DE2707490A1 - Cyanoalkylureidocephalosporine und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents
Cyanoalkylureidocephalosporine und diese verbindungen enthaltende arzneimittelInfo
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Description
2707Α90
u.Z.: M 085
Case: M - 661 - 128 - H
CHEMISCHE FABRIK VON HEYDEN Q.m.b.H. 8 München 19, Volkartstraße 83
Cyanoalkylureldocephalosporlne und diese Verbindungen enthaltende
Arzneimittel "
Cephalosporine mit einer Ureldoacyl-Seltenkette sind In den US-PSen
3 673 I83» 3 708 179» 3 833 568 und 3 860 591 beschrieben.
Verbindungen, die auch eine TK-Methoxygruppe aufweisen, sind
In den US-PSen 3 978 051, 3 989 693 und 3 989 697 beschrieben.
Cephalosporine mit verschiedenen Acyl-Seitenketten und einer
7(X-Methoxygruppe sind unter anderem in den ÜS-PSen 3 775 410,
3 780 031, 3 78O 033, 3 780 034, 3 780 037 und 3 8*3 641 besehrieben.
Cephalosporine mit einer Acylureldoacyl-Seltenkette
sind in den US-PSen 3 6Θ7 641, 3 687 949, 3 925 368, 3 956
und 3 954 802 sowie in der DT-OS 2 514 019 beschrieben.
Der Erfindung liegt die Aufgabe sugrunde, Cyanoalkylureldooephalosporlne
der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel t . su schaffen. * .
701831/Oltl
Wenn der Rest X eine Pyrldiniumgruppe oder eine durch einen
Carbamoylrest substituierte Pyridiniumgruppe darstellt, können
die Verbindungen durch die allgemeine Formel I-a
(I-a)
wiedergegeben werden, in der Z ein Wasserstoffatom oder eine Carbamoylgruppe darstellt.
Der Ausdruck niederer Alkylrest und niederer Alkoxyrest bedeutet
unverzweigte oder verzweigte Reste mit 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Spezielle Beispiele für diese Reste
sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Methoxy-, Xthoxy- und Propoxygruppe. Spezielle
Beispiele für die Phenyl-nieder-alkyl- und Diphenyl-nieder-alkylreste
sind die Benzyl-, Phenäthyl- und Diphenylmethylgruppe.
Die unverzweigten oder verzweigten Alkylenreste enthalten 1 bis
8 Kohlenstoffatome. Beispiele sind Reste der allgemeinen Formel -, in der η den Wert 1 bis 8 hat, oder die Gruppen
CH3
-CH-CH2, -£- ^ -CH-CH2-CH-CH,
CH, CH, . CH,
Spezielle Beispiele für C, --Cycloalkylreste sind die Cyclopropyl-,
Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylgruppe. Spezielle Beispiele für C, --Cycloalkenylreste sind die
Cyclobutenyl-, Cyclopentenyl- und Cyclohexenylgruppe. Der Cg-^-
Cycloalkadienylrest kann die beiden Doppelbindungen in verschiedenen
Stellungen enthalten. Bevorzugt ist die 1,4-Cyclohexadienylgruppe.
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durch ein oder zwei Halogenatome, vorzugsweise Chlor- oder Bromatome,
C.jj-Alkylreste, vorzugsweise Methyl- oder Xthylgruppen,
C«|,-Alkoxyreste, vorzugsweise Methoxy- oder Xthoxygruppen, oder
Hydroxylgruppen kernsubsituiert sein« Spezielle Beispiele sind
die 2-, 3- oder 4-Chlorphenyl-, 2-, 3- oder 4-Brombenzyl-, 2-,
3- oder 4-Hydroxyphenyl-, 3»5-Dichlorphenyl-, 2-, 3- oder 4-Methylphenyl-
und 2-, 3- oder 4-Xthoxyphenylgruppen«
Das Salz bildende Ion R kann ein Metallion sein, beispielsweise ein Aluminiumion, ein Alkalimetallion, wie ein Natrium- oder Kaliumion,
ein Erdalkalimetallion, wie ein Calcium- oder Magnesiumion, oder ein Ion, das sich von einem Arain ableitet, beispielsweise
einem Phenyl-nieder-alkylamin, wie Oibenzylamln oder N,N-Oibenzyläthylendiamin,
ein niederes Alkylarain, wie Methylamin
oder Triäthylamin, oder ein N-nieder-Alkylpiperidin, wie N-Xthylpiperidin«
Natrium- und Kaliumionen sind die bevorzugten Salz bildenden Ionen·
Als Halogenatome kommen Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome in Frage« Chlor- und Bromatome sind bevorzugt« Die bevorzugte TrI-halogenäthylgruppe
R ist die 2,2,2-Trichloräthylgruppe« Die bevorzugte
Tri-(nieder-alkyl)-sllylgruppe ist die Trimethylsilylgruppe.
Die heterocyclischen Reste Rj1 können die 2-Thienyl-, 3-Thienyl-,
2-Furyl-, 3-Furyl-, 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl- und 4-Pyridylgruppe
sein, die durch ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, oder einen C« ^-Alkylrest, vorzugsweise eine Methyloder
Xthylgruppe,substituiert sein können* Spezielle Beispiele
sind die 2-(4-Chlorthienyl)- und 3-(4-Methylthienyl)-gruppe.
-O-C-nieder-alkyl
enthält der Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome· Bevorzugt 1st
die Methylgruppe«
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R7
I V
mi -"-(Q)V
wobei R- ein Wasserstoffatom oder einen C^h-Alkylrest, Vorzugs·
zugsweise eine Methyl- oder Xthylgruppe, und Rg ein Wasserstoff·
oder Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, einen C« ή-Alkylrest,
vorzugsweise eine Methyl- oder Äthylgruppe, eine Methoxy- oder Hydroxylgruppe bedeutet«
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach verschiedenen
Methoden hergestellt werden. Beispielsweise wird eine {V Aminoverbindung
der allgemeinen Formel II
O . Rn
4 I · '^i /tt\
COOR
in der X ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkanoyloxyrest
oder einen Heterothiorest bedeutet, vorzugsweise in Form ihres Salzes mit Trifluoressigsäure, mit einem Isocyanat der allgemeinen
Formel III
NC-A-N=C=O (III)
oder einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
NC-
oder einer Verbindung der allgemeinen Formel V
oder einer Verbindung der allgemeinen Formel V
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(V)
in der A und R, die vorstehende Bedeutung haben und Halogen ein Chlor- oder Bromatom darstellt, zu einer Verbindung der
allgemeinen Formel I umgesetzt, in der R1 ein Wasserstoffatom
oder eine Methoxygruppe und X ein Wasserstoffatom, einen niederen
Alkanoyloxy- oder Heterothiorest bedeutet.
Die verfahrensgemäß eingesetzte Verbindung der allgemeinen Formel Il kann nach verschiedenen Methoden hergestellt werden,
beispielsweise durch Acylierung eines 7-Aminocephalosporins der allgemeinen Formel VI
(VI) COOR
mit einer substituierten ct-Arainosäure der allgemeinen Formel
R.-CH-COOH
NH-Y (VII)
in der Y eine Aminoechutzgruppe darstellt, beispielsweise eine
Benzyloxycarbonyl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl- oder tert.-Butoxycarbonylgruppe·
Nach beendeter Umsetzung wird die Aminoechutzgruppe durch Behandlung des erhaltenen Cephalosporins mit
Trifluoressigsäure und Anisol abgespalten· Die Verbindungen
der allgemeinen Formel II sind in verschiedenen ÜS-PSen beschrieben,
beispielsweise in den US-PSen 3 485 819, 3 507 861,
3 641 021, 3 796 801, 3 813 388, 3 821 207, 3 978 051, 3 989
und 3 989 697.
Dl· Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X ein Wasserstoffatom,
einen niederen Alkanoyloxy- oder Heterothiorest bedeutet, können durch Acylierung einer Verbindung der allge-
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meinen Formel VI, in der R vorzugsweise eine Diphenylmethyl-
oder Trimethylsilylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII
H ο
R4-C+-C-OH
NH
C=O (VIII)
N-A-CN
hergestellt werden. Die Carbonsäure der allgemeinen Formel VIII wird vorzugsweise in eine aktivierte Form überfahrt, vorzugsweise
einen Ester, ein gemischtes Anhydrid oder ein Säurechlorid, oder sie kann mit Thionylchlorid zu einem aktivierten
Zwischenprodukt umgesetzt werden. Gegebenenfalls wird die Acylierung in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodllmid,
durchgeführt. Sodann wird aus dem erhaltenen Produkt die Estergruppe nach üblichen Nethoden abgespalten. Es
werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet.
Die verfahrensgemäß eingesetzten Verbindungen der allgemeinen
Formel VIII können durch Umsetzung eines Isocyanatessigsäureester
s der allgemeinen Formel IX
H O
f
f
NCO
mit einem Amin der allgemeinen Formel X
R3-N-A-CN
H
H
(X)
oder dessen Hydrochlorid in Gegenwart von Triäthylamin hergestellt
werden. Das erhaltene Produkt wird in Xthanol aufgenommen, mit einer Base, wie Natriumhydroxid, behandelt und danach
angesäuert· Hierbei fällt die Säure der allgemeinen Formel VIII aus.
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Oemäß einer weiteren Ausführungsform kann auch ein aktivierter
Ester der Verbindung der allgemeinen Formel VIII hergestellt werden· Beispielsweise wird die geschützte et-Aminosäure der
allgemeinen Formel VII In den entsprechenden Ester überführt,
sodann wird die Aminoschutzgruppe auf die vorstehend beschriebene Weise abgespalten und das erhaltene Produkt mit Phosgen
zum entsprechenden Isocyanat umgesetzt* Das Isocyanat wird sodann mit dem Amin der allgemeinen Formel X unter Bildung des
entsprechenden Acylierungsmittels umgesetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 entweder
ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe und X eine Pyridiniumgruppe oder eine durch einen Carbamoylrest substituierte
Pyridiniumgruppe bedeutet, werden durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel I-b
A V» w *
A V» w *
\ I ' Λ-ru c^CH
(I-b)
mit einem Pyridin oder einem durch eine Carbamoylgruppe substituierten
Pyridin in einem polaren Lösungsmittel, wie Wasser, und in Gegenwart eines Katalysators, wie einem Alkalimetallthiocyanat,
hergestellt. Sowohl in der US-PS 3 792 047 als in
der DT-OS 2 234 280 werden Verfahren zur Umsetzung eines Cephalosporins
beschrieben, bei denen eine Acetoxygruppe gegen eine Pyridiniumgruppe ausgetauscht wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 entweder
ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe und X einen Heterothiorest
bedeutet, können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I-b mit einem Mercaptan der allgemeinen
Formel XI
oder dem entsprechenden AlkalimetallmercaptId der allgemeinen
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Formel XII
vorzugsweise dem Natriumsalz, hergestellt werden. Verfahren zum Austausch der Acetoxygruppe eines Cephalosporine gegen
einen Heterothiorest sind beispielsweise in den US-PSen 3 855 213, 3 890 309 und 3 892 737 beschrieben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I1 in der R einen niederen
Alkylrest, einen Phenyl-nleder-alkylrest, eine Trihalogenäthylgruppe,
einen Diphenyl-nieder-alkylrest oder einen Acyloxymethylrest der allgemeinen Formel
-CH-O-C-R6
bedeutet, können durch Umsetzung des 7-Aminocephalosporins
der allgemeinen Formel VI entweder vor oder nach der Acylierung der 7-Amlnogruppe mit 1 oder 2 Mol einer Verbindung der
allgemeinen Formel XIII oder XIV
(XIII) (XIV)
in der Halogen vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom darstellt, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Aceton,
Dioxan oder Benzol, bei Temperaturen von Raumtemperatur oder darunter hergestellt werden»
In ähnlicher Weise werden Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Tri-(nieder-alkyl)-silylgruppe bedeutet, durch
Einführung dieser Gruppen in das Cephalosporansäuremolekül entweder vor oder nach der Acylierung erhalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserst
off atom bedeutet, d. h. die freien Carbonsäuren, werden durch
Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Base in die entsprechenden Salze überführt.
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Seltenkettensäure an dem durch einen Stern gekennzeichneten
Kohlenstoffatom ein AsymmetrieZentrum· Bei Verwendung der entsprechenden
Ausgangsverbindungen 1st es möglich, die Verbindungen
der allgemeinen Formel I als ein Gemisch der optisch aktiven Isomeren oder als einzelne Isomeren zu isolieren· Ein
zweites Asymmetriezentrum kann in der Acyl-Seitenkettensäure vorliegen, beispielsweise wenn der .Rest -A-CN die Gruppe <p*3
darstellt· Die Erfindung umfaßt sämtliche Isomeren -C-CN
und Isomerengemische. H
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind die freien Carbonsäuren
und die Alkalimetallsalze der allgemeinen Formel I» d. h« die Verbindungen, in denen R ein Wasserstoffatom, ein Natrium-
oder Kaliumkation darstellt, X eine Pyridiniumgruppe oder eine durch eine Carbamoylgruppe substituierte Pyridiniumgruppe
darstellt, insbesondere wenn die Carbamoylgruppe in der 4-Stellung des Pyridine steht, oder einen Heterothloreet bedeutet,
Rj1 eine Cyclonexenyl- oder Cyclohexadienylgruppe oder eine
gegebenenfalls durch ein oder zwei Chlor- oder Bromatome, Methyl-, Äthyl-, Methoxy-, Äthoxy- oder Hydroxylgruppen substituierte
Phenyl-, Benzyl- oder Phenäthylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom, eine Methyl- oder
Xthylgruppe substituierte 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 2-Furyl-,
3-Furyl-, 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl- oder 4-Pyridylgruppe bedeutet,
A einen unverzweigten oder verzweigten C«jj-Alkylenrest oder
eine Oruppe der allgemeinen Formel -CH- darstellt. R9 eine
R2
Phenyl- oder 2-Thienylgruppe und R, «in Wasserstoffatom oder einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet·
Phenyl- oder 2-Thienylgruppe und R, «in Wasserstoffatom oder einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet·
Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I
und die entsprechenden Zwischenprodukte, in der X eine Acetoxygruppe
darstellt und A, R, und R^ die vorstehend angegebene
Bedeutung haben«
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Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallkation
darstellt, Rj1 eine 2-Thlenyl-, 3-Thienyl-, Phenyl- oder
4-Hydroxyphenylgruppe und X einen Heterothlorest bedeutet, insbesondere
die Gruppe
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind breitspektrale Antibiotika, die sowohl gegen grampositive als auch gramnegative
Keime, wie Staphylococcus aureus, Salmonella schottmuelleri, Pseudomonas aeruginosa, Proteus rettgeri, Escherichia
coil, Enterobacter hafniae, Enterobacter cloacae, Klebsiella
pneumoniae und Serratia marcescens, wirken. Die Verbindungen
können in üblichen Darreichungsformen oral oder parenteral gegeben
werden·
Die Beispiele erläutern die Erfindung,
Beispiel 1
7ß-/ZD-/"/ZTCyanomethyl)-aminoJ-carbonyl7-aminQ7-2-thienylacetyl7-amino7-3-/*Z*(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiQ7-methyl7-8-oxo-5-thia-l-azablcyclo£zt,2.Q7oct-2-en-2-carbon3äure
a) D-2-/ZZiCi»-Methoxyphenyl)-methoxy7-carbonyl7-aniino_7-2-tWophenylessigsäure
Eine Lösung von 74 g D-2-Thienylglycin in 940 ml Wasser wird
mit 37*8 g Magnesiumoxid versetzt,und die erhaltene Suspension
wird unter Rühren mit einer Lösung von 107,5 g p-Methoxybenzyloxycarbonylazid
in 940 ml Dloxan versetzt. Das Gemisch wird
24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, sodann filtriert und
das FiItrat mit 600 ml Dläthyläther extrahiert· Der Xtherextrakt
wird verworfen. Die wäßrige Dioxanphase wird mit 600 ml Xthylacetat überschichtet, auf 5°C abgekühlt und 2n Salzsäure
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auf einen pH-Wert von 2 eingestellt» Sodann werden die Schichten getrennt, und die wäßrige Schicht wird erneut mit 300 ml
Xthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt,
mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft· Der ölige Rückstand kristallisiert
beim Digerieren mit Petroläther. Ausbeute 118 g der Titelverbindung (a) vom P. 84 bis 970C; SO^0 -69° (c=l in Tetrahydrofuran).
b) 7Ä-Amino-3-/Z"(l-raethyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio7-raethyl7-8-oxo-5-thia-l-azabicycloZ4.
2.07oct-2-en-2-carbonsäure
Eine Suspension von 27,2 g (0,1 Mol) 7-Aminocephalosporansäure in 150 ml Aceton und 100 ml Wasser wird unter Rühren bei 0 bis
50C vorsichtig mit 50 ml 2n Natronlauge versetzt. Während der
Zugabe der Natronlauge wird darauf geachtet, daß der pH-Wert unter 8,5 bleibt. Sodann wird eine Lösung von 12,7 g (0,11 Mol)
l-Methyl-5-Mercapto-lH-tetrazol in 50 ml 2n Natronlauge unter
Rühren zugegeben. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und sodann weitere 3 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas auf
600C erwärmt. Durch Zugabe verdünnter Natronlauge in Zeltabständen
wird der pH-Wert auf 7 bis 7<5 eingestellt. Danach wird das Reaktionsgemisch in einem Eiswasserbad abgekühlt und unter
Rühren mit 3n Salzsäure auf einen pH-Wert von 3,9 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 15 Minuten gerührt. Sodann
wird die entstandene Fällung abfiltriert, mit Wasser und Aceton gewaschen und getrocknet. Es wird die TItelverbindung (b) als
Pulver erhalten. Ausbeute 18,4 g.
c) 7ß-Amlno-3-/ZU-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thioJ-methyl7-8-oxo-5-thla-l-azabicyclo/1l.2.Q7oct-2-en-2-oarbonsäuredlphenylmethylester
Ein Oemisch von 16,4 g (0,05 Mol) der Verbindung (b), 10,3 g
(0,054 Mol) p-Toluolsulfonsäure-monohydrat, 350 ml an basischem
Aluminiumoxid getrocknetes Dioxan und wasserfreies Metha-
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nol wird 30 Minuten unter Stickstoff als Schutzgas bei Raumtemperatur
gerührt« Sodann wird die klare Lösung eingedampft. Restliches Wasser und Methanol werden durch viermalige Zugabe
von Jeweils 100 ml Dioxan und Eindampfen der Lösung entfernt· Danach wird der erhaltene Rückstand mit 300 ml frischem Dioxan
und hierauf mit einer Lösung von 19|4 g (0,10 Mol) kristallinem
Diphenyldiazoraethan in 150 ml wasserfreiem Dimethoxyäthan
versetzt. Das Gemisch wird zunächst 10 bis 15 Minuten kräftig geschüttelt und sodann 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Nach Zugabe von 25 ml Methanol wird die erhaltene rote Lösung gerührt, bis die Farbe nach gelb-orange umgeschlagen ist. Sodann
werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wird mit 400 ml Methylenchlorid
und einer Lösung von 20 g K2HPO1J in 250 ml Wasser versetzt.
Der Methylenchloridextrakt wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und
unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Diäthylather digeriert. Ausbeute 27 g eines Feststoffs.
Dieses Produkt wird an Kieselgel mit Chloroform und sodann mit einem Gemisch von Xthylacetat und Chloroform (7:1)
chromatographiert. Das Eluat wird eingedampft· Die Verbindung
(c) wird in einer Ausbeute von 12,9 g erhalten. Durch Behandlung mit Xthylacetat werden 8,0 g reine Verbindung als hellgelbes
Pulver erhalten. *
d) 7ß-ZYD-//Z(1t-Methoxyphenyl)-methoxy7-carbonyl7-aminQ7-2-thienylacetyU-amincJ-S-ZXTl-methyl-lH-tetrazol-S-yl)-thio7-methyl>7-8-oxo-5-thia-l-azabicycloZIl.2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure-diphenylmethylester
Eine Lösung von 46,2 g der Verbindung (c) in 550 ml wasserfreiem
Methylenchlorid wird mit 550 ml Tetrahydrofuran und 36 g
der in (a) erhaltenen Verbindung versetzt. Das Gemisch wird auf O0C abgekühlt und innerhalb 30 Minuten tropfenweise mit
einer Lösung von 22,5 g Dicyclohexylcarbodiimid in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt* Danach wird das Gemisch
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90 Minuten bei O0C und schließlich 120 Minuten bei Raumtemperatur
gerührt. Der auskristallisierte Dicyclohexylhamstoff (21 g) wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft· Der Rückstand
wird in einem Gemisch von 1 Liter Äthylacetat und 400 ml Tetrahydrofuran aufgenommen, filtriert und das Filtrat zunächst
mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und hierauf mit Wasser gewaschen«
Sodann wird das Filtrat über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und das Filtrat unter
vermindertem Druck langsam auf ein kleines Volumen eingeengt. Nach 15stündigem Stehen im Kühlschrank wird die auskristallisierte
Titelverbindung (d) abfiltriert. Ausbeute 63»1 g vom F. 130 bis 131°C (Zers.)j ÜQ\0 -117° (c=l in Tetrahydrofuran).
e) 7ßZD-2-Amino-2-(2-thieny1)-acetamido7-3-/T( 1-methyl-lH-tetrazol-S-yD-thioJ-methyU-e-oxo-S-thia-l-azabicyclo-
£!1i.2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure-trifluoracetat (1:1)
62 g der in (d) erhaltenen Verbindung werden unter Rühren in
300 ml Anisol eingetragen. Das Gemisch wird auf O0C abgekühlt
und langsam mit 750 ml Trifluoressigsäure versetzt. Sodann wird das Gemisch 10 Minuten bei O0C gerührt. Hierauf wird das
Anisol bei 0,1 Torr und einer Wasserbadtemperatur von 350C
verdampft. Der Rückstand wird mit 250 ml Petroläther und sodann mit 350 ml Diäthyläfher versetzt, 1 Stunde gerührt und
filtriert. Ausbeute 46,4 g der Titelverbindung (e) vom F. 138 bis 139°C (Zers.).
f) 7β-Ζ£θ-ΓΛΓ( Cyanomet hyl) -
thienylacetyl7-amino7-3-^Tl-methyl-lH-tetra«ol-5-yl)-thlq7-methy]J-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo^4.2.0J7oct-2-en-
2-carbonsäure
Eine Suspension von 1,16 g (0,002 Mol) der Verbindung von Stufe
(e) in 25 ml Methylenchlorid wird mit 0,53 ml Triäthylamin
versetzt. Die erhaltene klare Lösung wird bei 0 bis 5°C tropfenweise mit einer Lösung von 0',0022MoI Isocyanatoacetonitril
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(hergestellt durch Umsetzung von Cyanomethylamin-hydrochlorid
und Phosgen in siedendem Toluol) in Toluol versetzt. Nach 1-stündigera
Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung, aus der sich öltropfen abgeschieden haben, unter vermindertem Druck
eingedampft« Der Rückstand wird in 50 ml Wasser gelöst, mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 6,5 ein·
gestellt und die erhaltene trübe Lösung mit Xthylacetat extrahiert· Die wäßrige Phase wird durch Diatomeenerde filtriert
und das PiItrat mit 2n Salzsäure auf einen pH-Wert von 1,5
eingestellt· Ausbeute 0,5 g der Titelverbindung (f) vom F*
bis 16O°C (Zers.).
Eine wäßrige Lösung mit äquimolaren Mengen der Carbonsäure und
Natriumbicarbonat wird gefriergetrocknet. Es wird das entsprechende Natriumsalz vom P. 179 bis 1830Q erhalten.
Beispiel 2
7ß-/ZL-r^ZtCyanomethyl)-aminQ7-carbonyl7-amino7-2-thienylacetyl7-amino7-3-^ni-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio7-methyl7-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo^»,2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure
a) L-2-/ZZ^-Methoxyphenyl)-methoxy7-carbonyl7-araino7-2-thlophenessigsäure
Gemäß Beispiel 1 (a) werden L-2-Thienylglycin und p-Methoxybenzyloxycarbonylazid
zur Titelverbindung (a) umgesetzt; P. 97 bis 98°C; Ä7JJ5 +68° (c=l in Tetrahydrofuran).
b) 7ßZZL-/ZYT4-Methoxyphenyl)-methoxy7-carbonyX7-arainq7-2-thienylacetyl7-amino7-3-££(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio7-methyl7-8-oxo-5-thia-l-azabicycloA.2,Q7oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester
1,6 g der Verbindung (a) und 5*9 g der Verbindung von Beispiel 1 (c) werden gemäß Beispiel 1 (d) umgesetzt. Ausbeute 8,4 g
der Titelverbindung (b), die nach dem Eindampfen und Behandeln mit Diäthylather in amorpher Form erhalten wird·
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c) 7ß-ZL-2-Amino-2-(2-thienyl)-acetamidQ7-3-/T(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)
-thioJ-methyXZ-e-oxo-S-thia-l-azabicy clo-
^.2,Q7oct-2-en-2-carbonsäure-trifluoracetat (1 : 1)
1,6 g der Verbindung (b) werden mit Trifluoressigsäure und Anisol
gemäß Beispiel 1 (e) umgesetzt. Ausbeute 1,1 g der Titelverbindung (c) vom Ρ· 127 bis 131°C-(Zers.).
d) 7ß-/ZL-ZYZtCyanomethyl)-aminQ7-carbonyl7-aminQ7-2-thienyl-
acetyl7-araino7-3-£^l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiq7-methyI7-8-oxo-5-thia-l-azabicycloZ1i.2.Q7oct-2-en-2-car-
bonsäure
2,9 g (0,005 Mol) der Verbindung (c) werden mit Isocyanatoacetonitril
gemäß Beispiel 1 (f) umgesetzt. Es wird die Titelverbindung (d) erhalten.
Eine wäßrige Lösung mit äquimolaren Mengen der Carbonsäure und Natriumbicarbonat wird gefriergetrocknet. Es wird das entsprechende
Natriumsalz erhalten.
Beispiel 3
7ß-/ZÖ-/Zi0[Cyanomethyl)-aminQ7-carbonyl7-amino7-phenylacetyl7-amino7-3-ZiC(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio7-methyl7-8-oxo-5-thia-l-azabicycloZ1l.2.07oct-2-en-2-carbonsäure
a) D-2-ZZZIil-Methoxyphenyl)-methoxy7-carbonyl7-aminoJ-phenylessigsäure
Oemäß Beispiel 1 (a) werden D-2-Phenylglycin und p-Methoxybenzyloxycarbonylazid
zur Titelverbindung (a) umgesetzt.
b) 7ß-/71)-^7^(1i-Methoxyphenyl)-methoxy_7-carbonyl7-aminQ7-phenylacetylJ-aminoJ-S-ZZil-methyl-lH-tetrazol-S-yl)-thiQ7-methyX7-B-oxo-5-thia-l-azabicyclo^l.2.Q7octr2-encarbonsäure-diphenylmethylester
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12 g (0,025 Mol) der Verbindung von Beispiel 1 (c) und 7,7 g
(0,025 Mol) der Verbindung (a) werden in Gegenwart von 6,2 g (0,025 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid gemäß Beispiel 1 (d) umgesetzt.
Ausbeute 16 g hellbeige Titelverbindung (b) vom F* H»7°C (Zers.).
c) 7ß-iΦ-2-Araino-2-phenylacetamido7-3-ZZXl-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiQ7-methyl7-8-oxo-5-thia-l-azabicycloA.2.Q7-oct-2-en-2-carbonsäure-trifluoracetat
(1 : 1)
16 g der Verbindung (b) werden mit Trifluoresslgsäure und Anisol
gemäß Beispiel 1 (e) umgesetzt· Ausbeute 10,1 g der Titelverbindung
(c) vom F. 128 bis 130°C (Zers«).
d) 7ß-Z"ZD-/7£iCyanomethyl)-aminQ7-earbonyl7-amlnq7-phenylacety]J-aminQ7-3-^l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio7-methy
17-8-0 xo-5-thia-l-azabicycloZTi. 2.07oct-2-en-2-carbonsäure
0,48 g (0,002 Mol) der Verbindung (c) werden mit Isocyanatoacetonitril
gemäß Beispiel 1 (f) zur Titelverbindung (d) umgesetzt« Es werden hellgelbe feine Kristalle vom P. 98°C erhalten.
Auf die vorstehend beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von L-2-Phenylglycin in Stufe (a),wird die 7R-TCL-CCßCyanomethyl)
-araincj-carbony 17 -amincj-pheny lacetyl7-amino7-3-/"n 1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thioJ-methylJ-e-oxo-S-thia-l-azabicycloA«2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure
hergestellt.
7&-Γϋ)-€ΓίΙ Cyanomethyl) -arainoJ-carbonyiy-aminQj-phenylacetyiyaminoJ-3-Z^Tl-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thlQ7-methyl7-8-oxo-5-thia-l-azabicycloZI>.2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure-K-8alz-trihydrat
709836/0696
2707A90
aminQ7-carbony3i7-araino7-phenylacetyl7-amino7-3-^Zil-methyl-lH-tetrazol-5-yl)
-thio7-methy]J-8-oxo-5-thia-l -azabicyclo A · 2. Q7-oct-2-en-2-carbonsäure
von Beispiel 3 und Kallumbicarbonat wird gefriergetrocknet. Es wird die Titelverbindung vom F* 160 bis
1680C (Zers.) erhalten.
In analoger Weise werden das Natriumsalz des Produkts von Beispiel
3 sowie die Natrium- und Kaliumsalze der 7ß-/ZL-ΓΠΧCyano-
methy l-lH-tetrazol-5-yl)-thio_7-methyl7-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo
A. 2. Qjoct^-en^-carbonsäure hergestellt.
Beispiel 5
l&-CCb-CCC( D, L-I-Cy anoäthyl) -aminoj-earbony XJ -amino7-2-thieny 1-acetyl7-amino7-3^1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio7-methy.l7-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo/1l.2iQ7oct-2-en-2-carbonsäure
a) DjL-d-CyanoäthyD-carbamothiocarbonsäure-S-phenylester
Eine Lösung von 20,4 g (0,118 Mol) Phenylthiocarbonylchlorid
in 200 ml Diäthylather wird bei -100C tropfenweise mit einer
Lösung von 0,236 Mol 2-Amlnopropanonitril (frisch hergestellt
aus Acetaldehyd, Kaliumcyanamid und Ammoniumchlorid) in Diäthyläther
versetzt. Das Gemisch wird 15 Stunden gerührt, sodann filtriert und das Piltrat*eingedampft. Der Rückstand wird mit
Petroläther versetzt und digeriert. Es werden 12,9 g kristallines Rohprodukt erhalten. Nach Umkristallisation aus einer geringen
Menge Toluol werden 10 g der Titelverbindung (a) vom F. 108 bis 1U°C erhalten.
b) 7ß-/"/D-/"/7r(D,L-l-Cyanoäthyl)-aminQ7-carbonyl7-aminQ7-2-
thienylacetyl7-amino7-3-£Z"(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thioJ-methyU-e-oxo-S-thia-l-azabicyclo/il,
2. Q7oct-2-en-2-carbonsäure-
r.
Eine Suspension von 1,16 g (0,002 Mol) der Verbindung bei Beispiel
1 (e) in 10 ml wasserfreiem Dioxan wird bei O0C mit
709836/0696
0,82 ml (0,006 Mol) Triäthylamin versetzt« Sodann werden
0,496 g (0,0024 Mol) der Verbindung (a) zugegeben, und die
Lösung wird 6 Stunden bei 00C gerührt. Danach wird die Lösung
in Diäthyläther gegossen und die entstandene Fällung isoliert· Nach dem Trocknen wird das Produkt in Wasser gelöst, die
wäßrige Lösung filtriert und das Filtrat angesäuert· Es wird die Titelverbindung (b) erhalten· Eine wäßrige Lösung äquimolarer
Mengen der Carbonsäure und Natriumbicarbonat wird gefriergetrocknet«
Es wird das Natriumsalz der Titelverbindung (b) vom F. 177 bis 1840C (Zers.) erhalten.
In analoger Weise werden die 7ßZZL-ZZ"£(D,L-l-Cyanomethyl)-aminQ7-carbonyl7-amino7-2-thienylacetyl7-aminQ7-3-Z7"(l-methyllH-tetrazol-S-yD-thioJ-methyU-e-oxo-S-thia-l-azabicyclo-/$.2*Q7oct-2-en-2-carbonsäure
und ihr Na-salz hergestellt«
7&-Cß)-fC£{ 1-Cyano-l-methyläthyl) -amino_7-carbonyX7-amino7-2-thienylacetyl7-araino7-3-^(
l-methyl-lH-tetrazol-5-yl) -thiojmethyl7-8-oxo-5-thia-l-azabicycloZ1l.2,Q7oct-2-en-2-carbonsäure
a) (l-Cyano-l-methyläthyD-carbamothiocarbonsäure-S-phenylester
Eine Lösung von 3,4 g (0,04 Mol) 2-Araino-2-methylpropanonitril
in 10 ml Dioxan wird mit einer Lösung von 3,2 ml (0,2 Mol) Phenylthiocarbonylchlorid in 10 ml Dioxan versetzt« Nach
lstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch
filtriert, das Filtrat eingedampft und der feste Rückstand aus einer geringen Menge mit Toluol umkristallisiert. Ausbeute
2,7 g der Titelverbindung (a) vom F. 152 bis 155°C
b) 7ß-Z7D-rftf l-Cyano-l-methyläthyl)-aminQ7-carbony^7-aminoJ
2-thienylacety^7-aminQ7-3-Z~Π l-methyl-lH-tetrazol-5-yl) thioJ-raethylJ-B-oxo-S-thia-l-azabicycloA^.Ojoct^-en^-
carbonsäure
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1.1 g (0,005 Mol) der Verbindung (a) und 2,6 g (0,005 Mol) des
Trifluoracetat der Verbindung von Beispiel % (e) werden gemäß
Beispiel 5 (b) miteinander umgesetzt» Ausbeute 2,1 g der Titelverbindung (b) vom P. 137 bis 155°C (Zers.).
Eine wäßrige Lösung äquimolarer Mengen der Carbonsäure und
Natriumbicarbonat wird gefriergetrocknet» Es wird das Natriumsalz vom P. 167 bis 1780C (Zers.) erhalten»
In analoger Weise werden die 7ß-ZZL-Z7ni-Cyano-l-methyläthyl)-amino7-carbonyl7-aminQ7-2-thienylacetyl7-aminQ7-3-/"Z"(l-methyllH-tetrazol-5-yl)-thioJraethyl7-3-oxo-5-thia-l-azabicyclo^i.2.07-oct-2-en-2-carbonsäure
und ihr Na-salz hergestellt.
Beispiel 7
7Ä-/ZD-^ZZt2-Cyanoäthyl)-amino7-carbonyl7-araino7-2-thienylacetyl7-amino7-3-^(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiQ7-methyl7-8*oxo-5-thia-l-azabicycloZ?i.2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure
a) (2-Cyanoäthyl)-carbamothiocarbonsäure-S-phenylester
Eine Lösung von 3,88 g (0,03 Mol) 3-Amlnopropanonitril-fumarat
in 10 ml Wasser wird tropfenweise mit einer Lösung von 3»2 ml (0,02 Mol) Phenylthiocarbonylchlorid in 30 ml Dioxan
versetzt. Durch gleichzeitige Zugabe von etwa 22 ml einer 2n Natronlauge wird der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf etwa
8 eingestellt. Das Gemisch wird weitere 30 Minuten gerührt, sodann mit Wasser verdünnt und die entstandene Fällung (3,3 g)
aus einer geringen Menge Toluol umkristallisiert. Ausbeute 2,9 g der Titelverbindung (a) vom P. 86 bis 90°C.
b) 7Ä-/ZD-Z7ZT2-Cyanoäthyl)-aminQ7-carbonyl7-amino7-2-thienylacetyl7-amino7-3-/Z"(l-raethyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio7-methyl7-8-oxo-5-thia-l-azabicycloZ1i.2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure
0,582 g (0,001 Mol) des Trifluoracetats des Produkts von BeI-
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spiel 1 (e) und Of248 g (0,0012 Mol) der Verbindung (a) werden
gemäß Beispiel 5 (b) miteinander umgesetzt· Ausbeute 0,35 g der Titelverbindung (b) vom P. 145 bis 148°C (Zers.).
Eine wäßrige Lösung äquimolarer Mengen der Carbonsäure und Natriumbicarbonat wird gefriergetrocknet. Es wird das entsprechende
Na-salz vom P. 173 bis l8l°C erhalten·
In analoger Weise werden die 7ß-Z7L-££Zi2-Cyanoäthyl)-aminQ7-carbonyl7-aminoJ-2-thienylacetyl7-aminQ7-3-Z^(l-methyl-lH-tetrazol-S-yD-thioJ-methyU-e-oxo-S-thia-l-azäbicyclo^^.Ojoct-2-en-2-oarbonsäure
und ihr Na-salz hergestellt.
Tb-CCb-CCfX DL-Cy anopheny lmethyl)-amincj-carbony 17-amino_7-2.-thienylacetyl7-aminQ7-3-^r(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio7-methyl7-8-oxo-5-thia-l-azabicycloZ5.2.07oct-2-en-2-carbonsäure
a) D,L-(Cyanophenylmethyl)-carbamothiocarbonsäure-S-phenylester
Eine Lösung von 4,8 ml (0,03 Mol) Phenylthiocarbonylchlorld in 39 ml Dioxan wird mit «einer Lösung von 6,1 g (0,036 Mol)
(X-Cyanobenzylarain in 13 ml Wasser versetzt* Das Gemisch wird
kräftig gerührt und bei Raumtemperatur tropfenweise mit 2n Natronlauge versetzt, bis ein-schwach alkalischer pH-Wert erreicht
ist. Hierzu sind etwa 35 bis 40 ml erforderlich. Aus der Lösung fallen Kristalle aus. Das Gemisch wird 2 weitere
Stunden gerührt und sodann filtriert. Ausbeute 8,5 g Rohprodukt. Nach Umkristallisation aus etwa 70 ml Toluol werden 6,8 g
der Titelverbindung (a) vom F. 145 bis 150 C erhalten·
b) 7&-CÜ)-CCC{ D, L-Cyanopheny lmethyl)-aminoZ-carbony 17-arainp7-2-thienylacetyl7-aminQ7-3-/T(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio7-methyl-.7-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo£l.2.Q7-oct-2-en-2-carbonsäure
709836/0695
Eine Suspension von I,l6 g (O(OO2 Mol) des Trifluoracetats
des Produkts von Beispiel 1 (e) in 16 ml wasserfreiem Acetonitril wird mit 2 ml Bis-(trimethylsilyl)-acetamid versetzt·
Sodann wird die erhaltene Lösung mit 0,644 g (0,0024 Mol) der
Verbindung (a) versetzt und das Qemisch 15 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Danach werden 20 ml Wasser und 2 ml 2n Salzsäure zugegeben, so daß die wäßrige Phase einen pH-Wert
von 2 hat. Die wäßrige Phase wird hierauf dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die XthyIacetatextrakte werden vereinigt,
über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthylather digeriert. Es wird ein Feststoff
erhalten, der durch Umfällung aus Xthylacetat unter Zusatz von Diäthyläther gereinigt wird. Ausbeute 0,4 g der Titelverbindung
(b) vom P. 151 bis 165°C (Zers.).
Eine wäßrige Lösung äquimolarer Mengen der Carbonsäure und Natrlumbicarbonat
wird gefriergetrocknet. Es wird das entsprechende Natriumsalz erhalten.
In analoger Welse werden die 7ß-/ZL-/7ZXDL-Cyanophenylmethyl)-aminqJ-carbonylJ-aminc^^-thienylacetyU-aminoJ^-Z'rtl-methyllH-tetrazol-5-yl)-thioJr-methyl7-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-/4.2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure
und ihr Na-salz hergestellt.
Beispiel 9
7ß/7D-/7nj)L-Cyano- (2-thienyl) -methy^-amincJ-carbonyU-aminQj-2-thienylacetyl_7-araino_7-3-^Z!ll-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiQ7-methyl7-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo^4.2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure
a) D-2-Z"^/Jl4-Methoxyphenyl)-methoxy7-carbonyl7-amino7-2-thiophen-essigsäure-4-nltrophenylester
Eine Lösung von 64,8 g (0,2.MoI) des Produkts von Beispiel 1
(a) in 330 ral wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung
von 28 g (0,2 Mol) 4-Nitrophenol in 330 ml Tetrahydrofuran
versetzt» Das Qemisch wird auf 00C abgekühlt und innerhalb
90 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 41,4 g
(0,2 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid in 134 ml Tetrahydrofuran
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versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere 15
Stunden gerührt, sodann filtriert und das Piltrat eingedampft. Es hinterbleiben 90 g Rohprodukt. Nach Umkristallisation aus
Toluol wird die Titelverbindung (a) vom P. 98 bis 1O5°C (Zers.)
erhalten.
b) D-2-Araino-2-thiophenessigsäure-1l-nitrophenyle3terhydrochlorid
63,8 g der Verbindung (a) werden bei O0C In 300 ml einer gesättigten
Lösung von Chlorwasserstoff in Eisessig eingetragen* Die Verbindung geht in Lösung und kurz darauf kristallisiert
das Hydrochlorld aus, das abfiltriert wird. Aus dem Piltrat
wird nach dem Eindampfen eine weitere Menge Hydrochlorid erhalten. Die Gesamtausbeute beträgt 46,2 g der Titelverbindung (b)
vom P. 173 bis 176°C (Zers.).
c) D-2-Isocyanato-2-thiophenessig3äure-1l-nitrophenylester
In eine kochende Suspension von 21 g der Verbindung (b) in 300 ml Toluol wird Phosgen eingeleitet, bis eine klare Lösung
erhalten wird. Nach dem Eindampfen hinterbleibt die Titelverbindung (c) als öliger Rückstand.
d) D-2-^ZZ13)L-Cyano-(2-thienyl)-methyl7-aminQ7-carbonyl7-aminQ7-2-thiophenessigsäure-4-nitrophenylester
Eine Lösung von 3,55 g (0,01 Mol) der Verbindung (c) in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird bei 50C tropfenweise mit
einer Lösung von 1,38 g DL-2-ZCyano-(amlno)-methyl7-thiophen
in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Nach lstündigem
Rühren wird das Lösungsmittel abdestilliert. Es hinterbleiben 4,4 g eines beigefarbenen Schaums, der aus einem Gemisch
von Cyclohexan und Benzol umkristallisiert wird. Es wird die Titelverbindung (d) vom P. l42°C erhalten.
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β) 7fi-/ZD-ZZZZDL-Cyano-(2-thienyl)-methy3t7-aminQ7-carbonyl7-
5-yl) -thloZ-methylJ-S-oxo-S-thia-i-azabicycloZ7!. 2 · O/oct 2-en-2-carbonsäure-diphenylmethylester
Eine Lösung von 2,21 g (0,005 Mol) der Verbindung (d) und 1,5 g
1-Hydrobenzotriazol sowie 2,5 g des Produkts von Beispiel 1 (c)
in 30 ml Dimethylacetamid wird 12 Stunden bei 5 bis 100C gerührt.
Danach wird das Reaktionsgemisch in 300 ml Wasser gegossen und das wäßrige Gemisch dreimal mit jeweils 50 ml Äthylacetat
extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, nacheinander
mit 50 ml 2n Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung
gewaschen, getrocknet und auf 20 ml eingedampft. Der Rückstand wird mit 20 ml Diäthyläther versetzt. Hierbei fällt
die Titelverbindung (e) als hellbeiges Pulver aus, das bei 152 bis 155°C unter Zersetzung schmilzt.
f ) 7ß-ZZD- ZZZZÖL-Cy ano- (2-thienyl) -methylJ-aminoJ-carbonyU-aminoJ^-thienylacetyiy-aminoJ-S-ZZll-methyl-lH-tetrazol-S-yD-thicJ-methyU-B-oxo-S-thia-l-azabicycloZ^^.Ojoct-2-en-2-carbonsäure
Ein Qemisch von 2,7 g der Verbindung (e) in 50 ml eines Gemisches
von Trifluoressigsäure und Anisol (4 ; 1) wird 10 Minuten bei -100C gerührt. Sodann werden die Trifluoressigsäure und das Anisol
unter vermindertem Druck abdestilliert und der braune sirupöse Rückstand mit Diäthyläther digeriert. Der erhaltene Feststoff
wird dreimal aus einem Geraisch von Tetrahydrofuran, und Diäthyläther
irngefällt. Die Tit el verbindung (f) wird als beigefarbenes Pulver vom P. 161 bis 167°C (Zers.) erhalten.
Eine wäßrige Lösung mit äquimolaren Mengen der Carbonsäure und
Kaliumbicarbonat wird gefriergetrocknet» Es wird das entsprechende
K-salz vom P« 165 bis 169°C (Zers.) erhalten* Bei Verwendung von Natriumbicarbonat wird das entsprechende Na-salz erhalten·
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" 35 " 2707A90
methyl7-arainQ7-carbony]J-aminQ7'-2-thienylacety]J-aminq7-3-
#Tl-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio7-methyl7-8-oxo-5-thia-lazabicyclo^l.2.Q7oct-2-en-3n-carbonsäure
und ihr Na- und K-salz hergestellt.
B e i s ρ i el 1 0
7<X-Methoxy-7ß-/ZD,L-f^(cyanomethyl)-arainQ7-carbonyl7-aminQ7-2-thienylacetyl7-amincJ-3-^ni-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiQ7-methyU-e-oxo-S-thia-l-azabicyclo^i.
2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure a) IQt -Methoxy-7ß-ZZD»L-^ZZT^-methoxyphenyl)-methoxyj-carbonyl7-aminQ7-2-thienylacetyl7-arainQ7-3-^Z"(l-methyl-lH-tetrazol-S-yD-thioJ-methylJ-e-oxo-S-thia-l-azabicyclo-Z?l«2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure-diphenylmethylester
Eine Lösung von 2,41 g (0,0075 Mol) der D,L-2-/TCT(4-Methoxyphenyl)-methoxy7-carbonyU-amino/-2-thiophenessig3äure
(gemäß Beispiel 1 (a) hergestellt) in 50 ml wasserfreiem Methylenchlorid
wird bei 0 bis 5°C mit 0,969 g (0,0075 Mol) Diisopropyläthylamin und Chloramelsensäureisobutylester versetzt. Nach
10 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit 3,28 g (0,00625 Mol) 7ß-Amino-7^-methoxy-3-rr(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio7-methyl7-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo^l.2.Q7oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester
versetzt. Danach wird das Eisbad entfernt und das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf
wird in einem gesonderten Reaktionsgefäß eine zweite Menge des
gemischten Anhydrids nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt. Die erhaltene Lösung wird zum Reaktionsgemisch
gegeben. Nach 4 1/2 Stunden wird ein weiterer halber Ansatz des gemischten Anhydrids dem Reaktionsgemisch zugesetzt.
Das Reaktionsgemisch wird weitere 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, sodann mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser
und gesättigter wäßriger Natrlumbicarbonatlusung und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet
und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert · Es hinterbleibt das Rohprodukt als Schaum. Das Pro-
709836/0895
dukt wird an 200 g Kieselgel der Korngröße 75 bis 250 Mikron
Chromatographiert und mit einem 9 J 1 sowie 4 : 1 Gemisch von
Methylenchlorid und Xthylacetat eluiert. Das Eluat wird eingedampft,
das ölige Produkt mit einem Gemisch von Methylenchlorid und Diäthyläther als Pulver ausgefällt und unter vermindertem
Druck über Phosphorpentoxid getrocknet. Ausbeute 3,81 g der Titelverbindung
(a).
Die Titelverbindung kann auch folgendermaßen hergestellt werden:
Eine Lösung von 129 mg (0,4 raMol) D£L-2-/Tif(4-Methoxyphenyl)-methoxy7-carbonyl7-aminQ7-2-thiophenessigsäure
wird in 2 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst und mit 47 mg (0,2 raMol)
Dicyclohexylcarbodllmid versetzt· Das Gemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt· Während dieser Zeit kristallisiert
farbloser Dicyclohexylharnstoff aus. Die Suspension wird unmittelbar unter Rühren in eine Lösung von 77 mg (0,147 mMol)
7ß-Amino-7pt-methoxy-3-£Z"(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiq7-methy
l7-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo^!. 2.07oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester
in 1 ml Methylenchlorid filtriert· Nach 19-stündigem
Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid verdünnt, mit einem Puffer vom pH-Wert 7,4
gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert· Es hinterbleibt
das Rohprodukt "als Öl, das durch präparative Dünnschichtchromatographie
an Kieselgelplatten mit einem Gemisch von Chloroform und Äthylacetat (4:1) als Laufmittel Chromatographie
rt wird. Ausbeute 58 mg Produkt als öl·
b) 7tx-Methoxy-7ß-ZD,L-2-amino-2-(2-thienyl)-acetamido7-3-
^l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio7-methyU-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/?!
· 2,07oct-2-en-2-carbonsäure-trifluoracetat
( 1 t 1)
Die Verbindung (a) wird mit Trifluoressigsäure in Gegenwart
von Anisol gemäß Beispiel 1 (e) zur Titelverbindung (b) umgesetzt.
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c ) 7<X-Methoxy-7ß-/ZD, L-CCCi cy anomet hyl) -aminoj-carbonyljaalnQ7-2-thienylacetyl7-aralno7-3-Zir(l-methyl-lH-tetrazol
5-yl)-thio7-methyl7-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo^!.2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure
Eine Suspension der Verbindung (b) in Methylenchlorid und Tri
äthylarain wird gemäß Beispiel 1 (f) mit Isocyanatoacetonitril
umgesetzt. Es wird die Titelverbindung (c) erhalten»
Beispiel 11
70f-Methoxy-7Ä-Z"ZD-/7£( cyanoraethy 1) -arainoJ-carbonyU-arainqy-2-thienylacetyl7-aminQ7-3-^l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio7
methyU-e-oxo-S-thia-l-azablcyclo A«2. Q7oct-2-en-2-carbonsäure-Na-salz
Das Produkt von Beispiel 10 wird der Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie
unterworfen. Es wird die Titelverbindung in Form der freien Carbonsäure erhalten.
Eine wäßrige Lösung äquimolarer Mengen der Carbonsäure und Natriumcarbonat wird gefriergetrocknet» Es wird das Natriumsalz
der Titelverbindung vom F. I67 bis 174°C (Zers.) erhalten.
Beispiel 12 7L-1- (cyanoÄthyl) -
2-thienylacetyU-araino7-3-Z£(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio7-methyl7-8-oxo-5-thia-l-azabicycloZ1i.2.0_7oct-2-en-2-carbonsäure
Eine äquimolare Menge des Trifluoracetats des Produkts von
Beispiel 10 (b) und der Verbindung von Beispiel 5 (a) wird gemäß Beispiel 5 (b) umgesetzt. Es wird die Titelverbindung erhalten»
709836/0698
Beispiel 13
-£ZZT cyanomethyl) -arainctf-carbony l7-amino7-2-thienylacetyl7-amino7-3-#"(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio7-raethylJ-B-oxo-S-thia-l-azabicyclo/?».
2, Q7oct-2-en-2-carbonsäure-Na-aalz
Die Verbindung von Beispiel 11 kann.auch folgendermaßen hergestellt
werden:
1,5 g 7ß-Araino-'Jtx-raethoxy-3-/T(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio7-methy^-e-oxo-S-thia-l-azabicycloZTl^.Ojoct^-eh^-carbonsäure-K-salz
werden in 11 ml eines Gemisches von Dioxan und Aceton (1 : 1) gelöst, .mit 1,9 ml Bis-trimethylsllylacetamid versetzt,
auf O0C abgekühlt und mit 7,5 ml Propylenoxid versetzt (Lösung
A),
Eine Lösung von 0,91 g D-2-/ZZXCyanomethylJ-aminoJ-carbonyljamino7-2-thiophenessigsäure
(hergestellt aus D-2-Thienylglycin .und Isocyanatoacetonitril) in 11 ml Acetonitril wird auf -200C
abgekühlt und bei dieser Temperatur mit einer Lösung von 0,28 ml Thionylchlorid in 5 ml Acetonitril versetzt. Die erhaltene
Lösung wird 20 Minuten bei -200C gerührt (Lösung B),
Die Lösung A wird mit der Lösung B versetzt, wobei beide Lösungen auf -200C abgekühlt sind. Das erhaltene Gemisch wird
40 Minuten bei -200C gerührt. In der Zwischenzeit wird eine
weitere Menge der Lösung B aus 0,45 g D-2-/77TCyanomethyl)-aminQ7-carbonyl7-aminQ7-2-thiophenessigsäure
hergestellt, und nach Ablauf der lOminütigen Umsetzung wird diese weitere Menge
der Lösung B dem Gemisch der Lösungen A und B unter Rühren zugesetzt.
Das erhaltene Gemisch wird weitere 40 Minuten bei -200C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Äthylacetat
und 10 ml Wasser verdünnt und 5 Minuten gerührt. Sodann werden die Schichten getrennt« Die organische Phase wird zweimal
mit Wasser ausgeschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft« Der Rückstand
wird in Diäthyläther aufgenommen, Ausbeute 1 g der Titel-
709836/0Θ9Β
verbindung als freie Säure.
Die freie Säure wird in 7,5 ml Methanol gelöst, die Lösung mit Aktivkohle geklärt und sodann mit 2,5 ml 2n Natrlum-äthylhexanoatlösung
und anschließend mit Diäthylather versetzt. Ausbeute
0,6 g der Titelverbindung.
7ß-/*£D-/YZ{Cyanomethyl) -methylaminoJ-carbonyU-araino^-phenylacetyl7-aminQ7-3-/ZTl-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiQ7methyl7-8-oxo-5-thia-l-azabicycloZIl»2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure
a) D-/Z^Cyanomethyl)-methylamino7-carbonyl7-amina7-phenyleesigsäure-äthylester
Es wird ein äquimolares Gemisch von Methylaminoacetonitrilhydrochlorid
in Tetrahydrofuran und D-Isocyanatophenylessigsäureäthylester
hergestellt. Nach Zusatz von Triäthylamin wird das Reaktionsgemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, sodann
filtriert und eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung (a) als viskoses Ul.
b) D-Z7ZTCyanomethyl)-methylaminoJ-carbonyl7-amino7-phenylessigsäure
Eine Lösung von 15,3 g der Verbindung (a) in 30 ml Äthanol wird
mit 42 ml einer 2n Natronlauge versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Äthanol unter vermindertem
Druck abdestilliert und der Rückstand mit 2n Salzsäure angesäuert. Die entstandene amorphe Fällung wird abfiltriert, das
Piltrat mit Kochsalz gesättigt und mehrmals mit Xthylacetat extrahiert. Die Xthylacetatextrakte werden vereinigt, mit Wasser
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthylather digeriert. Es wird die Titelverbindung (b) als amorpher Peststoff erhalten·
709836/0696
c) 7&-CÜ>-CCCl Cyanomethyl) -methy laminej-carbony 17 -amino7-phenylacety
l7-amino7-3-^f( l-raethyl-lH-tetrazol-5-yl) thio7-methyt7-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo£'l.2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure-diphenylmethylester
Die Verbindung von Beispiel 1 (c) wird mit'der Verbindung (b)
in Gegenwart von Dlcyclohexylcarbodilmid gemäß Beispiel 1 (d) umgesetzt. Es wird die Titelverbindung (c) als amorpher Feststoff
erhalten·
d) Tk-CDi-C[Ck Cyanomethyl) -methy Iamino7-carbony 17-aminq7-
phenylacetyl7-aminQ7-3-ZZll-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thip7·
methytf-e-oxo-S-thia-l-azabicyclo^l.2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure
Die Verbindung (c) wird mit Trifluoressigsäure und Anisol gemäß
Beispiel 1 (e) umgesetzt. Es wird die Titelverbindung (d) erhalten.
Bei Verwendung des 7(X-Methoxy-7ß-amino-3-£ZTl-raethyl-lH-tetrazol-5-y1)-thio7-methytf-e-oxo-S-thia-l-azäbicyclo£l
·2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure-dlphenylraethylestexs
anstelle der Desmethoxyverbindung in Stufe (c) wird die 7<x-Methoxy-7ß-ZZb-£Z£(cyanomethyl)
-methyIamino?-carbonyl?-aminoJ-phenylacetylZ-aminQ?-^-
^ni-methyl-lH-tetrazol-S-yD-thioJ-methyU-e-oxo-S-thia-lazabicycloZ?·2,Q7oct-2-en-2-carbonsäure
erhalten·
In analoger Weise können die entsprechenden L-Isomeren hergestellt
werden*
Die entsprechenden Natrium- und Kaliumsalze können durch Gefriertrocknung
einer Lösung äquiraolarer Teile der Carbonsäure und Natrium- oder Kaliumbicarbonat hergestellt werden·
709131/0691
Beispiel 15
)-CCCi Cyanomethyl) -methylamincj-carbony 17 -amino7-2-thienylacetyU-amincJ-S-^/Tl-methyl-lH-tetrazol-S-yD-thicJ-raethy
3J-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo^1». 2.07oct-2-en-2-carbonsäure
0,291 g (0,0005 MoI) des Trifluoracetats des Produkts von Beispiel
1 (e) werden in 4 ml Aceton suspendiert, mit 1 ml Propylene xid versetzt, und das Gemisch wird auf 0 bis 5°C abgekühlt.
Nach Zugabe von 0,5 ml Bis-(trlmethylsilyl)-acetamid (BSA) wird eine klare Lösung des Trimethylsilylesters der Verbindung erhalten.
Diese Lösung wird unter Rühren bei 0 bis 5°C mit einer Lösung von 0,0005 Mol (Cyanomethyl)-methylcarbamoylchlorid in
2 ml Aceton versetzt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur erwärmt und eine weitere Stunde gerührt. Sodann werden 4 ml Wasser
zugegeben, und der pH-Wert des Gemisches wird auf 8,5 eingestellt.
Das Gemisch wird zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit frischem Athylacetat überschichtet
und der pH-Wert auf 2 eingestellt. Sodann wird die Äthylacetatschicht
abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Petroläther
digeriert. Es hinterbleibt die Titelverbindung als Feststoff.
Auf die vorstehend beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung des Trifluoracetats des Produkts von Beispiel 10 (b) wird die
70i-Methoxy-7ß-/ZD, L- £££( cyanomethyl )-methylamino7-carbony XJ-aminQ7-2-thienylacetyU-amlno7-3-/T(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-
bonsäure hergestellt·
Gemäß Beispiel 1 bis 3, 5 bis 10 und 12 sowie 15« jedoch unter
Verwendung der in Spalte I aufgeführten Trifluoracetate und entweder der In Spalte II aufgeführten Isocyanate oder der in
Spalte III aufgeführten Carbonylchlorlde oder der in Spalte IV aufgeführten Carbamothiocarbonsäure-S-phenylester werden die
709836/069B
in Spalte V aufgeführten Carbonsäuren erhalten· Diese Verbindungen
können entweder zu den in Spalte VI aufgeführten Verbindungen umgesetzt oder gemäß Beispiel 1I oder nach anderen üblichen
Nethoden in die entsprechenden Salze überführt werden«
Sp. I
CF3COOH
COOH
Sp. 11
NC-A-N=C=O
Sp. Ill
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N-C-Cl NC-a'
Sp. iv
Sp
COOR
Die in Spalte VII aufgeführten (X-Aminocephalosporansäureester
können mit den in Spalte II, III oder IV aufgeführten Verbindungen zu den in Spalte VI aufgeführten Estern umgesetzt
werden« Sodann kann aus diesen Estern die Estergruppe abgespalten werden. Es werden die in Spalte V aufgeführten Cephalosporansäuren
erhalten.
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Die 0( -Aminocephalosporansäuren von Spalte I oder VII können
entweder in der D- oder L-Porm oder als D,L-l3oraerengemisch
vorliegen.
Gemäß Beispiel 13 und 14, Jedoch unter Verwendung der in Spalte
I aufgeführten Acylierungsmittel (die Carboxylgruppe kann gemäß Beispiel 13 und 14 in eine aktivierte Form überführt
werden) und der in Spalte II aufgeführten 7ß-Aminocephalosporansäureester
werden die in Spalte III aufgeführten Verbindungen erhalten«
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Die In Spalte I aufgeführten Acylierungamittel können entweder
in der D- oder L-Form oder als DSL-Isoaierengemisch vorliegen«
Die in Spalte III aufgeführten Ester kSnnen in an sich bekannter Weise unter Abspaltung der Esterschutzgruppe in die freien
Carbonsäuren überführt werden·
Beispiel 91
-ZTZJC Cyanomethy 1) -aminoj-carbony^-aminoj-phenylacety lJ-
-^^l-iaminocarbonyl) -pyridino? -methy l7-8-oxo-5-t hial-azabicyclo/4,2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure
a) 3-£ϊ Acetyloxy) -methy l7-7ß-/"ZD-Z7Z"( cyanomethyl) -amino?-
carbonyl7-aainQ7-phenylacetyl7-&minQ7-8-oxo-5-thia-lazabicyclo/T>.2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure-Na-salz
Eine Suspension von 4,87 g (OaOl Mol) 7ß-D-(2-Amino-2-phenylacetamido-3-ZlCacetyloxy)-methyl7-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-
^.2.Q_7oct-2-en-2-carbonsäure-trifluoracetat in 40 ml Methylenchlorid
wird mit 2,64 ml Triäthylamin versetzt. Die entstandene Lösung wird tropfenweise mit einer Lösung von 1,23 g Isocyanatomethylnitril
in 40 ml Methylenchlorid versetzt» Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt, sodann eingedampft, der viskose
Rückstand in Wasser aufgenommen, zweimal mit Diäthyläther gewaschen
und mit 2n Salzsäure angesäuert. Die ausgefällte 3- £[ Acetyloxy) -methy 17-7Ö-ZZD-ZTZX cyanomethyl) -aminoj-carbony 17-amino7-phenylacetyl7-amino7-8-oxo-5-thia-l-azabicycloZ4«2.07-oct-2-en-2-carbonsäure
wird abfiltriert· Ausbeute 4,8 g.
Die Säure wird in 75 ml wasserfreiem Methanol unter Zusatz von Triäthylamin gelöst» Die Lösung wird filtriert und das
Piltrat mit einer Lösung von Natriumathylhexanoat in einem Gemisch von Methanol und Diäthyläther (1 ι 1) versetzt* Nach
kurzer Zelt kristallisiert das Natriumsalz aus· Durch Zusatz von Diäthyläther zur Mutterlauge werden weitere 1,3 g Natriumsalz
der Titelverbindung (a) erhalten·
709836/0696
b) 7ß-/ZÖ-ZZ^1[Cyanomethyl)-aminQ7-carbonyl7-aminct7-phenylacetyl7-amino7-3-^-(amlnocarbonyl)-pyridin<j7methyl7-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo£i»,
2, Q7oct<-2-en>2-carbonsäure
1,9 g der Verbindung (a), 9 g Kaliurathiocyanat, 0,69 g Isonicotinsäureamid
und 6 ml Wasser werden 15 Stunden auf 5O°C erwärmt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf eine mit 70 g
eines schwach sauren Kationenharzaustausehers In der Säureform
gefüllte Säule aufgesetzt und die Titelverbindung mit einem Gemisch von Methanol und Wasser (20 : 80) eluiert. Aus
dem Eluat wird das Methanol abdestilliert und die wäßrige Lösung gefriergetrocknet. Ausbeute 1,2 g rohe Titelverbindung
(b). Das Produkt wird mit 20 ml Xthanol behandelt und filtriert. Ausbeute 0,85 g reine Titelverbindung vom P. 1700C (Zers.).
Beispiel 92
7ß-/ZD-^/T(Cyanomethyl)-amino7-carbpnyl7-aminQ7-2-thienylacetyl7-aminQ7-3-ZZJl-(aminocarbonyl)-pyridinoi7-methyl7-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo^.2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure
a) 3-£t Acetyloxy)-methy Ü-7&-C^b-CCC(^ -met hoxyphenyl) -raethoxy7-carbonyl7-aminQ7-2-thienylacβtyl7-araino7-8-oxo-5-thia-1-azabicycloZty.2.07oct-2-en-2-carbonsäure
Eine Suspension von 3,2 g (0,01 Mol) des Produkts von Beispiel 1 (a) in 10 ml Methylenchlorid wird mit 1,1 ml N-Methylmorpholin
versetzt. Die erhaltene Lösung wird auf -150C abgekühlt,
mit 1,39 ml Chlorameisensäureisobutylester versetzt und
10 Minuten gerührt. Sodann wird eine Lösung von 3,26 g (0,1012 Mol) 7-Aminocephalosporansäure und 3,1 ml Triäthylamin in
10 ml Methylenchlorid zugegeben· Das Gemisch wird 1 Stunde bei -50C und 1 Stunde bei +50C gerührt* Danach wird das Reaktionsgemisch
in einem Drehverdampfer zur Trockene eingedampft* Der feste Rückstand wird mit Diäthyläther digeriert und filtriert*
Sodann wird der Filterrückstand in Eiswasser gelöst, mit Xthylacetat überschichtet und auf einen pH-Wert von 2,5
angesäuert. Die Schichten werden getrennt, die wäßrige Phase
709836/0695
wird nochmals mit Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten Xthylacetatextrakte werden mit Wasser gewaschen, Ober Magnesiumsulfat
getrocknet und eingedampft· Der Rückstand (4,9 g) wird in 200 ml Äthylacetat gelöst und die Lösung mit Aktivkohle
behandelt und filtriert* Beim Stehen kristallisiert das Pro« dukt aus* Es werden 2 g der Titelverbindung (a) vom P. 142 bis
0C (Zers.) erhalten.
b) 3-nAcetyloxy)-methy]J-7ß-^D-2-amlno-2-(2-thienyl)-acetaraidoJ-e-oxo-S-thia-l-azabicycloZll^.Ojoct^-en^-carbonsäure-trifluoracetat
(1:1)
2,0 g der Verbindung (a) werden bei -5°C in ein Gemisch von 10 ml Trifluoressigsäure und 4 ml Anisol eingetragen. Sodann
wird das Gemisch 10 Minuten gerührt und hierauf in einem Drehverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthylather
digeriert und das Produkt abfiltriert. Es wird die Titelverbindung (b) erhalten.
c) 3-^Acetyloxy)-methyl7-7ß-/ZD-//(f(cyanomethyl)-aminoJ-carbonyU-aminoJ^-thienylacetyU-arainoy-e-oxo-S-thia-lasabicyclo£Il,2.07oct-2-en-2-carbonsäure-Na-sals
Die Verbindung (b) wird gemäß Beispiel 1 (f) mit Isocyanate-acetonitrll
umgesetzt. Es wird die Titelverbindung in Form der freien Carbonsäure erhalten.
Eine wäßrige Lösung mit äqulmolaren Mengen der Carbonsäure
und Hatriumblcarbonat wird gefriergetrocknet. Es wird die Titelverbindung
(c) als Pulver erhalten.
d) 7A-/ifD-A"£tCyanomethyl)-aminQ7-carbonyl7-ejnino7-2-thienylacetyl7-amino7-3-Z"£Il-(arainocarbonyl)-pyridinaL7-raethy3J-8-oxo-5-thia-l-aEabicyclo^l.2.Gi7oct-2-en-2-carbonsäure
709836/0811
Ί-Pyridincarboxaraid, 12 g Kaliumthiocyanat und 7»5 ml Wasser
wird 24 Stunden auf 5O°c erwärmt« Sodann wird die erhaltene
klare Lösung auf eine mit 150 g eines schwach sauren Kationenharzaustauschers in der Säureform gefüllte Säule gegeben« Die
Säule wird mit 3 Liter Wasser gewaschen und hierauf mit einem Gemisch von Wasser und Methanol (8 : 2) eluiert. Aus dem Eluat
wird das Methanol abdestilliert und die wäßrige Lösung gefriergetrocknet. Der erhaltene amorphe Rückstand wird mit Diäthyläther
digeriert. Die auskristallisierte Verbindung wird abfiltriert. Ausbeute 0,7 g der Titelverbindung (d).
Unter Verwendung des Produkts von Beispiel 2 (a) wird in analoger Weise die 7ß-Z7L-ZZZ"(Cyanomethyl)-aminQ7-carbonyl7-amino7·
2-thienylacetyl7-amino7-3-^1*-(aminocarbonyl)-pyridinoJ7-methyl7·
8-oxo-5-thia-l-azabicycloZ?l.2.07oct-2-en-2-carbonsäure hergestellt.
Beispiel 9 3
70t -Methoxy-7ß-/ZD, L-CCCi cy anomethyl) -aminoJ-carbonyiy-amincL?-
2-thienylacetyl7-araino7-3-r£^-(aminocarbonyl)-pyridino/-methyl?-
8-oxo-5-thia-l-azabicyclo£H.2.o7oct-2-en-2-carbonsäure
a) 3-ZT(Acetyloxy)-methyl7-7oc-methoxy-7ß-/Zt>, L-CClX 4-methoxyphenyl)-methoxy7-carbonyl7-amino7-2-thienylacetyI7-amlno7-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo£l.2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure-diphenylmethylester
Nach einem der in Beispiel 10 (a) beschriebenen Verfahren wird die D,L-2-Z7Z?'i-Methoxyphenyl)-methoxy7-carbonyl7-aminQ7-2-thiophenessigsäure
mit 3-£TAcetyloxy)-methy]7-7öf-methoxy-7ßamino-8-oxo-5-thia-l-azablcycloZ^«2.07oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester
zur Titelverbindung (a) umgesetzt«
b) 3-^lApetyloxy)-methyl7-7ft-methoxy-7ß-ZI)»L-2-amino-2-
(2-thienyl)-acetamidoy-e-oxo-S-thia-l-azabicyclo/^«2.07-oct-2-en-2-carbonsäure-trlfluoracetat
(1:1)
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270749Q
Die Verbindung (a) wird gemäß Beispiel 1 (e) mit Trifluoreseigsäure
In Anisol zur TItelverbindung (b) umgesetzt.
c) 3-Γ( Acetyloxy)-methy ]J-70f-methoxy-7ß-/ZD#L-ZZZT cyanomethyl)-arainoj-carbony
17-aminoj^-thienylacetylj-aminoje-oxo-S-thla-l-azabicycloZ1!
. 2. Q7oct-2-en-2-carbonsäure-Na-salz
Die Verbindung (b) wird gemäß Beispiel 1 (f) mit Isocyanatoaeetonitril
zur freien Carbonsäure der Titelverbindung (c) umgesetzt.
Eine Lösung mit einer äquimolaren Menge der freien Carbonsäure und Natriumblcarbonat wird gefriergetrocknet. Es wird das Natriumsalz
der Titelverbindung (c) als Pulver erhalten.
d) 7iX-Methoxy-7ß-Z"ZD, L-LCCi. cyanomethyl) -aminoj-carbony X7-aminQ7-2-thienylacetyl7-aminoJ-3-^Z1l-(aminocarbonyl)-pyridinoy-methyU-e-oxo-S-thia-l-azabicyclo^l.
2. Q?oct-2-en-2-carbonsäure
Ein Gemisch der Verbindung (c), 4-Pyridincarboxamid und Kaliumthiocyanat
wird in Wasser gemäß Beispiel 92 (d) umgesetzt. Es wird die Titelverbindung (d) erhalten.
Beispiel 94
7&-CCD-CCC( Cyanomethyl )-methy Iamino7-carbony ]J-amino7-pheny 1 acetyl_7-amino7-3-£A-(aralnocarbonyl)-pyridino7-methyl7-8-oxo-5-thia-l-azabicycloZ1·.
2, Q7oct-2-en-2-carbonsäure a) 3-£?Acetyloxy)-methyl7-7ß-Z"ZI)-Z7Z(cyanomethyl)-methylaminoJ-carbonyJj-aminoJ-phenylacetyiy-arainQj-e-oxo-S-thia-l-azabicycloZ7».2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure-dlphenylmethylester
Das Produkt von Beispiel 14 (b) wird mit 3-£lAcetyloxy)-methyl7-7ß~amino-8-oxo-5-thla-l-azabicycloZ]5»2.07oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester
In Gegenwart von Dicyclohexyl-
709836/0696
~62" 270749Q
carbodiimid gemäß Beispiel 1 (d) umgesetzt· Es wird die Titelverbindung
(a) erhalten«
b) 3-^(Acetyloxy)-methyl7-7ß-ZZÖ-^Z71icyanomethyl)-methylaminoJ-carbonylJ-aminaZ-phenylacetyiy-aminaZ-S-oxo-S-thia-i-azabicycloZT|.2.07oct-2-en-2-carbonsäure-Na-salz
Die Verbindung (a) wird mit Trifluoressigsäure in Anisol gemäß Beispiel 1 (e) umgesetzt« Es wird die freie Carbonsäure der
Titelverbindung (b) erhalten»
Eine wäßrige Lösung mit äquimolaren Mengen der Carbonsäure und Natriumblcarbonat wird gefriergetrocknet. Es wird die Titelverbindung
(b) als Pulver erhalten.
c) Tfi-ZZD-ZZZXCyanomethyD-methylaminoJ-carbonyU-aminQ?-
phenylacetyL7-amino7-3-Z"£1t-(aminocarbonyl)-pyridincL7-methy]!7-8-oxo-5-thia-l-azabicycloZ1i»2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure
Ein Gemisch der Verbindung Cc)1 4-Pyridincarboxamid und Kaliurathiocyanat
wird in Wasser gemäß Beispiel 92 (d) umgesetzt. Es wird die Titelverbindung (c) erhalten.
Beispiel 91» (a) wird mit L-Z/ZXCyanomethyD-methylaminoj'-carbonyl7-amino7-phenyles3igsäure
wiederholt. Es wird die 7ß- C(X*" /ZiC(Cy anomethyl) -met hylamino7-carbony 17-amino7-pheny 1 acetyU-amino?-3-ZZ1I-(arainocarbonyl)
-pyridino? -methyl7-8-o xo-5-thia-l-azabicycloZ?l.2«Q7oct-2-en-2-carbonsäure
erhalten.
aminojr-phenylacetyl7-amina7-3-/Z1i-(aminocarbonyl)-pyridinQ7-methyl7-8-oxo-5-thia-l-azabicycloZi|.2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure
erhalten.
709836/0698
Σ707490
Gemäß Beispiel 91 bis 9^$ jedoch unter Verwendung der in Spalte
I und II aufgeführten Verbindungen, werden die in Spalte III aufgeführten Produkte hergestellt.
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2707493
Belsp.
95 -H
-A-CN
-CH2-CN
96 -OCH3 -CH2-CN
-H
-2-NII2 (4) -Ü-NH, (4)
97 -H -(CH Jf2
-H -H
98 -OCH
99 -H
101 -H
CN
100 -OCH3 -CH2-CH-CN
CH-< CH3
-H
-H
-CH2-CN ~C2H5
-CH2-CN -CH3 cjr
HO
-H
102 -OCH3 - (CH2^2CN
103 -H
104 -OCH3 -(CH2-^CN
105 -H
107
10· -OCH1
-CH2-CN
106 -OCH3 -(CH2^3CN
CH3
-C-CN CH3
-CH-CN (C)]
-CH2-CN -H
-H
-CH
-H
-CH3 -s
709836/0896 -H
-C-NH2 (4)
-H
-C-NH2 (4)
-H
4!-NH2 (4)
| Beisp. | Rl | -A-CN | R3 |
| 109 | ■ χ -H |
?2H5 -C-CN C2H5 |
j -C2H5 |
| 110 | -OCH3 | -CH2-CN | -CH3 |
| 111 | -H | C3H7 -CH-CN |
-H |
R4
-H O
Ο -IJ-NH2 (4)
Die In Spalte I angegebenen Verbindungen können in der D- oder
L-Forra oder als D,L-Isomerengemisch vorliegen·
Beispiel 112
7Ä-/i^-£ZZ'(Cyanoraethyl)-arainQ7-carbony]l7-an»inQ7-2-thienylacetyl7-amino7-3-/Z"(l-oxo-2-pyridinyl)-thiQ7-methyl7-8-oxo-5-thia-l-azabicycloZ4.
2.07oct-2-en-2-carbonsäure
0,003 Mol des Produkts von Beispiel 92 (c) und 0,004 Mol 2-Mercaptopyridin-1-oxid-Na-salz
werden in 15 ml Wasser gelöst und 15 Stunden auf 500C erwärmt. Danach wird das Reaktionsgemisch
mit Wasser verdünnt, filtriert und das klare Piltrat mit 2n Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Die entstandene
Fällung wird abfiltriert. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Auf die gleiche Welse, Jedoch unter Verwendung von 3-ZTAcetyloxy)
-methyl7-7ß-/ZL-//if( cyanomethyl) -aminoj-carbony ]J-aminQ7-2-thienylacety^7-aminQ7-8-oxo-5-thia-l-azabicycloZ|l·2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure-Na-salz,
wird das entsprechende Endprodukt in der L-Porm erhalten*
Im Verfahren gemäß Beispiel 112 können die verschiedenen Natriumsalze
der 3-ZXAcetyloxy)-raethyl7-70( -methoxy- oder -desmethoxy-TA-acylureidocephalosporansäuren
der Beispiele 91ι oder 94 oder der in Spalte I der Beispiele 95 bis 111 aufgeführten
Verbindungen zur Herstellung anderer 3-/ZTl-Oxo-2-
709836/0695
pyridinyl)-thio7-methyl7-cephalosporine eingesetzt werden.
Beispiel. 113
7Ä-ZZD-^Z7!TCyanomethyl)-aminq7-carbonyl7-aminq7-2-thienylac#tyl7-aminQ7-3-/7*(l-oxopyridazin-3-yl)-thio7-methyl7-8-oxo-5-thia-l-azabicycloZ7>.2,Q7oct-2-en-2-carbonsäure
Das Produkt von Beispiel 92 (c) wird in einem Gemisch von Aceton
und Wasser (1:1) gelöst und unter Stickstoff als Schutzgas mit dem Natriumsalz von l-Oxopyrldazin-3-thiol versetzt·
Sodann wird die Lösung mehrere Stunden auf 6O0C erwärmt, hierauf
mit 150 ml Wasser verdünnt und mit 2n Salzsäure unter Kühlung auf einen pH-Wert von 5 eingestellt. Die entstandene Fällung
wird abfiltriert. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Auf die gleiche Weise, Jedoch unter Verwendung des Natriumsalzes der 3-nAcetyloxy)-methyl7-7ß-/"ZL-ZTZ"(cyanomethyl)-amino7-
bicycloZ7l.2.Q7oct-2-en-2-carbon3äurel wird das entsprechende
Endprodukt in der L-Porm erhalten»
Beispiele 111 bis 122 Qemäß Beispiel 113» Jedoch unter Verwendung von
2-Oxopyridazin-3-thioll
6-Methyl-l-oxopyrldazin-3-thiol,
6-Methoxy-l-oxopyridazin-3-thiol,
6-tert.-Butyl-2-oxopyridazin-3-thiol,
6-Xthyl-2-oxopyridazin-3-thiol,
o-Hydroxy-l-oxopyridazin^-thiol,
6-Hydroxy-2rOxopyridazin-3-thiol,
6-Chlor-l-oxopyridazin-3-thiol oder
6-Chlor-2-oxopyridazin-3-thiol
werden folgende Verbindungen erhalten:
werden folgende Verbindungen erhalten:
7ß-ZZÖ-^ZZ"(Cyanomethyl)-aminQ7-carbonyl7-aminoJ-2-thienylacetyl7-aminQ7-3-^(2-oxopyridazin-3-yl)-thiq7-methyl7-8-oxo-
5-thia-l-azabicyclo£Il.2.Q7oct-2-en-2-carbon8äure,
709836/0696
- 67 - 270749Q
7ft-Z7D-/Z/(Cyanomethyl)-aminQ7-carbonyl7-aminQ7-2-thienylacetyl7-amino7-3-ZZ(6-methyl-l-oxopyrida2in-3-yl)-thici7-methy
17-8-0 xo-S-thia-l-aiabicyclo/ll. 2« Q7oct-2-en-2-carbon-Blure,
7ß-Z7!D-Z7itCyanomethyl)-arainQ7-carbonyl7-arainQ7-2-thienylacetyl7-araino7-3-/Zi(6-methoxy-l-oxopyridazin-3-yl)-thicf7-
säure,
7ß-/ZÖ-rZlf(Cyanoraethyl)-arainQ7-carbonyX7-aminQ7-2-thienylacetyl7-arain
<i7-3-£Z"(6-tert«-butyl-2-oxopyridaz.in-3-yl)-thiQ7-methyl7-8-oxo-5-thia-l-azabicycloZTi.2.Q7oct-2-en-2-carbon-Bäure,
7&-CCb-CCC( Cyanomethyl) -aminoJ-carbony lJ-amino7-2-thienylacety3j"-amino7-3-iVr(6-äthyl-2-oxopyridazin-3-yl)-thio7-methyU-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo/!1l.2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure,
Tb-CG)-CCR Cy an&methyl) -aminoj-carbony 17-amlno7-2-thienylacety3J-amino7-3-ZT(6-hydroxy-l-oxopyridazin-3-yl)-thiq7-mβthy^7-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo/^l.2«07oct-2-βn-2-carbonsäure,
JA-Cd)- CCCi Cyanomethyl) -aminoJ-carbonyU-aminoZ^-thienylacetyl7-amino7-3-rr(6-hydroxy-2-oxopyridazin-3-yl)-thlo_7-mβthy^7-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo^l.2.Q7oct-2-en-2-caΓbonsäure,
7&-fO)-CCCi Cyanomethyl) -araino^-carbony l7-amino7-2-thieny 1-
8-oxo-5-thia-l-azabicycloZ7».2,Q7oct-2-en-2-carbonsäure
und
7&-Cß)-CCC( Cyanomethyl )-aminq7-carbony l7-aminQ7-2-thienylacetyX7-aminoJ-3-£C(6-chlor-2-oxopyridazin-3-yl)-thiQ7-raethyl7·
8-oxo-5-thia-l-azabicyclo/1l«2.Q7oct-2-en-2-carbon8äure.
In ähnlicher Welse werden unter Verwendung des Natriumsalzes
der 1-CX Acetyloxy)-methyl7-7ß-^ZL-/"^ZTcyanomethyl)-araino7-carbony^7-aminQ7-2-thlenylacetyl7-amlno}-8-oxo-5-thla-l-azabi-
709836/0895
cycloZ4.2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure im Verfahren der Beispiele
113 bis 122 die entsprechenden Endprodukte in der L-Form erhalten· Ferner können die verschiedenen Natriumsalze der 3-ZTAcetyloxy)-raethy3J-70t-methoxy-
oder -desmethoxy^ß-acylureidocephalosporansäuren der Beispiele 91« 93 oder 94 oder der in
Spalte I der Beispiele 95 bis 111 aufgeführten Verbindungen in den Beispielen 113 bis 122 zu den entsprechenden Verbindungen
umgesetzt werden.
,, Beispiel 123
7ot-Methoxy-7ß-ZT-D-^ZiT(cyanomethyl)-aminQ7-carbonyl7-amino7-2-thienylacetyl7-aminQ7-3-/Z(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio7-methyl7-8-oxo-5-thia-l-azabicycloZ4.2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure
Das Produkt von Beispiel 93 (c) wird in einem Gemisch von
Aceton und Wasser (1 : 1) unter Zusatz von 5n Natronlauge gelöst. Sodann wird der pH-Wert auf 7,6 bis 8,0 eingestellt und
l-Methyl-lH-tetrazol-5-thiol zugegeben. Durch Zusatz von 5n
Natronlauge wird der pH-Wert auf 7,8 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wird mehrere Stunden auf 50 bis 6O°C erhitzt, danach
abgekühlt und das Aceton abdestilliert. Der Rückstand wird mit 2n Salzsäure unter Eiskühlung auf einen pH-Wert von 2,5 eingestellt.
Die entstandene Fällung wird mit Xthylacetat extrahiert. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiele 124 bis 142 Gemäß Beispiel 123, Jedoch unter Verwendung der in Spalte I
und Spalte II aufgeführten Verbindungen, werden die in Spalte III aufgeführten Produkte erhalten.
Sp. ι
HO R
UU ; 1
4 L i~J==i
=0
-A-CN
-A-CN
R3
709836/0695
Z707490
Sp. Ii
hetero-S-H
Sp
• in
jj-A-CN
COOH
709836/0696
124 -H -CH2-CN
_3_ -H O-
hetero
I CH.
125 -H -CH2-CN
-CH.
126 -OCH3 -(CH2J2-CN
127 -H -CH-CN
CH-( CH3
Cl
128 -H -CH2-CN -H
129 -OCH, -C-CN -CH,
J I " J
H,
130 -H -(CH2J4-CN -H
N—
in3 "I
-CH.
131 -OCH3 -CH2-CN -CH3 //
CH
132 . -H
-CH-CN -H
63- \JL
cn.
709836/0696
2:707493
| Beisp | -H | A-CN | R3 |
| 133 | -OCH3 | ?2H5 -C-CN C2H5 |
-CH3 |
| 134 | -CH-CN | -C2H5 | |
| -H | C3H7 | ||
| 135 | -CH2-CN | -H | |
hetero
-ν»
CH-
136 -OCH.
(CH2J2-CN
-CH2-CH
CH.
CH.
I
CH.
CH.
137 -H
-CH2-CN
-C2H5
N N
Ji 1N
H3C
138 -OCH3 -CH2-CN ^ -CH3
( I
139 -H -CH2-CN
-CH-
140 -H -CH2-CN -H
■53
141 -OCH3_ -(CH2J2-CN -II
ClI
142 -OCH3 -CH-CN -CII3
709836/069 5
2707A90
Die in Spalte I aufgeführten Verbindungen können entweder in der D- oder L-Porm oder als D#L-Isomerengemisch vorliegen.
709836/069B
Claims (2)
- DIPL JHEM. DR. VOLKER VOSSIUS PATENTANWALTu.Z.: M 085 (Vo/ko) Case: M - 664 128 - HCHEMISCHE FABRIK VON HEYDExN G.m.b.H.
8 München 19« Volkartstraße 83• MONCHtN 86.WEbERTViRASSE 4 '»P.O. BOX H 07 87 'PHONE: H β(| 474975CMSLE ADDRESS: BENZOLPATENT UONCHENTELBCWMSSVOPATD" Cyanoalkylureldocephalosporlne und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel "Priorität: 5.3.1976, V.St.A., Nr. 661 128Patentansprüche. 1/ Cyanoalkylureldocephalosporlne der allgemeinen Formel IH H N-A-CNcooRIn der R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, Phenyl-709836/0695ORIGINAL INSPECTED-a-nieder-alkyl-, Dipheny1-nleder-alkyl-, Tri-(nieder-alkyl)-slly 1· oder Trihalogenäthylrest, ein Salz bildendes Ion oder eine Gruppe der allgemeinen Formel-CH-O-C-R,I ItR5 Odarstellt, R. sich in der (X-Konfiguration befindet und ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe und A einen unverzweigten oder verzweigten C^g-Alkylenrest oder eine Gruppe der allgemeinen Formel-CH-iR2bedeutet, R2 eine Phenyl-, 2-Thienyl- oder 3-Thienylgruppe, R, ein Wasserstoff atom oder einen niederen Alkylrest, Rj1 ein Wasserstoff atom, einen niederen Alkylrest, einen C-, --Cycloalkyl-, C, --Cycloalkenyl- oder Cg --Cycloalkadienylrest oder einen gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenatome, C1-11-Alkyl- oder Alkoxyreste oder Hydroxylgruppen substituierten Phenyl- oder Phenyl-nieder-alkylrest oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder einen C^jj-Alkylrest an einem verfügbaren Kohlenstoffatom substituierte 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 2-Furyl-, 3-Furyl-, 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl- oder 4-Pyridylgruppe, R5 ein Wasserstoff atom oder einen niederen Alkylreet, Rg einen niederen Alkylrest und X ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkanoyloxyrest, die Gruppe' Q -NH-oder eine Gruppe der allgemeinen FormelN N—N N N N NR7709836/0695darstellt, wobei R7 ein Wasserstoffatom oder einen C« rest und Rg ein Wasserstoff atom, einen C^jj-Alkylrest, eineMethoxy- oder Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom bedeutet.2· Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R ein Wasserstoffatom, einen unverzweigten oder verzweigten C^.jj-Alkylrest, eine Benzyl-, Phenäthyl-, Diphenylmethyl-, Trimethylsilyl- oder 2,2,2-Trichloräthylgruppe, ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallion, das Ion von Dibenzylamin, Ν,Ν-Dibenzyläthylendiamln, Methylamin, Triäthylamin oder N-Äthylpiperidin oder eine Gruppe der allgemeinen Formel 0-CH-O-C-R,-t οR5bedeutet, R, ein Wasserstoffatom oder einen unverzweigten oder verzweigten C« g-Alkylrest, R^ einen Cg_.,-Cycloalkadienyl- oder Cg_,-Cycloalkenylrest, eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Chlor- oder Bromatome, Methyl-, Äthyl-, Methoxy-, Äthoxy- oder Hydroxylgruppen substituierte Phenyl-, Benzyl- oder Phenäthylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe an einem verfügbaren Kohlenstoffatom substituierte 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 2-Furyl-, 3-Furyl-, 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl- oder Ί-Pyridylgrüppe, R5 ein Wasserstoff· atom oder einen unverzweigten oder verzweigten Cjt-Alkylrest, Rg einen unverzweigten oder verzweigten Cj^-Alkylrest und Xein Wasserstoffatom, eine Gruppe der allgemeinen Formel 0-O-C-nleder-alkyl, wobei nieder-alkyl einen unverzweigten oder verzweigten Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, die Gruppeoder -i'~^ 2oder eine Gruppe der allgemeinen Formel709836/0695• f.. .JOU.O) oder -S-^Oy-Rg bedeutet, wobei R7 ein Wasser-Z
stoffatom, eine Methyl- oder Xthylgruppe und Rn ein Wasserstoff· oder Chloratom, eine Methyl-, Xthyl-, Methoxy- oder Hydroxylgruppe bedeutet.3· Verbindungen nach Anspruch 2 der allgemeinen FormelIL R-R4NH H J, Nin der X die Gruppeθ—λ 6b-^ ^CNHoder -ν;'" 2bedeutet, A einen unverzweigten oder verzweigtenrest, die Gruppe-CH- -CH-(§) oderR, ein Wasserstoffatora oder einen unverswelgten oder verzweigten C^^^-Alkylrest, R^ eine Cyclohexadienyl- oder Cyclohexenylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Chlor- oder Bromatome, Methyl-, Xthyl-, Methoxy-, Xthoxy- oder Hydroxylgruppen substi-709836/0696tulerte Phenyl-, Benzyl- oder Phenäthylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom, eine Methyl- oder Xthylgruppe an einem verfügbaren Kohlenstoffatom substituierte 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 2-Puryl-, 3-Puryl-, 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl- oder 4-Pyridylgruppe bedeutet·4· Verbindungen nach Anspruch 3, wobei X die Gruppe-i(C)) oder -iund R1, eine 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 2-Puryl-, 3-Puryl-, Phenyl- oder p-Hydroxyphenylgruppe bedeutet.5« Verbindungen nach Anspruch 4, wobei X die Gruppe -i R1I eine 2-Thienylgruppe, A eine Methylengruppe und R, ein Wasserstoffatom bedeutet·6· Verbindungen nach Anspruch 4, wobei X die Gruppe-j/qYc-NH. R1J eine Phenyl gruppe, A eine Methylengruppe und R, ein Wasserstoffatom bedeutet.7· Verbindungen nach Anspruch 2, wobei X ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel• -o-C-nleder-alkyldarstellt und nieder-alkyl einen unverzweigten oder verzweigten Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R ein Wasserstoffatom oder einen unverzweigten oder verzweigten C1-4,-Alkylrest, eine Benzyl-, Phenäthyl- oder Diphenylmethylgruppe, ein Natriumoder Kaliumion, A einen unverzweigten oder verzweigten C1-1,-Alkylenrest, die Gruppeoder . -CH-R, ein Wasserstoffatom oder einen unverzweigten oder verzweigten C^_jj-Alkylrest, R1J eine Cyclohexadienyl- oder Cyclohexenylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Chlor- oder709836/0696Bromatome, Methyl-, Äthyl-, Methoxy-, Äthoxy- oder Hydroxylgruppen substituierte Phenyl-, Benzyl- .oder Phenäthylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe an einem verfügbaren Kohlenstoffatom substituierte 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 2-Puryl-, 3-Puryl-, 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl- oder 4-Pyridylgruppe bedeutet*8· Verbindungen nach Anspruch 7, wobei X ein Wasserstoffatom oder eine Acet oxy gruppe, R-, ein Wasserstoff-, Natrium- oder Kaliumatom und Rj. eine 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 2-Puryl-, 3-Puryl-, Phenyl- oder 4-Hydroxyphenylgruppe bedeutet.9t Verbindungen nach Anspruch 2, wobei X eine Gruppe der allgemeinen Formeloderbedeutet, R7 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe, Rg ein Wasserstoff- oder Chloratom, eine Methyl-, Äthyl-, Methoxy- oder Hydroxylgruppe, R ein Wasserstoffatom, einen unverzweigten oder verzweigten C^^-Alkylrest, eine Benzyl-, Phenäthyl- oder Diphenylmethylgruppe, ein Natrium- oder Kaliumion, A einen unverzweigten oder verzweigten C^n-Alkylenrest, die Oruppe -CH- oder[O]-CH-, ein Wasserstoffatom oder einen unverzweigten oder verzweigten709836/0696C1-Ij-Alkylrest, R1J eine Cyclohexadienyl- oder Cyclohexenylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Chlor- oder Bromatome, Methyl-, Äthyl-, Methoxy-, Xthoxy- oder Hydroxylgruppen substituierte Phenyl-, Benzyl- oder Phenäthylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe an einem verfügbaren Kohlenstoffatom substituierte 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 2-Puryl-, 3-Furyl-, 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl- oder 1-Pyridylgruppe darstellt·10. Verbindungen nach Anspruch 91 wobei R ein Wasserstoff-, Natrium- oder Kaliumatom und R1J eine 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 2-Puryl-, 3-Puryl-, Phenyl- oder Ί-Hydroxyphenylgruppe bedeutet.11* Verbindungen nach Anspruch 10, wobei X eine Gruppe der allgemeinen Formel N— Nund R7 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeu tet.12. Verbindungen nach Anspruch 10, wobei X eine Gruppe der allgemeinen Formel N—Nund R7 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet.13· Verbindungen nach Anspruch 10, wobei X eine Gruppe der allgemeinen Formel u nn
I l" 7und R7 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet.1Ί. Verbindungen nach Anspruch 10, wobei X die Gruppe s-4! Jn ist. " ^5709836/069615« Verbindungen nach Anspruch 10, wobei X die Gruppe der all·gemeinen FormelR7und R7 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Xthylgruppe bedeutet.16. Verbindungen nach Anspruch 10, wobei X eine Gruppe der allgemeinen Formelund R7 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Xthylgruppe bedeutet.17. Verbindungen nach Anspruch 10, wobei X eine Gruppe der allgemeinen Formelund R7 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Xthylgruppe bedeutet.18. Verbindungen nach Anspruch 10, wobei X eine Gruppe der Formel19« Verbindungen nach Anspruch 10, wobei X eine Gruppe der allgemeinen Formelund Rg ein Wasserstoff- oder Chloratoa, «ine Methyl-, Xthyl·, Methoxy- oder Hydroxylgruppe bedeutet·20. Verbindungen nach Anspruch 10, wobei X eine Gruppe der allgemeinen Formel.JkJt709838/0···und Ry ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Xthylgruppe bedeutet ·21, Verbindungen nach Anspruch 20, wobei R7 eine Methylgruppe bedeutet·22· Verbindungen nach Anspruch 21, wobei R1 ein Wasserstoffatom und R1J eine 2-Thienylgruppe bedeutet·23· Verbindungen nach Anspruch 22, wobei R, ein Wasserstoffatom und A eine Methylengruppe bedeutet.24« 7ß-/YD-/"Z"Z"(Cyanomethyl)-aminQ7-carbonyl7-aminQ7-2-thienylacetyl7-arainQ7-3-/ZXl-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio7-methyl7-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo/;I»#2«Q7oct-2-en-2-carbonsäure·25« Natriumsalz der Verbindung von Anspruch 24·26· Verbindung nach Anspruch 22, wobei R, ein Wasserstoffatom und A eine Xthylidengruppe bedeutet·27« 7A-/ZD-/ZilDlL-l-Cyanoäthyl)-amlnQ7-carbonyl7-amino7-2-thienylacetyl7-amin<i7-3-/Ztl-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiQ7- 9ethyl7-8-oxo-5-thia-l-aza'bicycloZ4.2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure·28· Natriumsalz der Verbindung von Anspruch 27·29· Verbindungen nach Anspruch 22, wobei R, ein Wasserstoffatom und A eine Isopropylldengruppe bedeutet·30· 7A-ßD-ZYT(l-Cyano-l-raethyläthyl)-aminQ7-carbonyl7-amino7-2-thienylacetyl7-amino7-3-ZZTl-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio7- methyU-8-oxo-5-thia-l-azablcyclo^1i«2.07pctr-2-en-carbonsäure*31« Natriumsalz der Verbindung von Anspruch 30.709836/069632« Verbindungen nach Anspruch 22, wobei R, ein Wasserstoffatom und A eine Xthylengruppe bedeutet«33. 7Ä-^7D-<r/T(2-Cyanoäthyl)-amino7-carbonyU-aminQ7-2-thienylacetyiJ-ajaincJ-S-fßi-raethyl-lH-tetrazol-S-yU-thioJ- methyU-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo£1»»2.o7oct-2-en-2-carbonsäure.31». Natriumsalz der Verbindung von Anspruch 33*35· Verbindungen nach Anspruch 22, wobei R, eine Methylgruppe und A eine Methylengruppe bedeutet.36. 7&-£ß)-fljC( Cyanoraethyl) -methy laminoj-carbony X7 -amino7-2-thienylacety]J-amlnQ7-3-^l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiQ7- methyl7-8-oxo-5-thia-l-azabicycloZ?l.2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure.37· Verbindungen nach Anspruch 22, wobei R, ein Wasserstoffatom und A eine Benzylidengruppe bedeutet»38. 7ß-ZZb-/ZZXD|L-Cyanophenylraethyl)-aminQ7-carbonyl7-araino7-2-thienylacetyl7-amino7-3-f£U-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio7-methyU-e-oxo-S-thia-l-azabicyclo^l. - 2. Q7oot-2-en-2-carbonsäure ·39· Verbindungen nach Anspruch 22, wobei R, ein Wasserstoffatom und A eine Oruppe der Formel _qh- iefc·*0. 7ß-ZZD-£iCrZl)tL-Cyano-(2-thienyl)-methyU-amino7-carbonyl7· aminQ7-2-thienylacβtyl7-amino7-3-iΓ£l:l-lnethyl-lH-tetrazol-5-yl)-thioJ-methyl7-8-oxo-5-thia-l-aaabicycloZ1»»2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure.41. Kaliumsalz der Verbindung von Anspruch 40.42. Verbindungen nach Anspruch 21, wobei R. ein Wasseratoff-70983Θ/0Ι96atom und R^ eine Phenyl gruppe bedeutet·43. Verbindungen nach Anspruch 42, wobei R, ein Wasserstoffatom und A eine Methylengruppe bedeutet.44, 7Ä-ZZD-ZZZT Cyanomethyl) -aminoj-carbony XJ -amlnoj -phenyl-acetyl7-amlno7-3-/ril-niethyl-lH-tetrazol-5-yl)-thlQ7-methyit7-8-oxo-5-thla-l-azablcycloZ?).2,Q7oct-2-en-2-carbonsäure.45« Kallumsalz-trihydrat der Verbindung von Anspruch 44.46· Verbindungen nach Anspruch 42, wobei R, eine Methylgruppe und A eine Methylengruppe bedeutet·47· l&-Cß)-CCCl Cyanomethyl) -methylaminQ_7 -carbony U phenylacety^7-amlnQ7-3-/Hl-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thlo7- methyl7-8-oxo-5-thla-l-azablcycloZ1».2.«07oct-2-en-2-carbonsäure·48. Verbindungen nach Anspruch 21, wobei R1 eine Methoxygruppe und R1. eine 2-ThIenylgruppe bedeutet.49* Verbindungen nach Anspruch 48, wobei R, ein Wasserstoffatom und A eine Methylengruppe bedeutet.50. 7ff-Methoxy-7ß-£ZD-r£Z"( cyanomethyl) -amino_7-carbony XJ-amlnQ7-2-thlenylacetyl7-aminQ7-3-/"/tl-inethyl-lH-tetrazol-5-yl)-thl(i7-methy]7-8-oxo-5-thia-l-aEablcyclo^. 2, Q7oct-2-en-2-carbonsäure.51« Natrlurnealζ der Verbindung von Anspruch 50.52. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 51*709836/069S
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