c) und 7,7 g des Produkts von Stufe (a) werden in Gegenwart von 6,2 g (0,025 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid gemäß Beispiel 1 (d) umgesetzt. Nach dem Aufarbeiten werden 16 g der Titelverbindung als hellbeiger Feststoff vom F. 147°C (Zers.) erhalten.
c) 7 Beta-[D-2-Amino-2-phenylacetamido]-3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-trifluoracetat (1:1)
16 g des Produkts von Stufe (b) werden mit Trifluoressigsäure und Anisol gemäß Beispiel 1 (e) umgesetzt. Nach dem Aufarbeiten werden 10,1 g der Titelverbindung vom F. 128 bis 130°C (Zers.) erhalten.
Beispiel 4
a) 7 Alpha-Methoxy-7 Beta-[[DL-[[[(4-methoxyphenyl)-methoxy]-carbonyl]-amino]-2-thienylacetyl]-amino]-3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester
2,41 g (0,0075 Mol) gemäß Beispiel 1 (a) hergestellte DL-2-[[[(4-Methoxyphenyl)-methoxy]-carbonyl]-amino]-2-thiophenessigsäure werden in 50 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird in einem Eisbad auf 0 bis 5°C abgekühlt und mit 0,969 g (0,0075 Mol) Diisopropyläthylamin und Chlorameisensäureisobutylester versetzt.
Nach 10 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit 3,28 g (0,00625 Mol) 7 Beta-Amino-7 Alpha-methoxy-3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester versetzt. Sodann wird das Eisbad entfernt und das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird ein zweiter Anteil des gemischten Anhydrids auf die vorstehend beschriebene Weise gesondert hergestellt. Mit dieser Lösung wird das Reaktionsgemisch versetzt. Nach 4 1/2-stündiger Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit einer weiteren Menge des auf die vorstehend beschriebene Weise hergestellten gemischten Anhydrids (halber Ansatz) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, sodann mit Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt ein schaumiges Rohprodukt, das an 200 g Kieselgel chromatographisch gereinigt und mit einem Gemisch von Methylenchlorid und Äthylacetat (9 : 1) und (4 : 1) eluiert wird. Das Eluat wird eingedampft und der ölige Rückstand in einem Gemisch von Methylenchlorid und Diäthyläther digeriert. Das entstandene Pulver wird über Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute 3,81 g der Titelverbindung.
Die gleiche Verbindung kann auch folgendermaßen hergestellt werden:
Eine Lösung von 129 mg (0,4 mMol) DL-2-[[[(4-Methoxyphenyl)-methoxy]-carbonyl]-amino]-2-thiophenessigsäure in 2 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird mit 47 mg (0,2 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Während dieser Zeit kristallisiert der Dicyclohexylharnstoff aus. Die erhaltene Suspension wird unter Rühren in eine Lösung von 77 mg (0,147 mMol) 7 Beta-Amino-7 Alpha-methoxy-3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester in 1 ml Methylenchlorid filtriert. Nach 19-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit Methylenchlorid verdünnt, mit einer wäßrigen Pufferlösung vom pH-Wert 7,4 gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Das zurückbleibende ölige Rohprodukt wird durch präparative Dünnschichtchromatographie an Kieselgelplatten chromatographisch gereinigt und mit einem Gemisch von Chloroform und Äthylacetat (4 : 1) entwickelt. Die Titelverbindung wird als Öl isoliert. Ausbeute 58 mg.
b) 7 Alpha-Methoxy-7 Beta-[DL-2-amino-2-(2-thienyl)-acetamido]-3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-trifluoracetat
Der Diphenylmethylester der Stufe (a) wird mit Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol gemäß Beispiel 1 (e) umgesetzt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 5
Alpha-[[[(2,4-Dioxo-1-imidazolidinyl)-amino]-carbonyl]-amino]-phenylessigsäureäthylester
1,15 g (0,01 Mol) 1-Amino-2,4-dioxoimidazolidin werden in 50 ml Dioxan unter Erwärmen gelöst. Sodann wird die Lösung unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei ein Teil des 1-Amino-2,4-dioxoimidazolidins auskristallisiert. Hierauf werden 2,05 g (0,01 Mol) Alpha-Cyanatophenylessigsäureäthylester zugegeben, und das Gemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand mit Diäthyläther digeriert. Es werden 3,0 g der Titelverbindung vom F. 148 bis 151°C erhalten.
Beispiel 6
Alpha-[[[(2,4-Dioxo-1-imidazolidinyl)-amino]-carbonyl]-amino]-phenylessigsäure
29,4 g Alpha-[[[(2,4-Dioxo-1-imidazolidinyl)-amino]-carbonyl]-amino]-phenylessigsäureäthylester werden unter Rühren in 138 ml 2 n Natronlauge eingetragen. Die Verbindung geht unter gelindem Erwärmen rasch in Lösung. Sodann wird die Lösung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 eingestellt. Beim Anreiben kristallisiert die Titelverbindung aus. Das Gemisch wird 15 Stunden im Kühlschrank stehengelassen. Sodann wird das Produkt abfiltriert. Es werden 21,9 g der Titelverbindung vom F. 139 bis 143°C erhalten.
Beispiel 7
3-[(Acetoxy)-methyl]-7 Beta-[[[[[(2,4-Dioxo-1-imidazolidinyl)-amino]-carbonyl]-amino]-phenylacetyl]-amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester
3,62 g (0,012 Mol) des Produkts von Beispiel 6 werden in 150 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird mit 4,38 g (0,01 Mol) 3-Acetyloxymethyl-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester versetzt. Sodann wird die entstandene klare Lösung innerhalb 10 Minuten bei 0 bis 5°C unter Rühren mit einer Lösung von 2,27 g Dicyclohexylcarbodiimid in 40 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere 90 Minuten bei 0 bis 5°C und 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther digeriert und abfiltriert. Es werden 7,8 g rohe Titelverbindung erhalten. Das Rohprodukt wird in 100 ml Methylenchlorid eingetragen und 2 Stunden gerührt. Danach wird das Produkt abfiltriert. Es werden 5,7 g der Titelverbindung vom F. 190 bis 196°C (Zers.) erhalten. Durch Zusatz von Petroläther zum Filtrat wird eine weitere Menge von 1,5 g der Titelverbindung in weniger reiner Form erhalten.
Beispiel 8
3-[(Acetyloxy)-methyl]-7 Beta-[[[[[(2,4-dioxo-1-imidazolidinyl)-amino]-carbonyl]-amino]-phenylacetyl]-amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
1,5 g des Produkts von Beispiel 7 werden in ein Gemisch von 30 ml Trifluoressigsäure und 9 ml Anisol eingetragen. Das
Gemisch wird 10 Minuten gerührt, sodann unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Diäthyläther digeriert. Es werden 1,1 g der Titelverbindung vom F. 205 bis 212°C erhalten.
1 g der Titelverbindung wird in 30 ml Aceton gelöst. Die Lösung wird mit 18 ml einer 0,1 n Natriumbicarbonatlösung versetzt. Sodann wird das Aceton unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird filtriert und das Filtrat gefriergetrocknet. Es werden 1,0 g des Natriumsalzes vom F. 228 bis 230°C (Zers.) erhalten.
Beispiel 9
7 Beta-[[[[[(2,4-Dioxo-1-imidazolidinyl)-amino]-carbonyl]-amino]-phenylacetyl]-amino]-3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-diphenylmethylester
Eine Lösung von 2,47 g (0,005 Mol) des Produkts von Beispiel 1 (c) in einem Gemisch von 30 ml Methylenchlorid und 100 ml Tetrahydrofuran wird mit 1,81 g (0,006 Mol) Alpha-[[[(2,4-Dioxo-1-imidazolidinyl)-amino]-carbonyl]-amino]-phenylessigsäure versetzt. Die erhaltene klare Lösung wird unter Rühren bei 0 bis 5°C tropfenweise mit einer Lösung von 1,13 g (0,0055 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid in 20 ml Tetrahydrofuran versetzt. Sodann wird das Gemisch 90 Minuten bei 0 bis 5°C und weitere 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat zur Trockene eingedampft, der Rückstand in 300 ml Äthylacetat gelöst, filtriert und auf ein Volumen von 30 ml eingedampft. Beim Stehen kristallisiert die Titelverbindung aus. Es werden 2,6 g der Titelverbindung erhalten. Beim Eindampfen des Filtrats werden weitere 1,4 g der Titelverbindung erhalten; F. 183 bis 187°C (Zers.).
Beispiel 10
7 Beta-[[[[[(2,4-Dioxo-1-imidazolidinyl)-amino]-carbonyl]-amino]-phenylacetyl]-amino]-3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
Das Produkt von Beispiel 9 wird gemäß Beispiel 8 mit Trifluoressigsäure und Anisol umgesetzt. Nach dem Aufarbeiten wird die Titelverbindung vom F. 170 bis 178°C (Zers.) erhalten. Die freie Säure wird durch Umsetzung mit einer äquimolaren Menge einer 0,1 n wäßrigen Natriumbicarbonatlösung in das Natriumsalz überführt. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat gefriergetrocknet. F. 207 bis 212°C.
Beispiel 11
3-[[4-(Aminocarbonyl)-pyridinio]-methyl]-8-oxo-7 Beta-[[[[[(2,4-dioxo-1-imidazolidinyl)-amino]-carbonyl]-amino]-phenylacetyl]-amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (Betain)
Ein Gemisch von 0,455 g des Produkts von Beispiel 8 in Form des Natriumsalzes, 0,146 g 4-Pyridincarboxamid, 1,92 g Kaliumthiocyanat und 1,2 ml Wasser wird 24 Stunden auf 50°C erwärmt.
Eine Chromatographiesäule wird mit 30 g eines schwach sauren Ionenaustauschers (Amberlite XAD-2) gefüllt. 20 g einer Paste des gleichen Ionenaustauschers werden mit dem Reaktionsgemisch vermischt, 30 Minuten gerührt und sodann auf die Chromatographiesäule aufgesetzt. Hierauf wird die Chromatographiesäule mit 750 ml Wasser und sodann mit einem Gemisch von Wasser und Methanol (8 : 2) eluiert. Das Eluat wird in 10 ml Fraktionen aufgefangen. Die Fraktionen 95 bis 120 werden eingedampft und gefriergetrocknet. Es werden 85 mg der Titelverbindung als Betain vom F. 183 bis 186°C (Zers.) erhalten.
Beispiel 12
DL-Alpha-[[[(2,4-Dioxo-1-imidazolidinyl)-amino]-carbonyl]-amino]-2-thiophenessigsäureäthylester
Gemäß Beispiel 5 werden 10,60 g DL-Alpha-Isocyanato-2-thiophenessigsäureäthylester mit 5,75 g 1-Amino-2,4-dioxoimidazolidin in 250 ml Dioxan umgesetzt. Es werden 15,6 g der Titelverbindung vom F. 151 bis 155°C erhalten.
Beispiel 13
DL-Alpha-[[[(2,4-Dioxo-1-imidazolidinyl)-amino]-carbonyl]-amino]-2-thiophenessigsäure
Das Produkt von Beispiel 12 wird mit Natronlauge verseift und das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 6 angesäuert. Es wird die Titelverbindung vom F. 193°C (Zers.) erhalten.
Beispiel 14
7 Beta-[[DL-[[[(2,4-Dioxo-1-imidazolidinyl)-amino]-carbonyl]-amino]-2-thienylacetyl]-amino]-3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester
2,1 g des Produkts von Beispiel 13 und 2,47 g des Produkts von Beispiel 1 (c) werden gemäß Beispiel 9 mit Dicyclohexylcarbodiimid umgesetzt. Es werden 4,3 g der Titelverbindung vom F. 136 bis 175°C erhalten.
Beispiel 15
7 Beta-[[DL-[[[(2,4-Dioxo-1-imidazolidinyl)-amino]-carbonyl]-amino]-2-thienylacetyl]-amino]-3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
Das Produkt von Beispiel 14 wird mit Trifluoressigsäure und Anisol gemäß Beispiel 8 umgesetzt. Es wird die Titelverbindung vom F. 160 bis 180°C (Zers.) erhalten. Die freie Säure wird mit einer äquimolaren Menge Natriumbicarbonat in Wasser umgesetzt. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat gefriergetrocknet. Das Natriumsalz schmilzt bei 200 bis 220°C unter Zersetzung.
Beispiel 16
D-Alpha-[[[(2,4-Dioxo-1-imidazolidinyl)-amino]-carbonyl]-amino]-2-thiophenessigsäure-p-nitrophenylester
1,15 g (0,01 Mol) 1-Amino-2,4-dioxoimidazolidin werden unter Erwärmen in 50 ml wasserfreiem Dioxan gelöst. Beim Abkühlen auf Raumtemperatur fällt das 1-Amino-2,4-dioxoimidazolidin in fein kristalliner Form aus. Nach Zusatz von 0,01 Mol D-Alpha-Isocyanato-2-thiophenessigsäure-p-nitrophenylester wird das Gemisch 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat eingedampft. Der wachsähnliche Rückstand wird mit Äther digeriert und filtriert. Es werden 3,8 g der Titelverbindung vom F. 170 bis 174°C erhalten.
Beispiel 17
7 Beta-[[D-[[[(2,4-Dioxo-1-imidazolidinyl)-amino]-carbonyl]-amino]-2-thienylacetyl]-amino]-3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-diphenylmethylester
Eine Lösung von 3,46 g (0,007 Mol) des Produkts von Beispiel 1 (c) in 46 ml Methylenchlorid wird mit einer Lösung von 3,52 g des Produkts von Beispiel 16 in 23 ml Dimethylacetamid versetzt. Sodann wird das Gemisch mit 1,42 g (0,084 Mol) N-Hydroxybenzothiazol versetzt und 24 Stunden auf 40°C erwärmt. Nach dem Aufarbeiten werden 6,2 g der rohen Titelverbindung erhalten, die durch Umfällung aus einem Gemisch von Äthylacetat und Diäthyläther gereinigt wird; F. 130 bis 140°C (Zers.).
Beispiel 18
7 Beta-[[D-[[[(2,4-Dioxo-1-imidazolinyl)-amino]-carbonyl]-amino]-2-thienylacetyl]-amino]-3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
Das Produkt von Beispiel 17 wird mit Trifluoressigsäure und Anisol gemäß Beispiel 8 umgesetzt. Es wird die Titelverbindung erhalten. Aus der freien Säure wird durch Umsetzung mit einem Äquivalent Natriumbicarbonat in Wasser gemäß Beispiel 8 das Natriumsalz hergestellt.
Beispiel 19
1-[[(Phenylthio)-carbonyl]-amino]-imidazolidin
1,15 g 1-Amino-2,4-dioxoimidazolidin werden in 35 ml Dioxan unter Erwärmen gelöst. Beim Abkühlen fällt die Verbindung in fein kristalliner Form aus. Die erhaltene Suspension wird in eine Lösung von 0,8 ml Phenylthiocarbonylchlorid in 10 ml Dioxan eingetropft. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die entstandene Fällung von 1-Amino-2,4-dioxoimidazolidin-hydrochlorid wird abfiltriert und das Filtrat in einem Drehverdampfer eingedampft. Der feste Rückstand wird mit einer geringen Menge Diäthyläther digeriert und einige Zeit stehengelassen. Danach wird das Produkt abfiltriert und es werden 1,0 g der Titelverbindung vom F. 152 bis 155°C erhalten.
Beispiel 20
7 Beta-[[L-[[(2,4-Dioxo-1-imidazolidinyl)-amino]-carbonyl]-amino]-2-thienylacetyl]-amino-3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
1,75 g (0,003 Mol) des Produkts von Beispiel 2 (c) werden in 15 ml wasserfreiem Dioxan suspendiert und mit 1,5 ml (0,0105 Mol) Triäthylamin versetzt. Sodann wird die erhaltene Lösung mit einer Lösung von 0,9 g (0,0036 Mol) des Produkts von Beispiel 19 versetzt und 4 Stunden gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit einer großen Menge Diäthyläther verdünnt und die entstandene Fällung abfiltriert. Es wird die Titelverbindung in Form des Triäthylaminsalzes erhalten. Das Produkt wird in Wasser gelöst und mit 2 n Salzsäure angesäuert. Hierbei fällt die Titelverbindung aus. Die freie Säure wird mit einer äquivalenten Menge Natriumbicarbonatlösung versetzt und gefriergetrocknet. Es wird das Natriumsalz erhalten.
Beispiel 21
1-(Chlorcarbonylamino)-2,4-dioxoimidazolidin
11,5 g (0,1 Mol) 1-Amino-2,4-dioxoimidazolidin werden in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gründlich verrührt. Sodann wird innerhalb 20 Minuten bei 0 bis 5°C eine Lösung von 15 g (0,15 Mol) Phosgen in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran eingetropft. Hierauf wird das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die nahezu klare Lösung wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisiert beim Digerieren mit Petroläther. Es werden 17,2 g der Titelverbindung vom F. 126°C (Zers.) erhalten.
Beispiel 22
7 Beta-[[D-[[[(2,4-Dioxo-1-imidazolidinyl)-amino]-carbonyl]-amino]-2-thienylacetyl]-amino]-3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
10 g (0,0171 Mol) des Produkts von Beispiel 1 (e) werden in 140 ml wasserfreies Acetonitril eingetragen. Die Verbindung geht teilweise in Lösung. Sodann werden unter Stickstoff als Schutzgas 34,5 ml 1,2-Propylenoxid und sodann 17,2 ml Bis-(trimethylsilyl)-acetamid zugegeben. Es wird eine klare Lösung erhalten, die innerhalb 15 Minuten bei 0°C unter Rühren mit einer Lösung von 3,7 g (0,021 Mol) des Produkts von Beispiel 21 in 50 ml wasserfreiem Acetonitril versetzt wird. Hierauf wird das Gemisch 30 Minuten bei 0°C und weitere 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf 10°C abgekühlt, mit 50 ml Wasser versetzt und 5 Minuten sehr stark gerührt. Sodann werden 300 ml Äthylacetat zugegeben, und das Gemisch wird kurze Zeit gerührt. Die Phasen werden getrennt, und die wäßrige Phase wird zweimal mit jeweils 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, zweimal mit jeweils 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und unter vermindertem Druck eingedampft, bis die Kristallisation einsetzt. Sodann werden nochmals 50 ml Äthylacetat zugegeben. Die auskristal- lisierte Titelverbindung wird abfiltriert und mit Äthylacetat und Diäthyläther gewaschen. Es werden 6,5 g vom F. 198 bis 200°C (Zers.) erhalten. Aufgrund des NMR-Spektrums enthält die Verbindung eine geringe Menge Äthylacetat.
Die freie Säure wird in einer äquivalenten Menge wäßriger Natriumbicarbonatlösung gelöst und gefriergetrocknet. Es wird das Natriumsalz vom F. 199 bis 206°C erhalten.
Beispiel 23
7 Beta-[[DL-[[[(2,4-Dioxo-1-imidazolidinyl)-amino]-carbonyl]-amino]-2-thienylacetyl]-amino]-7 Alpha-methoxy-3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
Beispiel 20 wird mit dem Produkt von Beispiel 4 (b) wiederholt. Es werden die Titelverbindung sowie ihr Natriumsalz erhalten.
Beispiel 24
a) 3-[(Acetyloxy)-methyl]-7 Alpha-methoxy-7 Beta-[[DL-[[[(4-methoxyphenyl)-methoxy]-carbonyl]-amino]-2-thienylacetyl]-amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester
Gemäß Beispiel 4 (a) werden DL-2-[[[(4-Methoxyphenyl)-methoxy]-carbonyl]-amino]-2-thiophenessigsäure und 3-[(Acetyloxy)-methyl]-7 Alpha-methoxy-7 Beta-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester umgesetzt. Es wird die Titelverbindung erhalten. b) 3-[(Acetyloxy)-methyl]-7 Alpha-methoxy-7 Beta-[DL-2-amino-2-(2-thienyl)-acetamido]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-trifluoracetat (1:1)
Das Produkt von Stufe (a) wird mit Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol gemäß Beispiel 1 (e) umgesetzt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
c) 3-[(Acetyloxy)-methyl]-7 Alpha-methoxy-7 Beta-[[DL-[[[(2,4-dioxo-1-imidazolidinyl)-amino]-carbonyl]-amino]-2-thienylacetyl]-amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-Na-salz
Das Produkt von Stufe (b) wird gemäß Beispiel 20 mit 1-[[(Phenylthio)-carbonyl]-amino]-2,4-dioxoimidazolidin umgesetzt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Eine äquimolare Lösung dieser Verbindung und Natriumbicarbonat wird gefriergetrocknet. Es wird das Natriumsalz der Titelverbindung erhalten.
d) 7 Alpha-Methoxy-7 Beta-[[DL-[[[(2,4-dioxo-1-imidazolidinyl)-amino]-carbonyl]-amino]-2-thienylacetyl]-amino]-3-[[4-(amino-carbonyl)-pyridinio]-methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
Ein Gemisch des Natriumsalzes der Titelverbindung von Stufe (c), 4-Pyridincarboxamid und Kaliumthiocyanat in Wasser wird gemäß Beispiel 11 umgesetzt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 25
3-[(Acetyloxy)-methyl]-7 Beta-[[DL-[[[(2,4-dioxo-1-imidazolidinyl)-amino]-carbonyl]-amino]-2-thienylacetyl]-amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
Beispiel 7 wird mit DL-Alpha-[[[(2,4-Dioxo-1-imidazolidinyl)-amino]-carbonyl]-amino]-2-thiophenessigsäure wiederholt. Sodann wird das Produkt gemäß Beispiel 8 weiter umgesetzt. Es werden die Titelverbindung und ihr Natriumsalz erhalten.
Beispiel 26
7 Beta-[[DL-[[[(2,4-Dioxo-1-imidazolidinyl)-amino]-carbonyl]-amino]-2-thienylacetyl]-amino]-3-[[(1-oxo-2-pyridinyl)-thio]-methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
0,003 Mol des Produkts von Beispiel 25 in Form des Natriumsalzes und 0,004 Mol des Natriumsalzes von 2-Mercaptopyridin-1-oxid werden in 15 ml Wasser gelöst und 15 Stunden auf 50°C erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird mit 2 n Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Die entstandene Fällung der Titelverbindung wird abfiltriert.
Auf die gleiche Weise, jedoch unter Verwendung des Natriumsalzes der 3-[(Acetyloxy)-methyl]-7 Beta-[[L-[[[(2,4-dioxo-1-imidazolidinyl)-amino]-carbonyl]-amino]-2-thienylacetyl]-amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure, wird das entsprechende Endprodukt in der L-Form erhalten.
Beispiel 27
7 Beta-[[D-[[[(2,4-Dioxo-1-imidazolidinyl)-amino]-carbonyl]-amino]-2-thienylacetyl]-amino]-3-[[(1-oxopyridazin-3-yl)-thio]-methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
Das Natriumsalz der D-Form der Verbindung von Beispiel 25 wird in einem Gemisch von Aceton und Wasser (1:1) gelöst, unter Stickstoff als Schutzgas mit dem Natriumsalz von 1-Oxopyridazin-3-thiol versetzt und mehrere Stunden auf 60°C erwärmt. Sodann wird die Lösung mit 150 ml Wasser verdünnt und mit 2 n Salzsäure unter Kühlung auf einen pH-Wert von 5 eingestellt. Die ausgefällte Titelverbindung wird abfiltriert.
Beispiele 28 bis 36
Gemäß Beispiel 27, jedoch unter Verwendung von
2-Oxopyridazin-3-thiol,
6-Methyl-1-oxopyridazin-3-thiol,
6-Methoxy-1-oxopyridazin-3-thiol,
6-tert.-Butyl-2-oxopyridazin-3-thiol,
6-Äthyl-2-oxopyridazin-3-thiol,
6-Hydroxy-1-oxopyridazin-3-thiol,
6-Hydroxy-2-oxopyridazin-3-thiol,
6-Chlor-1-oxopyridazin-3-thiol und
6-Chlor-2-oxopyridazin-3-thiol,
werden folgende Verbindungen erhalten:
7 Beta-[[D-[[[(2,4-Dioxo-1-imidazolidinyl)-amino]-carbonyl]-amino]-2-thienylacetyl]-amino]-3-[[(2-oxopyridazin-3-yl)- thio]-methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure;
7 Beta-[[D-[[[(2,4-Dioxo-1-imidazolidinyl)-amino]-carbonyl]-amino]-2-thienylacetyl]-amino]-3-[[(6-methyl-1-oxopyridazin-3-yl)-thio]-methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure;
7 Beta-[[D-[[[(2,4-Dioxo-1-imidazolidinyl)-amino]-carbonyl]-amino]-2-thienylacetyl]-amino]-3-[[(6-methoxy-1-oxopyridazin-3-yl)-thio]-methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure;
7 Beta-[[D-[[[(2,4-Dioxo-1-imidazolidinyl)-amino]-carbonyl]-amino]-2-thienylacetyl]-amino]-3-[[(6-tert.-butyl-2-oxopyridazin-3-yl)-thio]-methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure;
7 Beta-[[D-[[[(2,4-Dioxo-1-imidazolidinyl)-amino]-carbonyl]-amino]-2-thienylacetyl]-amino]-3-[[(6-äthyl-2-oxopyridazin-3-yl)-thio]-methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure;
7 Beta-[[D-[[[(2,4-Dioxo-1-imidazolidinyl)-amino]-carbonyl]-amino]-2-thienylacetyl]-amino]-3-[[(6-hydroxy-1-oxopyridazin-3-yl)-thio]-methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure;
7 Beta-[[D-[[[(2,4-Dioxo-1-imidazolidinyl)-amino]-carbonyl]-amino]-2-thienylacetyl]-amino]-3-[[(6-hydroxy-2-oxopyridazin-3-yl)-thio]-methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure;
7 Beta-[[D-[[[(2,4-Dioxo-1-imidazolidinyl)-amino]-carbonyl]-amino]-2-thienylacetyl]-amino]-3-[[(6-chlor-1-oxopyridazin-3-yl)-thio]-methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure und
7 Beta-[[D-[[[(2,4-Dioxo-1-imidazolidinyl)-amino]-carbonyl]-amino]-2-thienylacetyl]-amino]-3-[[(6-chlor-2-oxopyridazin-3-yl)-thio]-methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure.
Bei Verwendung des Natriumsalzes der 3-[(Acetyloxy)-methyl]-7 Alpha-methoxy-7 Beta-[[D-[[[(2,4-dioxo-1-imidazolidinyl)-amino]-carbonyl]-amino]-2-thienylacetyl]-amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure und unter Verwendung der vorstehend aufgeführten Oxopyridazinthiole werden die entsprechenden Endprodukte mit einer 7 Alpha-Methoxygruppe erhalten.
Gemäß Beispiel 21 und 22 werden die nachstehend aufgeführten Verbindungen hergestellt. Die 1-Amino-2,4-dioxoimidazolidine der allgemeinen Formel A werden gemäß Beispiel 21 in die entsprechenden Chlorcarbonylaminoderivate der allgemeinen Formel B überführt. Diese Zwischenprodukte werden gemäß Beispiel 22 mit dem Zwischenprodukt der allgemeinen Formel C zu den Endprodukten der allgemeinen Formel D umgesetzt.
Gemäß Beispiel 7 bis 9 werden die nachstehend aufgeführten Verbindungen hergestellt. Die Carbonsäure der allgemeinen Formel E wird mit dem 7-Aminocephalosporansäure-Derivat der allgemeinen Formel F gemäß Beispiel 7 oder 9 umgesetzt und sodann gemäß Beispiel 8 oder 10 in das Endprodukt der allgemeinen Formel G überführt.
Beispiel 120
3-[(Acetyloxy)-methyl]-7 Beta-[[DL-[[[(2,4-dioxo-1-imidazolidinyl)-amino]-carbonyl]-amino]-phenylacetyl]-amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
Eine Suspension von 2,72 g (0,01 Mol) 7-Aminocephalosporansäure in 30 ml wasserfreiem Acetonitril wird mit 4,8 ml Bis-(trimethylsilyl)-acetamid versetzt und gerührt, bis eine klare Lösung erhalten wird (Lösung A).
30 ml wasserfreies Acetonitril werden mit 3,01 g (0,01 Mol) DL-Alpha-[[[(2,4-Dioxo-1-imidazolidinyl)-amino]-carbonyl]-amino]-phenylessigsäure und hierauf mit 1,35 g (0,01 Mol) N-Dimethylbenzylamin bei Raumtemperatur versetzt. Die erhaltene viskose Masse verfestigt sich beim Abkühlen. Diese Masse wird bei -10°C mit 0,011 Mol Chlorameisensäuremethylester versetzt. Es entsteht eine trübe Lösung, die innerhalb 10 Minuten bei -10°C tropfenweise mit der Lösung A versetzt wird. Das Gemisch wird sehr trübe. Es wird 90 Minuten gerührt, wobei die Temperatur langsam auf 3°C ansteigt. Nach Zusatz von 30 ml Wasser wird das Gemisch 5 Minuten gerührt. Hierauf werden 200 ml Äthylacetat zugegeben. Durch Zusatz von verdünnter Salzsäure wird der pH-Wert auf 2 eingestellt. Die Schichten werden getrennt, und die wäßrige Phase wird einmal mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die zurückbleibende Titelverbindung wird mit Diäthyläther digeriert und filtriert. Ausbeute 4,5 g vom F. 152 bis 153°C (Zers.).
Beispiel 121
a) D-Alpha-[[[(2,4-Dioxo-1-imidazolidinyl)-amino]-carbonyl]-amino]-2-thiophenessigsäure
Eine Suspension von 3,14 g (0,02 Mol) D-Alpha-Amino-2-thiophenessigsäure in 60 ml Acetonitril wird mit 15,0 ml Bis-(trimethylsilyl)-acetamid versetzt und gerührt, bis eine klare Lösung des Trimethylsilylesters erhalten wird. Sodann werden 40,0 ml Propylenoxid zugegeben und hierauf wird eine Lösung von 3,55 g (0,02 Mol) 1-(Chlorcarbonylamino)-2,4-dioxoimidazolidin in 80 ml wasserfreiem Acetonitril eingetropft. Das Gemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der ölige Rückstand mit Wasser versetzt, mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und erneut eingedampft. Der feste Rückstand wird mit Diäthyläther digeriert und filtriert. Nach dem Trocknen wird der Rückstand mit 10 ml 2 n Salzsäure versetzt. Nach kurzer Zeit kristallisiert die Titelverbindung aus. Sie wird durch Umkristallisation aus Wasser gereinigt. Ausbeute 3,2 g vom F. 215°C (Zers.).
b) 3-[(Acetyloxy)-methyl]-7 Beta-[[D-[[[(2,4-dioxo-1-imidazolidinyl)-amino]-carbonyl]-amino]-2-thienylacetyl]-amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
Das Produkt von Stufe (a) wird gemäß Beispiel 22 mit 7-Aminocephalosporansäure umgesetzt. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Claims (19)

1. 7-Alpha-Ureidoacetylamido-7 Alpha-methoxy- und -desmethoxycephalosporansäure-Derivate der allgemeinen Formel I (I)
in der R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, Phenyl-nieder-alkyl-, Diphenyl-nieder-alkyl-, Tri-(nieder- alkyl)-silyl- oder Trihalogenäthylrest, ein salzbildendes Ion oder eine Gruppe der allgemeinen Formel und R[tief]1 ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe bedeutet, R[tief]2, R[tief]3 und R[tief]5 Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste darstellen, R[tief]4 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen C[tief]3-7-Cycloalkyl-, C[tief]3-7-Cycloalkenyl- oder C[tief]6-7-Cycloalkadienylrest, eine gegebenenfalls durch bis zu zwei Halogenatome, niedere Alkyl- oder Alkoxyreste oder Hydroxylgruppen kernsubstituierte Phenyl- oder Phenyl-nieder-alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder einen niederen Alkylrest substituierte und über ein verfügbares Kohlenstoffatom gebundene 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 2-Furyl-, 3-Furyl-, 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl- oder 4-Pyridylgruppe, R[tief]6 einen niederen Alkylrest und X ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkanoylrest, die Gruppe oder oder eine Heterothiogruppe der allgemeinen Formel
oder darstellt, wobei R[tief]7 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und R[tief]8 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen niederen Alkylrest, eine Methoxy- oder Hydroxylgruppe bedeutet.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallkation oder eine Diphenylmethylgruppe, R[tief]1 ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe, R[tief]2 und R[tief]3 Wasserstoffatome, R[tief]4 eine Cyclohexadienyl-, Phenyl-, Benzyl-, Phenäthyl- oder eine durch bis zu zwei Chlor- oder Bromatome, Methyl-, Äthyl-, Methoxy-, Äthoxy- oder Hydroxylgruppen kernsubstituierte Phenyl-, Benzyl- oder Phenäthylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe substituierte und über ein verfügbares Kohlenstoffatom gebundene 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 2-Furyl-, 3-Furyl-, 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl- oder 4-Pyridylgruppe und X ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkanoyloxyrest, die Gruppe oder eine 1-Methyltetrazolylthio- oder 5-Methyl-1,3,4-thiadiazolylthiogruppe bedeuten.
3. Verbindungen nach Anspruch 2 der allgemeinen Formel in der X die Gruppe oder bedeutet.
4. Verbindungen nach Anspruch 3, wobei R[tief]1 ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe, R[tief]2 und R[tief]3 Wasserstoffatome, R[tief]4 eine Cyclohexadienyl-, Phenyl-, Benzyl- oder Phenäthylgruppe, eine durch bis zu zwei Chlor- oder Bromatome, Methyl-, Äthyl-, Methoxy-, Äthoxy- oder Hydroxylgruppen kernsubstituierte Phenyl-, Benzyl- oder Phenäthylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe an einem Kohlenstoffatom substituierte 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 2-Furyl-, 3-Furyl-, 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl- oder 4-Pyridylgruppe bedeuten.
5. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R[tief]4 eine Phenylgruppe bedeutet.
6. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R[tief]4 eine Thienylgruppe bedeutet.
7. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R[tief]2 und R[tief]3 Wasserstoffatome bedeuten.
8. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei X eine (1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiogruppe bedeutet.
9. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei X eine Acetoxygruppe bedeutet.
10. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei X die Gruppe
R[tief]4 eine Phenylgruppe und R, R[tief]1, R[tief]2 und R[tief]3 Wasserstoffatome bedeuten.
11. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R[tief]4 eine Phenylgruppe, R, R[tief]1, R[tief]2 und R[tief]3 Wasserstoffatome und X eine Acetoxygruppe bedeuten.
12. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R[tief]4 eine Phenylgruppe, R, R[tief]1, R[tief]2 und R[tief]3 Wasserstoffatome und X eine (1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiogruppe bedeuten.
13. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R[tief]4 eine 2-Thienylgruppe, R, R[tief]1, R[tief]2 und R[tief]3 Wasserstoffatome und X eine (1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiogruppe bedeuten.
14. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R[tief]4 eine Phenylgruppe, R ein Natriumkation, R[tief]1, R[tief]2 und R[tief]3 Wasserstoffatome und X eine (1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiogruppe bedeuten.
15. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R[tief]4 eine 2-Thienylgruppe, R ein Natriumkation, R[tief]1, R[tief]2 und R[tief]3 Wasserstoffatome und X eine (1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiogruppe bedeuten.
16. Verbindungen nach Anspruch 15 in der D-Form.
17. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei X eine Gruppe der allgemeinen Formel oder
und R[tief]7 und R[tief]8 Wasserstoffatome oder Methylgruppen bedeuten.
18. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II (II)
in der R, R[tief]1 und R[tief]4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und X ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkanoyloxy- oder Heterothiorest darstellt, oder deren reaktionsfähiges Derivat mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, IV oder V (III) (IV) (V) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetz, in der X ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkanoyloxy- oder Heterothiorest darstellt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X einen niederen Alkanoyloxyrest bedeutet, mit Pyridin oder einem Carbamoylpyridin oder mit einem heterocyclischen Mercaptan der allgemeinen Formel Hetero - S - H, bei dem die Heterothiogruppe die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
oder dessen Alkalimetallsalz umsetzt, oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XII (XII)
in der R[tief]2, R[tief]3 und R[tief]4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder deren reaktionsfähiges Derivat mit einem Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R[tief]1 und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R einen niederen Alkylrest darstellt, in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid umsetzt und gegebenenfalls den erhaltenen Ester in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt, in der R ein Wasserstoffatom darstellt, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Umsetzung mit einer Base in ein Salz überführt.
19. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 17.
DE19772714214 1976-03-30 1977-03-30 7-alpha-ureidoacylamido-7alpha- methoxy- und -desmethoxycephalosporansaeure-derivate Pending DE2714214A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/671,788 US4063019A (en) 1976-03-30 1976-03-30 [[[(2,4-Dioxo-1-imidazolidinyl)amino]carbonyl]amino]-acetylcephalosporin derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2714214A1 true DE2714214A1 (de) 1977-10-13

Family

ID=24695885

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19772714214 Pending DE2714214A1 (de) 1976-03-30 1977-03-30 7-alpha-ureidoacylamido-7alpha- methoxy- und -desmethoxycephalosporansaeure-derivate

Country Status (4)

Country Link
US (2) US4063019A (de)
JP (1) JPS52118493A (de)
DE (1) DE2714214A1 (de)
FR (1) FR2346356A1 (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0006532A1 (de) * 1978-06-28 1980-01-09 Dr. Karl Thomae GmbH Neue Lactame, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0022494B1 (de) * 1979-07-13 1983-02-23 Dr. Karl Thomae GmbH Neue Lactame, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3007685A1 (de) * 1980-02-29 1981-10-01 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue cephylosporine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
GR78166B (de) * 1981-05-04 1984-09-26 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
CA2914178C (en) 2013-01-07 2023-06-13 University Of Southern California Deoxyuridine triphosphatase inhibitors
WO2017006282A1 (en) 2015-07-08 2017-01-12 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Hydantoin containing deoxyuridine triphosphatase inhibitors
WO2017006270A1 (en) 2015-07-08 2017-01-12 University Of Southern California Deoxyuridine triphosphatase inhibitors
WO2017006271A1 (en) 2015-07-08 2017-01-12 University Of Southern California Deoxyuridine triphosphatase inhibitors containing amino sulfonyl linkage
WO2017006283A1 (en) 2015-07-08 2017-01-12 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Deoxyuridine triphosphatase inhibitors containing cyclopropano linkage
US11168059B2 (en) 2016-11-23 2021-11-09 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Amino sulfonyl compounds
US11174271B2 (en) 2016-11-23 2021-11-16 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited 6-membered uracil isosteres
WO2018098208A1 (en) 2016-11-23 2018-05-31 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Nitrogen ring linked deoxyuridine triphosphatase inhibitors
US11247984B2 (en) 2017-01-05 2022-02-15 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Uracil containing compounds

Citations (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3485819A (en) 1968-07-02 1969-12-23 Squibb & Sons Inc Alpha-amino-cyclohexadienylalkylene-penicillins and cephalosporins
US3507861A (en) 1966-09-14 1970-04-21 Lilly Co Eli Certain 3-methyl-cephalosporin compounds
US3641021A (en) 1969-04-18 1972-02-08 Lilly Co Eli 3 7-(ring-substituted) cephalosporin compounds
US3673183A (en) 1969-11-17 1972-06-27 Squibb & Sons Inc {60 -ureidocephalosporanic acid compounds
US3687949A (en) 1969-01-21 1972-08-29 Bristol Myers Co Synthetic cephalosporins
US3708479A (en) 1970-10-26 1973-01-02 Squibb & Sons Inc Acyloxymethyl esters of alpha-ureidocyclo-hexadie nylalkylene-cephalosporins
DE2234280A1 (de) 1971-07-17 1973-02-08 Takeda Chemical Industries Ltd Cephalosporinverbindungen und verfahren zu deren herstellung
US3775410A (en) 1971-11-29 1973-11-27 B Christensen Process for preparing cephalosporin compounds
US3780037A (en) 1971-11-29 1973-12-18 Merck & Co Inc Process for preparing cephalosporin compounds
US3780033A (en) 1971-11-29 1973-12-18 Merck & Co Inc Process for preparing cephalosporin compounds
US3780034A (en) 1971-11-29 1973-12-18 Merck & Co Inc Process for preparing substituted cephalosporins
US3780031A (en) 1971-11-29 1973-12-18 Merck & Co Inc Process for preparing cephalosporin compounds
US3792047A (en) 1971-12-07 1974-02-12 Glaxo Lab Ltd N-(7,2'-thienylacetamidoceph-3-em-3-ylmethyl)-3"or 4"-n-hydroxyloweralkylcarbamoyl-pyridinium-4-carboxylates
US3796801A (en) 1971-11-04 1974-03-12 Smithkline Corp Method of combating enterobacter infections
US3813388A (en) 1972-01-31 1974-05-28 L Crast 7-(d-(alpha-amino-alpha-phenyl-,2-thienyl-and 3-thienyl-acetamido))-3-(s-(2-methyl-1,2,3-triazole-4-yl)thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids
US3821207A (en) 1971-06-21 1974-06-28 Smithkline Corp 7-heterocyclic substituted cephalosporins
US3833568A (en) 1970-11-27 1974-09-03 Squibb & Sons Inc Heterocyclic ureidocephalosporins
US3843641A (en) 1971-11-29 1974-10-22 Merck & Co Inc Process for preparing penicillin and cephalosporin compounds
US3855213A (en) 1971-02-18 1974-12-17 Smith Kline French Lab 3-heterocyclic thiomethyl-cephalosporins
US3860591A (en) 1972-08-03 1975-01-14 Squibb & Sons Inc Acylthiomethyl esters of cephalosporins
US3887549A (en) 1971-11-19 1975-06-03 Merck & Co Inc Process for preparing 7-acylamido-7-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid, esters and salts
US3890309A (en) 1971-07-12 1975-06-17 Takeda Chemical Industries Ltd Cephalosporin derivatives
US3892737A (en) 1971-08-20 1975-07-01 Takeda Chemical Industries Ltd Cephalosporins
US3897424A (en) 1973-07-23 1975-07-29 Lilly Co Eli Process for 7-{62 -amino-7-{60 -methoxy-cephalosporanic acid esters and related compounds
DE2513954A1 (de) 1974-04-01 1975-10-02 Lilly Co Eli 7-(alpha-furoylureidoaryl- und -cyclohexadienylacetamido)-cephalosporine
DE2514019A1 (de) 1974-04-01 1975-10-02 Lilly Co Eli Ureidosubstituierte cephalosporine
US3925368A (en) 1974-04-01 1975-12-09 Lilly Co Eli Acylureido substituted cephalosporins

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2118635A1 (de) * 1971-04-17 1972-11-02 Farbwerke Hoechst AG, vormals Meister Lucius & Brüning, 6000 Frankfurt Acylaminocephalosporansäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3956288A (en) * 1973-11-07 1976-05-11 Richardson-Merrell Inc. 7-[(2,4-Dioxo-1-pyrimidinyl)acylamino]cephalosporin derivatives

Patent Citations (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3507861A (en) 1966-09-14 1970-04-21 Lilly Co Eli Certain 3-methyl-cephalosporin compounds
US3485819A (en) 1968-07-02 1969-12-23 Squibb & Sons Inc Alpha-amino-cyclohexadienylalkylene-penicillins and cephalosporins
US3687949A (en) 1969-01-21 1972-08-29 Bristol Myers Co Synthetic cephalosporins
US3641021A (en) 1969-04-18 1972-02-08 Lilly Co Eli 3 7-(ring-substituted) cephalosporin compounds
US3673183A (en) 1969-11-17 1972-06-27 Squibb & Sons Inc {60 -ureidocephalosporanic acid compounds
US3708479A (en) 1970-10-26 1973-01-02 Squibb & Sons Inc Acyloxymethyl esters of alpha-ureidocyclo-hexadie nylalkylene-cephalosporins
US3833568A (en) 1970-11-27 1974-09-03 Squibb & Sons Inc Heterocyclic ureidocephalosporins
US3855213A (en) 1971-02-18 1974-12-17 Smith Kline French Lab 3-heterocyclic thiomethyl-cephalosporins
US3821207A (en) 1971-06-21 1974-06-28 Smithkline Corp 7-heterocyclic substituted cephalosporins
US3890309A (en) 1971-07-12 1975-06-17 Takeda Chemical Industries Ltd Cephalosporin derivatives
DE2234280A1 (de) 1971-07-17 1973-02-08 Takeda Chemical Industries Ltd Cephalosporinverbindungen und verfahren zu deren herstellung
US3892737A (en) 1971-08-20 1975-07-01 Takeda Chemical Industries Ltd Cephalosporins
US3796801A (en) 1971-11-04 1974-03-12 Smithkline Corp Method of combating enterobacter infections
US3887549A (en) 1971-11-19 1975-06-03 Merck & Co Inc Process for preparing 7-acylamido-7-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid, esters and salts
US3780034A (en) 1971-11-29 1973-12-18 Merck & Co Inc Process for preparing substituted cephalosporins
US3780033A (en) 1971-11-29 1973-12-18 Merck & Co Inc Process for preparing cephalosporin compounds
US3843641A (en) 1971-11-29 1974-10-22 Merck & Co Inc Process for preparing penicillin and cephalosporin compounds
US3780037A (en) 1971-11-29 1973-12-18 Merck & Co Inc Process for preparing cephalosporin compounds
US3780031A (en) 1971-11-29 1973-12-18 Merck & Co Inc Process for preparing cephalosporin compounds
US3775410A (en) 1971-11-29 1973-11-27 B Christensen Process for preparing cephalosporin compounds
US3792047A (en) 1971-12-07 1974-02-12 Glaxo Lab Ltd N-(7,2'-thienylacetamidoceph-3-em-3-ylmethyl)-3"or 4"-n-hydroxyloweralkylcarbamoyl-pyridinium-4-carboxylates
US3813388A (en) 1972-01-31 1974-05-28 L Crast 7-(d-(alpha-amino-alpha-phenyl-,2-thienyl-and 3-thienyl-acetamido))-3-(s-(2-methyl-1,2,3-triazole-4-yl)thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids
US3860591A (en) 1972-08-03 1975-01-14 Squibb & Sons Inc Acylthiomethyl esters of cephalosporins
US3897424A (en) 1973-07-23 1975-07-29 Lilly Co Eli Process for 7-{62 -amino-7-{60 -methoxy-cephalosporanic acid esters and related compounds
DE2513954A1 (de) 1974-04-01 1975-10-02 Lilly Co Eli 7-(alpha-furoylureidoaryl- und -cyclohexadienylacetamido)-cephalosporine
DE2514019A1 (de) 1974-04-01 1975-10-02 Lilly Co Eli Ureidosubstituierte cephalosporine
US3925368A (en) 1974-04-01 1975-12-09 Lilly Co Eli Acylureido substituted cephalosporins

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Justus Liebigs, Ann. Chem., Bd. 575 (1951), S. 217
Montash. Chem., Bd. 85 (1954), S. 607

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0006532A1 (de) * 1978-06-28 1980-01-09 Dr. Karl Thomae GmbH Neue Lactame, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0022494B1 (de) * 1979-07-13 1983-02-23 Dr. Karl Thomae GmbH Neue Lactame, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
FR2346356A1 (fr) 1977-10-28
US4093801A (en) 1978-06-06
JPS52118493A (en) 1977-10-04
US4063019A (en) 1977-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AT380472B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 3-amino-beta-lactam-1-sulfonsaeuren und ihren salzen
DE3249832C2 (de)
DE2529941A1 (de) Azetidinonderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2714214A1 (de) 7-alpha-ureidoacylamido-7alpha- methoxy- und -desmethoxycephalosporansaeure-derivate
DE2439880A1 (de) Antibiotika und verfahren zu ihrer herstellung
DE2356388A1 (de) Cephalosporine und verfahren zu ihrer herstellung
CH653035A5 (de) 7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-((1-carboxy-1-alkyl)-alkoxyimino)-acetamido)-cephem-sulfoxide und sie enthaltende arzneimittel.
DE3512225A1 (de) Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel
DE2158855A1 (de) Heterocyclisch substituierte Ureidocephalosporine
CH634330A5 (de) Verfahren zur herstellung von ungesaettigten derivaten der 7-acylamido-3-cephem-4-carbonsaeure.
CH636882A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer cephalosporinderivate.
CH622523A5 (de)
CH626370A5 (en) Process for the preparation of the syn isomer or of a mixture of syn and anti isomers of 7beta-acylamidoceph-3-em-4-carboxylic acids with antibiotic activity
DE2640488A1 (de) 3-triazolylthiomethyl-7-alpha-ureidoacylamido-7alpha-methoxy- und -desmethoxycephalosporansaeure-derivate
CH622799A5 (de)
CH623330A5 (en) Process for the preparation of cephalosporin derivatives
DE2633005A1 (de) Cephem- und penamverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
DE3433147A1 (de) Neues verfahren zur herstellung von cephalosporinantibiotika
WO1985004659A1 (en) Intermediary products of cephalosporine, preparation process thereof and utilization thereof
DE2707490A1 (de) Cyanoalkylureidocephalosporine und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2559932C2 (de) Cephalosporine, Verfahren zur Herstellung derselben und Mittel mit einem Gehalt derselben
DE2437143A1 (de) Substituierte phenylglycylcephalosporine, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE2619243A1 (de) Neue 3-acyloxymethyl-cephem-verbindung und verfahren zu ihrer herstellung
DE2539214A1 (de) 7-methoxythienyl- und -furyl-ureido- cephalosporine
AT362500B (de) Verfahren zur herstellung von neuen cephalos- porin-antibiotika

Legal Events

Date Code Title Description
OHJ Non-payment of the annual fee