CN102675342A

CN102675342A - 7β-氨基-7α-甲氧基-3-[（1-甲基-1H-四唑-5-基）硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯的制备方法

Info

Publication number: CN102675342A
Application number: CN201110061400XA
Authority: CN
Inventors: 薛亮; 高欣钦; 刘长宝; 宋丹; 王保力; 刘丽娟; 王春艳
Original assignee: Siping City Fine Chemicals Product Co Ltd
Current assignee: Siping City Fine Chemicals Product Co Ltd
Priority date: 2011-03-15
Filing date: 2011-03-15
Publication date: 2012-09-19

Abstract

本发明公开了一种甲氧头孢药物类重要中间体——7β-氨基-7α-甲氧基-3-[（1-甲基-1H-四唑-5-基）硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯（7-MAC）的制备方法。本发明主要技术在于以7β-氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸（7-TMCA）为起始原料，先进行二苯甲酯化，然后以N,O-双三甲基硅基乙酰胺进行三甲基硅保护，氨基硫化，最后在甲氧基化试剂——甲氧基铝作用下，在7位加上甲氧基。该方法反应条件温和，减少了有机溶剂的用量，降低了生产成本，且产品纯度高，产率高，反应路线简便易行，并且以环保为前提降低了有毒气体的排放，总收率最高达82%。

Description

7β-氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯的制备方法

技术领域

本发明涉及一种甲氧头孢药物类重要中间体---7β-氨基-7α-甲氧基-3-[（1-甲基-1H-四唑-5-基）硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯（7-MAC）的新的制备方法。

背景技术

7β-氨基-7α-甲氧基-3-[（1-甲基-1H-四唑-5-基）硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯（7-MAC）在甲氧头孢菌素合成中不仅具有代表性，而且在耐酶类头孢菌素头孢美唑、头孢米诺、头孢拉宗、头孢替坦等的合成研究中很有研究和指导价值。同时研究关键中间体7-MAC的低污染、低成本和高质量的清洁生产合成技术，可为新药的创新合成提供基础，出口创汇意义重大，社会及经济效益更明显。

目前国内外合成7-MAC的方法主要有以下几种：

我国专利200610142651.X公开了一种7-MAC的制备方法。以3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)硫甲基-7-氨基头孢霉烷酸为原料，与甲基硫氯反应后，经过甲氧基化试剂在7位上加上甲氧基。

美国专利US4005081公开了7-MAC的一种制备方法。7 -氨基-3-乙酰氧甲基-3-头孢烷酸与二苯重氮甲烷反应后，与4-羟基-3，5-二叔丁基苯甲醛反应，再与过氧化铅，甲醇反应接上7位上的甲氧基，最后和Girard T试剂反应，得到7-MAC产品。此路线的总收率在50-55%。反应收率低，且该步中的过氧化铅，价格较贵，剧毒，不利于工业化。

欧洲专利WO2007105253A2K公开了以7-氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯与甲基硫氯反应，再与1-甲基-1H-四氮唑-5-硫醇钠反应，得到7-甲基硫氨-3-（1-甲基-1H-四氮-5-基）硫甲基-3-头孢烯基-4-羧酸二苯甲酯，加入三苯基磷，与甲氧基化试剂反应最后得到7-MAC。

另外一种方法是先进行甲硫基保护，最后通过甲氧基化试剂在7位加上甲氧基，这种方法虽然工艺比较简单，但是释放甲硫醇尾气，造成严重的环境污染，给工业生产带来很大不便。

发明内容

基于以上考虑，为克服以上方法中的不足，本发明采用制备工艺简单、性能稳定、价格低廉、易储存、收率高的一种7β-氨基-7α-甲氧基-3-[（1-甲基-1H-四唑-5-基）硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯（7-MAC）的制备方法。

本发明所采用的技术方案如下：该7-MAC的合成路线包括以下步骤：

1、结构式（Ⅲ）中间体化合物的制备：

①、以乙醇为溶媒，二苯甲酮和水合肼按一定比例加热回流，反应得到产物即为二苯甲酮腙，将制得的二苯甲酮腙与活性二氧化锰加入石油醚（b.p.30～60℃）中，加热至回流反应得到二苯重氮甲烷石油醚溶液待用，

反应方程式：

；

②、以石油醚（b.p.30～60℃）、二甲基亚砜、氯仿、二氯甲烷，二氯乙烷，乙酸乙酯，甲醇，丙酮中的一种或几种混合做溶剂的情况下（优选石油醚），将结构式（Ⅱ）的化合物与上述①中制得的二苯重氮甲烷石油醚溶液进行二苯甲基化，得到结构式（Ⅲ）中间体化合物。

2、结构式（Ⅳ）烃硫基亚胺中间体制备：

①、将二硫化二苯并噻唑溶于二氯甲烷溶剂中，在T=-10℃左右，滴入溶于二氯甲烷的溴素，反应后得到苯并噻唑硫溴化物待用，

反应方程式：

；

②、将N-氯代丁二酰亚胺（NCS）溶于溶剂中，加入对甲苯硫酚，生成对甲基苯基硫氯；或加入对硝基苯硫酚，生成对硝基苯基硫氯，

反应方程式：

；

③、将结构式（Ⅲ）中间体化合物进行硅烷基化试剂保护，通过上述①和②中得到的氨基硫化试剂进行硫化，得到结构式（Ⅳ）烃硫基亚胺中间体。

所述的硅烷基化试剂为六甲基二硅胺烷、N,O-双三甲硅基乙酰胺或三甲基氯硅烷，优选为N,O-双三甲硅基乙酰胺。

所述的氨基硫化试剂为对硝基苯基硫溴，对硝基苯基硫氯，苯并噻唑硫溴，苯并噻唑硫氯，对甲基苯基硫溴，对甲基苯基硫氯，优选为对硝基苯基硫氯。

3、结构式（Ⅰ）目标产物7-MAC的制备：

①、将甲醇与分批加入的无水三氯化铝反应一定时间后，再分批加入碳酸氢钠，反应得到甲氧基化试剂待用；

[0016] ②、结构式（Ⅳ）烃硫基亚胺中间体加入三苯基膦后，与上述①中制得的甲氧基化试剂反应得到结构式（Ⅰ）目标产物7-MAC。

制备7-MAC的反应方程式如下：

。

具体实施方式

以下结合实施例进一步详细描述本发明的制备方法。

[实施例1]

步骤1：二苯重氮甲烷的制备。

在配有回流冷凝管的50 mL三口烧瓶中依次加入二苯甲酮3.6411 g（20.0 mmol）乙醇 5 mL，以及体积分数85%的水合肼5 mL。搅拌下加热至回流，反应20 h。停止反应后让其自然冷却至室温，有晶体析出，再冷却至5℃搅拌1 h，然后过滤，滤饼用冷乙醇洗三次，然后50℃真空干燥6 h，得到3.7815 g白色针状晶体，即为二苯甲酮腙，收率为95.1%。

取制得的二苯甲酮腙6.8 g（34.7 mmol），加入到250 mL三口烧瓶中，随后加入8.8 g（101.2 mmol）活性二氧化锰，加入石油醚（b.p.30～60℃）88 mL，搅拌并加热至回流，反应1 h，过滤得紫红色二苯重氮甲烷石油醚溶液，收率99.2%。

步骤2：7β-氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯的制备。

在三口烧瓶中加入7β-氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸（Ⅱ）10.0 g （30.4mmol），溶在125 mL石油醚中，搅拌下滴加制得的90 mL二苯重氮甲烷石油醚溶液，室温搅拌3 h。用石油醚提取三次，合并有机层，用100 mL5%NaHCO₃溶液洗两次，用100 mL饱和NaCl溶液洗两次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸至40mL，降温至0℃养晶，抽滤得到淡橘黄色固体化合物（Ⅲ）14.5g，收率96.5%。

步骤3：7-[(4-硝基苯基硫代)-亚胺基]-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯的制备。

将中间体化合物（Ⅲ）0.4946 g（1.0 mmol）及分子筛0.5121 g先溶于CH₂Cl₂15 mL，温度为34℃，搅拌10 min，加入N,O-双三甲硅基乙酰胺（BSA）0.5 mL，保持温度为34℃反应1 h。随后将体系转入温度为-5℃的冰盐浴，搅拌10 min，氮气保护下加入环氧丙烷1 mL，保持温度不变反应15 min，滴加5 mL制得的对硝基苯基硫氯0.5688 g（3.0 mmol）的CH₂Cl₂溶液。滴加完，让体系自然升至室温反应3 h，停止反应。用50 mL5%NaHCO₃溶液洗两次，50 mL饱和NaCl溶液洗两次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸。得到的化合物用CH₂Cl₂/Et₂O重结晶，抽滤得到淡黄色粉末，即7-[(4-硝基苯基硫代)-亚胺基]-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯0.581 g，收率90.0%。

m/z 646.3[M+H]⁺，668.2[M+Na]⁺。m.p.194～195℃。

：3434.51，1765.86，1720.31，1623.13，1517.30，1337.83cm^-1。

¹ ，CDCl ₃ )δ：3.820(s，2H)，3.862(s，3H)，4.264(d，J = 13.2Hz，1H)，4.474(d，J = 13.6Hz，1H)，5.407(br，1H)，6.985(s，1H)，7.306-7.426(m，8H)，7.703(d，J = 8.8Hz，2H)，8.279(d，J = 8.8Hz，2H)。

步骤4：

(1)、甲氧基化试剂制备：在三口烧瓶中，先加入甲醇2.3 mL，随后将无水AlCl₃0.1572 g （1.1 mmol）分五次加入，常温搅拌10 min，将体系转入温度为34℃的油浴，反应40 min，降温至25℃，分五次加入0.2242 g（2.7 mmol）NaHCO₃，加完，反应1 h。待用。

(2)、制备7-MAC：将得到的中间体化合物（Ⅳ）0.6451 g（1.0 mmol）溶于CH₂Cl₂9.5 mL，将温度降至-5℃，搅拌10 min，加入三苯基膦0.3251 g（1.2 mmol），保持温度为-5℃反应30 min，随后滴加制备好的甲氧基化试剂，用0.1 mL的甲醇洗制备甲氧基化试剂的烧瓶，将溶液加入。将温度升至8℃，反应8 h。反应结束，加入冰乙酸0.2 mL，用8.4 mL饱和NaCl溶液洗三次，活性炭脱色一次，CH₂Cl₂萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸，得到的固体用CH₂Cl₂/CH₃OH重结晶两次，得到淡黄色针状晶体（Ⅰ）0.4947 g，收率94.3%。

m/z 525.2619[M+H]⁺，547.2189[M+Na]⁺。m.p.124～125℃(文献值: 124～125℃)，

IR(KBr)：3427.15，3372.79，2943.15，1764.09，1721.31，1624.26，1168.36cm^-1。

¹ ，CDCl ₃ )δ：3.502(s，3H)，3.606(d，J = 9.2Hz，2H)，3.854(s，3H)，4.306(d，J = 13.2Hz，1H)，4.474(d，J = 13.6Hz，1H)，4.848(s，1H)，6.927(s，1H)，7.311-7.472(m，12H)。

[实施例2]

步骤1、步骤2同[实施例1]。

步骤3

7-[(苯并噻唑硫代)-亚胺基]-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯的制备。

将中间体化合物（Ⅲ）0.4946 g（1.0 mmol）及分子筛0.5121 g先溶于CH₂Cl₂15 mL，温度为34℃，搅拌10 min，加入N,O-双三甲硅基乙酰胺（BSA）0.5 mL，保持温度为34℃反应1 h。随后将体系转入温度为-5℃的冰盐浴，搅拌10 min，氮气保护下加入环氧丙烷1 mL，保持温度不变反应15 min，滴加5 mL制得的苯并噻唑硫氯0.4755g（3.0 mmol）的CH₂Cl₂溶液。滴加完，让体系自然升至室温反应3 h，停止反应。用50 mL5%NaHCO₃溶液洗两次，50 mL饱和NaCl溶液洗两次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸。得到的化合物用CH₂Cl₂/Et₂O重结晶，抽滤得到淡黄色粉末，即7-[(苯并噻唑硫代)-亚胺基]-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯0.587g，收率89.1%。

m/z 658.3[M+H]⁺，680.2[M+Na]⁺，696.3[M+K]⁺。m.p.139～140℃。

：3432.69，1780.69，1719.57，1676.64，1621.08cm^-1。

¹ ，CDCl ₃ )δ：3.812(s，2H)，3.859(s，3H)，4.275(d，J = 13.2Hz，1H)，4.478(d，J = 13.6Hz，1H)，5.416(s，1H)，6.986(s，1H)，7.314-7.531(m，12H)，7.876(d，J = 8.0Hz，1H)，7.935(d，J = 7.6Hz，1H)。

步骤4同[实施例1]。

制得化合物7-MAC0.4485g，收率为85.5%。

[实施例3]

步骤1、步骤2[实施例1]。

步骤3

7-[(4-甲基苯基硫代)-亚胺基]-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯的制备。

将中间体化合物（Ⅲ）0.4946 g（1.0 mmol）及分子筛0.5121 g先溶于CH₂Cl₂15 mL，温度为34℃，搅拌10 min，加入N,O-双三甲硅基乙酰胺（BSA）0.5 mL，保持温度为34℃反应1 h。随后将体系转入温度为-5℃的冰盐浴，搅拌10 min，氮气保护下加入环氧丙烷1 mL，保持温度不变反应15 min，滴加5 mL制得的对甲基苯基硫氯0.6075g（3.0 mmol）的CH₂Cl₂溶液。滴加完，让体系自然升至室温反应3 h，停止反应。用50 mL5%NaHCO₃溶液洗两次，50 mL饱和NaCl溶液洗两次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸。得到的化合物用CH₂Cl₂/Et₂O重结晶，抽滤得到淡黄色粉末，即7-[(4-甲基苯基硫代)-亚胺基]-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯0.555g，收率90.3%。

API-ES MS: m/z 615.2[M+H]⁺，637.2[M+Na]⁺。m.p.154～155℃。IR(KBr)：3434.49，1776.98，1718.40，1618.63cm^-1。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.376(s，3H)，3.733(dd，J ₁= 18.8Hz，J ₂= 18.8，2H)，3.849(s，3H)，4.246(d，J = 13.2Hz，1H)，4.441(d，J = 13.6Hz，1H)，5.332(br，1H)，6.970(s，1H)，7.221-7.524(m，14H)。

步骤4同[实施例1]。

制得化合物7-MAC0.4622g，收率为88.1%。

Claims

1.一种7β-氨基-7α-甲氧基-3-[（1-甲基-1H-四唑-5-基）硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯的制备方法，其特征在于：

该方法包括以下步骤：

①、以石油醚、二甲基亚砜、氯仿、二氯甲烷，二氯乙烷，乙酸乙酯，甲醇，丙酮中的一种或几种混合做溶剂的情况下，将结构式（Ⅱ）的化合物与二苯重氮甲烷石油醚溶液进行二苯甲基化，得到结构式（Ⅲ）中间体化合物

Figure 201110061400X100001DEST_PATH_IMAGE001

；

②、将结构式（Ⅲ）中间体化合物进行硅烷基化试剂保护，通过氨基硫化试剂进行硫化，得到结构式（Ⅳ）烃硫基亚胺中间体

；

③、将结构式（Ⅳ）烃硫基亚胺中间体加入三苯基膦后，与甲氧基化试剂反应得到结构式（Ⅰ）目标产物7-MAC

。

2.根据权利要求1所述的一种7β-氨基-7α-甲氧基-3-[（1-甲基-1H-四唑-5-基）硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯的制备方法，其特征在于：制备7-MAC的反应方程式是：

。

3.根据权利要求1所述的一种7β-氨基-7α-甲氧基-3-[（1-甲基-1H-四唑-5-基）硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯的制备方法，其特征在于：步骤②中的硅烷基化试剂为六甲基二硅胺烷、N,O-双三甲硅基乙酰胺或三甲基氯硅烷。

4.根据权利要求1所述的一种7β-氨基-7α-甲氧基-3-[（1-甲基-1H-四唑-5-基）硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯的制备方法，其特征在于：步骤②中的氨基硫化试剂为对硝基苯基硫溴，对硝基苯基硫氯，苯并噻唑硫溴，苯并噻唑硫氯，对甲基苯基硫溴，对甲基苯基硫氯。

5.根据权利要求1所述的一种7β-氨基-7α-甲氧基-3-[（1-甲基-1H-四唑-5-基）硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯的制备方法，其特征在于：步骤③中所述的甲氧基化试剂的制备方法是：将甲醇与分批加入的无水三氯化铝反应一定时间后，再分批加入碳酸氢钠，反应得到甲氧基化试剂。