NO770757L

NO770757L - Fremgangsm}te for fremstilling av cyanoalkylureido-cefalosporiner

Info

Publication number: NO770757L
Application number: NO770757A
Authority: NO
Inventors: Hermann Breuer; Uwe D Treuner
Original assignee: Squibb & Sons Inc
Priority date: 1976-03-05
Filing date: 1977-03-04
Publication date: 1977-09-06
Also published as: DK97177A; NL7702121A; ZA77717B; AU508629B2; FR2342976B1; FR2342976A1; AU2209077A; JPS52108995A; SE7702481L; CA1109460A; NZ183272A; GB1574791A; DE2707490A1; US4096329A; BE852090A

Description

"Fremgangsmåte for fremstilling av

cyanoalkylureido- cefalosporiner"

Cefalosporiner med en ureidoacyl-sidekjede er beskrevet i

\ 1

US-patenter 3.673.183, 3.708.479, 3.833.568 og 3.860.591 og de som også har en 7a-metoksy-substituent er beskrevet i US-patenter 3.978.051, 3.989.693 og 3.989.697. Cefalosporiner med forskjellige acylsidekjeder og en 7ct-metoksyVsubstituent er beskrevet i forskjellige US-patenter omfattende 3.775.410, 3.780.031, 3.780.033, 3..78CU034, 3.780.037, 3.843.641, osv.

Cefalosporiner med en acylureidoacyl-sidekjede er be-v

skrevet i US-patenter 3.687.641, 3.687.949, 3.925.368, 3.956?292, 3.954^802' ogBRD off.skrift 2.514.019.

Foreliggende oppfinnelse gjelder fremgangsmåte for fremstilling av nye cyanoalkylureido-7ct-metoksy- eller desmetoksycefalosporinderivater med formelen: hvor R betyr hydrogen, lavere alkyl, fenyl-lavere alkyl, difenyl-lavere alkyl, tri(lavere alkyl)silyl, trihalogenetyl, et saltdannende ion, eller gruppen

hvor Rj. er hydrogen eller lavere alkyl og R^er

lavere alkyl,

R1betyr hydrogen eller metoksy. R^-substituenten er i a-konfigurasjon som angitt ved de brutte linjene (=-)f-

A betyr lineært eller forgrenet alkylen med 1 til 8 karbon-

at omer eller

1*2 betyr fenyl, 2-tienyl eller 3-tienyl,

R., betyr hydrogen'eller lavere alkyl,

R^betyr hydrogen, lavere alkyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, cyklo<a>lkadien<y>l> fenyl, fenyl-lavere alkyl, substituert fenyl, substituert fenyl-lavere alkyl eller visse heterocykliske grupper, X betyr hydrogen, lavere alkahoyloksy, visse heterotiogrupper,

Når X er pyridinium ellefc karbamoyl-substituert pyridinium, kan forbindelsene strukturelt representeres ved formelen:

hvor Z er hydrogen eller karbamoyl.

De forskjellige grupper representert ved symbolene har de betydninger som er angitt nedenfor og disse definisjoner bibeholdes i hele patentet.

De_lavere alkylgrupper det refereres til i hele patentet omfatter lineære.eller forgrenede hydrokarbongrupper med 1 til 8 karbonatomer, fortrinnsvis 1 til 4 karbonatomer. Eksempler på typen av grupper det gjelder er metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, osv. De lavere alkoksygruppene omfatter slike lavere alkylgrupper som er bundet til et oksygenatom, f.eks. metoksy, etoksy, propoksy, osv. De fenyl-lavere alkymi- og difenyl-lavere alkylgruppene omfatter slike lavere alkylgrupper som er bundet til en fenyl, fortrinnsvis benzyl, fenetyl og difenylmetyl.

De lineære eller forgrenede alkylengrupper det refereres til inneholder 1 til 8 karbonatomer, f.eks. -(CH2)n- hvor n er

1 til 8,

osv.

Cykloalkyl refererer til. grupper med 3 til 7 karbonatomer i ringen, dvs. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl og cykloheptyl. Uttrykket cykloalkenyl representerer også ringer med 3 til 7 karbonatomer, men de har en dobbeltbinding, dvs. cyklobutenyl, cyklopentenyl, cykloheksenyl, osv. Uttrykket ' cykloalkadienyl representerer en ring med 6 eller 7 karbonatomer med to dobbeltbindinger beliggende i forskjellige stillinger, som f.eks. 1,4-cykloheksadienyl som er foretrukket.

De substituerte fenyl- og substituerte fenyl-lavere alkylgruppene omfatter en eller to substituenter valgt fra halogen (fortrinnsvis klor eller brom), lavere alkyl med 1 til 4 karbonatomer (fortrinnsvis metyl eller etyl), lavere alkoksy med 1 til 4 karbonatomer (fortrinnsvis metoksy eller etoksy), og hydroksy,

f.eks. 2-, 3- eller 4-klorfenyl, 2-, 3- eller 4-bromfenyl,

2- , 3- eller 4-hydroksyf enyl, 3,5-diklorf enyl, 2-, .3- eller 4-metylfenyl, 2-, 3- eller 4-etoksyfenyl, osv.

De saltdannende ionene representert ved R kan være metallioner, f.eks. aluminium, alkalimetallioner som f.eks. natrium eller kalium, jordalkalimetallioner som f.eks. kalsium eller magnesium,. eller et aminsaltion, av hvilke et antall er kjent for dette formål, f.eks. fenyl-lavere alkylaminer som f.eks. dibenzylamin, N,N-dibenzyletylendiamin, lavere alkylaminer som f.eks. metylamin, trietylamin, og N-lavere alkylpiperidiner som f.eks. N-etylpiperidin. Natrium og kalium er de foretrukne saltdannende ioner.

Halogenene er de fire vanlige halogener, av hvilke klor og brom er foretrukket. Når det gjélder trihalogenetylgruppen representert ved R er 2,2,2-trikloretyl foretrukket.

Trimetylsilyl er den foretrukne tri(lavere alkyl)silyl-gruppe.

De heterocykliske grupper representert ved R^er 2-tienyl, 3- tienyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl eller 4-pyridyl.

Også omfattet av betydningen for R^ er slike heterocykliske grupper som har en halogen- (fortrinnsvis Cl eller Br) eller en lavere alkyl- med 1 til 4 karbonatomer (fortrinnsvis metyl eller etyl) substituent, dvs. 2-(4-klortienyl), 3-(4-metyltienyl), osv.

Lavere alkanoyloksy refererer til en gruppe med formelen .

lavere alkyl, hvor lavere alkyl har 1 til 4 karbonatomer, .fortrinnsvis hvor lavere alkyl er metyl. Heterotiogruppene representert ved X er:

hvor R_ er hydrogen eller lavere alkyl med 1 til 4 karbonatomer

(fortrinnsvis metyl eller etyl) og RoD er hydrogen, lavere alkyl med 1 til 4 karbonatomer (fortrinnsvis metyl eller etyl), metoksy, hydroksy eller halogen (fortrinnsvis klor).

Forbindelsene med formel I kan fremstilles ved hjelp av mange metoder. For eksempel kan en a-amino-forbindelse med formelen:

hvor X er hydrogen, lavere alkanoyloksy eller heterotio, omsettes, fortrinnsvis i form av sitt trifluoreddiksyresalt, med en forbindelse- med formelen: eller eller.. hvor A og er som ovenfor definert og halogen er Cl eller Br, slik at. forbindelsen med formel I oppnås hvor er hydrogen eller metoksy og X er hydrogenlavere alkanoyloksy eller heterotio. a-amino-mellomproduktet med formel II kan fremstilles ifølge forskjellige metoder som f.eks. ved å acylere et 7-amino-cefalosporin med formelen: med en substituert a-aminosyre med formelen: hvor Y er en beskyttelsesgruppe som f.eks.

Den a-amino-beskyttende gruppen fjernes så ved å behandle det resulterende cefalosporin med trifluoreddiksyre og anisol. ct-aminoforbinde.lsene med formel II er beskrevet i forskjellige US-patenter som f.eks. 3.485.819, 3.507.861, 3.641.021, 3.796.801, 3,813.388, 3.821.207, 3.978.051, 3.989.693, 3.9 89.69 7 osv.

Forbindelser med formel I hvor X er hydrogen, lavere alkanoyloksy eller heterotio kan fremstilles ved å acylereen 7(3-amino-forbindelse med formel VI, fortrinnsvis hvor R er en ester som f.eks. difenylmetyl eller trimetylsilyl, med en forbindelse med formel:

Karboksylsyren med formel VIII omdannes fortrinnsvis til en aktivert form som f.eks. en ester, et blandet anhydrid eller et syreklorid, eller den kan omsettes med tionylklorid for å gi et aktivert mellomprodukt. Acyleringsreaksjonen utføres eventuelt i nærvær av et koblingsmiddel som f.eks. dicykloheksylkarbodiimid. Det resulterende esterprodukt behandles så ifølge kjente metoder for å fjerne estergruppen og gi forbindelsene med formel I hvor

R er hydrogen.

Mellomproduktene med formel VIII kan fremstilles ved å omsette, en isocyanatoeddiksyreester med formelen:

H 0

eller et hydrokloridsalt av aminet med formel X i. nærvær av trietylamin. Den resulterende forbindelse opptas i etanol, behandles med en base som f.eks. hatriumhydroksyd, og surgjøres så for å utfelle syren med formel VIII.

Det er også mulig å fremstille den aktiverte<e>sterforraen av forbindelsen med formel VIII uten å anvende syren med formel VIII som mellomprodukt. Den beskyttede a-aminosyre med formel VII omdannes eksempelvis til den ønskede ester, den a-amino-beskyttende gruppe fjernes som beskrevet ovenfor, og den resulterende for-

birtdelse behandles med fosgén for å gi det tilsvarende isocyanat.

Dette isocyanat omsettes så med aminet med formel X for å gi det ønskede acyleringsmiddel.

Forbindelsen med formel I hvor R, enten er hydrogen eller metoksy og X er pyridinium eller karbamoylsubstituert pyridinium

fremstilles ved å omsette forbindelsen med formelen:

med et pyridin eller karbamoylsubstituert pyridin i et polart løsningsmiddel som f.eks. vann og i nærvær av en katalysator som f.eks. et alkalimetalltiocyanat. US-patent 3.792.047 og BRD off. skrift 2.2 34.2 80 beskriver begge metoder for omsetning av et cefalosporin slik at en acetoksygruppe erstattes av en pyridinium-gruppe.

Forbindelsene med formel I hvor R^ enten er hydrogen eller metoksy og X er heterotio kan også fremstilles ved å omsette forbindelsen med formel Ib med et merkaptan med formelen:

eller et alkalimetall- (fortrinnsvis natrium) merkaptansalt med

formelen:

Metoder for erstatning av acetoksygruppen i et cefalosporin med en heterotiogruppe er beskrevet i forskjellige US-patenter inkludert 3.855.213, 3.890.309, 3.892.737 osv.

Forbindelsene med formel I hvor R er lavere alkyl, fenyl-lavere alkyl, trihålogenetyl, difenyl-lavere alkyl eller acyloksy-

metylgruppen

kan oppnås ved å omsette 7-amino-

cefalosporinet med formel VI enten før eller efter acyleringen av 7-amino-substituenten med en eller to mol av en forbindelse med

formelen:

halogen-R (XIII)

eller

hvor halogen fortrinnsvis er klor eller brom, i et inert løsnings-middel som f.eks. dimetylformamid, aceton, dioksan, benzen eller lignende ved omtrent omgivelsestemperatur eller lavere.

På lignende måte oppnås forbindelsene med formel I hvor

R er tri(lavere alkyl)silyl ved å innføre slike grupper på cefalosporansyredelen enten før eller efter acyleringsreaksjonen.

Karboksylatsaltene av forbindelsen med formel I dannes ved å omsette karboksylgruppen i cefalosporansyredelen, dvs.

R er hydrogen, med et av de saltdannende ionene som er beskrevet ovenfor.

Det skal forståes at forbindelsene med formel I er.optisk aktive på grunn av nærværet av et asymmetrisk karbonatom som er betegnet med C i de foranstående formler. Ved valg av passende utgarigsmateriale er det mulig å oppnå forbindelsene med formel I som en blanding av optisk aktive isomerer eller isolert som en enkelt isomer. VÉe forskjellige isomerene så vel som deres blandinger ligger innenfor oppfinnelsens område. Et andre asymmetrisk karbonatom kan også forekomme på grunn av -A-CN-substituenten i acylsidekjeden, for eksempel hvor -A-CN er

Foretrukne forbindelser som fremstilles ifølge oppr-finhelsen er syrene og alkalimetallsaltene med formel I (dvs.

R er hydrogen, natrium eller kalium) hvor X er pyridinium, karbamoylsubstituert pyridinium (spesielt hvor karbamoylgruppen er i 4-stilling) eller heterotio, R^ er cykloheksenyl, cykloheksadienyl, fenyl, benzyl, fenetyl, substituert fenyl, benzyl eller fenetyl hvor substituenten er på fenylringen og er en eller to ledd valgt fra klor, brom, metyl, etyl, metoksy, étoksy og hydroksy, eller en substituert eller usubstituert heterocyklisk gruppe valgt fra 2-tienyl, 3-tienyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl og 4-pyridyl hvor den heterocykliske substituenten er i klor, brom, metyl eller etyl, A er lineært eller forgrenet

alkylen med 1 til 4 karbonatomer eller

, R~er fenyl eller 2-tienyl og R 3 er hydrogen eller lineær eller forgrenet alkyl med 1 til 4 karbonatomer. Også foretrukket som både sluttprodukter og mellom-produkter er forbindelsene med formel I hvor X er og A, R^ og<R>^ er som definert ovenfor. De mest foretrukne sluttforbindelser er syrenebg alkalimetallsaltene med formel I hvor R4 er 2-tiehyl, 3-tienyl, fenyl eller 4-hydroksyfenyl og X er heterotio, spesielt hvor X er

De sure forbindelsene med formel I har et bredt anti-bakteriélt spektrum mot både grampositive og gramnegative

organismer som f.eks. Staphylococcus aureus, Salmonella schottmuelleri, Psudomonas aeruginosa, Proteus rettgeri, Escherichia coli, Enterobacter hafniae, Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescens, osv. De kan brukes som antibakterielle midler for bekjempelse av infeksjoner forår-saket av organismer som de som er nevnt ovenfor, og kan generelt anvendes på samme måte som defalotin og andre cefalosporiner. En forbindelse med formel I eller et fysiologisk akseptabelt salt derav kan eksempelvis brukes til forskjellige dyrearter i en mengde av ca. 1 til 100 mg/kg daglig, oralt eller parenteralt, i enkle doser eller oppdelt i to til fire doser for å behandle infeksjoner av bakteriell opprinnelse, f.eks. 5,0 mg/kg til mus.

Opp til ca. 600 mg av en ( sur ''forbinde lsejmed formel I eller et fysiologisk akseptabelt salt derav kan innblandes i en oral doseringsform som f.eks. tabletter, kapsler eller eliksirer eller i en injiserbar form i en steril, vandig basis fremstilt ifølge konvensjonell farmasøytisk praksis.

Illustrerende fremgangsmåtedetaljer for de forskjellige reaksjonene gis i eksemplene. Alle temperaturer er angitt i °C.

Eksempel 1

73~[[ D~[[[( cyanometyl) amino] karbonyl] amino]- 2- tienylacetyl] amino]-3-[[( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) tio] metyl]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre

a) D- 2-[[[( 4- metoksyfenyl) metoksy] karbonyl] amino]- 2-tiofeneddiksyre 74 g D-2-tienylglycin oppløses i 940 ml vann. 37,8 g magnesiumoksyd tilsettes og til denne resulterende suspensjon tilsettes en løsning av 107,5 g p-metoksybenzyloksykarbonylazid i 9 40 ml dioksan med omrøring. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 24 timer. Den filtreres så og filtratet ekstraheres med 600 ml eter. Ekstrakten kastes. Vannet i dioksanfasen overskiktes med 600 ml etylacetat,. avkjøles til 5° og bringes til pH 2 med 2N saltsyre. Skiktene adskilles og det vandige skiktet ekstraheres igjen med 300 ml etylacetat. De kombinerte etylacetatekstraktene vaskes med vann, tørres med magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres. Den oljeaktige resten krystalliseres ved utgnidning med petroleter slik at det oppnås 118 g D-2-[[[(4-metoksyfenyl)metoksy]karbonyl]amino]-2-tiofeneddiksyre, sm.p. 84-94°, [a]^:" -69° (c=l, tetrahydrofuran) .

b) 73~ amino- 3- [ [ ( l-^ metyl- lH- tetrazol- 5- yl) tio] metyl] - 8- okso-5- tia- l- azabicyklo[ 4, 2, 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre

Til en omrørt suspensjon av 27,2 g 7-amino-cefalosporansyre (0,1 mol) i 150 ml aceton og 100 ml^0 ved 0-5° tilsettes 50 ml 2N NaOH, idet det utvises omsorg for å holde pH under 8,5. En løsning av 12,7 g (0,11 mol) l-metyl-5-merkapto-lH-tetrazol

i 50 ml 2N NaOH tilsettes, og blandingen får varme seg opp til romtemperatur. Den omrørte blanding holdes så ved 60° (indre temperatur) under nitrogen i 3 timer ved pH 7-7,5 ved periodisk tilsetning av fortynnet, vandig NaOH. Blandingen avkjøles i et isvannbad, og under omrøring tilsettes 3N HC1 for å justere pH til 3,9. Omrøring fortsettes i 15 minutter, og bunnfallet opp-samles ved filtrering, vaskes med vann. og derefter aceton, og endelig tørkes det slik at det ønskede produkt oppnås, som et pulver (18,4 g).

c) 7 3~ amino- 3-[[( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) tiolmetyl]- 8- bkso-5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre-difenyImetylester

En blanding av 16,4 g (0,05 mol) av det sure produktet

fra del b), 10,3 g (0,054 mol) p-toluensulfonsyre-monohydrat,

350 ml dioksan (tørket ved gjennomføring gjennom basisk aluminium-oksyd), og tørr CH^OH omrøres ved romtemperatur under nitrogen i 30 minutter. Den klare løsningen inndampes. til en rest, og .

1^0 og CH^OH fjernes ved fire inndampninger av 100 ml mengder av dioksan. Nytt dioksan (300 ml) tilsettes så til residuet fulgt

av en løsning av krystallisk difenyldiazometan (19,4 g, 0,10 mol)

i 150 ml tørt dimetoksyetan. Blandingen blir til å begynne med rystet kraftig i 10-15 minutter og.så omrørt ved romtemperatur i 3 timer.. Metanol (2 5 ml) tilsettes, og den røde løsningen omrøres

inntil den har blitt gulorange. Løsningsmidlene fjernes i vakuum og residuet behandles med 400 ml CH2C12og en løsning av 20 g K^HPO^i 250 ml H20. CH2Cl2-skiktet vaskes med vann og mettet NåCl, og tørkes til slutt (MgSO^) slik at det oppnås en rest efter fjerning av løsningsmidlet i vakuum. Behandling av residuet med Et20 gir et faststoff [ 21 g). Kolonhekromatografi av dette faststoff på silikagel med eluering med CHCl^og derefter EtOAc-CHCl^(4:1) gir det ønskede produkt som rest (12,9 g). Behandling med EtOAc gir så 8,0 g av det ønskede produkt som et blekgult pulver.

d) 73-[[ D-[[[( 4- metoksyfenyl) metoksy] karbonyl3 amino]- 2-tienylacetyl] amino]- 3-[[( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)- tio]-m etyl]- 8- okso^ 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2-karboksylsyre- difenyImetylester

46,2 g 73-amino-3-[[(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-difenylmetylester fra del c) oppløses i 550 ml vannfritt metylenklorid. 550 ml tetrahydrof uran. og 36 g D-2-[[[(4-metoksyfenyl)-metoksy]karbonyl]amino]-2-tiofeneddiksyre fra dél a) tilsettes. Reaksjonsløsningen avkjøles til 0° og en løsning av 22,5 g dicykloheksylkarbodiimid i 150 ml vannfritt tetrahydrofuran tilsettes dråpevis i løpet av 30 minutter. Blandingen omrøres så i 90 minutter ved 0° og endelig i 120 minutter ved romtemperatur.

Det utfelte dicykloheksylurea (21 g) avfiltreres under sug og filtratet konsentreres. Residuet opptas i en blanding av 1000 ml etylacetat og 400 ml tetrahydrofuran, filtreres og filtratet vaskes først med natriumbikarbonatløsning og derefter med vann. Filtratet tørkes så med magnesiumsulfat, behandles med aktivert karbon, filtreres og filtratet konsentreres så langsomt under vakuum til et lite volum. Efter henstand over natten i kjøleskap avfiltreres de utfelte krystallene under sug slik at det oppnås 63,1 g 73-t[D-[[[(4-metoksyfenyl)metoksy]karbonyl]amino]-2-tienyl-acetyl ] amino]-3-[ [ (l-ifietyl-lH-tetrazol-5-yl) tio]metyl] -8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-difenylmetylester, sm.p. 130-131° (spaltn.). [a]^1 -117°

(c=l, tetrahydrofuran).

e) 7 3-[ D- 2- amino- 2-( 2- tienyl) acetamido]- 3-[[( 1- metyl- lH-tetrazol- 5- yl) tio] metyl!- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo-[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre- trifluoreddiksyresalt ( 1:1)

62 g av difenylmetylesterproduktet fra del d) tilsettes til 300 ml anisol med omrøring. Blandingen avkjøles til 0° og 750 ml trifluoreddiksyre tilsettes langsomt. Blandingen omrøres i 10 minutter ved 0° og anisolen fordampes ved 0,1 mm Hg og 35° badtemperatur.. Residuet behandles med 250 ml petroleter, så med 350 ml eter, omrøres i.en time, og filtreres med sug slik at det oppnås 46,4 g 73~[D-2-amino-2-(2-tienyl)acetamido]-3-[[(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-trifluoreddiksyre-salt (1:1), sm.p. 138-139°

(spåltn.)

f) 73~[[ D-[[[( cyanometyl) amino] karbonyl] amino]- 2- tienyl-a cetyl] amino]- 3-[[( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) tio] metyl]-8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre 1,16 g (0,002 mol) av trifluoreddiksyresalt-produktet fra del é) suspenderes i 25 ml metylenklorid og bringes i løsning

ved tilsetning av 0,53 ml trietylamin.. Til den resulterende klare løsning ved" 0-5° tilsettes dråpevis, langsomt, en toluen-'løsning av 0,0022 mol isocyanatoacetonitril (fremstilt ved å omsette cyanometylaminhydroklorid og fosgen i kokende toluen). Efter.omrøring i 1 time ved romtemperatur konsentreres løsningen, fra hvilken oljedråper er utskilt, i vakuum. Residuet oppløses i 50 ml vann, justeres til pH 6,5 med natriumbikarbonatløsning og den uklare løsningen ekstraheres med etylacetat. Den vandige fase filtreres gjennom "Hyflo" og filtratet surgjøres til pH 1,5

med 2N saltsyre slik at det oppnås 0,5 g 73_[[D-[[[(cyanometyl)-amino]karbonyl]amino]-2-tienylacety1]amino]-3-[ [(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]mety1]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, sm.p. 138-160° (spaltn.).

En vandig, ekvimol.ar løsning av denne syre og natriumbikarbonat lyofiliseres slik.at det oppnås 73-[[D-[[[(cyanometyl) amino]karbonyl]amino]-2-tienylacetyl]amino]-3-[[(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-natriumsalt, sm.p. 179-183°.

Eksempel 2

73~ [ [ L- [ [ [ ( cyanometyl) amino] karbonyl] amino].- 2- tienylacetyl] - amino]- 3- [ [ ( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) tiolr\ etyl]- 8- okso- 5- tia- l-azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- kar£pksylsyre

a) L- 2-[[[( 4- metoksyfenyl) metoksy] karbonyl] amino]- 2-tiofeneddiksyre L-2-tienylglycin og p-metoksybenzyloksykarbonylazid omsettes ifølge fremgangsmåten fra eksempel la) slik at det oppnås L-2-[[[(4-metoksyfenyl)metoksy]karbonyl]amino]-2-tiofeneddiksyre, sm.p. 97-98°, [a]p<5>: + 68° (c = 1, tetrahydrofuran).

b) 73-[[ L-[[[( 4- metoksyfenyl) metoksy] karbonyl] amino]- 2-tienylacetyl] amino]- 3-[[( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) tio]-m etyl]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2-karboksylsyre- difenyImetylester

4,6 g L-2-[[[(4-metoksyfenyl)metoksy]karbonyl]amino]-2-tiofen-eddiksyre fra del a) og 5,9 g 73-amino-3-[[(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-difenylmetylester fra eksempel lc) omsettes ifølge fremgangsmåten fra eksempel ld) slik at det oppnås 8,4 g 73-[[L-[[[(4-metoksyfenyl)metoksy]karbonyl]amino]-2-tienylacetyl] amino]-3-[[(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-difenylmetylester som eftér konsentrering og behandling med eter oppnås i amorf form.

c) 73-[ L- 2- amino- 2-( 2- tienyl) acetamido]- 3-[[( 1- metyl- lH-t etrazol- 5- yl) tio] metyl]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo-[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre- trifluoreddiksyre- salt ( 1:1)

1,6 g av difenylmetylesterproduktet fra del b) behandles

med trifluoreddiksyre og anisol ifølge fremgangsmåten fra

. eksempel le), slik at det oppnås 1,1 g 73-[L-2-amino-2-(2-tienyl)-acetamido]-3-[[(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-1- azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-trifluoreddiksyre-salt (1:1), sm.p. 127-131° (spaltn.) d) 73~[[ L-[[[( cyanometyl) amino] karbonyl] amino]- 2- tienyl-a cetyl] amino]- 3-[[( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) tiojmetyl]-8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre 2,9 g (0,005 mol) av trifluoreddiksyrésalt-produktet fra del c) omsettes med isocyanåtoacetonitril ifølge fremgangsmåten fra eksempel lf) slik at det oppnås 73~[[L-[[[(cyanometyl)amino]-karbonyl] amino]-2-tienylacetyl].amino]-3- [ [ (1-metyl-lH-tetrazol-5-yl) tio]metyl]-8-o.kso-5-tia-l-azabicyklo [4.2 .0] okt-2-en-2-karboksylsyre.

En vandig, ekvimolar løsning av denne syre og natriumbikarbonat lyofiliseres slik at det oppnås 73_ [ [L-[[[(cyanometyl) amino]karbonyl]amino]-2-tienylacetyl]amino]-3-[[(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azåbicyklo[4.2.0]okt-2- en-2-karboksylsyre^natriumsalt.

Eksempel 3

73-[[ D-[[[( cyanometyl) amino] karbonyl] amino] fenylacetyl] amino]-3- [ [ ( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) tio} nétyl]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo-[ 4. 2. 6] okt- 2- en- 2- karboksylsyre

a) D- 2-[[[( 4- metoksyfenyl) metoksy] karbonyl] amino] fenyl-e ddiksyre

D-2-fenylgycin og p-metoksybenzyloksykarbonylazid omsettes ifølge fremgangsmåten fra eksempel la) slik at det oppnås D-2-. [[[(4-metoksyfenyl)metoksy]karbonyl]amino]-fenyleddiksyre. b) 73- [ [ D- [ [ [,( 4- metoksyf enyl) metoksy] karbonyl] amino] fenyl-a cetyl] amino]- 3-[[( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) tio] metyl]-8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre-difenylmetyl- ester 12 g (0,025 mol) 73-amino-3-[[(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-difenylmetylester fra eksempel lc) og 7,7 g (0,025 mol) D-2-[[[(4-metoksyfényl)metoksy]karbonyl]amino]fenyleddiksyre fra del a) omsettes i nærvær av 6,2 g (0,025 mol) dicykloheksylkarbodiimid ifølge fremgangsmåten fra eksempel ld) slik at de't oppnås 16 g av lys beige 73-[[D-[[[(4-metoksyfenyl)metoksy]karbonyl]amino]-fenylacetyl].amino] -3- [ [ (l-metyl-lH-tetrazpl-5-yl) tio]metyl] -8-okso<-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-difenylmetylester, sm.p. 147° (spaltn.). c) 7 3~[ D- 2- amino- 2- fenylacetamido]- 3-[[( 1- metyl- lH- tetrazol-5- yl) tiojmetyl]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en-2- karboksylsyre- trifluoreddiksyre- salt ( 1:1) 16 g av difenylmetylesterproduktet fra del b) behandles med trifluoreddiksyre og anisol ifølge fremgangsmåten fra eksempel le) slik at,det' oppnås 10,1 g 73-[D-2-amino-2-fenyl-acetamido] -3- [[ (l-metyl-lH-tetrazol-5-yl) tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo [4.2 . 0] okt-2-en2-2-karboksylsyre-trif luoreddiksyre-salt (1:1), sm.p. 128-130° (spaltn.). d) 73-[[ D-[[[( cyanometyl) amino] karbonyl] amino] fenylacetyl]-amino]- 3-[[( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) tio] metyl]- 8- okso-5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre 0,48 g (0,002 mol) av trifluoreddiksyresaltproduktet fra del c) omsettes med isocyanatoacetonitril ifølge fremgangsmåten fra eksempel lf) slik at det oppnås 73-[[D-[[[(cyanometyl)amino]-karbonyl]amino]fenylacetyl]amino]-3-[[(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre som lysegule, fine krystaller, sm.p. 98°.

Tilsvarende oppnås ved å følge den ovennevnte fremgangsmåte, men anvende L-2-fenylglycin istedenfor. D-2-fenylglycin i del a) 73-[[L-[[[(cyanometyl)amino]karbonyl]amino]fenylacetyl]-amino] -3- [ [ (l-metyl-lH-tetrazol-5-yl) tio]metyl] -8-okso-5-ti.a-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre.

Eksempel 4

73~" I [ D~ [ [ [ ( cyanometyl) amino] karbonyl] amino] fenylacetyl] amino] - 3-[ [.( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) tio] metyl]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo-[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre'- kaliumsalt- trihydrat

En vandig ekvimolar løsning av 73-[[D-[[[(cyanometyl)-amino]karbonyl]amino]fenylacetyl]amino]-3-[f(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl) tio"]metyl] -8-okso-5-tia-l-azabicyklo [4 . 2 .0] bkt-2-en-2-karboksylsyre fra eksempel 3 og kaliumbikarbonat lyofiliseres slik at det oppnås 73-[[D-[[[(cyanometyl)amino]karbonyl]amino]- fenylacetyl]amino]-3-[[(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo [4.2 0] okt-2-en-2-karboksylsyre-kaliumsalt-trihydrat, sm.p. 160-168° (spaltn.).

På analog måte kan natriumsaltet av det sure produktet fra eksempel 3 og natrium- og kaliumsaltene av 7(3- [ [L- [ [ [ (cyanometyl) amino]karbonyl]amino]fenylacetyl]amino]-3-[[(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en^-2-karboksylsyre.

E ksempel 5

73~ [ [ D- [ [ [ ( D-, L- l- cyanoetyl) amino] karbonyl] amino]- 2- tienylacetyl] amino]- 3-[[( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) tio] metyl]- 8- okso-5- tia- 1- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre

a) D, L-( 1- cyanoetyl) karbamotiosyre- S- fenylester

20,4 g (0,118 mol) (fenyltio)karbonylklorid oppløses .i

200 ml eter. Til denne løsning tilsettes dråpevis ved -10° en løsning av 0,2 36 mol 2-aminopropanonitril i eter (nyfremstilt fra acetaldehyd ved behandling med kaliumcyanid og ammonium-

klorid) .

Blandingen omrøres over natten, filtreres og filtratet konsentreres. Petroleter tilsettes til residuet som krystalliserer langsomt. 12,9 g råprodukt oppnås. Omkrystallisasjon fra en liten mengde toluen gir 10 g. D,L-(1-cyanoetyl)karbamotiosyre-S-f enylester, sm.p. 108-111°.

b) 73-[[ D-[[[( D, L- 1- cyanoetyl) amino] karbonyl] amino]- 2-tienylacetyl] amino]- 3-[[( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) tio]-m etyl]- 8- okso- 5- tia- 1- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2-karboksylsyre

1,16 g (0,002 mol) trifluoreddiksyresaltprodukt fra

eksempel le) suspenderes i 10 ml absolutt dioksan, avkjøles til 10° og 0,82 ml (0,006 mol) trietylamin tilsettes. 0,496 g (0,0024 mol) D,L-(1-cyanoetyl)karbamotiosyre-S-fenylester fra del a) tilsettes og løsningen omrøres i 6 timer ved 0°. Løsningen helles i eter og det resulterende bunnfall isoleres. Efter tørring oppløses det i vann og løsningen filtreres og surgjøres slik at det oppnås 73_[[D-[[[(D,L-1-(cyanoetyl)amino]karbonyl]-amino]-2-tienylacetyl]amino]-3-[[(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]-metyl]-8-okso-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre som bunnfall.

En vandig, ekvimolar løsning av denne syre og natriumbikarbonat lyofiliseres til 73-[[D-[[[(D,L-l-cyanoetyl)amino]—• karbonyl]amino]-2-tienylacetyl]amino]-3-[[(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-natriumsalt, sm.p. 177-184° (spaltn.).

På analog måte kan 73"[[L-[[[(D,L-l-cyanometyl)amino]-karbonyl]amino]-2-tienylacetyl]amino]-3-[[(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre og dens natriumsalt oppnås.

Eksempel 6

73~[[ D~[[[( 1- cyano- l- metyletyl) amino] karbonyl] amino]- 2- tienylacetyl] amino]- 3-[[( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) tio] metyl]- 8- okso-, 5- ti a- 1- azabicyklo [ 4. 2 . 0] okt- 2- én- 2- karboksylsyre

a) ( 1- cyano- l- metyletyl) karbamotiosyre- S- fenylester

3,4 g (0,04 mol) 2-amino-2-metylpropanonitril oppløses i 10 ml dioksan og en løsning.av 3,2.ml (0,2 mol) (fenyltio)-karbonylklorid i 10 ml dioksan tilsettes. Efter omrøring i 1 time ved romtemperatur filtreres reaksjonsblandingen, filtratet konsentreres og den faste rest omkrystalliseres fra en liten mengde toluen slik at 2,7 g (1-cyano-l-metyletyl)karbamotiosyre-S-f enylester , sm.p. 152-155° oppnås.

b) 73"[[ D-[[[( 1- cyano- l- metylétyl) amino] karbonyl] amino]-2- tienylacetyl] amino]- 3-[[( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)-tio] metyl]- 8- okso- 5- tia- 1- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en-2- karboksylsyre

1,1 g (0,005 mol) (1-cyano-l-metyletyl)karbamotiosyre-S-fenylester fra del a) og 2,6 g (0,005 mol) av trifluoreddiksyresaltproduktet fra eksempel le) omsettes ifølge fremgangsmåten fra eksempel 5b) slik at 2,1 g 73-[[D-[[[(1-cyano-l-metyletyl)amino]-karbonyl]amino]-2-tienylacetyl]amino]-3-[[(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, sm.p. 137-155° (spaltn.).oppnås.

En vandig, ekvimolar løsning av denne syre og natriumbikarbonat lyofiliseres slik at det oppnås 73~[[D-[[[(1-cyano-l-metyletyl) amino]karbonyl]amino]-2-tienylacetyl]amino]-3-[[(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-1-azabicyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-iratriumsalt, sm.p. 167-178°

(spaltn.),.

På analog måte kan 73-[[L-[[[(1-cyano-l-metyletyl)amino]- . karbonyl]amino]-2-tienylacetyl]amino]-3-[[(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre og dens natriumsalt oppnås.

Eksempel 7

73~ [ [ D- [ [ [ ( 2- cyanoetyl)' amino] karbonyl] amino]- 2- tienylacetyl]-amino]- 3-[[( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) tio] metyl]- 8- okso- 5- tia-1- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre

a) ( 2- cyanoetyl) karbamotiosyre- S- fenylester

3,88.g (0,03 mol) 3-aminopropanonitrilfumarat oppløses

i 10 ml vann.og en løsning av 3,2 ml (0,02 mol) (fenyltio)-karbony.lklorid i 30 ml dioksan .tilsettes dråpevis. Ved samtidig tilsetning av 2N natriumhydroksydløsning (ca. 22 ml) holdes reaksjonsblandingens pH på ca. 8. Blandingen omrøres i ytterligere 30 minutter, fortynnes med vann, og det resulterende bunnfall (3,3 g) krystalliseres fra en liten mengde toluen slik at 2,9 g (2-cyanoetyl)karbamotiosyre-S-fenylester, sm.p. 86-90°, oppnås. b) 73~[[ D-[[[( 2- cyanoetyl) amino] karbonyl] amino]- 2- tienylacetyl] amino]- 3-[[( 1- metyl- 1H- tetrazoi- 5- yl) tio] metyl]-8- okso- 5- tia- 1- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2^ en- 2- karboksylsyre 0,582 g (0,001 mol) trifluoreddiksyresaltprodukt fra eksempel le) og 0,248 g (0,0012 mol) (2-cyanoetyl)karbamotiosyre-S-fenylester fra del a) omsettes ifølge fremgangsmåten fra eksempel 5b) for å gi 0,35 g 73~[[D-[[[(2-cyanoetyl)amino]-karbonyl]amino]-2-tienylacetyl]amino]-3-[[(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, sm.p. 145-148° (spaltn.).

En vandig, ekvimolar løsning av denne syre og natriumbikarbonat lyofiliseres slik åt 73-[[D-[[[(2-cyanoetyl)amino]— karbonyl]amino]-2-tienylacetyl]amino]-3-[[(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl'j tio]metyl] - 8-okso-5-tia-l^-azabicyklo [4 . 2 .0] okt-2-en-2-karboksylsyre-natriumsalt, sm.p. 173-181°, oppnås.

På analog måte oppnås 73" t [L~ [[[ (2-cyanoetyl ).amino ] - karbonyl] amino]-2-tienylacetyl] amino].-3- [ [ (1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre og densnatriumsalt.

Eksempel 8

73~[[ D~[[[( DL- cyanofenylmetyl) amino] karbonyl] amino]- 2- tienylacetyl] amino]- 3-[[( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) tio] metyl]- 8- okso-5- tia- 1- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre

a) D, L-( cyanofenylmetyl) karbamotiosyre, S- fenylester

En løsning av 6,1 g (0,036 mol) a-cyanobenzylamin i 13 ml

vann tilsettes til en løsning av 4,8 ml (0,03 mol) (fenyltio)-karbonylklorid oppløst i 39 ml dioksan. Blandingen omrøres kraftig og en 2'N natriumhydroksydløsning tilsettes dråpevis ved romtemperatur inntil det oppnås svakt alkalisk pH (ca. 35 til 40 ml). Krystaller utfelles og løsningen omrøres i 2 timer til

og filtreres så under sug. Det-oppnås 8,5 g råprodukt. Omkrystallisasjon fra ca. 70 ml toluen gir 6,8 g D,L-(cyanofenylmetyl) karbamptiosyre-S- f enylester., sm.p. 145-150°.

b) , 7 3~[[ D-[[[( D, L- cyanofenylmetyl) amino] karbonyl] amino]- 2-t iénylacety 1] amino] - 3- [.[ ( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) tio] -

metyl]- 8- okso- 5- tia- 1- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2-karboksylsyre

1,16 g (0,002 mol) trifluoreddiksyresalt fra eksempel le) suspenderes i 16 ml vannfri acetonitril og bringes i løsning ved tilsetning av 2 ml bis(trimetylsilyl)acetamid. 0,644 g (0,0024 mol) D,L-(cyanofenylmetyl)karbamotiosyre-S-fenylester fra del a) tilsettes til løsningen og blandingen omrøres over natten ved romtemperatur. 20 ml vann og 2 ml 2N saltsyre til-

settes slik at den vandige fase får pH på 2. Den vandige fase ekstraheres så tre ganger med etylacetat og den resulterende organiske fase tørres med magnesiumsulfat og konsentreres. Utgnidning med eter gir en fast rest som renses ved utfelning fra etylacetat/eter hvorved det oppnås 0,4 g 73~[[D-[[[(D,L-cyanofenylmetyl)amino]karbonyl]amino]-2-tienylacetyl]amino]-3-[[(l-metyl-lH-tetråzol-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-1-azabicyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, sm.p. 151-165° (spaltn.).

En vandig, ekvimolar løsning av denne syre og natriumbikarbonat lyofiliseres slik at det oppnås 73-[[D-[[f(D,L-cyanofenylmetyl)amino]karbonyl]amino]-2-tienylacetyl]amino]-3-[[(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiojmetyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-[4.2.0]okt-2^en-2-karboksylsyre-natriumsalt.

På analog måte oppnås 73~[[L-[[[(DL-cyanofenylmetyl)- amino]karbonyl]amino]-2-tienylacetyl]amino]-3-[[(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre og dens natriumsalt.

Eksempel 9

73~[[ D-[[[[ DL- cyano-( 2- tienyl) metyl] amino] karbonyl] amino]- 2-tienylacetyl] amino]- 3-[[( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) tio] metyl]-8- okso- 5- tia- 1- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre

a) D- 2-[[[( 4- metoksyfenyl) metoksy] karbonyl] amino]- 2- tiofeneddiksyre- 4- nitrofenylester

64,8 g (0,2 mol) D-2-[[[(4-metoksyfenyl)metoksy]karbonyl]-amino]-2-tiofen-eddiksyre fra eksempel la) oppløses i 330 ml vannfritt tetrahydrof uran. En'-løsning av 28 g (0,2 mol) 4-nitro-fenol i 330 ml tetrahydrofuran tilsettes. Blandingen avkjøles til 0° og en løsning av 41,4 g (0,2 mol) dicykloheksylkarbodiimid i 134 ml tetrahydrofuran tilsettes dråpevis i løpet av 90 minutter. Blandingen omrøres over natten ved 0°. Den filtreres så og filtratet konsentreres til 90 g av råproduktet. Krystallisasjon fra toluen gir D-2-[[[(4-metoksyfenyl)metoksy]karbonyl]amino]-2-tiof en-edd.iksyre-4-nitrofenylester, sm.p. 98-105° (spaltn.). b) D- 2- amino- 2- tiofeneddiksyre- 4- nitrofenylester- hydroklorid 63,8 g D-2-[[[(4-metoksyfenyl)metoksy]karbonyl]amino]-2-tiofeneddiksyre-4-nitrofenylester fra del a) tilsettes ved 0° til 300 ml av en mettet løsning av HCl-gass i iseddik. Nitro-fenylesteren fra del a) går i oppløsning og kort tid efter faller hydrokloridsaltet ut som en tykk, krystallisk oppslemning. Hydrokloridsaltet filtreres under sug og ytterligere hydrokloridsalt oppnås fra filtratet ved konsentrering slik at det oppnås et kombinert utbytte på 46,2 g D-2-amino-2-tiofen-éddiksyre-4-nitrofenylester-hydroklorid, sm.p. 173-176° (spaltn.)

c) D- 2- isocyanat- 2- tiofeneddiksyre- 4- nitrofenylester

Fosgen føres inn i en kokende suspensjon av 21 g D-2-amino-2-tiofeneddiksyre-4-nitrofenylester-hydroklorid i 300 ml toluen inntil det oppstår en klar løsning. Efter konsentrering blir det tilbake en oljeaktig rest som er D-2-isocyanat-2-tiofen-eddiksy re-4-nitrofenylester.

d) D- 2-[[[[ DL- cyano-( 2- tienyl) metyl] amino] karbonyl] amino]- 2-tiofeneddiksyre- 4- nitrofenylester

1,38 g DL-2-[cyano(amino)metyl]tiofen oppløst i 10 ml absolutt tetrahydrofuran tilsettes dråpevis ved 5° til en løsning av 3,55 g (0,01 mol) D-2-isocyanato-2-tiofeneddiksyre-4-nitrofenylester fra del c) i 20 ml absolutt tetrahydrofuran. Efter omrøring i 1 time fjernes løsningsmidlet slik at det oppnås 4,4 g av et beige skum som omkrystalliseres fra cykloheksan/behzen slik at det oppnås D-2-[[[[D,L-cyano-(2-tienyl)metyl]amino]-karbonyl]amino]-2-tiofeneddiksyre-4-nitrofenylester, sm.p. 142°.

e) 73~[[ D-[[[[ DL- cyano-( 2- tienyl) metyl] amino] karbonyl] amino]-2- tienylacetyl] amino]- 3-[[( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) tio]-metyl]- 8- okso- 5- tia- l- agabicyklo [ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2-. karboksylsyre- difenylmetylester

2,21 g (0,005 mol) D-2-[[[[D,L-cyano-(2-tienyl)metyl]-amino]karbonyl]amino]-2-tiofeneddiksyre-4-nitrofenylester fra del d) sammen med 1,5 g 1-hydrobenzotriazol og 2,5 g 73~amino-3-[[(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-difenylmetylester fra eksempel lc) oppløses i 30 ml dimetylacetamid og.omrøres i 12 timer ved fra 5 til 10°.Reaksjonsblandingen helles så i

300 ml vann, denne, blanding ekstraheres så tre ganger med 50 ml porsjoner etylacetat. Etylacetatekstraktene vaskes i rekkefølge med 50 ml porsjoner av 2N natriumbikarbonatløsning, vann og natriumkloridløsning, tørres og konsentreres til 20 ml. 20 ml eter tilsettes og det utfelles 73-[[D-[[[[D,L-cyano-(2-tienyl)-metyl]amino]karbonyl]amino]-2-tienylacetyl]amino]-3-[[(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]-okt-2-en-2-karboksylsyre-difenylmetylester, sm.p. 152-155° (spaltn.).

f) 7 3~[[ D-[[[[ DL- cyano-( 2- tienyl) metyl] amino] karbonyl] amino]-2- tienylacetyl] amino]- 3-[[( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) tio]-metyl]- 8- okso- 5- tia- 1- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2-karboksylsyre

2,7 g av difenylmetylesterproduktet fra del e) omrøres i 50 ml trifluoreddiksyre/anisol (4:1) i 10 minutter ved -10°. Trifluoreddiksyre og anisol fordampes under vakuum og den brune sirupresten utgnis med eter hvorved råproduktet blir fast.. Dette materiale utfelles tre ganger fra tetrahydrofuran/eter slik at

dét oppnås som et beige pulver 7(3- [ [D- [[[ [D, L-cyano- (2-tienyl) - metyl]amino]karbonyl]amino]-2-tienylacetyl]amino]-3-[[(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]metyl]-8-bkso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2- en-2-karboksylsyre, 161-167° (spaltn.).

En vandig, ekvimolar løsning av denne syre og kaliumbikarbonat lyofiliseres slik at det oppnås 73-[[D-[[[[D,L-cyano-(2-tienyl)metyl]amino]karbonyl]amino]-2-tienylacetyl]amino]-3- [[(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-kaliumsalt, 165-169°

(spaltn.), som et beige pulver. Anvendelse av natriumbikarbonat istedenfor kaliumbikarbonat gir det tilsvarende natriumsalt.

På analog måte oppnås 73- [ [L- [.[ [ [D,L-cyano- (2-tienyl) - metyl]amino]karbonyl]amino]-2-tienylacetyl]amino]-3-[[(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]-okt-2-e'n-2-karboksylsyre og dens natrium- eller kaliumsalt.

E ksempel 10

7a- metoksy- 73- [ [ D, L- [ [■[ ( cyanometyl) amino] karbonyl] amino] - 2- tienylacetyl] amino]- 3-[[( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) tio] metyl]-8- okso- 5- tia- 1- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre

a) 7a- metoksy- 73-[[ D, L-[[[( 4- metoksyfenyl) metoksy] karbonyl]-amino]- 2- tienylacetyl] amino]- 3-[[( l- metyl- lH- tetrazol- 5-yl) tio] metyl]- 8- okso- 5- tia- 1- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en-2- karboksylsyre- difenylmetylester

2,41 g (0,0075 mol) D,L-2-[[[(4-metoksyfenyl)metoksy]-karbonyl]amino]-2-tiofeneddiksyre (fremstilt ifølge fremgangsmåten fra eksempel la)) oppløses i 50 ml tørr metylenklorid, løsningen avkjøles i et isbad til 0-5°, og 0,969 g (0,0075 mol) diisopropyletylamin og isobutylklorformiat tilsettes til den kalde løsningen. Efter 10 minutters forløp tilsettes 3,28 g (0,00625 mol) 73-amino-7a-metoksy-3-[[ (l-metyl-lH-tetrazol-5-yl) - tio]metyl]-8-okso-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-difenylmetylester til reaksjonsblandingen og isbadet fjernes. Efter 3 timers omrøring ved romtemperatur fremstilles en andre porsjon blandet anhydrid i en separat kolbe ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet ovenfor. Denne løsning tilsettes til reaksjonsblandingen og efter 4,5 timers forløp tilsettes en annen sats av blandet anhydrid som er fremstilt ved bruk av halvparten, av de mengder som er angitt ovenfor, til reaksjonsblandingen.

Omrøring fortsettes ved romtemperatur i 12 timer og reaksjonsblandingen fortynnes så med metylenklorid og vaskes med vann, mettet, vandig natriumbikarbonatløsning og vann. Det organiske skiktet tørres over natriumsulfat og løsningsmidlet fjernes i vakuum slik at det oppnås et skum. Dette råproduktet kromatograferes på silikagel (200 g, 60-200 masker) og det ønskede produkt elueres med 9:1 og 4:1 metylenklorid:etylacetat. Det oljeaktige produktet utfelles som et pulver fra en metylenklorid-eter-blanding og tørres over fosfbrpentoksyd i vakuum slik at det oppnås 3,81 g 7a-metoksy-73-[[D,L-[[[(4-metoksyfenyl)metoksy]-karbonyl]amino]-2-tienylacetyl]amino]-3-[[(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-difenylmetylester.. Alternativt kan tittelforbindelsen oppnås ved hjelp av følgende fremgangsmåte.

129 mg (0,4 mmol) D,L-2-[[[(4-metbksyfenyl)metoksy]-karbonyl]amino]-2-tiofeneddiksyre oppløses i 2 ml vannfritt metylenklorid, og 47 mg (0,2 mmol) dicykloheksylkarbodiimid til-.séttes..Blandingen omrøres i 15 minutter ved romtemperatur under hvilken tid farveløst dicykloheksylurea krystalliserer. Suspen-sjonen filtreres direkte i en omrørt løsning av 77 mg (0,147 mmol) 73-amino-7(x-metoksy--3- [ [ (l-metyl-lH-tetrazol-5-yl) tio]metyl]-8-okso-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-difenylmetylester i 1 ml metylenklorid. Efter omrøring ved romtemperatur, i 19 timer fortynnes blandingen med metylenklorid, vaskes med buffer med pH 7,4 og tørres over natriumsulfat. Fjernelse av løsningsmiddel under redusert trykk gir en råolje

som kromatograferes på preparative tynnskiktskromatografi-silikagelplater utviklet i en 4:1 kloroform:etylacetat-blanding. Det ønskede produkt (58 mg) isoleres som en olje.

b) 7a- metoksy- 73-[ D, L- 2- amino- 2-( 2- tienyl) acetamido]- 3-[[( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) tio] metyl]- 8- okso- 5- tia-1- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre- trifluoreddiksyresalt ( 1:1)

Difenylmetylesterproduktet fra del a) omsettes med trifluoreddiksyre i nærvær av anisol ifølge fremgangsmåten fra eksempel le) for å gi tittelforbindelsen.

c) 7a- metoksy- 7g>- [ [ D, L- [ [ [ ( cyanometyl) amino] karbonyl] amino]-2- tienylacetyl] amino]- 3-[[( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) tio]-m etyl]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2-karboksylsyre

Trifluoreddiksyresaltproduktet fra del' b) suspenderes i metylenklorid og trietylamin og omsettes med isocyanatoacetonitril ifølge fremgangsmåten fra eksempel lf) for å gi 7a-

L metoksy-73-[[D,L-[[[(cyanometyl)amino]karbonyl]amino]-2-tienylacetyl]amino]-3-[[(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-t.ia-1-azabicyklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksylsyre.

Eksempel 11

7ct- metoksy- 73-[[ D-[[[( cyanometyl) amino] karbonyl] amino]- 2-tienylacetyl] amino]- 3-[[( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) tiojmetyl]-8- ;okso- 5- tia- l- azabicyklo [ 4. 2 . 0] okt- 2- en- 2- karbok" sylsyre-natriumsalt

Produktet fra eksempel 10 underkastes høytrykks væske-kromatografifraksjonering slik at det oppnås 7a-metoksy-73_

[[D-[[[(cyanometyl)amino]karbonyl]amino]-2-tienylacetyl]amino]-3-[[(I-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyrei

En ekvimolar, vandig løsning av denne syre og natriumbikarbonat lyofiliseres for å gi 72-metoksy-73-[[D-[[[(cyanometyl) amino]karbonyl]amino]-2-tienylacetyl]amino]-3-[[(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-natriumsalt, sm.p. 167-174° (spaltn.).

E ksempel 12 '.

7a- metoksy- 73~[[ D, L-[[[ D, L- l- cyanoetyl) amino] karbonyl] amino]-2- tienylacetyl] amino] - 3- [ [ ( l- me, tyl- lH- tetrazol- 5- yl) tio] metyl]-8- okso- 5- tia- 1- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre

En ekvimolar mengde av trifluoreddiksyresaltet fra eksempel 10b) og D,L-(1-cyanoetyl)karbamotiosyre-S-fenylester fra eksempel 5a) omsettes ifølge den fremgangsmåte som er.angitt i eksempel 5b) slik at det oppnås 7a-metoksy-73_t[D,E-[[[(D,L-1-cyanoe-tyl) amino].karbonyl ] amino] - 2-tienylacetyl] amino] -3-[[(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]metyl]-8-oksp-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre.

Eksempel 13

7a- metoksy- 7&-[[ D-[[[( cyanometyl) amino] karbonyl] amino]- 2-tienylacetyl] amino]- 3-[[( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) tiojmetyl]-8- okso- 5- tia- 1- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre-natriumsalt

Forbindelsen fra eksempel 11 kan også fremstilles ved hjelp av følgende fremgangsmåte. .1,5 g 73~amino-7a-metoksy-3-[[(l-metyl-lH-tetrazol-5^yl)-tio]metyl]-8-okso-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-kaliumsalt oppløses i 11 ml av en blanding av dioksan/aceton (1:1). 1,9 ml bistrimetylsilylacetamid tilsettes, løsningen avkjøles til 0°.og 7,5 ml propylenoksyd tilsettes (Løsning A).

0,91 g D-2-[[[(cyanometyl)amino]karbonyl]amino]-2-tiofeneddiksyre (fremstilt ved å omsette D-2-tienylglycin og isocyanatoacetonitril) oppløses i 11 ml acetonitril. Blandingen avkjøles til -20° og ved denne temperatur tilsettes en løsning av 0,2.8 ml tionylklorid i 5 ml acetonitril. Den resulterende løsning omrøres ved -20° i 20 minutter (Løsning B).

Løsning B tilsettes til løsning A mens begge er ved -20° og den resulterende "blanding omrøres i 40 minutter ved -20°. I mellomtiden fremstilles ytterligere en porsjon av løsning B fra 0,45 g D-2-[[[(cyanometyl)amino]karbonyl]amino]-2-tiofeneddiksyre og ved slutten av de 40 minuttenes omrøring ved -20° tilsettes denne ytterligere mengde av løsning B til den omrørte blanding av løsningene A og B. Den resulterende blanding omrøres i ytterligere 40 minutter ved -20°. Blandingen fortynnes så med ca. 50 ml etylacetat og 10 ml vann. Denne fortynnede blanding omrøres i 5 minutter og skiktene separeres. Den organiske fase rystes to ganger til med vann, tørres med magnesiumsulfat, filtreres og filtratet konsentreres i vakuum. Residuet opptas i eter og gir 1 g 7a-metoksy-73-[[D-[[[(cyanometyl)amino]karbonyl]-amino]-2-tienylacetyl]amino]-3-[[(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]-metyl]-8-okso-5-tia^1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre.

Denne syre oppløses i 7,5 ml metanol og løsningen klarnes med aktivert karbon. 2,5 ml 2N natriumetylheksanoatløsning tilsettes fulgt av tilsetning av eter for å gi 0,6 g 7a-metoksy-7|3-[[D-[[[(cyanometyl)amino]karbonyl]amino]-2-tienylacetyl]amino]-3-[[(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-natriumsalt.

Eksempel 14 % j

73~[[ D~[[[(c yanometyl) metylamino] karbonyl] amino] fenylacetyl]-amino]- 3-[[( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) tio] metyl]- 8- okso- 5- tia-1- azabicyklo[ 4. 2. O] okt- 2- en- 2- karboksylsyre

a) D-[[[( cyanometyl) metylamino] karbonyl] amino] fenyleddiksyre- etylester

En ekvimolar blanding av metylaminoacetonitril-hydrokloridsalt suspendert i tetrahydrofuran og D-isocyanatofenyl-.éddiksyre-etylester fremstilles. Trietylamin tilsettes og reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 24 timer,

filtreres og konsentreres for å gi D-[[[(cyanometyl)metylamino]-karbonyl]amino]fenyleddiksyre-etylester som en viskøs olje.

b) D-[[[( cyanometyl) metylamino] karbonyl] amino] fenyleddiksyre 15,3 g av etylesterproduktet fra del a) tilsettes til 30 ml etanol og derefter tilsettes dette til 42 ml 2N natrium-hydroksydløsning. Den resulterende blanding omrøres ved romtemperatur i 1 time, etanolen avdestilleres under vakuum og residuet surgjøres med 2N 'Saltsyre. Et amorft bunnfall avfiltreres, filtratet mettes med natriumklorid og ekstraheres flere ganger med etylacetat. Etylacetatekstraktene vaskes en gang med vann, tørres med magnesiumsulfat og konsentreres.

Residuet utgnis med eter for å gi D-[[[(cyanometyl)metylamino]-karbonyl]amino]fenyleddiksyre i fast amorf form.

c) 7( 3- [ [ D- [ [ [ ( cyanometyl) metylamino] karbonyl] amino] fenyl-a cetyl] amino] - 3- [[( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) tio] metyl3 -

8- okso- 5- tia- 1- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksyl-s yre- difenylmetylester

7(3-amino-3- [ [ (l-metyl-lH-tetrazol-5-yl) tio]metyl]-8-okso-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-difenylmetylester fra eksempel lc) omsettes med D-[[[(cyanometyl)metylamino]-karbonyl]amino]fenyleddiksyre fra del b) i nærvær av dicykloheksylkarbodiimid ifølge fremgangsmåten fra eksempel ld) for å

gi tittelforbindelsen i amorf form.

d) 73-[[ D-[[[( cyanometyl) metylamino] karbonyl] amino] fenylacetyl] amino]- 3-[[( 1- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) tio] metyl]-8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre Difenylmetylesteren fra del c) behandles med trifluoreddiksyre og anisol ifølge fremgangsmåten fra eksempel le) for å gi 73-[[D-[[[(cyanometyl)metylamino]karbonyl]amino]fenylacetyl] amino]-3-[[(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-1-azabicyklo [ 4 . 2 . 0] okt-2-en-2-karboksylsyire.

Ved å anvende 7a-metoksy-70-amino-3-[[(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2- en-2-karboksylsyre-difenylmetylester istedenfor desmetoksyforbindelsen i del c) oppnås på lignende måte 7eternetoksy-73-[[D-[[[(cyanometyl)metylamino]karbonyl]amino]fenylacetyl]amino]-3- [[(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-. azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre.

De tilsvarende L-isomerer oppnås på analog måte.

Hvilke som helst av disse sure produkter kan omdannes

til natrium- eller kaliumsalter ved lyofilisering av en ekvimolar løsning av syren og natrium- eller kaliumbikarbonat.

Eksempel 15

73~[[ D-[[[( cyanometyl) metylamino] karbonyl] amino]- 2- tienylacetyl]-amino]- 3-[[( 1- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) tio] metyl]- 8- okso- 5- tia-1- az' abicyklo [ 4. 2 ♦ 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre

0,291 g (0,0005 mol) trifluoreddiksyresaltproduktet fra eksempel le) suspenderes i 4 ml aceton, 1 ml propylenoksyd tilsettes og blandingen avkjøles til 0-5°. Efter tilsetning av 0,5 ml bistrimetylsilylacetamid (BSA) oppnås en klar løsning av trimetylsilylesteren av trifluoreddiksyresaltet. Til denne løsning settes med omrøring ved 0-5° en løsning av 0,0005 mol (cyanometyl)metylkarbamoylklorid i 2 ml aceton. Løsningen får oppnå romtemperatur og omrøres i ytterligere en time. Så tilsettes 4 ml vaan og pH i blandingen justeres til 8,5.. Denne blanding ekstraheres to ganger med etylacetat. Den vandige fase overskiktes så med ny etylacetat og pH justeres til 2. Etyl-acetatskiktet separeres så, vaskes med vann, tørres over magnesiumsulfat og konsentreres. Ved utgnidning av residuet med petroleter oppnås 70-[[D-[[[(cyanometyl)metylamino]karbonyl]-amino]-2-tienylacetyl]amino]-3-[[(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]-

metyl] -8-okso-5-tia-l-azabicyklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksylsyre ^£>£«i i fast form.

Ved å følge ovenstående fremgangsmåte, men anvende 7a-metoksy-trifluoreddiksyre-saltet fra eksempel 10. b) oppnås 7a-metoksy-7(3- [ [D, L- [ [ [ (cyanometyl) metylamino] karbonyl] amino] - ^ oJ- a-2-tienylacetyl]amino]-3-[[(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre.

Eksempler 16- 70

Ved å følge fremgangsmåten fra eksempler 1 til 3, 5 til 10, 12 og 15, men ved å anvende trifluoreddiksyresaltet som er vist i

Kol. I og. enten isocyanato-forbindelsen fra Kol. II eller karbonylkloridet fra.Kol. III eller karbamotiosyre-S-fenyl-

esteren fra Kol. IV oppnås syreproduktet som er vist i Kol. V.

Denne forbindelse kan omsettes slik at det innføres en estergruppe og gi forbindelsen fra Kol. VI eller kan behandles ifølge fremgangsmåten fra eksempel 4 eller ved hjelp av andre kjente fremgangsmåter for å gi det tilsvarende saltet.

Alternativt kan a-aminocefalosporansyreesteren fra Kol. VII behandles med forbindelsen fra Kol. II, III eller IV for å gi esteren fra Kol. VI. Denne ester kan så behandles for å fjerne estergruppen og gi cefalosporansyrén fra Kol. V.

a-amino-cefalosporansyreforbindelsen enten fra Kol. I eller Kol. VII kan være enten i D- eller L-formen eller kan være en blanding av D- og L-isomérer.

Eksempler 71- 90

Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 13 og 14, men anvende det acyleringsmiddel som er vist i Kol. I (karboksylgruppen kan omdannes til en kativert form som vist i eksemplene 13 og 14) og 70-aminocefalosporansyreesteren som er vist i Kol. II oppnås de forbindelser som er vist i Kol. III.

Acyleringsmidlet fra Kol. I kan enten være i D- eller L-formen.eller kan være en blanding av D- og L-isomerer.

De resulterende estrene i kolonne III kan behandles

ifølge kjente metoder for å fjerne den esterbeskyttende gruppen og gi det tilsvarende sluttprodukt hvor R er hydrogen.

Eksempel 91

7 3-[ [ D-[[[( cyanometyl) amino] karbonyl] amino] fenylacetyl] amino]-3-[[ 4-( aminokarbonyl) pyridino] metyl]- 8- okso- 5- tia- 1- azabicyklo-[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre

a)Q, ) 3-[( acetyloksy ) metyl ]- 73 ~[[ D -[[[( cyanometyl ) amino ]- karbonyl ] amino ] fenylacetyl ] amino ]- 8 - okso - 5 - tia - l -a zabicyklo [ 4. 2 . 0] okt- 2-^ en- 2- karboksylsyre- natriumsalt 4,87 g (0,01 mol) 73-D-(2-amino-2-fenylacetamido-3-[(acetyloksy)metyl]-8-okso-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2- karboksylsyre-trifluoreddiksyresalt bringes i løsning ved romtemperatur i 40 ml metylenklorid ved tilsetning av 2,64 ml trietylamin. En løsning av 1,23 g isocyanatometylnitril i 40 ml metylenklorid tilsettes dråpevis. Blandingen omrøres i 1 time, konsentreres, den viskøse rest opptas i vann, vaskes to ganger

med eter og surgjøres med 2N saltsyre slik at det utfelles 4,8 g. 3- [(acetyloksy)metyl]-73-[[D-[[[(cyanometyl)amino]karbonyl]-amino]fenylacetyl]amino]-8-okso-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre.

Denne syre bringes i løsning i 75 ml absolutt metanol ved tilsetning av trietylamin. Løsningen filtreres og natrium-etylheksanoat i metanol/eter (1:1) tilsettes til filtratet.

Efter en kort tidsperiode krystalliserer 2,1 g 3-[(acetyloksy)-metyl]-73-[[D-[[[(cyanometyl)amino]karbonyl]amino]fenylacetyl]-amino]-8-okso-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-natriumsalt. Ved tilsetning av eter til moderluten oppnås

ytterligere 1,3 g natriumsalt.

b) 73-[[ D-[[[( cyanometyl) amino] karbonyl] amino] fenylacetyl]-,

rf

a mino]- 3- [ [ 4- ( aminokarbonyl j pyridino ], metyl ]- 8- okso- 5-t ia- 1- azabicyklo [ 4 . 2 . 0] okt- 2- en- 2- karboksylsy, re En blanding av 1,9 g av natriumsaltet fra del a), 9 g kaliumtiocyanat, 0,69 g isonikotinamid og 6 ml vann oppvarmes til 50° over natten. Den resulterende reaksjonsblanding renses på en ioneveksleirkolonne inneholdende 70 g "Amberlite XAD-2".

Tittelforbindelsen elueres fra kolonnen med en blanding av metanol:vann (20:80). Efter fordampning av metanolen lyofili-

seres den vandige løsning slik at det oppnås 0,85 g 7(3- [ [D-[[[(cyanometyl)amino]karbonyl]amino]fenylacetyl]amino]-8-okso-5-tia-l-azåbicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, sm.p. 170°

(spaltn.).

E ksempel 9 2

73~ lCD-[[[( cyanometyl) amino] karbonyl] amino]- 2- tienylacetyl]-amino]- 3-[[ 4-( aminokarbonyl) pyridino] metyl]- 8- okso- 5- tia- l-azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre

a) 3-[( acetyloksy) metyl- 73-[[ D~[[[( 4- metoksyfenyl) metoksy]-karbonyl] amino]- 2- tienylacetyl] amjno]- 8- okso- 5- tia- 1-a zabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- én- 2- karboksylsyre

3,2 g (0,01 mol) D-2-[[[(4-metoksyfenyl)metoksy]-karbonyl]amino]-2-tiofeneddiksyre fra eksempel 1(a) bringes i løsning i 40 ml metylenklorid med 1,1 ml N-metylmorfolin.

Løsningen avkjøles til -15°, 1,39 ml isobutylklorformiat tilsettes

og blandingen omrøres i 10 minutter. Til denne blanding tilsettes en løsning av 3,26 g (0,1012 mol) 7-aminocefalosporansyre og 3,1 ml trietylamin i 40 ml metylenklorid.Blandingen omrøres i 1 time ved -5° og 1 time ved 5°. Denne blanding inndampes så

til tørrhet i en rotas jonsfordamper. Den faste resten utgnis med eter og filtreres under sug. Substansen oppløses så i isvann, overskiktes med etylacetat og surgjøres til pH 2,5. Skiktene separeres, det vandige skiktet ekstraheres en gang til med etylacetat, de kombinerte etylacetatekstraktene vaskes med vann, tørres med magnesiumsulfat og konsentreres. Residuet (4,9 g) oppløses i 200 ml etylacetat og løsningen behandles med aktivert karbon. Efter filtrering krystalliserer 2 g 3-[(acetyloksy)metyl]-73~

[[D-[[[(4-metoksyfenyl)metoksy]karbonyl]amino]-2-tienylacetyl]-amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, sm.p. 142-143° (spaltn.).

b) 3-[( acetyloksy) metyl]- 73~[ D- 2- amino- 2-( 2- tienyl) acetamido]-8- okso- 5- tia- l- azablcyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre-t rifluoreddjksyresalt ( 1:1)

2,0 g av produktet fra del a) tilsettes ved -5° til en blanding av 10 ml trifluoreddiksyre og 4 ml anisol. Blandingen omrøres i lo minutter og konsentreres så i en rotasjonsfordamper.

Residuet behandles med eter og filtreres slik at tittelforbindelsen oppnås.

c) 3-[( acetyloksy) metyl]- 73~[[ D-[[[( cyanometyl) amino]-karbonyl] amino]- 2- tienylacetyl] amino]- 8- okso- 5- tia- l-azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre- natriumsalt Trifluoreddiksyresaltet fra del b) behandles med isocyanatoacetonitril ifølge fremgangsmåten fra eksempel lf)

slik at det oppnås 3-[ (acetyloksy)metyl]-73~[[D-[[[(cyanometyl)-amino]karbonyl]amino]-2-tienylacetyl]amino]-8-okso-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre.

En ekvimolar, vandig løsning av denne forbindelse og natriumbikarbonat lyofiliseres slik at det oppnås 3-[(acetyloksy)-metyl]-73~[[D-[[[(cyanometyl)amino]karbonyl]amino]-2-tienylacetyl] amino]-8-okso-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-natriumsalt som et pulver. d) 73~ l[ D-[ l[( cyanometyl) amino] karbonyl] amino]- 2- tienyl-a cetyl] amino]- 3-[[ 4-( aminokarbonyl) pyridjno] metyl]- 8- o kso- 5- tia- 1- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre En blanding av 0,0005 mol av natriumsaltet fra del c), 0,0075 mol 4-pyridinkarboksamid, 12 g kaliumtiocyanat og 7,5 ml vann oppvarmes ved 50° i 24 timer. Den klare løsningen føres gjennom en kromatografikolonne fylt med 150 g av ioneveksleren "Amberlite XAD-2". Kolonnen vaskes med ca. 3 liter vann og tittelforbindelsen elueres med en blanding av vann:metanol (8:2). Metanolen fordampes fra eluatet og den vandige løsningen lyofiliseres. Den amorfe resten utgnis med eter og filtreres under sug slik at det oppnås 0,7 g 73~[[D-[[[(cyanometyl)amino]-karbonyl]amino]-2-tienylacetyl]amino]-3-[[4-(aminokarbonyl)-pyridino] metyl] - 8-okso-5-tia- 1-azabicyklo [4.2.0] ok't-2-en-2-karboksylsyre.

Ved å anvende L-2-[[[(4-metoksyfenyl)metoksy]karbonyl]-amino]-2-tiofén-eddiksyre fra eksempel 2a) istedenfor D-isomeren i den ovenstående fremgangsmåte oppnås på lignende måte 73-[[L-[[[(cyanometyl)amino]karbonyl]amino]-2-tienylacetyl]amino]-3-[[4-(aminokarbonyl)pyridino]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre.

Eksempel 93

7 a- metoksy- 7( 3- [ [ D, L- [ [ [ ( cyanometyl) amino] karbonyl] amino]- 2-tienylacetyl] amino]- 3-[[ 4-( aminokarbonyl) pyridino] metyl]- 8-okso- 5- tia- 1- azabicyklo[ 4. 2. 0]- 2- en- 2- karboksylsyre

a) 3-[( acetyloksy) metyl]- 7a- metoksy- 7@-[[ D, L-[[[( 4- metoksyfenyl) metoksy] karbonyl] amino]- 2- tienylacetyl] amino]- 8-o kso- 5- tia- 1- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre-d ifenylmetylester

D,L-2-[[[(4-metoksyfenyl)metoksy]karbonyl]amino]-2-tiofeneddiksyre og 3- [ (acetyloksy)metyl]-7a-metoksy-7(3-amino-8-okso-5-tia-.l-azabicyklo [4 .2.0] okt-2-en-2-karboksylsyre-difenylmetylester omsettes ifølge en av de fremgangsmåter som er angitt i eksempel 10a) slik åt tittelforbindelsen oppnås..

b) 3-[( acetyloksy) metyl]- 7a- metoksy- 73-[ D, L- 2- amino- 2-( 2- tienyl) acetamido]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0]-okt- 2- en- 2- karboksylsyre- trifluoreddiksyre- salt ( 1:1)

Difenylmetylesterproduktet fra del a) omsettes med trifluoreddiksyre i nærvær av anisol ifølge fremgangsmåte fra eksempel le), for å gi tittelforbindelsen.

c) 3-[( acetyloksy) metyl]- 7a- metoksy- 73~[[ D, L-[[[( cyano-m etyl) amino]. karbonyl] amino]- 2- tienylacetyl] amino] - 8-5- tia- 1- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre-

natriumsalt

Trifluoreddiksyresaltproduktet fra del b) behandles med isocyanatoacetonitril ifølge fremgangsmåten fra eksempel lf) for å gi 3- [ (acetyloksy) metyl]-7oc-metbksy-7(3- [ [D ,L- [[[ (cyanometyl) - amino]karbonyl]amino]-2-tienylacetyl]amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre.

En ekvimolar løsning av denne forbindelse og natriumbikarbonat lyofiliserés for å gi 3-[(acetyloksy)metyl]-7a-metoksy-73-[[D,L-[[[(cyanometyl)amino]karbonyl]amino]-2-tienylacetyl] amino] - 8-okso- 5- tia- 1-az ab i cyklof 4 . 2 . 0] okt- 2- en-2-karboksylsyre-natriumsalt som et pulver.

>

d) 7a- metoksy- 7ft-[[ D, L-[[[( cyanometyl) amino] karbonyl] amino]-2- tienylacetyl] amino]- 3- [ [ 4- ( aminokarbonyl] pyridino].-metyl]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2-kårboksylsyre

En vandig blanding av natriumsaltproduktet fra del c) , 4-pyridinkarboksamid og kaliumtiocyanat omsettes ifølge fremgangsmåten fra eksempel 92d) for å gi tittelforbindelsen.

Eksempel 9 4

■ 73~[[ D-[[[( cyanometyl) metylamino] karbonyl] amino] fenylacetyl]-amino]- 3-[[ 4-( aminokarbonyl] pyridinojmetyl]- 8- okso- 5- tia- l-azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre

a) 3-[( acetyloksy) metyl]- 73-[[ D-[[[( cyanometyl) metylamino]-k arbonyl] amino] fenylacetyl] amino]- 8- okso- 5- tia- l-azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre- diferiylmetyl-e ster D-[[[(cyanometyl)metylamino]karbonyl]amino]fenyleddiksyre fra. eksempel 14 (b) og 3-[ (acetyloksy)metyl]-73-amino-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-difenylmetylester omsettes i nærvær av dicykloheksylkarbodiimid ifølge fremgangsmåten fra eksempel ld) for å gi tittelforbindelsen. b) 3-[( acetyloksy) metyl]- 73-[[ D-[[[( cyanometyl) metylamino]-karbonyl] amino] fenylacetyl] amino]- 8- okso- 5- tia- l-a zabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre- natriumsalt Difenylmetylesteren fra del a) behandles med trifluoreddiksyre og anisol ifølge fremgangsmåten fra eksempel le) for å gi 3-[(acetyloksy)metyl]-73_[[D-[[[(cyanometyl)metylamino]-karbonyl]amino]fenylacetyl]amino]-8-okso-5-tia-1-azabicyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre.

En ekvimolar, vandig løsning av denne forbindelse og natriumbikarbonat lyofiliseres for å gi 3-[(acetyloksy)-metyl]-73-[[D-[[[(cyanometyl)metylamino]karbonyl]amino]fenylacetyl]amino]-8-okso-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-natriumsalt som et pulver.. c) 73-[[ D-[[[( cyanometyl) metylamino] karbonyl] amino]-fenylacetyl] amino]- 3-[[ 4-( aminokarbonyl) pyridino] metyl]-8- okso- 5- tia- l- azabicyk. lo [ 4. 2 . 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre En vandig blanding av natriumsaltproduktet fra del c), 4-pyridinkarboksamid og kaliumtiocyanat omsettes ifølge fremgangsmåten fra eksempel 92d) for å gi tittelforbindelsen.

Ved å anvende L-[[[(cyanometyl)metylamino]karbonyl]amino]-fenyleddiksyre i del a) i eksempel 94 oppnås 73"[[L-[[[(cyanometyl) metylamino]karbonyl]amino]fenylacetyl]amino]-3-[[4-(aminokarbonyl) pyridino]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre på lignende måte. Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 94, men anvende 7a-metoksy-73~amino-3-[(acetyloksy)metyl]-8-okso-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-difenylmetylester i del a) istedenfor desmetoksyforbindelsen, oppnås også 7a-metoksy-73-[[D-[[[(cyanometyl)metylamino]karbonyl]-amino]fenylacetyl]amino]-3-[[4-(aminokarbonyl)pyridino]metyl]-8-oks0-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre.

Eksempler 9 5- 111

Ved å følge fremgangsmåtene fra eksemplene 91 til 94, men anvende de cefalosporansyre-natriumsaltene som er vist nedenfor i Kol. I og pyridinforbindelsen som er'vist i Kol. II, oppnås produktet som er vist i Kol. III.

Cefalosporansyre-natriumsaltene som er vist ovenfor i Kol. I kan foreligge i D- og L-formen eller som en blanding av

D- og L-xsomerer.

Eksempel 112

7( 3- [ [ D- [ [ [ ( cyanometyl) amino] karbonyl] amino] - 2- tienylace. tyl] amino] - 3-[[( l- okso- 2- pyridinyl) tio] metyl]- 8- okso- 5- tia- l- azabicykIo-[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre

0,003 mol 3-[(acetyloksy)metyl]-73-[[D-[[[(cyanometyl)-amino]karbonyl]amino]-2-tiénylacetyl]amino]-8-okso-5-tia-1-

azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-natriumsalt fra eksempel 92c) og 0,004 mol 2-merkaptopyridin-l-oksyd-natriumsalt oppløses i 15 ml vann og oppvarmes over natten ved 50°. Reaksjonsblandingen fortynnes så med vann, filtreres og den klare løsningen justeres til pH 2 ved tilsetning av 2N saltsyre. Det resulterende bunnfall filtreres under sug slik at det oppnås 7(3- [ [D- [ [ [ (cyanometyl] amino] karbonyl] amino] -2-tienylacetyl] amino] - 3-[[(l-okso-2-pyridinyl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre.

Ved å følge samme fremgangsmåte, men anvende 3-[(acetyloksy) metyl]-7(3- [ [L- [ [ [ (cyanometyl) amino] karbonyl] amino]-2-tienylacetyl] amino]-8-okso-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-an-2-karboksylsyre-natriumsalt oppnås det tilsvarende sluttprodukt i L-formen.

På tilsvarende måte kan de forskjellige 3-[(acetyloksy)-metyl]-7a-metoksy- eller desmétoksy-7|3-acylureido-cefalosporansyre- natriumsalter fra eksemplene 91, 93 eller 94 eller de som er vist i Kol. I fra eksemplene 9 5 til 111 anvendes i fremgangsmåten fra eksempel 112 for å oppnå andre 3-[[(l-okso-2-pyridinyl)tio]-metyl]-cefalosporiner som ..ligger innenfor oppfinnelsens område.

Eksempel 113

73-[[ D- [ [ [ ( cyanometyl) amino] karbonyl] amino]- 2- tienylacetyl]-amino]- 3-[[( l- oksopyridazin- 3- yl) tio] metyl]- 8- okso- 5- tia- 1-azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre

3-[(acetyloksy)metyl]-73-[[D- [ [ [(cyanometyl)amino]-karbonyl]amino]-2-tienylacetyl]amino]-8-okso-5-tia-1-azabicyklo-[4.2.0]okt-2-én-2-karboksylsyre-natriumsalt fra eksempel 92c) oppløses i en blanding av aceton:vann (1:1). 1-oksopyridazin-3-tiol-natriumsalt tilsettes under nitrogen og løsningen oppvarmes i flere timer ved 60°. Løsningen fortynnes med 150 ml vann og surgjøres til pH 5 ved tilsetning av 2N saltsyre under avkjøling. Det dannes et bunnfall som avfiltreres under sug for å'gi 73-[[D-[[[(cyanometyl)amino]karbonyl]amino]-2-tienylacetyl]-amino]-3-[[(l-oksopyridazin-3-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre.

Ved å følge-samme fremgangsmåte, men anvende 3-[(acetyloksy)metyl]-73~ t[L-[[[(cyanometyl)amino]karbonyl]amino]-2-tienylacetyl]amino]-8-okso-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-natriumsalt oppnås det tilsvarende sluttprodukt i L-formen. '

Eksempler 114- 122

Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 113, men anvende en av følgende forbindelser istedenfor l-oksopyridazin-3-tiolen:

2-oksopyridazin-3-tiol

6-metyl-1-oksopyridazin-3-tiol

6-metoksy-l-oksopyridazin-3-tiol

6-t-butyl-2-oksopyridazin-3-tiol

6-etyl-2-oksopyridazin-3-tiol

6-hydroksy-1-oksopyridazin-3-tiol . 6-hydroksy-2-oksopyridazin-3-tiol ;

6-klor-1-oksopyridazin-3-tiol

6-klor-2.-oksopyridazin-3-tiol

oppnås: 73-t[D-[[[(cyanometyl)amino]karbonyl]amino]-2-tienylacetyl] amino]-3-[[(2-oksopyridazin-3-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre,

73~ [ [D- [•[ [ (cyanometyl) amino] karbonyl] amino]-2-tienylacetyl] amino]-3-[[(6-metyl-l-oksopyridazin-3-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre,

73_[[D-[[[(cyanometyl)amino]karbonyl]amino]-2-tienyl-aeétyl]amino]-3-[[(6-metoksy-l-oksopyridazin-3-yl)tiojmetyl]-8-okso-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre,

73~[[D-[[[(cyanometyl)amino]karbonyl]amino]-2-tienylacetyl] amino] -3- [[(6-t-butyl-2-oksopyridazin-3-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre,

73~[[D-[[[(cyanometyl)amino]karbonyl]amino]-2-tienylacetyl ] amino] -3- [[( 6-etyl-2-oksopyridazin- 3-yl) tio]metyl] -8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre,

73~ [ [D-[.[[ (cyanometyl) amino] karbonyl ] amino]-2-tienylacetyl] amino]-3-[[(6-hydroksy-l-oksopyridazin-3-yl)tio]metyl]-8-rokso-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre,

73~ [ [D-[[[(cyanometyl)amino]karbonyl]amino]-2-tienylacetyl] amino]-3-[ [ (6-hydroksy-2-oksopyridazin-3-yl) tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre,

73~[[D-[[[(cyanometyl)amino]karbonyl]amino]-2-tienylacetyl]åmino]-3-[[(6-klor-1-oksopyridazin-3-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre,

og

73~[[D-[[[(cyanometyl)amino]karbonyl]amino]-2-tienylacetyl] amino]-3-[[(6-klor-2-oksopyridazin-3-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyré, respektive.

Ved å anvende 3-[(acetyloksy)metyl]-73_[[L-[[[(cyanometyl) amino]karbonyl]amino]-2-tienylacetyl]amino-8-okso-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-natriumsalt istedenfor D-isomeren i eksemplene 113 til 122 oppnås på lignende måte de tilsvarende sluttprodukter i L-isomer-formen. I tillegg kan de forskjellige 3-[(acetyloksy)metyl]-7a-metoksy- eller desmetoksy-73-acylureido-cefalosporansyre-natriumsalter fra eksempel 91, .

93 eller 94 eller de som er vist i Kol. I i eksemplene 95 til 111

anvendes"i fremgangsmåten fra eksemplene 113 til 122 for å oppnå andre forbindelser innenfor oppfinnelsens område.

Eksempel 12 3 Mf' 7a- metoksy- 7g- [ [ D, L- [ [ [ ( cyanometyl) amino] karbonyl] amino]- 2- 'fø^/P' t ienylacetyl] amino]- 3-[[( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) tiojmetyl]-8- okso- 5- tia- 1- azabicyklo [ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksyls. yre

3-[(acetyloksy)metyl]-7a-metoksy-73-[[D,L-[[[(cyanometyl) amino]karbonyl]amino]-2-tienylacetyl]amino]-8-okso-5-tiå-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre fremstilt som angitt i eksempel 9 3c) oppløses i en blanding av aceton:vann (1:1) ved hjelp av 5N natriumhydroksyd. pH justeres til 7,6-8 og 5 mmol 1-metyl-lH-tetrazol-5-tiol tilsettes. pH holdes ved 7,8 ved tilsetning av 5N natriumhydroksyd. Reaksjonsblandingen oppvarmes ved 50 til 60° i flere timer. Efter avkjøling og av-destillering av acetonet surgjø-res blandingen til pH 2,5 ved tilsetning av 2N saltsyre under avkjøling med is. Det resulterende bunnfall ekstraheres med etylacetat slik at det oppnås 7cx-metoksy-73- [ [D,L- [ [ [ (cyanometyl) amino] karbonyl] amino]-2-tienylacetyl]amino]-3-[[(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre.

Eksempler 124- 142

Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 12 3, men anvende 3-[(acetyloksy)metyl]-7a-metoksy- eller desmetoksy-73-acylureido-cefalosporansyren som er vist nedenfor i Kol. I og hetéro-merkaptanet som er vist nedenfor i Kol. II, oppnås 3-heterotio-forbindelsene som er vist i Kol. III.

3-[(acetyloksy)metyl]cefalosporansyrene fra Kol. I ovenfor kan enten være i D-. eller L-isomerformen eller kan være en blanding av D- og.L-isomerene.

Claims

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen:

hvor R er hydrogen, lavere alkyl, fenyl-lavere alkyl, difenyl-lavere alkyl, tri (lavere alkyl) silyl, trihalogenetyl, et sa.lt- dannende ion eller R^ er-i a-konfigurasjon og er hydrogen eller metoksy; A er lineært eller forgrenet alkylen med 1 til 8 karbonatomer eller

R2 er fenyl, 2-tienyl eller 3-tienyl; R^ er hydrogen eller lavere alkyl; R^ er hydrogen, lavere alkyl, cykloalkyl med 3 til 7 karbonatomer, cykloalkenyl med 3 til 7 karbonatomer, cykloalkadienyl med 6 eller 7 karbon atomer, fenyl, fenyl-lavere alkyl, substituert fenyl eller fenyl-lavere alkyl hvor nevnte fenylsubstituent er en eller to av halogen, lavere alkyl med 1 til 4 karbonatomer, lavere alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, og hydroksy, eller en substituert eller usubstituert heterocyklisk forbindelse valgt blant 2-tienyl, 3-tienyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl og 4-pyridyl hvor nevnte heterocykliske substituent er forbundet med et tilgjengelig karbonatom og er halogen eller lavere alkyl med 1 til 4 karbonatomer; R,, er hydrogen eller lavere alkyl,R g er lavere alkyl; og X er hydrogen, lavere alkanoyloksy,

hvor R 7 er hydrogen eller lavere alkyl med 1 til 4 karbonatomer og Rg er hydrogen, lavere alkyl med 1 til 4 karbonatomer, metoksy, hydroksy eller halogen.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R er hydrogen, lineær eller forgrenet alkyl med 1 til 4 karbonatomer, benzyl, fenetyl, difenylmetyl, trimetylsilyl, 2,2,2-trikloretyl, et alkalimetallion, et jordalkalimetallion, dibenzylamin, N,N-dibenzyletylendiamin, metylamin, trietylamin, N-etylpiperidin, eller R^ er hydrogen, eller lavere alkyl hvor lavere alkyl er lineær eller forgrenet med 1 til 8 karbonatomer; R^ er cykloalkadienyl med 6 til 7 karbonatomer, cykloalkenyl med 6 eller 7 karbonatomer, fenyl, benzyl, fenetyl, substituert fenyl, benzyl eller fenetyl hvor nevnte substituent er på fenylringen og er en eller to av klor, brom, metyl, etyl, metoksy, etoksy bg hydroksy, eller en substituert eller usubstituert heterocyklisk forbindelse valgt blant 2-tienyl, 3-tienyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyfidyl, 3-pyridyl og 4-pyridyl hvor nevnte heterocykliske substituent ér forbundet med et tilgjengelig karbonatom og er klor, brom, metyl eller etyl; R,- er hydrogen eller lineær eller forgrenet alkyl med 1 til 4 karbonatomer; R^ er lineær eller forgrenet alkyl med 1 til 4 karbonatomer ; og X er hydrogen,

lavere alkyl hvor lavere alkyl er lineær eller forgrenet med 1 til 4 karbonatomer,

, eller en heterotioforbindelse valgt blant

hvor R. er hydrogen, metyl eller etyl og Rg er hydrogen, metyl, etyl, metoksy, hydroksy eller klor.

3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at den har formelen:

hvor X er

eller

; A er lineært eller forgrenet alkylen med 1 til 4 karbonatomer,

eller

er hydrogen eller lineær eller forgrenet alkyl med 1' til 4 karbonatomer; R4 er cykloheksadienyl, cykloheksenyl, fenyl, benzyl, fenetyl, substituert fenyl, benzyl eller fenetyl hvor nevnte substituent er på fenylringen og er én eller to av klor, ..brom, metyl, etyl, metoksy, etoksy og hydroksy, eller en substituert eller usubstituert heterocyklisk forbindelse valgt blant 2-tienyl,. 3-tienyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl og 4-pyridyl hvor nevnte heterocykliske substituent er bundet til et tilgjengelig karbonatom og er klor, brom, metyl eller etyl.

4. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at X er

eller

og R^ er 2-tienyl, 3-tienyl, 2-furyl, 3-furyl, fenyl eller p-hydroksyfenyl.

5. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at X er

R^ er tienyl; A er -CI^ -; og R^ er hydrogen.

6. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at X er

; R^ er fenyl; A er" CI^ - og er hydrogen.

7. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert 0II ved at X er hydrogen eller -O-C-layere alkyl og lavere alkyl er lineær eller forgrenet med 1 til 4 karbonatomer; R er hydrogen, lineær eller forgrenet alkyl med 1 til 4 karbonatomer, benzyl, fenetyl, difenylmetyl, natrium eller kalium; A er lineær eller forgrenet alkylen med 1 til 4 karbonatomer,

eller

er hydrogen eller lineær eller forgrenet alkyl med 1 til 4 karbonatomer; R^ er cykloheksadienyl, cyklohekseny1, fenyl, benzyl, fenetyl, substituert fenyl, benzyl eller fenetyl hvor nevnte substituent er på fenylringen og er en eller to av klor, brom, metyl, etyl, metoksy, etoksy og hydroksy, eller en substituert eller usubstituert heterocyklisk forbindelse valgt blant 2-tienyl, 3-tienyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl og 4-pyridyl hvor nevnte heterocykliske substituent er bundet til et tilgjengelig karbonatom og er klor, brom, metyl eller etyl.

8. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert v e d at X er hydrogen eller

R er hydrogen, natrium eller kalium; og R^ er 2-tienyl, 3-tienyl, 2-furyl, 3-furyl, fenyl eller 4-hydroksyfenyl.

9.. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert v e d at X er

R^ er hydrogen, metyl eller etyl; Rg er hydrogen, metyl, etyl, metoksy, hydroksy eller klor; R er hydrogen, lineær, eller forgrenet alkyl med 1 til 4 karbonatomer, benzyl, fenetyl, difenylmetyl, natrium eller kalium; A er lineært eller forgrenet alkylen med 1 til 4 karbonatomer,

eller

; R er hydrogen eller lineær eller forgrenet alkyl med 1 til 4 karbonatomer; R^ er cykloheksadienyl, cyklohéksenyl, fenyl, benzyl, fenetyl, substituert fenyl, benzyl eller fenetyl hvor nevnte substituent er på fenylringen og er en eller to av klor, brom, metyl, etyl, metoksy, etoksy og hydroksy eller en substituert eller usubstituert heterocyklisk forbindelse valgt blant 2-tienyl, 3-tienyl, 2- furyl, 3-furyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl og 4-pyridyl hvor nevnte substituent er bundet til et tilgjengelig karbonatom og er klor, brom, metyl eller etyl.

10. Forbindelse ifølge krav 9, karakterisert ved at R er hydrogen, natrium eller kalium; og R^ er 2-tienyl, 3- tienyl, 2-furyl, 3-furyl, fenyl eller 4-hydroksyfenyl.

11. Forbindelse ifølge krav 10, karakterisert ved at X er ■

og R^ er hydrogen, metyl eller etyl.

12. Forbindelse ifølge krav 10, karakterisert ved at X er

og R^ er hydrogen, metyl eller etyl.

13. Forbindelse ifølge krav 10, karakterisert "kt ved at X er -

og R^ er hydrogen, metyl eller etyl.

14. Forbindelse ifølge krav 10, karakterisert N v e" d at X er -S 15. Forbindelse ifølge krav 10, karakterisert ved at X er

og R^ er hydrogen, metyl'eller etyl.

16. Forbindelse ifølge krav 10, karakterisert ved at X er

og R~ er hydrogen, metyl eller etyl.

17. Forbindelse ifølge krav 10, karakterisert ved at X er

og R^ er hydrogen, metyl eller etyl.

18. Forbindelse ifølge krav 10, karakterisert ved at X er -:

19. Forbindelse ifølge krav 10, karakterisertv. e d at X er

og Rg er hydrogen, metyl, etyl, metoksy, hydroksy eller klor.

2.0. Forbindelse ifølge krav 10, karakterisert ved at X er

og R7 er hydrogen, metyl eller etyl.

21. Forbindelse ifølge krav 20, karakterisert ve d at R^ er metyl.

22. Forbindelse ifølge krav 21, karakterisert ved at R^ er hydrogen og R^ er 2-tienyl.

23. Forbindelse ifølge krav 22, karakterisert ved at er hydrogen og A er -Ct^ --

24. Forbindelse ifølge krav 23, karak ter'i sert ved at den er 73-[[D-[[[(cyanometyl)amino]karbonyl]amino]-2-tienylacetyl]amino]-3-[[(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]metyl]-8-pkso-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre.

25. Natriumsaltet av forbindelsen i krav 24.

26. Forbindelse ifølge krav 22, karakterisert ved at R^ er hydrogen og A er •

27. Forbindelse ifølge krav 26, karakterisert ved at den er 70-[[D-[[[(D,L-l-cyanoetyl)amino]karbonyl]amino]-2-tienylacetyl]amino]-3-[[(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre.

28. Natriumsaltet av forbindelsen i krav 27.

29. Forbindelse ifølge krav 22, karakterisert ved at er hydrogen og A er

30. Forbindelse ifølge krav 29, karakterisert ved at den er 73_[[D-[[[(1-cyano-l-metyletyl)amino]karbonyl]-amino]-2-tienylacetyl]amino]-3-[[(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]-metyl] -8-Okso-5-tia-;l-azabicyklo [4 . 2 .0]okt-2-en-2-karboksylsyre.

31. Natriumsaltet av forbindelsen i krav 30.

32. Forbindelse ifølge krav 22, karakterisert ved at R^ er hydrogen og A er -(CI^^--

33. Forbindelse ifølge krav 32, karakterisert ve d at den er 73"[[ D-[[[(2-cyanoetyl)amino]karbonyl]amino]- 2-tienylacetyl]amino]-3-[[(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre.

34. Natriumsaltet av forbindelsen i krav 33.

35. Forbindelse ifølge krav 22, karakterisert ved at R^ er metyl og A er -CI^-. ,

36. Forbindelse ifølge krav 35, karakterisert ved at den er 73_[[D-[[[(cyanometyl)metylamino]karbonyl]amino]-2-tienyl-acetyi] amino] -3- [ [ (1-metyl-lH-tetrazol-5-yl) tio]metyl ] - 8-okso-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre.

37. Forbindelse ifølge krav 22, karakterisert ved at R, er hydrogen og A er

38. Forbindelse ifølge krav 37,' karakterisert ved at den er 73-[[D-[[[(D,L-cyano-fenylmetyl)amino]karbonyl]-amino]-2-tienylacetyl]amino]-3-[[(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]-metyl]-8-okso-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre. •

39. Forbindelse ifølge krav 22, karakterisert ved at R^ er hydrogen og A er

40.. Forbindelse ifølge krav 39, karakterisert ved at den er 73-[[D-[[[[D .L -cyano-(2-tienyl)metyl]amino]-karbonyl]amino]-2-tienylacetyl]amino]-3-[[(1-metyl-lH-tetrazol- . 5-yl)tid]metyl]-8-okso-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre.

41. Natriumsaltet av forbindelsen i krav 40.

42. Forbindelse ifølge krav 21, karakterisert ved at R, er hydrogen og R^ er fenyl.

43. Forbindelse ifølge krav 42, karakterisert ved at R^ er hydrogen og A er -Cf^-.

44. Forbindelse ifølge krav 43, karakterisert ved at den er 73-[[D-[[[(cyanometyl)amino]karbonyl]amino]-fenylacetyl]amino]-3-[[(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre.

45. -- Kaliumsalt-trihydratet av forbindelsen ifølge krav 44.

46. Forbindelse ifølge krav 42, karakterisert v e d at R^ er metyl og A er -CF^-.

47. Forbindelse ifølge krav 46, karakterisert ve d at den er 73~[[D-[[[(cyanometyl)metylamino]karbonyl]amino]-fenylacetyl]amino]-3-[[(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre.

48. Forbindelse ifølge krav 21, karakterisert ved at R. er metoksy og R^ er 2-tienyl.

49. Forbindelse ifølge krav 48, karakterisert ved at R., er hydrogen og A er -CF^ -•

50. Forbindelse ifølge krav 49, karakterisert ved at den er 7a-metoksy-70-[[D-[[[(cyanometyl)amino]-karbonyl]amino]-2-tienylacetyl]amino]-3-[[(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl) tio]metyl] -8--okso-5-tia- 1-azabicyklo [4.2 .0] okt-2-en-2-karboksylsyre,

51. Natriumsaltet av forbindelsen, ifølge krav 50.

52. ^^Fremgangsmåte for fremstilling av nye,cyanoalkylureido-7a-metoksy- eller desmetoksycefalosporinderivater med den generelle formel:

hvor R er hydrogen, lavere alkyl, fenyl-lavere alkyl, difenyl-o. lavere alkyl, tri(lavere alkyl)silyl, trihalogenetyl,- et salt dannende ion, eller R^ er i ct-konfigurasjon og er hydrogen eller metoksy; A er lineært eller forgrenet alkylen med

1 til 8 karbonatomer eller

R_ er fenyl, 2-tienyl eller 3-tienyl; R^ er hydrogen eller lavere alkyl; R^ er hydrogen, lavere alkyl, cykloalkyl med 3 til 7 karbonatomer, cykloalkenyl med 3 til 7 karbonatomer, cykloalkadienyl med 6 eller 7 karbonatomer, fenyl, fenyl-lavere alkyl, substituert fenyl eller fenyl-lavere alkyl hvor nevnte fenylsubstituent er en eller to av halogen, lavere alkyl med 1 til 4 karbonatomer, lavere alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, og hydroksy, eller (en/ substituert eller usubstituert/heterocyklisk forbindelse (valgt blant)2-tienyl, 3-tienyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl og 4-pyridyl hvor nevnte^e-efer-o.&^ substituent er bundet til et tilgjengelig karbonatom og er halogen eller lavere alkyl med 1 til 4 karbonatomer, R,, er hydrogen eller lavere alkyl; Rg er lavere alkyl; og X er hydrogen, lavere alkanoyloksy,

eller en heterotiogruppe valgt blant

hvor R^ er hydrogen eller lavere alkyl med 1 til 4 karbonatomer og Rg er hydrogen, lavere alkyl med 1 til 4 karbonatomer, metoksy, hydroksy eller halogen, karakterisert ved at en forbindelse med formel:

omsettes med en forbindelse med formel:

f en/ eller ved at en forbindelse med formel:

omsettes med en forbindelse med formel: