JPH0334982A - セファロスポリン化合物の還元 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 セファロスポリン抗生物質分９１丁にね（Ｊる密度の高
い研究の１古果、臨床的に重要なセファロスポリン化合
物か数多く得られた。この分粁て極く最近開発されたも
のの一つに、３（ｊ７にハロケンか直接結合しているセ
フェム化合物かある。数押の３ハロケン−３−セフェム
類か米ＩＴｌ特許第３　、９２５、３７２号、同第４，
０６４，３４３号および同第３．９６２．２２７号に記
載されている（Ｃｈａｕｖｅｔｔｅ）。これらの強力な
抗菌化合物は、対応する３ヒドロキン−３−セフェム類
をハロゲン化して製造される。３−ヒドロキシ−３−セ
フェムを３クロロもしくは３−ブロモ−３−セフェムに
ハロゲン化する方法は、具体的には、３−ヒドロキシ−
３−セフェム化合物を、通常はジメチルホルムアミドの
存在下に、ホスケン、オキサリルクロリド、チオニルク
ロリド、チオニルプロミドを含むブロム化剤もしくはク
ロル化剤、あるいは三塩化リンと三臭化リンのようなハ
ロゲン化リンと反応させて実施する。

半合１戊ペニシリンおよびセファロスポリン抗生物質の
製造における化学的修飾も、６位または７位にアシルア
ミノ基を有するβ−ラクタム基質で行われている。これ
らは反応条件下において安定ではあるが、最高の抗菌活
性を得るには好ましくない。従って、すべてではないが
、殆んどの既知の臨床的に重要なペニシリンおよびセフ
ァロスポリンの製造に共通ずる工Ｊ１．１．ｊ、は、６
−ちしくは７アシルアミノ基を開裂して、所望のかたち
に再アシル化することかてきるような６−もしくは７ア
ミノ化合物を得る工程である。ペニシリンおよびセファ
ロスポリンのアシルアミノ側鎖の開裂に最も広く用いら
れている方法は、６−もしくは７アノルアミノ化合物を
、まず対応するイミノハライドに変換し、さらにイミノ
エーテルに変換した後に酸加水分解またはアルコ−リン
スによって核（６−もしくは７−７ミノ〉化合物を得る
方／Ｉｌ：である。この−膜性およびその改良法につい
ては、下記米国特許に記載されている。第３．５１１９
．６２８号、第３．５７５．　！１７０号、第３．６９
７．５１５号、第３．８４５．０４３号および第３．８
６８．３６８号。

数多くの酸ハライド類、特にリン、炭素および硫黄また
はその酸素酸から誘導した酸クロリドは、」−記３工程
のアミド開裂工程におけるイミノ）＼ライト中間体の製
造に有用であると開示されている。

特に好ましいイミノハライド形成剤としては、塩化ホス
ホリル、五塩化リン、三塩化リン、塩化チオニル、ホス
ゲン、オキサリルクロリドおよび三塩化カテキルリンが
ある。実験経験から、五塩化リンかイミノハライド中間
体の製造における好ましい酸ハライド試薬である。

セファロスポリンスルホキシドも、セファロスポリン抗
生物質の合成において広く用いられている中間体である
。セファロスポリンのスルホキント型を用いて実施した
反応または合成が完了した後にスルホキノド基を還元す
ると、還元された、あるいはスルフィ＋；　状ａのセフ
ァロスポリン化合物か得られる。

セファロスポリンスルホキノドの還元に関する好ましい
先行技術は、マーフィー等の方法である［Ｍｕｒｐｈｙ
　ｅｔ　ａｌ、、米円持許第３．６／ＩＩ、０１／１号
〕。この方法においては、セファロスポリンスルホキシ
ドは、 １）水素わよひ水素化触媒 ２）第一スズ、第一鉄、第一銅または第一マンカノカチ
オン ３）　／チオナイト、ヨーンドまたはフエロンアニト、 ４）三価のリン化合物、 ５）ハロシラン類、または ６）　クロロメチレンイミニウｌ＼クロリドで還元され
ている。これらの還元剤のあるものは、アセチルクロリ
ドあるいは三塩化リンのようなｔ汚性剤を必要とする。

例えば、ナトリウムンチオ不−ｌ−は、還元に際してア
セチルクロリドて活性化される。セファロスポリンスル
ホキシド゛の別な還元方法は、米国特許第４．０４４．
００２号に開示され（１１ａＬｆｉｅｌｄ）、同特許に
は臭素捕集剤の存在下にアシルブロミトを用いてセファ
ロスボリンスルホキント゛を還元する方法か詳述されて
いる。さらに、最近、ジメチルホルムアミドの存７［下
に三塩化リン、五塩化リン、またはホスケンを用いて３
−ヒドロキノセフェ１１スルポキシト類を還元／クロロ
化する方法か報告されている（Ｋｕｋｏｌｊａ　ａｎ（
ｌ　５ｐｒｙ）。

我々は、最近、リン酸素酸からではなくて、そのアリー
ルエステルから誘導した新しい化合物訂を見い出した。

さらに詳述すると、特定の亜リン酸トリアリールを当量
の塩素もしくは臭素と反応させると、反応初期に、熱力
学的には不安定ではあるが、動力学的にフントロールさ
れた生成物が得られ、β−ラクタム化合物の製造に好都
合に用いられることを見出した。これらの新規亜リン酸
Ｉ・リアリール−ハロゲン化合物については、本件と同
じ日に出願した係属中の米国出願第８，４６９号に開示
されている。

本発明は、最近見い出された亜リン酸トリアリールーハ
ロゲン化合物を用いて、セファロスポリンスルホキシド
の還元を実施する手広に関する。

本発明は、特に以下に記載する具体化された製ｄミを提
供するものである。

セファロスポリンスルホキシドを、実質的に無水の不活
性有機溶媒中、約３０’Ｃ以下において、少なくとも１
当量のハロゲン捕集剤の存在下に、約１０〜約１３当量
の亜リン酸トリアリールハロゲンコンプレックスと反応
させて、対応するセファロスポリンに還元する末広。但
し、セファロスポリンスルホキシドの７位の置換基上に
遊離５ アミン、ヒドロキンもしくはカルホ＋７か置換されてい
る場合には、まずこれらの置換基を通常の゛ｒミノ、ヒ
ト゛ロキンもしくはカルボキシ保護基で保護しておくも
のとする。また、セファロスポリンスルホキシドは下記
式（ＸＩＤて表わされる化合物であるが、あるいは下記
式においてＲ２が式Ｒ７Ｃ０−で表わされるアシル基で
ある化合物である。

〔式中、Ｒ′は水素もしくはカルホン酸保護基ρ　。

Ｋ。

アミノ保護基、または、Ｒ７は水素もしくはカルホン酸
から誘導されたアシル基、かつＲ３はカルボン酸から誘
導されたアシル基、またはＲ２とＲ３は、それらが結合
する窒素原子と共同して、式 で表わされる基を形成する。ここで、Ｒ４はジカルボン
酸から誘導されたアシル残基を表わす。さらに、Ｙは から選んた二価のラジｈルを表わし、Ａは水素、塩素、
臭素、ヒドロキシ、保護ヒドロキン、Ｃ〜Ｃ４アルコキ
／、メチル、Ｃ３〜Ｃ４アルカンスルホニルオキシ、Ｃ
１〜Ｃ４アルキルフエニルスルホニルオキンもしくは式
−ＣＨ、Ｂて表わされる基、Ｉ３は ］）　　Ｃ，〜Ｃ４アルカノイル、カルバモイルオキシ
もしくはＣ３〜Ｃ４アルキルノノルバモイルオキン ２）　０１〜Ｃ４アルコキシ、 ３）塩素もしくは臭素、 ／ｌ）　　Ｃ，〜Ｃ４アルコキ７カルホニルもしくは（
Ｃ２〜Ｃ６ハロアルコキソ）カルボニル、または５）式
−３Ｒ，て表わされる基（但し、Ｒ３は、（ａ）Ｃ，〜
Ｃ４アルノＪノイル、 （ｂ）　　Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フェニルまた＋；ｉＣ
，〜Ｃ４アルキル、ＣＩ〜Ｃ４アルコキシ、保護ヒドロ
キシ、塩素、臭素、フン素、ニトロ、シアノ、メタンス
ルホンアミドおよびトリフルオロメチルから選んだ１ま
たは２個の置換基で置換されたフェニル、または （ｃ）　　酸素、硫黄および窒素から選んた１〜４個の
ヘテロ原子を含む、非置換またはＣ１〜Ｃ４アルキル、
Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、塩素、臭素、オキソ、ハロ（０
１〜Ｃ４アル＋ル）、保護アミノ、保護アミノ（Ｃ１〜
Ｃ４アルキル）、保護ヒドロ＋７、保護ヒ＋２０キン（
Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、保護カルボキンもしくは保護カ
ルボキン（ＣＩ〜Ｃ１アルキル）で置換された５または
６員環のヘテロ環である。）をそれぞれ表わす。また、
Ｒ７は （１）水素Ｃ１〜ｃｏのアルキル、ハｏ（ＣＩ−Ｃ４ア
ルキル）、シアノメチル、ｌ・リフルオロメヂルチオメ
チルもしくは４−保護アミノ−４−保護カルポキンブチ
ル （２）基Ｒａ（但し、ＲａはフェニルまたはＣ４〜Ｃ４
アルキル、Ｃ４〜Ｃ４アルコキノ、保護ヒドロキシ、塩
素、臭素、フソ素、ヨウ素、ニトロ、ンアノ、ノノルハ
ミル、メタンスルポンアミドおよびトリフルオロメチル
から選んた１または２個の置換基で置換されたフェニル
である。）：（３）弐　Ｒｏ　（Ｑ）ｍ　　ＣＱ１；Ｑ
、−で表わされるアリーＪレアルキル基（イ旦し、Ｒｏ
は１１１３己Ｒａ、１，４ンクロヘキサンエニルまたは
酸素、窒素および硫２，７からＪ穴んた１〜４個のヘテ
ロ原子を含む５員ヘテロ環である。但し、このヘテロ環
は非置換、もしくはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ア
ルコキシ、塩素、臭素、オキソ、保護アミノ、保護アミ
ノ（Ｃ〜Ｃ４アルキル）、保護ヒドロキンもしくは保護
力ルホキシで置換されている。ｍは○もしくは１；Ｑは
酸素もしくは硫黄原子１Ｑ２およびＱ、は独立し゛Ｃ水
素もしくはメチルをそれぞれ表わす。但し、ｍか１のと
き、ＲｏはＲａに限定される。）（／Ｉ）式Ｒ０−Ｃｌ
−１ Ｗ　　　で表わされる置換アリ ールアルキル基（但し、Ｒｏは前記と同意義であり、Ｗ
はウレイド、保Ｓψアミノ、保具ヒ［・ロキンもしくは
保護カルホキシである。）、または（５）弐Ｒ”−ｃ ＮＲｂ　　で表わされる置換オキシ イミノ基（但し、Ｒｏは前記と同意義であり、ＲｈはＣ
１〜Ｃ４アルコキシである） を表わす。〕 ６−および７−アシルアミノ基の具体例としては、ホル
ｌ＼アミド、アセトアミド ミド、ブチル”ｒミド、クロロアセトアミドブロモプロ
ピオンアミド、ンアノアセトアミト、［・リフルオロメ
チルチオアセ！・アミド、４−（ブＩ・キンカルボニル
アミノ−ｉ−ｔ−ブト４−ンｈルホニルブチルアミド、
ヘンズアミト、４−メチルヘンズアミド、３−二トロヘ
ンズアミト、２ヨードヘンズア．、ｌ’、４−ベンンル
オキシヘンスア］’、３−ンアノヘンズアミト、２，６
−ンクロロヘンズアミ＋：、４−ｒ−リフルオロメチル
へノズ゛ｒミド゛、３，／ｉ−シェド＋７ペンズアミド
および３−メタンスルホンアミドベンズアミドかあげら
れる。

Ｒ７か式Ｒ０−（Ｑ）ｍ−ＣＱｌＱ，て示される基を表
わす場合、アシルアミノ基の具体例にはフェニルアセト
アミド、４−ブロモフェニルアセトアミド゛、３，５−
ジニトロフェニルアセトアミドへ７シルオキンフエニル
アセトアミド、フェノキンアセトアミド、４−クロロフ
ェノキンアセトアミド、２　プロポキンフェノキシアセ
トアミド、Ａ−ｈルバミルフエノキンアセトアミ！・、
／クロへ牛リンエニルアセトアミド、フェニルチオアセ
トアミド ミド、３−二トロフェニルチオアセトアミト、２トリフ
ルオロメチルフエニルチオアセトアミド２−フェニルプ
ロピオンアミド、２−フエノキシプロピオンアミト、２
−フェニル−２　メチルプロピオンアミド、２−（／ｌ
−クロロフェニル）プロピオン“ｒミド、２−フリルア
セ）・アミド、２−チエニルアセトアミド ２−チアフリルアセｌ−　７　ミド、２−チエニルプロ
ピオンアミＩ・、５−チエニルアセトアミド、２　クロ
ロアセトアミドチアソール− テトラソリルアセトアミ！パ、５−テトラソリルアセト
アミドなどが含まれる。

Ｒ７か式Ｒ０−ＣＩ（Ｗ）−（但し、Ｗは保護されたヒ
ドロキンである。）て表わされる置換アリールアル牛ル
拭であるとき、アシルアミノ基の具体例には、２−ホル
ミルオキノー２−フェニルアセトアミド ニル）アセトアミド、２−（／Ｉ−二Ｉ・ロヘン／ルオ
キン）−２−（３−りｏｏフェニル）−ｒセ＋−アミド
、２クロロアセＩ・キン−２−（４−メトキンフユーニ
ル）アセトアミド’、２−ヘンノルオキ／−２ーフエニ
ルアセ１〜アミ）・、２−１−リメチルシリルオキンー
２　−（４クロロフエニル）アセ［・アミド、２−ヘン
スヒトノルオキンー２ーフェニルアセトアミドなどかあ
げられる。Ｗか保護されたアミノ大（である場合の具体
側には、２−（４−二トロヘランルオキンカルホニルア
ミノ）−２−フェニルアセトアミド２、２−トリクロロ
エト フェニルアセトアミｌ”、２−りＴＲＩロアセトアミト
２−（１，／ｌ−７クロヘキサンエンー１−イル）アセ
トアミド”、２−（４−メトキンヘンノルオキ／カルボ
ニルアミノ）−２−（／ｌ　　メトキノフェニル）アセ
トアミド、２−ヘンズヒトリルＡ十ノ力ルホニルアミノ
−２−フェニルアセトアミド”、２（１−カルホメトキ
シー２ーフロベニル）アミノ−２−フェニルアセトアミ
ド ニルアミノ）−２−（２−チエニル）アセトアミドなど
かある。

Ｗか保護されたカルホキ７基である場合、式Ｒ、、ＣＯ
ＮＩ＋−で表わされる基の具体例には２−（４ニトロヘ
ン／ルオキン力ルホニル）−２−（２−チエニル）アセ
トアミド ルポニルー２−フェニルアセトアミド、２−（２，２。

２　−　１−リクロロエトキ／カルボニル）−２（／Ｉ
−クロロフェニル）アセトアミド”、２−Ｌ−ブト＋シ
カルホ３ ニル−２−（４　　へン／ルオキ／フェニル）アセトア
ミド 式 で表わされるイミド基はマレインイミＶ、３−エチルマ
レインイミド、３．４−ンメヂルマレインイミト゛、ス
クシンイミド、フタルイミ（・および３。

４、５．６−ーテトラヒトロフタルイミト式（ＸＩ［）
におけるＲ８は非置換のヘテロ環であって、その具体例
としては、ピリノル、ピラ／ニル、ピリン／ニル、ピリ
ミジル、＋　　２　　／Ｉ−トリアジニル、ピラゾリル
、イミタソリル、チアフリル、１２１−１−リアソリル
、］、　、　２　、　３−１−リアソリル、１，２，：
ｌ−チアンアゾリル、１．２，／Ｉ−チアンアゾリル、
１，３．４−チアンアゾリル、１，２３−オキサンアゾ
リル、１　２，／Ｉ−第４−サ／アソリル、Ｒ３，４−
オキサンアゾリル、］　］Ｉー１ーテトラゾリル２　Ｈ
−テトラゾリルなとかあげられる。

４ 尺，て表わされる好ましいヘテロ環は下記のとおりであ
る。

〔式中、ａは水素またはＣ，〜ｃ４アルキルである。

これらの製法に用いられている亜リン酸Ｉ・リアリール
−ハロケンコンプレックスは、最近、特定の亜リン酸ト
リアリールと塩素もしくは臭素との反応から得られた化
合物である。

〕 式（ＩＩ） て表わされる亜リン酸トリアリールを、実質的に無水の
不活性有機溶媒中、当量の塩素もしくは臭素と反応させ
ると 式（１） て表わされる動力学的にコントロールされた生成物か得
られる。但し、上記式中、Ｚは水素、ハロゲン、Ｃ．−
Ｃ，アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｘは塩素
もしくは臭素をそれぞれ表わす。

Ｚの定義におけるハロゲンには、塩素、臭素またはヨウ
素か念まれる。また、Ｃ１〜Ｃ，のアルキルにはメチル
、エチル、イソプロピル、プロピル、ブチル、ｓｃｃ−
ブチル、ｔ−ブチルおよびイソブチルが、ｃ，−ｃ，−
ｒルコキシにはメトキシ、工トキン、イソプロホキ／、
Ｌ−ブトキンおよびブトキンか包含される。

動力学的にコントロールされた生成物の一般式に記載さ
れた点（・）は、ただ単に当量のハロゲンと亜リン酸ト
リアリールが化学的に結合（ｃｏｍｂｉｎｅ）されたも
のであって、その結合様式が、通常点なし〔例えば、（
Ｐ　ｈＯ）３Ｐ　ＣＱｔ〕で表わされる熱力学的に安定
な既知誘導体の結合様式と異なることを示す。この亜リ
ン酸トリアリール・ハロゲン動力学的コンブレノクスの
分子構造は正確には決定されていないが、物理化学的デ
ータによれば、この動力学的生成物のリン中心はカチオ
ンの性質を持っている。本明細書中の゛動力学的化合物
°”、゛動力学的コンブレノクス”、”亜リン酸トリア
リールハロケンコンプレックス（化合物）”、”動力学
的にコントロールされたハロゲン化（還元）剛化合物”
および゛動力学的にコントロールされた生成物°゛とい
う用語はすべて同義語として用いられている。

動力学的にコントロールされたノ＼ロケン化剤化合物の
製造に適する亜リン酸トリアリールには、亜リン酸トリ
フ、−ニル、亜リン酸トす（ｐ−メＩ・キシフェニル）
、亜リン酸トリ（０−クロロフＪ、ニル）、亜リン酸ト
リ（ｐ−クロロフェニル）、亜リン酸１−１）（ｐ−ｌ
・リル）、亜リン酸トす（ｏ−１□リル）、亜リン酸ト
リ（ｍ−７’ロモフエニル）、亜リン酸トす（ｐ−ブロ
モフェニル）、亜リン酸トす（ｐ−ヨーＩ・）５．ニル
）、亜リン酸トリ（ｐ−プロピルフグ。ニル）、亜リン
酸トノ（ｐ−ｔ−ブチルフェニル）、亜リン酸トす（ｍ
−ｌ□リル）、亜リン酸トリ（ｐ−インプロポキシフェ
ニル）などが含まれる。入手しやすいことから、亜リン
酸トリフェニルが好ましい。

動力学的にコントロールされたノ＼ロケン化剤化合物の
製造および以下に記載する還元法と還元ハロゲン化にお
ける媒質としては広範囲の不活性有機溶媒か用いられる
。ここで言う不活性有機溶媒とは、本発明の反応条件下
において、反応体とも生成物とも事実上反応しない有機
溶媒を意味する。ハロケン化剤化合物はプロトン性化合
物と反応しやすいので、水、アルコール類、アミン類（
第三アミン以外）、チオール類、有機酸およびその他の
プロトン性化合物は、この場合の反応媒質から除かれる
。

実質的に無水の非プロトン性の有機溶媒が好ましい。本
明細書で言う゛実質的に無水“の溶媒としては、一般に
は無水有機溶媒か好ましいが、市販の溶媒に含まれてい
る微量の水分は無視してもよい。本明細書に記載の動力
学的生成物は溶媒中の水分と反応するが、過剰の試薬を
用いることによって容易に加水分解による損失分を補う
ことか出来る。通常の実験室的手法を用いて溶媒を乾燥
し、反応解合物を温気から遮断するのか好ましい。

ノ凶当な溶媒としては、ペンタン、ヘキサン、ヘフタン
、Ａフラン、クロロヘキサン、クロロペンクン、ベンセ
ン、トルエン、ｏ−ｌｍ−もしくはｐ−キ／レン、メシ
チレンなとの脂肪族および芳香族炭化水素類；７エチル
エーテル、ブチルエチルエーテル、テトラヒドロフラン
、ンオキサン、１，２ンメトキシエタンのような環状お
よび非環状エーテル類、酢酸エチル、キ酸メチル、酢酸
メチル、酢酸アミル、酢酸ブチル、酢酸（ｓｅｃ−ブチ
ル）、フロピオン酸メチル、酪酸メチルのようなカルホ
ン酸エステル類、アセトニトリル リル、ブチ０：ユトリルなとの二ニトリル類，クロロボ
ルム、塩化メチレン、四塩化炭素、１．２−／クロロエ
タン（エチレンンクロＩＪ　１；Ｑ、］　、　Ｉ，　２
−トリクロロエタン、ｌ，］−］ジブロモー２ークロロ
エタン２−クロロプロパン、Ｉ−り四ロフタン、クロロ
ヘンゼン、フルオロヘンセ゛ン、ｏ−、ｍ−もしくはｐ
−クロロトルエン、Ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ブロモトル
エン、ンクロロベンセンなとの芳香族および脂肪族ハロ
ケン化炭化水素類；およびニトロメタン、ニー１−ｏｘ
９ン、］−もＬ＜は２−二トロプロパン、ニトロヘンセ
ンなとのニトロ化合物か適する。

動力学的にコントロールされた亜リン駿トリアリール・
ハロケン化合物の製造またはそのハロゲン化工程の姪質
として特定や不活性有機溶媒を用いることは必須要件で
はないが、至適溶媒の選択に際しては極性、融点もしく
は／！ｌｌ：点、およびハロケン化生成物の単離の容易
さを考慮するとよい。

動ツノ学的にコントロールされた生成物の製造において
好ましい溶媒は、炭化水素類、特に芳香族炭化水素類お
よびハロゲン化炭化水素類である。

クロロホルム以外のハロケン化炭化水素か好ましく、最
も好ましのか塩化メチレンである。

亜リン酸トリアリールおよび塩素もしくは臭素の動力学
的にコントロールされた反応によって得られたハロケン
化剤化合物を溶液中で放置すると、主として亜リン酸ト
リアリールの性質、溶媒、ハロゲンおよび溶液の温度に
依存して、様々な割合で対応する熱力学的化合物に変換
もしくは異性化される。実験データによれば、酸（ＨＸ
）もしくは過剰の亜リン酸トリアリールか存在すると、
動力学的生成物から熱力学的生成物への変換率が高くな
る。

亜リン酸トリフェニルと塩素を塩化メチレン中、室ｄ、
１、において反応させて得られた動力学的にコントロー
ルされた生成物の半減期は、ｌｌ）核磁気共１！ｒ）ス
ペクトルによれば約８１１ケ間である。同一条件ドにお
ける亜リン酸トリフェニル＝臭素動力学的コンブレノク
スの半減期は約３９時間であった。

３１−上一 すでに指摘したように、動力学的コンプレックスの半減
期（変換速度）は、溶奴およびハロケン化水素酸（ｌＩ
ｘ）もしくは過剰のｉｎｉｎミリンリアリールの存在に
よって影響され得る。従って、例えば、動力学的コンプ
レックスの製造に用いる溶媒を十分に乾燥させなかった
場合には半＾友期か短くなり、また、動力学的コンプレ
ックスとＫｌｌ小中水分との反応で生成したハロゲン化
水素酸は安定型への変換率を増加させる。表１は、亜リ
ン酸トリフェニルと塩素との反応で得られた動力学的に
コンＩ・ロールされた生成物およびその対応する熱力学
的にコントロールされた生成物の諸性質をまとめたもの
である。

１−Ｚ− 表 □」 （脚註） ＊ ＊＊ Ｈ、Ｐ　Ｏ４の３１ｐに対して、（＋）は高磁場シフト
、（−）は低磁場シフト。

ｖｓ−非常に強 Ｓ−強 ｍ−中 Ｗ−弱 動力学的にコントロールされた生成物とは、２つ以上の
生成物か得られる反応においては、より早く形成された
生成物を意味し、その熱ノＪ学的安定性は考慮しない。

生成物か熱力学的平衡に達する前にこのような反応を中
止すると、より早く形成される生成物の方がより多く存
在するので、この反応は動力学的にコントロールされて
いるという。不活性有機溶媒中の亜リン酸トリアリール
と塩素もしくは臭素との反応を含めて、いくつかの例で
は、動力学的にコントロールされた生成物の形成率と熱
力学的平衡化率は、動力学的にコントロールされた生成
物の相当量が熱力学的に安定な生成物に異性化または平
衡化される前に、動力学的にコントロールされた生成物
が形成され、使用されるような比率（反応速度）になっ
ている。動力学的にコントロールされた生成物の生成と
安定性を最大にするために、初期生成物の熱力学的平衡
化のボテン／ヤルか最少となるように反応条件か選択さ
れる。動力学的コントロールを最も簡単に行うには、反
応？品度および動力学的生成物が形成された後のその生
成物の温度を低くすることであり、さらに、得られた動
力学的生成物を直ちに次の反応に用いることなとによっ
て熱力学的平衡化か起るへき時間を最小限にすることで
ある。

具体的には、反応体である亜リン酸トリアリールと塩素
もしくは臭素を、実質的に無水の不活性有機溶媒中、約
３０’Ｃ以下で反応させる。動力学的にコントロールさ
れた生成物はもっと高温でも形成されるが、このような
条件は、熱力学的に安定な生成物への異性化を助ける。

ハロゲン化剤化合物は約３０°Ｃ以下で製造するのが好
ましい。最低反応温度は、反応溶媒の凝固点によって定
まる。

最も好ましい反応温度は約−７０°Ｃ乃至約Ｏ′Ｃであ
る。

亜リン酸トリアリールそのものも、塩素もしくは臭素と
の動力学的反応生成物と幾分反応して、対応する熱力学
的生成物への変換率を実質的に増加させる。従って、必
須要件ではないが、動力学４ 的化合物か形成される門、混液中に過剰のノ・ロケンか
存在することか好ましい。これは、亜すノ酸トリアリー
ルを当量のハロゲン溶液に加えることによって、あるい
はハロゲンと亜リン酸トリアリールを所望の温度におい
て同時に一定量の不活性有機溶媒に加えることによって
実施される。両反応体の同時添加は、反応混を戊に常に
ハロゲンの色が残っているような割合で行い、亜リン酸
トリアリールの最後の１滴でこの色を消すようにして実
施する。また、過剰のハロゲンは、アセチレン類または
アルケン、ジエン、シクロアルケンもしくはビンクロア
ルケンを含むオレフィン類のような公知ハロゲン捕集剤
を用いて脱色することも出来る。好ましい捕集剤は０２
〜Ｃｅアルケン（例えば、エチレン、プロピレン、ブチ
レンもしくはアミリン）である。

本発明に用いる動力学的にコントロールされた亜リン酸
トリアリールーハロケンコンプレノクスは、その溶液に
ｐＫｂ値か約６乃至約１０の第三アミン塩基約１０乃至
約１００モル％を添加するこ５ とによって安定化される。例えば、塩化メチレン中で亜
リン酸トリフェニルと塩素との反応で得られる動力学的
にコントロールされた生成物の溶液に約５０モル％のピ
リランを加えると、室温で長時間放置しても、″”Ｐ　
ＮＭＲによって検定される熱力学的平衡生成物は微量で
ある。第三アミン塩基は、新しく調整した亜リン酸トリ
アリールハロケンコンプレックスの〆容）夜に加えるが
、または、必要に応じて亜リン酸トリアリールとハロゲ
ンとの反応混合物に加えて、動力学的にコントロールさ
れた生成物の安定した溶液を得ることも出来る。

ハロケン捕集剤 本発明の還元工程が進むにつれて、塩素もしくは臭素（
使用した亜リン酸トリアリールーハロゲンコンブレノク
スによる）が副生成物として得られる。このハロゲン副
生成物とセファロスポリン生成物との望ましくない反応
を避けるには、形成された塩素もしくは臭素と反応させ
るが、あるいはこのハロゲンを不活性化させるためにハ
ロゲン捕集剤を用いる。本明細書に言う゛ハロケン抽集
剤°゛とは、塩素もしくは臭素と容易に反応し、本発明
の理性において還元剤として用いている亜リン酸トリア
リールーハロゲンコンブレノクストハ反応しない有機物
質のことである。本発明に用い得るハロゲン捕集剤の具
体例には、アルケン、シクロアルケン、ビシクロアルケ
ン、ジエン、シクロジエン、ビシクロジエン、アルキン
または塩素もしくは臭素と容易に電子置換し得る置換芳
香族炭化水素類（例えば、−価フエノールとエーテルお
よび一価と多価フェノールのエステル類）かあげられる
。このようなハロケン捕集剤の具体例には、エチレン、
プロピレン、１−ブテン、２−ブテン、インブチレン、
１−ペンテン、２−ペンテン、２−メチル−１−ブテン
、３−メチル−１ブテン、１−ヘキセン、１−ヘプテン
、１−オクテン、異性体ノネンなどのＣ７〜Ｃ０゜アル
ケン類ニジクロペンテン、／クロヘキセン、シクロヘプ
テンおよびシクロオクテンのような５〜８個の環炭素ヲ
有するンクロアルケン類、ペンタジェン、へキサジエン
、ヘプタンエン、シクロペンタジェン、シクロへキサジ
エン、シクロオクタジエン、２＋３−ジメチルブタジェ
ン−１，３−イソプレンなどのＣ４〜Ｃ８ジエン類およ
び５〜８個の環炭素を有スるシクロジエン類：アセチレ
ン、メチルアセチレン、エチルアセチレン、ジメチルア
セチレン、ｌ−ペンチン、２−ペンチン、異性化へ牛う
ン、３−メチル−１−ブチン、３３−ジメチル−１ブチ
ンおよび塩素もしくは臭素が容易に付加し得るアセチレ
ン結合を有するアセチレン類（フェニレンアセチレンは
塩素捕集剤としては不充分である）のようなＣ７〜Ｃ６
アルキン類、カムフェンおよびピネンのような二環の不
飽和炭化水素類、フェノールエーテル類、置換フェノー
ルエーテル類、および下記式（Ｘ■）で表わされる低級
アルカノイルフェノールエステル類がある。

＝３８ 〔式中、Ｒ′４はＣ１〜Ｃ□アルキルもしくは０２〜Ｃ
５アルカノイル、Ｒ“５およびＲ′ｏは独立して水素、
Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ５アルカノイルもしく
は０１〜Ｃ４アルキルをそれぞれ表わす。〕このような
誘導体の具体例には、ハイドロキノンモノメチルエーテ
ル、ハイ！・ロキノンシメチルエーテル、アニソール、
フエ不トール、ｍ−／メトキンベンゼン、ベラトロール
、フロピオン酸フェニル、酢酸フェニル、二酢酸レゾル
シノール、および塩素もしくは臭素と容易に反応する同
様なフェノールエーテル類およびエステル類か含まれる
。

好ましいハロゲン捕集剤は０２〜Ｃ６アルケン、例えば
エチレン、プロピレン、ブチレン、アミレン、シクロペ
ンテンもしくはシクロヘキセンである。

理論的には、本発明法で還元されるスルポキンド１当量
に対して少なくとも１モル当量のハロゲンか主伐される
ので、このセファロスポリンスルボキンドの還元におい
ては、セファロスボ＋／ンスルホキシド出発物質１当量
に対して少なくとも１９ モル当量のハロケン捕集剤を用いる。通常は、出発物質
１当量に対して約１乃至約３モル当量のハロケン捕集剤
を用いるが、さらに過剰量のハロゲン捕集剤を用いても
還元工程に影響を及ぼすことはない。

本発明のハロゲン化に用いられる出発物質の７アシルア
ミノセフアロスボリンおよび６−アシルアミノペニシリ
ンはすべて公知物質であるが、常法によって公知物質か
ら製造し得るものである。

本発明に用いられるペニシリンおよびセファロスポリン
化合物の製法は、特許および化学文献に十分に記載され
ている。例えば、３−エキソメチレンセファム化合物は
米国特許第３，９３２，３９３号、同第４，０５２，３
８７号、および同第４，０６０．６８８号に記載されて
おり、２−メチル３−セフェム類は、Ｊｏｕｒｎａｌ　
ｏｆ　ｔｈｅ　ＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌ　５
ｏｃｉｅｔｙ、　９７．５０２０（１９７５）および９
８．２３４２（１９７６）に記載されている。

また、Ｐｅｎ１ｃｉｌｌｉｎｓ　ａｎｄ　Ｃｅｐｈａｌ
ｏｓｐｏｒｉｎｓ（Ｅ、　Ｈ。

Ｆ　１ｙｎｎ、　ｅｄ、　、　Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐ　
ｒｅｓｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　ｌ　９７２）には広
範囲のベニンリン類およびセファロスポリン類ならひに
これらの製造法か記載されている。

本発明の出発物質は下記−設入で示される。

Ｃ式中、Ｒ，Ｒ’、Ｒ’およびＹは前記と同意義である
。〕 この出発物質については、保護されていないアミノ、ヒ
ドロキシ、カルホキ／または他のプロ１−ン性置換基か
存在しない限り、それぞれのＲ，Ｒ，、ＹおよびＲ７の
性質は、本発明の重要４件ではない。本発明法の条件下
においては修飾されるのは６位あるいは７位のアミド基
である（−ＣＯＮＨ＼ から　　Ｃ＝Ｎ−へ。但し、Ｘは塩素もしく／ は臭素である。）。Ｒ，Ｒ，、Ｒ７およびＹは影響を受
けない。他の殆んとの化学的製法と同様に、生成物とし
て得られるイミノハライドもしくは核エステルの収率が
、反応に用いる基質毎に累なることは言うまでもない。

本発明の７−アシルアミノセファロスポリン出発物質は
、下記式（Ｖ）で表わされる１〜オキサゾ、チアセフェ
ム化合物であってもよい。

［式中、ＲＳＲ，およびＲ７は前記と同意義であり、Ｍ
は前記−Ａもしくは−ＣＨ、Ｂである。コこれらも公知
化合物であるが、あるいは常法によって公知化合物から
得られる化合物である。この化合物は、本発明に用い得
る対応するｌ−カルバーブチアセフェムおよび１−アザ
ーデチアセフエムと同様に、米国特許第４，１２３，５
２８号に開示されている。

前記各製法は、それぞれ第三アミン塩基の存在下に実施
する。具体的には、ハロゲン化剤１当量あたり約１０乃
至１２当量、好ましくは約１０当量の第三アミン塩基を
用いる。本発明の製法および後述するエノール−ハロケ
ン化／イミノハロケン化の組合せに好ましい第三アミン
塩基のｐＫｂ値は約１乃至約１０、さらに好ましくは約
６乃至約１０である。本発明に用いられる適切な第三ア
ミン塩基の具体例には、トリメチルアミン、トリエチル
アミン、トリプロピルアミン、エチルジメチルアミン、
ベンジルジエチルアミンなとのトリアルキルアミン類、
ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、ＮＮ−ジエチル
−４−メチルアニリン、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアニリ
ン、ＮＮ−ジメチルアニリンなどのジアルキルアリール
アミン類；　ピリジン、コリジン、キノリン、イソキノ
リン、２，６−ルチジン、２，４−ルチジン、トリエチ
レンジアミン、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］
−５−ノネン（ＤＢＮ）、１，５−ジアゾビンクロ［５
，４，０］−５−ウンデセン（ＤＢＵ）、トリエチレン
シアミンなどの単環および二環の第三アミン類；および
ジビニルヘンセンとビニルピリジンから得られた共重合
体のような重合性第三アミン塩基［Ｈａｌｅｎｓｌｅｂ
ｅｎ　ａｎｄ　Ｗｕｒｍ、　　ＡｎｇｅｗＣｈｅｍ、　
Ｉｎｔｌ、Ｅｄ、Ｅｎｇｌ、、　１５．１６３（１９７
６）］がある。最も好ましい第三アミン塩基はピリジン
である。

セファロスポリンスルホキシド 本発明の製法は、一般に広範囲の公知セファロスポリン
スルホキシド類の還元に適用出来る。対応するセファロ
スポリン化合物に還元し得るセファロスポリンスルホキ
シド類は下記式（刈）で表わされる。

［式中、Ｒ４、Ｒ３、Ｒ３、Ｒ゛およびＹは前記と同意
義である。］ これらの出発物質は、保護されていないアミ７基もしく
は非エノール性ヒドロキン基を有しない限り、ＲいＲ７
、Ｒ３およびＹの性質は重要要件ではない。Ｒ，、Ｒ２
、Ｒ３およびＹは本発明のＬＡ／４□によって影響を受
けない。他の殆んどの化学的製性と同様に、本製法によ
るセファロスポリン生成物の収率は、セファロスポリン
毎に異なる。

本発明の製法に用いられるスルホキシド類については米
国特許に記載されている。前記式（■）においてＡか（
Ｃ１〜Ｃ４アルフキシ）カルボニルもしくは（０２〜Ｃ
１１ハロアルコキシ）カルボニルでアル化合物について
は米国特許第３’、９５３，４３６号に開示されている
（Ｓ　ｐｒｙ）。また、３−ヒドロキシ−３−セフェム
スルホキシド類および３−エキソメチレンセフエムスル
ホキンド類については米国特許第３．９１．７，５８７
号（Ｃｈａｕｖｅｔｔｅ）および同第４，０５２，３８
７号（Ｋ　ｕｋｏｌ　ｊａ）に記載されている。さらに
、ＡかＣ９〜Ｃ４アルカンスルホニルオキシ、フェニル
もしくは置換フェニルスルホニルオキンであるスルホキ
シド類は、米国特許第３９８５、７３７号に記載の製法
に従って製造される。２−メチル−３−セフェム類は、
Ｊ　ｏｕｒｎａｌｏｒ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　　
Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　５ｏｃｉｅｔｙ、　　９７５０２
０（１９７５）および９８．２３／＋２（１９７６）に
記載されており、さらに、米国特許第３゜６４７．７８
６号にはセファロスポリンスルホキシド類の一般的な合
成性が開示されている（　Ｃｏｏｐｅｒ）。

本発明の製法において好ましいセファロスポリンスルホ
キシド類は、前記式において、Ｒ″がカルボン酸保護基
、Ｒ１が水素、Ｒ７が水素、Ｒ３が式Ｒ，Ｃ○−で表わ
されるアシル基（但し、式中Ｒ７はＲ’　　（Ｑ）ｍ　
　ＣＱ＋Ｑｔで表わされるアリールアルキル基を表わし
　ＲＱは２−チエニル、フェニルもしくは置換フェニル
、Ｑは酸素原子、ｍは０もしくは１１Ｑ２およびＱ、は
水素である。）、モしてＹが で表わされる二価のラジカル（式中、Ａは前記と同意義
である。）をそれぞれ表わす場合である。

４６ セファロスポリンカルホン酸を用いて本発明を実施する
と、動力学的コンプレックスはスルホキシドと反応する
だけではなく、カルボキンとも反応して、通常の単離工
程では酸に加水分解される酸ハライドを形成するのて、
収率は低下する。セファロスポリンスルホキシドの４−
カルボキシ基は、本発明によって還元する前に保護して
おくのが好ましい。セファロスポリンスルホキシド酸を
用いた場合に、還元生成物の収率を増加さぜるには、さ
らに１当量の動力学的コンプレックスを用いることが出
来る。混液を水溶液で処理すると、対応するセファロス
ポリン酸か単離される。

前記定義中の゛保護されたアミノ°′とは、通常用いら
れるアミノ保護基、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（
ｔ−ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキ
シベンジルオキン力ルボニル、４−ニトロペンジルオ牛
ジカルボニル、２，２．２トリクロロエトキシカルボニ
ル、またはアセト酢酸メチルで形成された１−カルボメ
トキシ−２プロペニルで置換されたアミノ基を意味する
。Ｊ７ Ｗ、　　Ｂａｒｔｏｎ著“ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏ
ｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　ＣｈｅｍｉｓＬｒｙ”
（Ｊ、Ｆ、Ｗ、ＭｃＯｍｉｅ編、　　ＰｌｅｎｕｍＰｒ
ｅｓｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　Ｎ、Ｙ、、　１９７３
）第２章に記載のアミノ保護基も適する。

゛′保護されたヒドロキシ”′とは、ホルミルオキシ、
クロロアセトキシ、ベンジルオキシ、ベンズヒドリルオ
キシ、トリチルオキシ、４−ニトロベンズヒドリルオキ
シ、トリメチルシリルオキシ、フェナシルオキシ、Ｌ−
ブトキシ、メトキシメトキシ、テトラヒドロピラニルオ
キシなどのヒドロキシ基で形成された、容易に開裂し得
る基を意味する。

他の保護ヒドロキシ基、例えばＣ，Ｂ、　Ｒｅｅｓｅ著
、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇ
ａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（同」二）第３章に記載
の基も、本明細書で言う゛保護ヒドロキシ”′に含まれ
る。

″゛カカルン酸保護基°“とは、化合物の他の官能基が
反応する間、カルボン酸の官能性を阻止あるいは保護す
るのに用いられる通常のカルボン酸保護基を意味する。

このようなカルボン酸保護基の特徴は、加水分解あるい
は加水素分解によって対応するカルボン酸に容易に開裂
し得る点にある。カルボン酸エステル保護基の具体例に
は、メチル、ｔ−ブチル、ベンジル、４−メトキシベン
ジル、Ｃ３〜Ｃ６アルカノイルオキシメチル、２−ヨー
ドエチル、４−ニトロベンジル、ジフェニルメチル（ベ
ンズヒドリル）、フェナシル、４−ハロフェナシル、ジ
メチルアリル、２，２．１−トリクロロエチル、トリ（
Ｃ５〜Ｃ３アルキル）シリル、スクシンイミドメチルお
よび同様なエステル形成基が含まれる。これらの保護基
はカルボキシをエステルとして保護するに加えて、第三
アミン塩基の存在下にアセチルクロリド、プロピオニル
クロリド、イソブチリルクロリドなどの酸クロリド類と
混合無水物を形成して保護することもある。他の公知カ
ルボキシ保護基、例えば、Ｅ、Ｈａｓｌａｍ著”Ｐｒ。

ｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ
　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（同上）第５章に記載の基も本
明細書で言うカルボキシ保護基として適する。このよう
なエステル形成基の性質は重要要件ではない。

前記定義において記載したヒドロキシ、アミノおよびカ
ルボキン保護基はすへてではない。このような保護基の
機能は、本発明が実施される間、反応性の基を保護し、
後の段階で、他の分子に影響を及ぼすことなく除去し得
る点にある。この分野では多くの保護基が知られており
、本明細書に記載しなかった他の保護基も、本発明に用
いる基質に適用出来る。

亜リン酸トリフェニル−ハロゲンコンフレックス（Ｚ−
水素）は、本発明のハロゲン化において好ましいハロゲ
ン化剤であり、最も好ましいのは亜リン酸トリフェニル
−塩素動力学的コンブレソクスである。エノール−ハロ
ゲン化の場合に最も良い結果が得られるのは、エノール
基質１当量に対して約１．１乃至約１．２当量のハロゲ
ン化剤を用いた場合である。エノール−ハロゲン化／イ
、ミノハロゲン化の場合には、エノール基質ｉ当ｉに対
して約２２乃至約２４当量、最も好ましくは約２３当量
のハロゲン化剤化合物を用いる。

反応条件 本発明のハロケン化工程は約Ｏ′Ｃ以下で実施するのが
好ましい。より好ましい反応温度は約−１Ｏ′Ｃ以下で
ある。本発明は、一般に約−７０°Ｃ以下では実施しな
い。最も好ましい反応温度は約１０’Ｃ乃至約−７０’
Ｃである。利点はないが、本発明のクロル化を３０’Ｃ
以」二または一７０°Ｃ以下で実施してもさしつかえな
い。反応姪質の凝固点および基質の溶解度が低温におけ
る条件限定要因であるが、高温の選択における主要因子
は熱力学的に不安定なハロゲン化剤の機能である。ハロ
ケン化剤を溶液中で前記第三アミン塩基で安定化させで
ある場合には、高温域における本発明の実施は殆んど問
題がなくなり、ハロケン化剤を著しく〆肖費することも
ハロゲン化工程を阻害することもなく、容易に高温で実
施し得る。

本発明のイミノハライドを形成する反応は、通常約３０
’Ｃ以下、好ましくは約Ｏ′Ｃ以下、最も好ましくは約
−１０’Ｃ以下で実施する。本発明は一般に約−７０’
Ｃ以下では実施しない。最も好ましい温度範囲は約−１
０°Ｃ乃至約−７０’Ｃである。

本発明を３０°Ｃ以上または一７０’Ｃ以下で実施して
もさしつかえない。反応媒質の凝固点および基質の溶解
度が低温における条件限定要因であるが、高温の選択に
おける主要因子は熱力学的に不安定なハロケン化剤およ
びイミノハライド生成物の機能である。前述のように、
ハロゲン化剤を溶ｌ夜中、第三アミン塩基で安定化させ
ると、温度の」二限はそれほど重要な要因ではなくなり
、ハロゲン化剤の相当量を損失することも、ハロゲン化
に影響を及ぼすこともなく、高温で反応を実施すること
が出来る。

本発明の還元は、実質的に不活性な有機溶媒中で実施さ
れる。このような溶媒に関する記載とその具体例につい
ては亜リン酸トリアリール−ハロゲンコンプレックスの
ところで示した。この製法に好ましい溶媒は炭化水素類
、特に芳香族炭化水素類およびハロゲン化炭化水素類で
ある。クロロホルム以外のハロゲン化炭化水素類が好ま
しく、最も好ましいのは塩化メチレンである。

具体的には一般に約３０’Ｃ以下、好ましくは約−０’
Ｃ以下で実施する。この反応は約−５０°Ｃ以下ては実
施しない。最も好ましい温度範囲は約Ｏ０Ｃ乃至約−３
０℃である。

本発明の還元工程を約３００Ｃ以」二または一５００Ｃ
以下で実施してもさしつかえない。反応媒質の凝固点、
基質の溶解度および反応速度か低温における条件限定要
因であるが、高温の選択を回避すべき原因となる因子は
熱力学的に不安定な亜リン酸トリアリールーハロゲンコ
ンプレックスとセファロスボリン生成物の安定性である
。亜リン酸トリアリールーハロゲンコンプレックスを前
述のように、溶液中で第三アミン塩基で安定化させると
高温はそれほど重要な因子てはなくなり、還元剤の相当
量を損失することも、還元に影響を及はずこともなく、
容易に高温て反応を実施し得る。

本発明の還元は、具体的には、固体もしくは溶液として
のセファロスボリンスルホキンドを、不活性有機溶媒中
、所望の温度において、亜リン酸トリアリール−ハロゲ
ンコンプレックス（スルホキシドｌ当量に対して約１乃
至約１．３モル当量）とハロゲン捕集剤（スルホキット
１当量に対して約１乃至約３モル当量）とを混液に加え
ることによって実施される。この反応は、例えば、３１
１層クロマトグラフィーで追跡することか出来る。還元
は、好ましい反応条件下においては約３０分乃至約２時
間で通常完了する。セファロスポリン生成物の単離精製
は、抽出、結晶化、再結晶、濾過および摩砕を含む通常
の実験室手法で実施される。

セファロスポリン生成物は公知化合物であって、保護基
を脱離すると抗生物質として、あるいは他のセファロス
ポリン化合物の中間体として有用である。

本発明において還元剤として用いられている亜リン酸ト
リアリールーハロゲンコンプレックスは強力なハロゲン
化剤でもある。このコンプレックスは塩基の存在下に、
エノール性ヒドロキシ基を対応するビニルクロリドに、
また、アミド基を対応するイミノハライドに変換し得る
。亜リン酸トリアリールーハロゲン動ノＪ学的コンブレ
ノクスの多様反応性は、本発明の各具体例において利用
している。従って、本発明は、セファロスポリン化合物 ルポキンドの還元／ハロケン化にも関するものである。

本究明のこのような一面については以下の反応図Ｉ〜■
に示されている。

（ＸＩＩＩ） （Ｖｌ） （ＸＶ） （Ｘ　Ｖｌ） ５ 反応図■ 還元／エノール ハロゲン化／イミ ノ ハロケン化 （Ｘ■）　　　　　　　　　　　　　（ＩＸ）［式中、
Ｒはカルボキシ保護基を表わし、Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ
７、ＸおよびＹは前記と同意義である。

はない。

反応図■および■に示されているイミノハライド生成物
は単離し得るし、あるいは公知の手法（イミノエーテル
を経たアルコーリシス）によって対応する核エステルに
変換し得る。

（ＸＸ） （ＸＸＩ） 反応図Ｉの還元／エノール−ハロケン化においては、３
−ヒドロキシセファロスポリンスルホキノドを、実質的
に無水の不活性有機溶媒中、約３０°Ｃ以下において、
少なくとも１モル当量の捕集剤の存在下に約２乃至約３
当量の亜リン酸トリアリールーハロゲン動力学的コンブ
レノクスと反応させて３−ハロセファロスポリンを製造
する。

本発明の一例を示す反応図Ｈにおいては、７アシルアミ
ノセフアロスボリンスルホキシドを、実質的に無水の不
活性有機溶媒中、約３０’Ｃ以下において、少なくとも
１当量のハロゲン捕集剤と約１０乃至約２．０当量の第
三アミン塩基の存在下に、約２乃至約３の亜リン酸トリ
アリールーハロゲン動力学的コンプレックスと反応させ
てセファロスポリンイミノハライドを製造する。

反応図■は本発明の好ましい一同を示すものてあって、
７−アシルアミノ−３−ヒドロキシセファロスポリン・
スルホキシドを、実質的に無水の不活性有機溶媒中、約
３０’Ｃ以下の温度において、少なくとも１当量のハロ
ゲン捕集剤と約２乃至約５当量の第三アミン塩基の存在
下に、約３乃至約５当量の亜リン酸トリアリールーハロ
ゲンコンプレックスと反応させることによって３−ハロ
セファロスポリンイミノハライドを製造している。反応
図■に示した製法で最も良い結果が得られるのは、溶媒
として塩化メチレンを用い、また、７−アシルアミノ−
３−ヒドロキシセファロスポリンスルホキンド出発物質
１当量に対して約４．４当量の亜リン酸トリフェニル−
塩素動力学的コンプレックスと約３８当量のピリジンを
用いた場合である。

反応図■〜ｍに示した本発明の多効果／−段階工程は、
亜リン酸トリアリールーハロゲンコンプレックスヲ用い
て実施したセファロスポリンスルホキシドの一般的な還
元法の場合と同じ反応条件下に実施する。（１）セファ
ロスポリンスルホキシドの特定の構造的条件、（２）反
応図■および■に示した理性における第三アミン塩基の
存在要件、および（３）個々の多変換工程に対する独特
な化学量論的条件を除けば、反応図１〜■に示した多変
８ 換工程の諸要件はすべて、本発明の基本製法の要（牛と
同じである。これらの要円」こは、を黒度範囲、溶媒、
亜リン酸トリアリールーノ・ロケン動力学的コンプレノ
クス、ハロゲン捕集剤およびその選択が含まれている。

本発明の製法によって得られるセファロスポリン生成物
は、例えば、抽出、結晶、再結晶および摩砕なと、通常
の実験室手広によって単離精製される。イミノハライド
生成物は酸触媒によるアルコーリシスもしくは加水分解
に対して感受性を示し、ざらに求核性攻撃にも感受性を
示すことから、生成物を単離する際には、このようなイ
ミノハライドの反応が生じる反応条件を避ける注意か必
要である。例えば、プロピレンオキシドのような非求核
性酸捕集剤の濃度を一定に保つことによって中性の条件
を保持すると、イミノハライドの溶液を水および食塩水
で洗浄して減圧下に蒸発させて、実質的に純粋な生成物
を得ることが出来る。

イミノハライド生成物の用途は主として対応する７−ア
ミノセファロスポリン類への中間体てあ５つ るので、本発明のイミノハライド生成物は還元／ハロケ
ン化反応の混液から単離しないで、好ましくはそのまま
過剰の０１〜Ｃ３５脂肪族アルコールと、より好ましく
はβ−ジ置換第一級脂肪族アルコールまたは１，２−も
しくは１，３−ジオールと反応させて対応する核エステ
ルに変換する。

β−ジ置換脂肪族アルコールおよび１，２−もしくは１
．３−ジオールを用いて、セフェムイミノハライドをイ
ミノエーテル中間体を経てセフェム核エステルニ変換ス
る改良アルコーリシスニついては米国特許第３，８４５
，０４３号に開示されている。

イミノエーテル化およびそれに続くイミノハライド生成
物のアルコ−リンスには、Ｃ４〜ｃｌ！βジ置換第一級
脂肪族アルコール、０３〜ＣＩ５脂肪族１，３−ジオー
ルまたはＣ３〜Ｃ１２脂肪族１゜２−ジオールが好まし
い。

β−ジ置換第一級脂肪族アルコールとしては、弐　　Ｒ
１ ＼ Ｃ１−１ＣＨ２０Ｈ ／ ＲＹ １式中、Ｒ８およびＲｙはβ−ジ置換第一・級脂肪族ア
ルコールの炭素数が４乃至約１２個となるようなアルキ
ル基を表わす。また、Ｒ８とＲＹは互いに隣接する炭素
原子と一体となって０５〜Ｃｏシクロアル牛ル基を形成
することもある。］ で表わされる化合物が適する。このようなアルコール類
の具体例としてはイソブタノール、２−メチルブタノー
ル、２−エチルブタノール、２−エチルヘキサノール、
ヒドロキシメチルシクロペンタン、ヒドロキシメチルシ
クロへ牛サン、２−ブチルオクタノール、２−プロピル
へキサノールなどが挙げられる。１，２−もしくは１，
３−ジオール類としては下記式のものが適する。

ｌ−１０−ＣＨ−ＣＨ−ＯＨ Ｒｃ　　Ｒｄ　　　　　　および Ｒｙ　　　　　　Ｒｚ ［式中、ＲｃおよびＲｄは水素または１，２−ジオール
の炭素数が２乃至１２個となるようなアルキルＲ＋ｖお
よびＲｚは各々水素、メチルもしくはエチル；Ｒｅおよ
びＲ「は水素または１３−ジオールの炭素数が３乃至１
５個となるような炭化水素基をそれぞれ表わす。］ １．２−ジオール類の具体例にはＩ　２−プロピレング
リコール、２．３−フタンジオール、Ｉ、２ブタンジオ
ール、３，４−ベンタンジオールおよび３，４−ヘキサ
ンジオールが、また、１，３ジオール類の具体例には１
，３−プロパンジオール、１．３−フタンジオール、１
．３−ベンタンジオール、２，２−ジメチル−１，３−
プロパンジオール、２，２−ジエチル−１，３−プロパ
ンジオール、２，４−ベンタンジオールおよび２２−ジ
フェニル−１，３−フロパンジオールか含まれる。イミ
ノハライド生成物の開裂に最も好ましいアルコールもし
くはジオールはイソブタノール、１２−フロパンジオー
ルおよヒ１，３−フロパンンオールである。

本発明のイミノハライド生成物の開裂には、過剤のアル
コールまたはジオールを用いる。このアルコールまたは
ジオールの過剰量は重要要件ではないが、前記１，２−
もしくは１．３−ジオールを用いる場合には約２〜３倍
過剰で充分である。また、β−ジ置換第一級脂肪族アル
コールを用いる場合には、約３〜６倍の過剰量か一般に
好ましい。

アルコールもしくはジオールはさらに過剰に用いても反
応に影響を及ぼさないので、しばしば１０〜１５倍、一
般には３〜１５倍過剰に用いられる。

イミノハライドの開裂に前記以外の脂肪族アルコールを
用いる場合には、さらに過剰、具体的には１０〜１００
　倍過剰に用いる。このアルコールもしくはジオールは
本発明に従って得られたイミノクロリドが含まれるハロ
ゲン化反応混液に加えるたけである。

イミノエーテルの形成を経たイミノハライドのアルコ−
リンスは酸触媒で実施する。ハロゲン化反応混液は一般
に十分酸性であるので、混液に酸を加えなくてもアルコ
ールもしくはジオールの添加によってアルコ−リンスが
おこる。しかしながら、アルコーリシス率を高め、それ
故に核エステルの形成率を高めるには、混液を、例えば
、アルコールもしくはジオールの添加後に塩化水素を加
えることによって酸性化するのが好ましい。これは塩化
水素を混液に短時間導通することによって達成される。

しかし、他の有機および無機酸を用いることも出来る。

具体的には少なくとも約１当量の塩化水素を導通して核
エステルの形成を促進させる。

生成物の核エステルは、濾取するたけて結晶性の塩酸塩
として単離することが出来る。前記製法に従って製造し
た非結晶性の核エステルは、通常の実験室手法によって
混液から単離される。また、この核エステルは単離せず
に溶液中に反応（アシル化）させることが出来る。公知
の手法を用いて核エステルをアシル化すると７−　”ｊ
”ｙルアミノセファロスポリンエステルか得られ、その
まま次の化学修飾に用いる中間体として使用してもよい
し、脱エステル化して公知抗生物質としてもよい。

前記還元／エノール・イミノハロゲン化（反応図■）を
、亜リン酸トリアリールー塩素コンプレ。

クスを用いて得られたイミノクロリドのアルコーリシス
工程と組合わせると、対応する７−アシルアミノ−３−
ヒドロキシ−３−セフェム−４−カルボン酸スルホキシ
ドから７−アミノ−３−クロロ−３−セフェム−４−カ
ルボン酸エステルを製造する改良法か得られる。先行技
術においては、この変換は３工程、即ち、還元、クロル
化および側鎖の開裂、あるいは２工程、即ち、還元とク
ロロ化を組合わせて次に側鎖を開裂させるか（米国特許
第３，１１５．６４．３号参照）、もしくはスルホキシ
ドを還元した後にクロル化と側鎖の開裂を組合わせて（
米国特許第４．０／Ｉ／１，００２号参照）実施されて
いる。本発明により、還元、クロル化および開裂は中間
体を単離せずに、−工程で実施することか出来、生成物
か高収率で得られる。

３−ハロセフェム核エステルは公知化合物であって通常
のアシル化技術によってアシル化され、既知抗生物質に
脱エステル化し得る。特に重要であるのは、比較的新規
で臨床的にも重要な抗生物質である７−（Ｄ−２−フェ
ニル−２−アミノアセトアミド）−３−クロロ−３−セ
フェム−４−カルホン酸の製法におけるこの核エステル
中間体の有用性である。

本発明の好ましい一例を示すと、式： で表わされる７−アミノ−３−クロロ−３−セフェム−
４−カルボン酸エステル・塩酸塩は、（ａ）亜リン酸ト
リフェニルと塩素の当量を、実質的に無水の不活性有機
溶媒中で反応させて得られた動力学的にコントロールさ
れた生成物的４゜０乃至約５０当量を、実質的に無水の
不活性行６ 機前媒中、約−１０°Ｃ乃至約−３０’Ｃにおいて、約
３５乃至約４０当量のピリノンと約Ｉ乃令約３当量の０
２〜Ｃ，アルケンの（７在下に７−ア／ルアミノ−３−
ヒト゛ロキンー３−セフェｌ＼−４−ノノルホン酸エス
テルスルポキントと反応させ（ｂ）　３−クロロ−３−
七フエｌ＼イミノクロリドの形成が完了したならば約３
乃至約１５当量のインブタノール、ｌ　３−フロパンジ
オールもしくハ１　、２−フロパンジオールを加工：　
ソシて（ｃ）混液を塩酸で酸性化して 製造される。

最も好ましい不活性有機溶媒は塩化メチレンである。

３−ヒドロキン−３−セフエムスルホキンド基質として
は、７位に通常のペニシリンおよびセファロスボリンノ
ノルホキ／アミド基を有するものが好ましい。特に好ま
しい３−ヒト四十ノ〜３−セフェムスルホキシド類は、 式Ｒ’−（Ｑ）ｍ−ＣＱ１Ｑ２Ｃ０ＮＨ［式中、Ｒｏは
２−チエニル、フェニルまたは置換フェニル、Ｑは酸素
原子、ｍはＯもしくは１、ＱおよびＱ、は独立して水素
をそれぞれ表わす。］で表わされるアシルアミノ基を有
する化合物である。反応性からは必要ではないが、経済
的理由かＯ好ましいのは７−置換フェニルアセトアミド
、フェノキ／アセトアミドおよび２−チエニルアセトア
ミドである。同様に、生成物の塩酸塩の結晶性性質、お
よび、それ故に高純度の核エステルを容易に単離し得る
ことから、この好ましい製法則におけるカルホキン保護
基としては４−ニトロヘンシル基か好ましい。

以下の実施例は本発明をさらに詳述するものであるが、
本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。以
下の実施例において、核磁気共鳴スペクトルはＮＭＲと
省略し、その化学シフトはδ値（ｐｐｍ単位）で示し、
結合定数Ｊは１秒あたりの振動数（Ｈｚ）で示した。Ｎ
ＭＲスペクトルは、テトラメチパンランを標準物質とし
て用いて、■ａｒｉａｎ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｅｓ　Ｔ　
−６０スペクトロメーターて測定した。

実施例１ １５°Ｃにおいて塩素を塩化メチレン５０ｍＱに導通す
ると同時に亜リン酸！・リフェニル（ＴＰＰ）３、２ｘ
Ｃ（１２，３ｍｍｏｌ）を滴下した。塩素とＴＰＰの添
加速度は、両者を添加する間、混液に塩素の淡黄色が認
められる割合とした。ＴＰＰ添加終了間際に塩素の添加
を停止した。次に黄色の混液か脱色されるまでＴＰＰを
加えた。さらに塩素を導通し、最後の１滴で混液が脱色
されるように残りのＴＰＰを加えた。得られた亜リン酸
トリフェニル−塩素動力学的コンプレソクス（ＴＰＰ−
Ｃ）の溶液に、−１５℃において４゛−二トロヘンジル
７−フェニルアセトアミド−３−メチル−３セフェム−
４−カルホキシレー）　４．、６８ｇ（１，０ｍｍｏｌ
）を加え、さらにピリジン１．．ｏ　Ｉｉ（！（１２，
５ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン４．ｍ（（をＩ２分間
にわたって滴下した。混液を−１，０’Ｃ乃至−１５°
Ｃにおいてさらに１５分間撹拌し、プロピレンオキシド
２１．　ｙｉ（ｌを加えた。冷却塔を取り除き、混成を
さらに１５分間撹拌すると温度は約Ｏ′Ｃに上昇した。

混液を水２５ｕ（！で洗浄し、塩化カルシウム・２水和
物で乾燥して減圧下に蒸発に付すと、ンロツブ状物質か
得られ、結晶化した。得られた生成物は、プロピレンオ
キシド６滴を含むジエチルエーテル２５ｘ（！の存在下
に粉末化して濾取し、エーテルで洗浄して室温において
減圧乾燥すると標記化合物４．５８１？（９Ｃ２％）が
白色の結晶として得られた。融点１３２〜１３３°Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆ３．　　ピリジンｄ−５）６２．１
８（ｓ、３）、３．３７（ＡＢｑ、　２．　Ｊ　＝　１
６Ｈｚ）、３．９６（ｓ、２）、５．０５（ｄ、　ｌ、
　Ｊ　＝５Ｈｚ）、５．３７（ｓ、２）、５．５（ｄ、
　１．Ｊ＝５Ｈｚ）、７．３（ｓ５、ＡｒＨ）、７．４
〜８．４（ｍ、４．ＡｒＨ）。

元素分析　Ｃ２＊ＨｔｏＮ３０ｓＳ　ＣＱ計算値：Ｃ，
５６，３５；Ｈ，４，１５，Ｎ、８．６５Ｓ、　６．６
０・ＣＱ、７．３０ 実験値：Ｃ，５６，６０、Ｈ，４，２５、Ｎ、　８．８
３　。

Ｓ　　６．４９　　Ｃｆｆ　　７．０７実施例２ ネート 実施例１に記載の製法に従って、亜リン酸トリフェニル
−塩素コンプレソクス（約１２　、３　ｍｍｏｌ）およ
び塩化メチレン４５１１Ｃから戊る溶液を調製し、３０
０Ｃにおいて２’、２．２’、トリクロロエヂル　６−
フエニルアセドアミトペニシラ不−ト４６６　ｇ（１０
ｍｍｏｌ）を加え、さらに塩化メチレン５酎ヲ用いてペ
ニシリンエステルを混を夜に流し入れた。この溶液に、
ピリジン１．　Ｏｌｘ（！（１２，５ｍｍ。

））を含む塩化メチレン４岬を２０分間にわたって滴下
し、混液を一２０’Ｃ乃至−３０’Ｃて約１５分間撹拌
した後にプロピレンオキシド２．１ａｔＣを加えて塩化
水素および過剰のクロル化剤を分解した。

混液を、１５分間を要して約Ｏ′Ｃに暖め、氷水２５ｙ
ｓＱて洗浄して塩化カルンウｌ、・２水和物て乾燥した
。この溶液を減圧下に蒸発に付すと油状物質１］、、Ｙ
か得られ、ジエチルエーテル約１πＱを加えると結晶化
した。さらにプロピレンオキシド４滴を含むジエチルエ
ーテル２５ｍＱを加えて室温で５分間撹拌し、白色の結
晶性物質に濾取してジエチルエーテル２！５ｍＱで洗浄
し、室温において減圧乾燥すると標記化合物２．５２ｇ
か得られた。融点８４〜８５５℃。濾液を減圧下に１．
２ｇのスラリーに濃縮し、エーテル／ヘキサン（１：１
）２０ｘ（！て希釈して標記化合物をさらにｔ、ｏｅｇ
得た。総収量７４％ ＮＭＲ（ＣＣＱ４） ６１．５６（ｓ、３）、１．６８（ｓ、３）、３．９６
（ｓ。

２）、Ｃ５７（ｓ、１）、４．８（ｓ、２）、５．３（
ｄ、ＩＪ＝４Ｈｚ）、３．９３（ｄ、１．Ｊ＝４Ｈｚ）
、７．３（ｓ。

５）。

元素分析　Ｃ，８Ｈ，８Ｎ、０３３Ｃｆｌ！。

計算値：　Ｃ４４，６５：Ｈ，３，７５；Ｎ、５．７８
；Ｓ、６．６２．＋Ｊｌ、２９．２９ 実験値　Ｃ４４，７６；Ｈ，３，８４；Ｎ　　５．９Ｏ
３，６，７１，ＣＣ，２９，０６ 実施例３ 実施例１に記載の理性に従って、亜リン酸トリフェニル
−塩素フンプレノクス（約１２　、３　ｍｍｏｌ）と塩
化メチレン４．５ｚ（！から戊る溶液を調製し、１５°
Ｃにおいて４′−二トロヘランル　７−フェノキシアセ
トアミド−３−クロロ−３−セフェム４−カルホキシレ
ーｈ５．０４ｇ（ｌ　Ｏｍｍｏｌ）を、塩化メチレン５
１１１；Ｑを用いて溶液に流し入れた。

直ちにピリシン１．０１ｍＣ（１，２，５ｍｍｏｌ）を
含む塩化メチレン４ｍＱを１５分間にわたって滴下し、
０°Ｃ乃至−１５°Ｃでさらに１５分間撹拌した後にプ
ロピレンオキシド２．ＩｔｒｔＱを加えた。冷却浴を取
り除き、１５分間で温度を約Ｏ′Ｃに昇温し、氷水２５
岬で洗浄して塩化力ルンウム・２水和物で乾燥し、減圧
下に濃縮して／ロソプ状物質約２０ｇを得た。この残渣
にジエチルエーテル約５０　ｒｒｒＱを加えても結晶は
詔められなかりた。エーテルを残漬からテカンテーショ
ンし、残渣を減圧乾燥して〆層厚な油状物質１１９を得
た。この残渣は各５０ｍＱのエーテル／へ牛サン（１］
）て３回洗序口た。得られた濃厚油状物質をジエチルエ
ーテル２５ｔｈＱで摩砕し、結晶化した生成物を濾取し
てエーテルで洗浄し、室温で減圧乾燥すると標記化合物
３、５８９＜６８．６％）が淡い着色した結晶として得
られた。融点９４〜９７°Ｃ８ ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｆｆ３．　　ピリジンｄ−５）６３．
５６（ＡＢｑ、２．Ｊ＝１８Ｈｚ）、４８（ｓ２）、５
．１３（ｄ、　１．　Ｊ　＝５Ｈｚ）、５．３（ｓ、２
）、５．５３（ｂｄ、ＬＪ＝５Ｈｚ）、６．８〜８．３
（ｍ、９）。

元素分析　Ｃｅ２Ｈ３７Ｎｓｏｅｓｃ（ｈ計算値：Ｃ，
５０，５９；Ｈ，３，２８；Ｎ、８．０４；Ｓ、６．＋
４；ＣＱ、１３．５７ 実験値：Ｃ，５０，３２、Ｈ，３，３６、Ｎ、　８．２
　Ｏ３，５，９２；Ｃ（！、１３．５７ 実施例４ ４″−ニトロベンジル　６−（１−１０ロー２フエ／キ
シエチリテン）イミノペニンラ不−１・４゛−ニトロペ
ンシル　６−フェノキシアセトアミドペニシラネート９
　、７１　ｇ（２０ｍｍｏｌ）および塩化メチレン７５
ｉ１２から成る溶液を約１５分間、塩化力ルンウム・２
水和物で乾燥した。溶液を構過して約４０ｍ（ｌに濃縮
し、ＴＰＰ−Ｃ溶液への添加用とした。実施例１に記載
の理性に従って亜リン酸トリフェニル−塩素コンプレッ
クス（約２４３ｍｍｏｌ）および塩化メチレン約５０ｉ
ｏ、から成る溶液を一１５°Ｃ乃至−２０°Ｃで調製し
た。ＴＰＰＣ溶液を一４０’Ｃに冷却し、上記ペニシリ
ンエステル溶液を加えると混液の温度は約−２２°Ｃに
昇温した。ピリジン２．０２ｉＣ（２５ｍｍｏｌ）を含
む塩化メチレン８村を一２０°Ｃ乃至−３０’Ｃにおい
て１５分間にわたって滴下し、約１５分間撹拌した後に
プロピレンオキシド４．２１Ｉ２（６０ｍｍｏｌ）を加
えた。混液を約１５分間でＯ′Ｃに暖め、氷水５０ｔｙ
ｒＱで速やかに洗浄して塩化カルシウム・２水和物て乾
燥した。乾燥した溶液を藺過し、減圧下に約２７９に濃
縮した。次にエーテル５０ｍＱおよび四塩化炭素２０ｘ
（！（２回）を順次加え、得られた溶液はその都度減圧
下に留去して油状物質とした。核磁気共鳴スペクトルに
よれば、この粗製生成物は亜リン酸トリフェニルを含む
標記化合物であった。

ＮＭＲ（ＣＤＣｇ３） ６１．３３（ｓ、３）、１．４６（ｓ、３）、４．４６
（ｓ。

１）、４．８（ｓ、２）、５．２（ｓ、２）、５．３（
ｄ、ｌ、Ｊ−４Ｈｚ）、５．５７（ｄ、１．Ｊ＝４Ｈｚ
）、６．７〜８゜３（ｍ、９）。

実施例５ 塩化メチレン４Ｅ＋ｘＱを一１０’Ｃに冷却し、亜リン
酸トリフェニル３．１６ｍＱ（１２ｍｍｏｌ）を滴下す
ると同時に塩素を導通した。この同時添加は、亜リン酸
エステルの最後の１　’６２３で脱色されるまでは、混
液が常に淡黄色（塩素が過剰）であるように調製した。

この溶ｌ夜に、塩化メチレン５岬を用いて４′−二トロ
ベンジル　７−フェノキンアセトアミド−３−アセトキ
ン−３−セフェム−４−カルボキシレート５．２８９（
Ｉ　Ｏｍｍｏｌ）を流し込んた。

さらにピリジン１．０１　＊（！（１２、５ｍｍｏｌ）
を含む塩化メチレン５ｍ（ｌを一１０°Ｃにおいて１５
分間にわたって滴下した。これを−１０°Ｃてさらに１
５分間撹拌した後にプロピレンオキシド２．１　ｍ４（
３Ｏｍｍｏｌ）を加えた。混液をＯ′Ｃにおいて１０分
間撹拌した後に氷水５０！１；Ｑで洗浄し、塩化カルシ
ウムで乾燥して減圧下に蒸発に付した。得られた油状物
質はエーテルから結晶化しなかった。残漬から減圧下に
溶媒を完全に留去し、四塩化炭素２５ｍＱを加えて再び
蒸発乾固した。ＮＭＲスペクトルによれば、この末精製
生成物は標記イミノクロリドであった。

ＮＭＲ（ＣＤ　ＣＣ３） ６２．０６　（ｓ、　３　）、３．４１（ＡＢｑ、２．
Ｊ＝１８Ｈｚ）、　　４．８３（ｓ、２）、　　５．０
５（ｄ、　　１．Ｊ＝５１−１ｚ）、５、２８（ｓ、　
２）、５．５６（ｂｄ、１．、Ｊ＝５Ｈｚ）、６１３−
８．３（ｍ、Δｒｌ（）。

実施例６ ４゛−ニトロベンジル　７−［１−クロＣ−２＝実施例
１に記載の製法に従って亜リン酸トリフェニル−塩素フ
ンプレソクス（約１２ｍｍｏｌ）と塩化メチレフ４５叶
から成る溶液を調製し、塩化メチレン５ｘｆｆヲ用いて
４＋〜ニトロヘンシル　７−（２チエニルアセトアミド
）−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
４．７４ｇ（１０ｍｍｏｌ）を−１０’ｃにおいて流し
込んだ。５分後にピリジン１．０１ｊ！ｆ！（１２，５
ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン５Ｒ（ｌを２０〜３０分
間にわたって滴下し、−１０℃で約３０分間撹拌した後
に室温まで暖め、約２時間撹拌した。この混液にプロピ
レンオキシド２１　ｘＱｃ　３０　ｍｍｏｌ）を加え、
１０分後に混液を氷水５０叶で洗浄し、塩化カルシウム
・２水和物で乾燥して減圧下に蒸発に付した。得られた
油状物質に塩化メチレン−エーテル（１：１）を加えて
結晶化させ、標記化合物２．０３９（４１，３％）を濾
取した。融点１２９〜１３２°Ｃ０濾液を蒸発に付すと
、８ さらに１．９５ｙ（３９，６％）の標記化合物が得られ
た。総酸率８０９％。

ＮＭＲ（ＣＤＣ（２３） ６２．１６（ｓ、３）、３．３３（ＡＢＱ、２．Ｊ＝１
８Ｈｚ）、４．１６（ｓ、　２）、５．０３（ｄ、１．
Ｊ＝４Ｈｚ）、５、３３（ｓ、　２）、５．５（ｂｄ、
　１．　Ｊ　＝４Ｈｚ）、６８〜８．４−　（ｍ、　Ａ
　ｒＨ）。

元素分析　Ｃ２，Ｈ，、Ｎ３０．Ｓ、Ｃｆｆ計算値：Ｃ
，５１，２７，Ｈ，３，６９，Ｎ、８．５４Ｓ、１３．
０３ 実験値：Ｃ，５１，３０；Ｈ，３，７２；Ｎ、８．３１
Ｓ、１２．９１ 実施％）７ 実施例１に記載の製法に従って、亜リン酸トリフェニル
３．　ｌ　６ｍＱ（１２ｍｍｏｌ）を用いて塩化メチレ
ン４５酎中で亜リン酸トリフェニル−塩素コンプレック
スの溶液を調製した。この溶液に、−１９ ０℃において４−ニトロヘンシル　７−ベンズアミド−
３−メチル−３−セフェム−４−カルホキル−ト４．　
］　４９（１０ｍｍｏｌ）およびピリジン１０１ｚＣ（
１２，５ｍｍｏｌ）を加えた。水浴を取り除いてＯ′Ｃ
に加熱し、約３分間撹拌するとイミノクロリドの結晶化
が始まった。室温において１時間放置した後に結晶を濾
取してエーテルで洗浄し、乾燥して標記化合物２．２　
ａｇ（４ｓ、　３％）を得た。

融点１７５°Ｃｏ濾液を塩化メチレンで希釈して希塩酸
および食塩水で順次洗浄し、塩化カルシウム・２水和物
で乾燥した。この溶液を減圧下に留去し、得られた油状
物質をジエチルエーテルで摩砕して濾取し、エーテルで
洗浄して乾燥すると標記化合物の二次晶１．７２ｇ（３
６，４％）が得られた。総酸率８４．７％。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！、） ６２．２０（ｓ、３）、３．４３（ＡＢｑ、２．Ｊ＝１
８Ｈｚ）、５．１．５（ｄ、　１．　Ｊ　＝５Ｈｚ）、
５．３７（ｓ、２）、５．７５（ｄ、］、Ｊ＝５Ｈｚ）
、７．２〜８．４　（ｍ、　ＡｒＨ）。

元素分析　Ｃ２２Ｈ，８Ｎ、Ｏ，ＳＣＱ計算値：Ｃ，５
５，９９：Ｈ＋　３．８４　、ＮＳ　６７９　ＣＱ　７
５１ 実験値：Ｃ，５６，＋６；Ｈ，４０６，ＮＳ、　６．５
４．　、ＣＱ、　７．６７０ ０ 実施例８ 実施例１に記載の製法に従って、塩化メチレン４５１Ａ
Ｑ中で亜リン酸トリフェニル３．９５ｍｆ！（１５ｍｍ
ｏｌ）および塩素を用いて亜リン酸トリフェニル塩素コ
ンプレックスの溶液を調製し、塩化メチレン５ｊ！ｅを
用いて４゛−ニトロベンジル　７−フェノキシアセトア
ミド−３−メチル−３−セフェム４−カルボキンレート
４．８４ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えた。さらにピリジン
１．３ａ（！（１５，６ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレフ
８灰Ｑを一１０°Ｃにおいて３０分間にわたって滴下し
た。水浴を取り除いて混液を３０分間撹拌し、プロピレ
ンオキシド２．１ｚ（！（３０ｍｍｏｌ）を加えた。１
０分後に混液を氷水５０ｒｑ（ｌで洗浄して塩化カルシ
ウム・２水和物で乾燥し、減圧下に蒸発に付し、得られ
た油状物質にジエチルエーテル５０ｙ（ｌを加えて結晶
化して標記化合物３／Ｊ７Ｉ９（６Ｂ、６％）を濾取し
た。融点１１０〜１１１°Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１２＋、　　ピリンンｄ−５）δ　２．
Ｉ　　６（ｓ、３）、　３．２６（ＡＢｑ、２．Ｊ　　
＝　　１　８Ｈｚ）、４．８３（ｓ、２）、５．０１（
ｄ、１．、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．２　８（ｓ、　　２）、
　　５．５　２（ｂｄ、　　１．、　　Ｊ　　＝５Ｈｚ
）、　　６７〜８．２（ｍ、ＡｒＨ）。

実施例９ 実施例】に記載の製法に従って亜リン酸トリフェニル−
塩素化合物（約１２　、３　ｍｍｏｌ）の溶液を調製し
、４′−ニトロヘンシル　７−フェノキ／アセ！・アミ
ド−３−メチレンセファム−４−カルボキンレート４．
８４９（１，０ｍｍｏｌ）を加え、さらにピリジン］、
　、　Ｏ］、　ｘ（！（］、　２　、５　ｍｍｏｌ）を
含む塩化メチＬ＝７４１Ａ０．を１５分間にわたって滴
下した。混液を一１００Ｃ乃至−１５°Ｃて約１５分間
撹拌した後にプロピｌｚ、／オキシド２　、１　＊Ｃ（
３０ｍｍｏｌ）を加え、１５分後に混液を氷水２５ｕ（
！て素早く洗浄して塩化カルシウム・２水和物で約５分
間乾燥し、減圧下に蒸発に付し、得られた濃厚曲状物質
約１１２を四塩化炭素２５ｍＱに溶解した。四塩化炭素
を留去して得られた生成物のＮＭＲスペクトルによれば
、この生成物は亜リン酸トリフェニルを含む標記イミノ
クロリドであった。

ＮＭＲ（ＣＣＱ、） δ３．４　（Ａ　Ｂｑ、　２）、Ｃ８７（ｓ、２）、５
．３０（ｍ、３）、５．４．５（ｓ、　２）、６．７〜
８．４　（ｍ、　Ａ、ｒＨ）。

粗製のイミノクロリドを塩化メチレン５０ｘｆ！に〆容
解してイソブタノール４．１１（（５５ｍｍｏｌ）およ
び塩化水素で処理した。混液の温度が約２０’Ｃ乃至約
３０’Ｃに昇温してから冷却浴を使用した。室１晶で２
時間放置した後に生成物を濾取して洗浄乾燥し、４”−
二トロヘランル　７−アミノ−３メチレンセファム−４
−ノノルホ牛シレート・塩酸塩３．５８ｇ（９２，７％
）を白色に近い結晶として得た。融点１．８０〜１８１
°Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｄ−６） ６３、６７　（ｂｓ、　２）、５．０（ｄ、　］、、　
Ｊ　＝５Ｈｚ）、５３５〜５．５３（ＩＮ、６）、７．
６〜８４（ｍ、　Ａ　ｒＨ）。

実施例１０ 塩 イソブタノール４．１灰ＱＣ４４ｍｍｏｌ）および塩化
メチレン４０ｒｔｒ（ｌから成る〆容ｉ＆に、２５°Ｃ
において、実施例１て製造した４”−ニトロヘンシル　
７−（１クロロ−２−フェニルエチリデン）イミノ−３
メチル−３−セフェム−４−カルホキ／レート２、８９
＠（８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を緩和な速度
で約１分１５秒間塩化水素で処理すると標記核エステル
の塩酸塩かセラチン状固体として１突設し、直ちに結晶
化して溶液をペースト状にし７二。

撹拌効果は無かったのてｌ昆液を塩化メチレン４０ｍＱ
、て希釈し、得られた希アルコリンス混液を室温で２時
間撹拌し、標記化合物２．５２９（８１，６％）を濾取
した。融点１８３５°Ｃ，、誌液を塩化水素で処理する
とざらに０．／１７９の標記化合物か得Ｓれた（融点１
８３．５°Ｃ）。このアルコリシスの合計収率は９６８
％。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６） ６２．２１（ｓ、３）、３．６５（ＡＢｑ、２．Ｊ＝１
６Ｈｚ）、５．１．８（ｑ、　２．　Ｊ　〜４　Ｈｚ、
β−ラクタム１１）、５、４１　（ｓ、　２）、７．６
〜８．４　（ｍ、　ＡｒＨ）。

実施例１１ 亜リン酸トリフェー’−ル２．８９７！（２（１１ｍｍ
ｏｌ）および塩化メチレン５０ｍＱから戊る溶ｌ夜に、
−１５００において塩素を導通して亜リン酸トリフェニ
ル塩素コノプレソクスの溶液を調製した。この溶液に４
”−二トロヘンジル　７−フェノキシアセトアミド−３
−メチル−３−セフェム−４−カルホキル−ト５．０２
ｇ（ｌ　Ｏｍｍｏｌ）およびピリジン０、８５ｘ（！（
１１，、５ｍｍｏｌ）を加えて一１５℃乃至１０°Ｃに
おいて１時間撹拌し、イソブタノール６０　ｍ（１＜６
４　、８　ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を取り除き、混
液を２時間にわたって室温に暖めると、約１５分後に標
記核エステル・塩酸塩が結晶化し、これを読取して塩化
メチレンで洗浄し、乾燥すると（票記化合物３．５　！
Ｍ（９２％）が白色の結晶として得られた。融点１８９
°Ｃ（分解）。

基質トシて４′−ニトロヘンジイル　７−へフタノイル
アミド メチル−３−セフェム ６ ノノルポキンレー１−４　、６　］ｇ（１，０ｍｍｏｌ
）を用いて工程（Ａ）の実験操作を繰り返し核エステル
・塩酸塩６．３２ｇ（９３，８％）を白色の結晶として
得た。融点１８８５°Ｃ（分解）。

亜リン酸トリフェニル（１，１，ｍｍｏｌ）およびテト
ラヒドロフラン（Ｔ　ＨＦ　）から成る溶液に、−１０
’Ｃにおいて塩素を導通して亜リン酸トリフェニル塩素
コンプレックスの溶液を調製し、４゛−二１・ロベンジ
ル　７−フェノキンアセトアミド−３メチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート４８４　ｇ（１０ｍｍｏｆ
りを加えた。続いてピリジン０．９５　ｍＱ（１１ｍｍ
ｏのを加えて−１，０’Ｃて１時間撹拌し、室温に暖め
てさらに２時間撹拌した。次にインフタノール６．０＋
（（６５ｍｍｏのを加え、２時間後に結晶性の核エステ
ル・塩酸塩を読取して］”ＨＦで洗浄し、乾燥した。収
１３．０３９（７ｓ、　５％）。

融点１５１〜１５３°Ｃ（分解） ７ 亜リン酸トリフェニル（約１１　ｍｍｏｆ７）およびア
セトニトリル４５ｍ（ｌから成る１ｓｉｉｔに、−１０
’Ｃｉ、ｍおいて塩素を導通して亜リン酸トリフェニル
−塩素コンプレックスの溶液を調製し、この溶液に４ニ
トロベンジル　７−フェノキシアセトアミド３−メチル
−３−セフェム−４−カルホキシレー）　４．８４１７
（１０ｍｍｏｆｆ）およびピリジン０９５ｎＱ（１１ｍ
ｍｏｆ２）を−１０°Ｃにおいて加えた。混液を１０’
Ｃで２時間撹拌した後に水浴を取り除き、さらに２時間
撹拌した後にインブタノール６、　ＯｘＱ＜　６５　ｍ
ｍｏｆ２）を加えた。結晶種を植えて生成物を結晶化さ
せ、１時間撹拌した後に濾取してアセトニＩ・リルて洗
浄し、乾燥した。収１２．５５ｇ（６６１％）。融点１
８４°Ｃ（分解）。

亜リン酸トリフェニル−塩素試薬の形成およびその開裂
工程の溶媒として酢酸エチルを用いた声を除いて工程（
Ｄ）の操作を繰返した。収量２４８ｇ（６４，２％）。

融点１７７〜１７９°Ｃ（分解）。

亜リン酸トｌバＯ−トリル）−塩素コンプレックスは以
下のようにして製造した。亜リン酸トリ（０トリル）３
．９１１？（１１ｍｍｏのを塩化メチレン４５籾に加え
て窒素雰囲気中で一１０’Ｃに冷却し、黄色を呈するま
で塩素を導通した。次に亜リン酸トリ（０−トリル）約
０．５ｍｍｏＱを加えて溶液を脱色し、４゛−ニトロベ
ンジル　７−フニノキシアセトアミド−３−メチル−３
−セフェム−４−カルボキシレート４．．８４１Ｆ（１
，０ｍｍｏのおよびピリジン１、０１ｓＣ（１２，５ｍ
ｍｏのを加えた。を令却浴を取り除いて９０分間撹拌し
、インブタノール５．１ｚＣ（５５ｍｍｏｆ２）を加え
た。混液に塩化水素を導通してからおよそ５分後に結晶
化が開始し、９０分後に生成物を濾取して塩化メチレン
２５ｘＱで洗浄し、減圧乾燥した。収量３．４６ｙ（８
９，６％）。融点１８４°Ｃ（分解）。

塩化メチレン５０ｘ（ｌに、−１０’Ｃにおいて塩素を
導通し、次に溶ｌ夜が常に黄色を呈する割合で亜リン酸
トリフェニルを滴下して亜リン酸トリフェニル−塩素動
力学的コンプレックスの溶液を調製した。亜リン酸トリ
フェニルの滴下がほぼ完了した時点で塩素の浸漬を停止
した。次に溶液が脱色されるまで亜リン酸トリフェニル
を加えた。亜リン酸トリフェニルは合計３．０ｉｆ！（
１１，４ｍｍｏｆ２）使用した。この溶液に４′−ニト
ロベンジル　７フエノキシアセトアミドー３−メチル−
３−セフェム−４−カルボキシレート５．０ｇ（１０，
３ｍｍｏＣ）を加え、さらにジビニルベンゼン−ビニル
ピリジン共重合体５．０９を加えた。ｌ令却痔を取り除
いて混液を室温で２時間撹拌し、重合体を濾去して約２
０ｍ（ｌの塩化メチレンで洗浄した。濾液をイソブタノ
ール６、０ｘ４（６４，８ｍｍｏｆりで処理して塩化水
素を約２分開環通すると、およそ３分後に核生成物・塩
酸塩の結晶化が始まり、それを１時間後に濾取して塩化
メチレンで洗浄し、乾燥した。核エステル・塩酸塩の収
量は２．９　ＥＮｔ（”／　５％）であった。融点１８
３°Ｃ（分解）。

亜リン酸トリ（ｐ−メトキシフェニル）−塩素コンプレ
ックスの溶液は以下のようにして調製した。

塩化メチレン４５ｘ（！に、−１０℃乃至−２０’Ｃに
おいて亜リン酸トリ（ｐ−メトキシフェニル）４６ｇ（
］、　１　、５　ｍｍｏ１２）および塩化メチレン約５
ｍＱから成る溶液を浦和し、同時に終点が無色となるよ
うに塩素を導通した。亜リン酸試薬を全部添加した後に
、さらに塩素を加えて溶液を淡黄色に着色した。

過剰の塩素による溶液の色は、亜リン酸エステルをさら
に加えなくてもｌ肖えた。得られた溶液に、塩化メチレ
ン５ｘ１２を用いて４′−二トロペンジル７−フェノキ
シアセトアミド−３−メチル−３セフェム−４−カルボ
キシレート４．８４９（１０ｍｍｏのを流し込み、次い
でピリノン１，０１ｉｌ！（１２、５ｍｍｏｆ２）を含
む塩化メチレン４．　ｙＱを１５分間にわたって加えた
。混液を一１０°Ｃにおいて１５分間撹拌した後にイン
ブタノール５　、　］　ｉｆ！（５５ｍｍｏｆりを加え
た。塩化水素を混液に導通し、短時間後に冷却浴を取り
除いた。室温において２時間放置した後に核エステル・
塩酸塩０．８９ｇ（２３％）を濾取した。融点１７３〜
１７４°Ｃ０ ミンを使用］ 塩化メチレン４５ｚＱに、−１０°Ｃにおいて亜リン酸
トリフェニル３．１６１１１ｆ！（１２ｍｍｏ（りと同
時に塩素を導通して亜リン酸トリフェニル−塩素動力学
的コンプレックスの溶液を調製した。この間、溶ｒ夜を
淡黄色に保った。さらに亜リン酸トリフェニル（０、５
ｍｍｏｆ２）を加えて溶液を脱色した。得られた溶液に
、塩化メチレン５ｒｓＱを用いて４−ニトロベンジル　
７−フェノキシアセトアミド−３メチル−３−セフェム
−４−カルボキシレート４、８４９（１０ｍｍｏ□を流
し込んだ。５分後にトリエチルアミン１　、８　、ｗ１
２（１３ｍｍｏｆ２）を含む塩化メチレンＦ３ｍ（ｌを
１５分間にわたって加えた。混液を１．０’ｃにおいて
１５分間撹拌した後に冷却浴を取り除き、イソブタノー
ル５．　］、　１（（５５ｍｍｏのを加えた。次に塩化
水素を約３分間導通し、結晶種を植えて室温に暖めた。

２時間後に標記核エステル・塩酸塩１．２８！？（３３
，２％）を濾取した。融点１８０．５°Ｃ（分解）。

トリエチルアミン塩基の代わりに１，５−シアザビ／ク
ロ［５，４，０］−５−ウンデセン（Ｄ　Ｂ　Ｕ）１．
、９５ｆｆ＆（１３ｍｍｏのを用いて工程（１）の操作
をくり返して核エステル・塩酸塩０．５９ｇ（１，５，
３％）を得た。融点１８１°Ｃ（分解） ４′−ニトロペンシル　６−フエノキジアセドアミトペ
ニシラ不−ト・１−オキシド５．０２９（１０ｍｍｏＱ
、）、ピリジニウムジクロロメタンホスホネート０．２
５９（１ｍｍｏｆ２）および１，１．２４リクロロエタ
ン８８ｘ（！から戊る溶液を４時間加熱還流した。混液
を減圧下に約４４ｍ（ｌに濃縮した。亜リン酸トリフェ
ニル３．１５ｉＱおよび１，１．２−）ジクロロエタン
４４ｚｆｆから成る溶液に、−１０’ｃにおいて塩素を
導通して亜リン酸トリフェニル−塩素試薬の溶液（１２
ｍｍｏ１２）を調製した。塩素は、溶液が黄色を呈する
まで導通した。次に亜リン酸トリフェニルを１滴加えて
溶液を脱色した。この溶液に、上記濃縮液を一１０’Ｃ
において加えた。さらに−＋００Ｃにおいてピリジン０
．８９ｘ（！（１１，ｍｍ＝９４ Ｏｆりを加え、３０分後に水浴を取り除いて？Ｙｉ　ｉ
（ｌを室温に暖めた。３０分後にさらに０　、４２１ｆ
ｆ（５ｍｍＯののピリジンを加えて３０分間撹拌し、イ
ソフタノール９．２５酎（ｌｏｏｍｍｏのを加えた。混
液を一夜撹拌すると生成物か結晶化し、標記核エステル
・塩酸塩２．６７９（６９，２％）を培取した。

融点１８３°Ｃ（分解）。

ピリジンの代わりに２，６−ルチジン１．２５＊Ｃ（１
１ｍｍｏｆ２）を用いた点を除いて工程（Ｋ）の操作を
繰り返した。インブタノールを加えた後に塩化水素を約
６０秒開環通すると、およそ２〜３分後に結晶化が始ま
り、核エステル・塩酸塩２．４７ｙ（６４％）が得られ
た。融点１７３°Ｃ（分解）実施例　１２ 哄嗅 ５ 亜リン酸トリフェニル０．４ｘＱ（１，，５ｍｍｏのお
よび塩化メチレン１０ｔｙｒ（ｌから成る溶液を撹拌し
、溶液が黄緑色を呈するまで塩素を一１０’Ｃにおいて
導通した。亜リン酸トリフェニルを少量浦和すると溶液
は完全に脱色された。得られた溶液に４ニトロヘンシル
　７−フニノキシアセトアミト３−メトキン−３−セフ
ェム−４−カルホキ／レート０　、５ｇ（１，ｍｍｏ１
２）、さらにピリジン０．１２ｍＱ（１、５ｍｍｏｆ２
）を加えた。冷却浴を取り除いて混液を室温で１．５時
間撹拌し、イソブタノール０．６ｍＱ（６、４ｍｍｏｆ
２）を加えると、５分以内に標記核・塩酸塩の結晶化が
始まった。ｌ　５時間後に標記化合物０．３ｙ（７５％
）を灰白色の結晶として濾取した。融点１８５°Ｃ（分
解）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６） ６　　３．９　２（ｂｓ、２）、４．０（ｓ、３）、５
．０　２（ｄｌ、　Ｊ　＝５Ｈｚ）、　５．３２（ｄ、
　１　、　Ｊ　＝５Ｈｚ）、　５４５（ｓ、２）、７．
６〜８．４（ｍ、ＡｒＨ）。

元素分析　Ｃ，，８，６Ｎ３０．３Ｃｆ！計算値Ｃ，４
４，８４；Ｈ，４，Ｏｌ；Ｎ、１０．４６ＣＣ，８，８
２，Ｓ、７．９８ 実験値Ｃ，４４，６９；Ｈ，４，１７ｊＮＣ１２，９，
０５；Ｓ、７．７７ 実施例　１３ ０３４ ４′−二トロペンシル　７−フェノキシアセトアミド−
３−メチレンセファム−４−カルホキフレー１−・ｌ−
オキシド５．０２ｇ（１０ｍｍｏの、アミレノ２．４ｍ
（１（２２，５ｍｍｏのおよび塩化メチレン５０ｘ（ｌ
から成る溶液に、１５°Ｃにおいてアセチルプロミド１
．６７ｊｌｆ２（２２，５ｍｍｏｆりを１０分間にわた
って滴下した。ｄ岐をＯ′Ｃに冷却して氷水２５ｍ（ｌ
を加え、３０分間撹拌した。塩化メチレン層を分離して
各２５ＲＱの水および補食塩水で順次洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥して減圧下に２５ｘｆｆに濃縮した。

亜リン酸トリフェニル２．８９ｍ（！（ＩＩｍｍｏｆ２
）および塩化メチレン２５ｍ（！から戊る溶ｌＤに、溶
液か黄色を呈するまで一１０’ｃにおいて塩素を導通し
て亜リン酸トリフェニル−塩素動力学的コンブレノクス
の溶液を調製し、さらに亜リン酸トリフ　ｒ、　二／し
０．１２ｍ（！（０，４６ｍｍｏｌ）を加えてｌ容ｅを
脱色した。得られた溶液に、−１００Ｃにおいて前記濃
縮液を加えた。次にピリジン０．９３７１（！（１１、
５ｍｍｏｆｆ）を加えて水浴を取り除き、混液を室温に
暖めた。１時間後にインブタノール５．］１Ｃ（５５ｍ
ｍｏｆりを加えると約１０分後に結晶化が始まった。混
液を室温で９０分間撹拌した後に標記核エステル・塩酸
塩３．１７９＜８２．１％）を濾取した。

融点１８２°Ｃ（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６） ６３．６（ｂｓ、２）、４．９５（ｄ、２．Ｊ＝５Ｈｚ
）５、３３〜５．７　（ｍ、　６１７．６〜８．４　（
ｍ、　ＡｒＨ）。

実施例　１４ ２．４−ジクロロベンゾイル　セファロスポリンＣジベ
ンズヒドリルエステル１．３９９（１，５ｍｍ○のおよ
び塩化メチレンＩＯｍＱから成る溶液に、３５℃におい
てピリジン０．４８４　ｉｏ、（６ｍｍｏＣ）を加えた
。得られた溶液に、塩化メチレン］Ｏｚ（中、−１００
Ｃにおいて亜リン酸トリフェニル１５７　ｍＱ（６ｍｍ
ｏ（りと塩素から製造した亜リン酸トリフェニル−塩素
試薬の溶液を加えて約１８°Ｃて１５０分間反応させた
後に混液を一５°Ｃに冷却し、イソブタノール３，０村
で処理した。混液を約２０′Ｃに暖めて溶媒を留去し、
得られた暗褐色のシロノブ状残渣を塩化メチレン２０ｍ
Ｑおよび水１０ｍＱに溶解した。塩酸を加えて水層のｐ
Ｈ値を０９に調整し、塩化メチレン層を分離してｐＨ７
，５において水で抽出した。塩化メチレン層を硫酸マグ
不ンウムで乾燥して減圧下に蒸発に付し、得られた暗褐
色のシロップ状物質約３．５ｇを酢酸エチルトルエン（
３：７）３．５７ＩＣに溶解して、９ｍｍカラムを用い
てシリカケル４０ｇ上にクロマトグラフした。最初に酢
酸エチル−トルエン（３：　７　）Ｒ液で溶出し、次に
トルエン−酢酸エチル（１：１１％液で溶出すると標記
化合物０．２４ｇ（３６％）か得られた。

実施例　】５ ２．４−ンクロロヘンゾイル　セファロスポリンＣ２，
９４９（５ｍｍｏ□、キノリン０．１６１Ｒ１２（１３
４ｍｍｏＱ）、Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリン２．３９ｚＱ
（１５ｍｍｏｆｆ）および塩化メチレン３０ｍＱから成
るスラリーに、室温においてアセチルクロリド２．４５
ｚ１２（３４、５ｍｍｏ（＞を加えた。混液を一２５°
Ｃに冷却してジエチルアニリン０．６１１！７！（３，
７５ｍｍｏＱ）を加え、さらに亜リン酸トリフェニル３
．６８ｘｆ２（１４ｍｍｏｆｆ）および塩化メチレン１
５．ｖ（！から誘導した亜リン酸トリフェニル−塩素試
薬の溶液を加えた。

冷却浴を取り除いて混液を２時間にわたって室温に暖め
た。混液を一１５°Ｃに冷却してプロピレングリコール
８．５＋＋ｏ２（１１６ｍｍｏのを加え、２０’Ｃにお
いて約０５時間撹拌した後に再び一１５°Ｃに冷却し、
氷水２５ｍＱと合併した。水層を分離し、水酸化アンモ
ニウム３．３ｍ（！を加えてｐＨを３５に調整し、水浴
で１．５時間撹拌して７−ＡＣＡｏ、４１？（２９％）
を濾取した。

実施例　１６ ツーフェノキシアセトアミド−３−メチル−３セフェム
−４−カルホン酸３．４０９（ｌ　Ｏｍｍｏ（２）、キ
ノリン０．１５８ｘＱ（］、、３４ｍｍｏ（２＞、Ｎ、
Ｎ−ジエチルアニリン２．３８ｘＣ（１５ｍｍｏのおよ
び塩化メチレン３０ｔｒｔＱから戊るスラリーに、室温
においてアセチルクロリド２４６村（３４、５ｍｍｏ１
２）を加えた。混液を１８〜２２°Ｃにおいて約６時間
撹拌して一１５°Ｃに冷却し、Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリ
ン０．６ｉ＆（３，７５ｍｍｏｆｆ）および亜リン酸ト
リフヱニル３．６８ｚ（！と塩素によって塩化メチレン
１．５ｘＣ中で得られた亜リン酸トリフェニル−塩素試
薬の溶液を加えた。冷去り浴を取り除き、次の７分間で
混液をほぼ室温まで暖めた。漏波を一２０’Ｃに冷却し
てイソブタノール１０７ｘ（！（ｌ　１６ｍｍｏのを加
え、再び冷却浴を取り除いた。アルコールを加えてから
約４５分後に多量の固体沈澱がみとめられた。室温でさ
らに０．５時間放置した後に混〆夜をｏ′ｃに冷却し、
？−ＡＤＣＡ１．９５９（７３％）を濾取した。ＮＭＲ
スペクトルによれば、生成物には若干の不純物が含まれ
ていた。

実施例　１７ ツーフェノキシアセトアミド−３−アセトキシメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム４．１．８ｇ
（９，７６ｍｍｏｆ２）、キノリン０．１５４３Ｉ７！
（１、３］、　ｍｍｏ１２）、Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリ
ン２．９］　、ｉ＋６（１８、２ＩＩＩｍｏｆ２）、お
よび塩化メチレン２９ｘｊから成るスラリーに、アセチ
ルクロリド２．４．０ＪＩｆ２（３３、６ｍｍｏ１２）
を室温において加えた。室温において１時間１５分放置
した後に混液を一３５°Ｃに冷却し、塩化メチレン１５
ｍＱ中で亜リン酸トリフェニル３．６１１１１２（１３
ｍｍｏのおよび塩素から製造した亜リン酸トリフェニル
−塩素動力学的コンブレノクスの溶液を加えた。混液を
一２５℃乃至−２００Ｃにおいて約６０分間撹拌してイ
ソブタノール１０２ ０．５ｍＱを加え、Ｏ′Ｃに暖めて２時間撹拌した。

このｌ混液を氷水５０ｇに圧加し、水層を分離してｐＨ
３，５に調整した。この水溶液を窒素雰囲気中、水浴で
１時間撹拌して７−ＡｃＡ２．７ｙ（７８％）を濾取し
た。

実施例　１Ｂ セファロスポリンＣのナトリウム塩４５５ｇをクロロポ
ルム（Ａｍｙｌｅｎｅ−ｉｎｈｉｂｉｔｅｄ）　１４２
ｍＱに懸濁し、これを６７ｍ（まて蒸留した。このクロ
ロホルム懸濁液を２６℃に冷却してキノリン０４６４ｘ
１２（３，９４ｍｍｏｆ２）、ジエチルアニリン６９５
ｍＱ（４３、５ｍｍｏＱ）およびアセチルクロリド９３
０ｍ（１（、ｌ　３１　ｍｍｏのを加え、７分間にわた
って撹拌しながら約３５°Ｃに暖め、加熱を中止した。

２時間撹拌した後、ビュフナー縮斗て、ガラス濾紙にハ
イフロ紙を重ねたものを用いて濾過した。塩素と亜リン
酸ｉ・リフェニル８　、９　ｍＱｃ３４　ｍｍｏｃ）を
−２０°Ｃにおいてクロロホルム３５ｚ（７に同時に添
加し１［１３ て調製した亜リン酸トリフェニル−塩素試薬の溶液を、
−３０°Ｃにおいて上記ｌＩ＠液とジエチルアニリン３
．２＊（ｉ（２０ｍｍｏのとの混液に加えた。？Ｒ’を
夜を一２０°Ｃ乃至−１５℃で６０分間撹拌した後に３
５°Ｃに冷却し、プロピレングリコール１５Ｒ＆を加え
た。この混液を０°Ｃで２時間撹拌して氷５１ｇに圧加
し、クロロホルム層を分離して氷水５９で再抽出した。

水性抽出液を合し、水酸化アンモニウム約７．５ＲＱを
加えてｐＨ値を３．５に調整し、液面に気流を吹きつけ
て残っているクロロホルムを除去しながら水浴で６０分
間撹拌した。スラリーを濾過し、得られた生成物を水６
ｘ（１、メタノール１５ｘ（！およびアセトン５ｘｆ２
で順次洗浄し、７−ＡＣＡ（風乾済み）ｉ、８７９（７
３％）を得た。

実施例　１９ （Ａ）　　シクロへ牛サンで安定化し、４Ａモレ牛ユラ
ーシーブスで乾燥させた塩化メチレノ８０ｍ（！にセフ
ァロスポリンＣ・ナトリウム塩・２　水和物４　。

８９（］　Ｏｍｍｏ（りを；浮濁し、水酸化カリウムで
乾燥させたジエチルアニリン７、４　ｙ（８１１Ｑ、　
５０　ｍｍｏｆｉ）およびアセチルクロリド４．７９（
４，３ｘｆ２．６０ｍｍ。

のを加えた。ＫＩｌ、ｉ夜を水浴中、３０〜４０℃で１
時間、さらに室温で２時間撹拌し、不溶性物質１６５９
を濾去した。反応混液を水−アルコール浴で冷却し、以
下のように調製した亜リン酸トリフェニル−塩素動力学
的化合物の溶液に加えた。まず、亜リン酸トリフェニル
６、８ｇ（５，８７＋２．２２ｍｍｏｆりを無水塩化メ
チレン１００ｍＱに加えて水−アルコール温度に冷却し
、溶液が黄色を呈するまで塩素を導通した。さらに亜リ
ン酸トリフェニルを２〜３滴加えると溶液は脱色された
。この上記２つの溶液を水−アルコール温度において混
合し、ジエチルアニリン３．３９（３，５村、　２２　
ｍｍｏ□および塩化メチレン２０収から成る溶液を１０
分間にわたって加えた。混液を冷却下に２時間撹拌し、
さらに約−３５°Ｃにｌ金印して、３Ａモレキユラー７
−フスで乾燥したイソブタノール６、０ｇ（７，４ｍ（
！、　８０　ｍｍｏので処理した。次に塩化水素を約３
０秒間導通して解ｌ夜を一夜冷却した。この塩化メチレ
ン溶液に水２０１１（を加え、得られた２層混液を５分
間強撹拌した。塩化メチレン層を分離して水２０ｒｔｔ
Ｑで洗浄し、水層と洗浄液を合して酢酸エチルで洗浄し
、飽和炭酸水素アンモニウム溶液を加えてｐＨを３．８
に調整した。氷ｍＡ度で３０分間放置した後に水性スラ
リーを濾過して７−ＡＣＡ　１５ｇ（減圧乾燥、８３％
）を得た。

（Ｂ）　　セファロスポリンＣ・ナトリウム塩・２水和
物４．８ｇ（１０ｍｍｏｆ２）をテトラヒドロフラン（
５Ａモレキユラーシーブスで乾燥済み）８０ｘ（！に懸
ＥＬ、、水酸化カリウムで乾燥したジエチルアニリン７
、４ｇ（８，０Ｆ１；Ｑ、　５０ｍｍｏのおよびアセチ
ルクロリド４．７９（４，３ｔｘＱ、　６０ｍｍｏのを
加えた。この混液を水浴中、約３０〜４０’Ｃで１時間
、さらに室温で約２５時間撹拌し、不溶物質５．７ｇを
濾去した。混液を水−アルコール浴で冷却し、工程（Ａ
）と同様に調製した亜リン酸トリフェニル−塩素コンプ
レックス溶液（但し、塩化メチレンの代わりにテトラヒ
ドロフランを溶媒として用いた）に＋０６ 加え、ジエチルアニリン３　、３９（２２ｍｍｏ２）お
よびテトラヒドロフラン２０ｍ（ｌから成る溶液を１０
分間にわたって滴下した。混液を冷却下に２時間撹拌し
、さらに約−３５°Ｃに冷卸し−Ｃプロピレングノコー
ル１．６ｍ（て処理した。塩化水素を約１５秒開環通し
て混液を一夜冷却し、工程（Ａ）と同様な処理をすると
７−ＡＣＡ　１．２９（４，５％）か得られた。

（Ｃ）Ｎ−クロロアセチル・セファロスポリンＣキノリ
ン塩・■水和物３．３９（５ｍｍｏのを塩化メチレン（
シクロヘキサンで安定化し、４Ａモレキユラーンーブス
で乾燥済み）４０ｍＱに懸濁し、水酸化カリウムで乾燥
したジエチルアニリン３．０ｇ（２０ｍｍｏのおよびア
セチルクロリド１．９ｇ（１，８ｘＣ２５ｍｍｏのを加
えて室温て１時間撹拌した。混液を氷−アルコール浴で
冷却し、亜リン酸トリフェニル３．４９（ｌｌｍｍｏの
を用いて前記工程（Ａ）と同様に調製した亜リン酸トリ
フェニル−塩素コンフレノクスの溶液に加えた。この混
液にジエチルアニリン１．６ｇ（１１ｍｍｏＱ）および
塩化メチレン１００７ ｍ（ｌから成る溶液を１０分間にわたって滴下して冷却
下に２時間撹拌し、さらに約−３５°Ｃに冷却してイソ
ブタノール（３Ａモレキュラーン−ブスで乾燥済み）３
．７ｓ（！で処理した。混液に塩化水素を約１５秒開環
通して一夜冷却し、工程（Ａ）に記載の操作を実施して
７−ＡＣＡ　　７３０１Ｒｇ（５４％）を得た。

実施例　２０ （Ａ）　　ベンゼン４５Ｊｌ（！に、１０〜１５°Ｃに
おいて塩素および亜リン酸トリフェニル３．１６ｚｆｆ
（１２ｍｍｏのを同時に加えた。亜リン酸トリフェニル
の最後の１滴で溶液が透明になるまでは、混液はわずか
に黄色を呈していた。この溶液に２’、　２’２−トリ
クロロエチル　７−フェニルアセトアミド−３−メチル
−３−セフェム−４−カルホキシレーｈ　４．６４ｇ（
１０ｍｍｏｆｆ）を加えて１０〜１５°Ｃにおいて５分
間撹拌し、ピリジン１．１１１ＩＣ（１２５ｍｍｏのを
含むヘンイン８１ＡＱを１５分間にわたって加えた。混
液を合計４５分間撹拌した後にイソブタノール５．１１
１１１２（５５ｍｍｏのを加え、塩化水素を約９０秒開
環通した。混液を室温において２時間撹拌し、この間に
結晶化した標記核エステル・塩酸塩３．５９（９１，６
％）を濾取した。融点１７９°Ｃ（分解）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６） ６２、２７（ｓ、　３）、　３．６（ＡＢｑ、　２．　
Ｊ　＝　１６Ｈｚ）、　５．　ＯＯ（ｓ、　２）、　５
．１２（ｑ、　２．　Ｊ　＝４Ｈｚ、β−ラクタムＨ）
。

（Ｂ）　　１０〜１５°Ｃの代わりに室温（２０〜２５
°Ｃ）で実施する点を除いて実施例２０工程（Δ）の操
作を繰り返して標記核エステル・塩酸塩３２６ｇ（８５
，４％）を得た。融点１７９°Ｃ（分解）実施例　２１ 塩 亜リン酸トリフェニル２．６３ｒｐＱ、（１０ｍｍｏの
およひ塩化メチレン５０ｚｆｆから成る溶液に、０〜５
°Ｃにおいて、溶液が黄色を呈するまで塩素を導通した
。溶液か透明になるまて亜リン酸トリフゴ、ニルを浦和
して過剰の塩素を除去した。これには、さらに０．４７
ｔｆ２（１，８ｍｍｏ（りの亜リン酸トリフ５−ニルを
要し、その結果１．１　、８　ｍｍｏｆ２の亜リン酸ト
リフェニル−塩素動力学的化合物が得られた。この溶液
に４゛−ニトロベンジル　７−フェノキシアセトアミド
−３−クロロ−３−セフェム−４カルボキシレート５．
０４ｇ（］○ｍｍｏ１２）およびピリジン１．０１ｉ１
２（１２，５ｍｍｏのを含む塩化メチレン２ｘＯ，を加
えると混液の温度か５〜１２℃に昇温した。混液を室温
で２時間撹拌してインブタノール５１酎（５５ｍｍｏｇ
）を加えると１０分以内に標記核エステル・塩酸塩の結
晶化が始まった。これを１．５時間後に濾取して乾燥す
ると標記化合物３７Ｎ？（９１，４％）がほぼ白色の結
晶して得られた。

融点１８０〜１８１’Ｃ（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６） ６３．７（ｂｓ、２）、５．３３（Ｑ、２．β−ラクタ
ムＨ）、　５．４６　（ｓ、　２）、　７．５〜８．４
　（ＡｒＨ）。

実施例　２２ 塩 亜リン酸トリフェニル２．８９ｘ（２（１１ｍｍｏのと
塩化メチレン５０ｘ（から戊る溶液に、０〜５°Ｃにお
いて、溶液が黄色を呈するまで塩素を導通した。

次に亜リン酸トリフェニル０．１７ｍ（！（０，６５ｍ
ｍ。

ｇ）を加えて透明な溶液とし、０〜５℃において塩化メ
チレン５叶を用いて４゛−ニトロベンジル７−フェノキ
シアセトアミド−３−メチル−３セフェム−４−カルボ
キシレート４．８４ｇ（１０ｍｍｏｆりを流し込んだ。

次にピリジン１．０　］Ｒ（！（］−２゜５　ｍｍｏｆ
２）を加えると混液は５〜１０°Ｃに昇温した。

混液を室温に暖めて２時間撹拌し、インブタノール５　
、１　ｍ（１（５５ｍｍｏＱ）を加え、約２０分後に塩
化水素を微量導通すると生成物か直ちに結晶化した。

２．５時間後に生成物を濾取して乾燥し、標記核エステ
ル・塩酸塩３．２９ｇ（８５，３％）を得た。

融点＋７７°Ｃ（分解）。濾液を塩化水素で処理すると
さらに０．３２１？の標記化合物か得られた。総収量９
３％。

実施例　２３ 亜リン酸トリフェニル２．８９　ｍＱ（１１ｍｍｏｆり
と塩化メチレン５０村から成るｔ′Ｂ液に、５〜１０℃
において、溶液か淡黄色を呈するまで塩素を導通した。

次に亜リン酸トリフェニルを２滴加えて透明な溶液とし
、５〜１０’Ｃにおいて４′−ニトロヘンシル　７−フ
ェニルアセトアミド−３−メチル−３−セフェム−４−
カルボキシレート４６７　ｇ（１０ｍｍｏ（２）、さら
にピリジン０．８５ｍｆｆ（１０５ｍｍｏのを加えた。

この溶液を室温に暖め、２時間後に１５°Ｃに冷却して
インブタノール５．１ｚｆｆ（５５ｍｍｏｃ）を加えた
。滌岐を室温において２時間撹拌し、この間に結晶化し
た生成物を３回に分けて濾取した。総収量３．５９（９
０，６％）。融点１８８°Ｃ（分解）。

実施例　２４ 塩 基質として４′−二トロヘンジル　７−フェノキシアセ
トアミド−３−メチル−２−セフェム４−カルボキシレ
ート４．、８４ｆ（１０ｍｍｏＱ）を用いた点を除いて
、実施例２３に記載の操作を繰り返し、標記核エステル
・塩酸塩３．２７ｇＣＢ　４．７％）を得た。融点１８
４°Ｃ（分解）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６） ６１．９６（ｓ、　　）、５．１２（ｂｓ、２）、５．
４（ｍ）６、３４　（ｂｓ、　ｌ　）、　７．６〜８．
４　（ＡｒＨ）。

実施例　２５ 基質として４′−ニトロベンシル　７−フェノキシアセ
トアミド−３−メチル−２−セファム４−カルボキンレ
ート４−、８３ｇ（ｌ　Ｏｍｍｏｆｆ）を用いた点を除
いて、実施例２３に記載の操作を繰り返して標記核エス
テル・塩酸塩３．５８ｇ（９２，８％）を得た。融点１
７６５〜１７７°Ｃ（分解）。ＮＭＲスペクトルによれ
ば、この生成物は実施例９て得られた生成物と同一であ
った。

実施例　２６ 塩酸塩 亜ワンＭＯ＋−ソフェニル２．８９酎（＋　１　ｍｍｏ
（１）と塩化メチレン５０岬から成る溶液に、５〜ＩＯ
’Ｃにおいて、溶液が黄色を呈するまで塩素を導通した
。次に亜リン酸トリフェニルを３ｍ加えて透明な溶液と
し、冷却層を取り除いて４”−ニトロペンンル　７−フ
ェノキシアセトアミド−３−アセトキン−３−セフェム
−４−カルボキシレート５・２８９（１０ｍｍｏ１２）
およびピリジン○　８５ｚｆｆ（１０５ｍｍｏのを加え
、室温で２時間撹拌した後にイソブタノール６、０ｚＱ
（６４，８ｍｍ○のを加えると８分以内に生成物の結晶
化が始まった。これを２時間後に濾取して標記核エステ
ル・塩酸塩２．５７ｇ（５＋１４ ９９％）を白色の結晶として得た。融点＋６０’ｃ（分
解）。ｉ１２　ｉ６中にも生成物かみとめられたが単離
しなかった。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６） ６２、２（ｓ、　３）、　３．９３（ｂｓ、　２）、　
５．４５（ｍ）、７．６〜８．４（ＡｒＨ）。

実施例　２７ 亜リン酸トす（ｐ−クロロフェニル）５．１．７ｇ（１
２，５ｍｍｏの、ピリジン０．２７＊ｆｆ（３，２８ｍ
ｍｏ１２）および塩化メチレン２５ｍＱから戊る溶液に
、−７０℃において塩素を導通した。アミトン０．４０
ｘ（ｊを加えて過剰の塩素を除去し、４°−ニトロへ７
ジル　７−フェノキンアセトアミド−３−メチル３−セ
フェム−４−カルネキシレート２．４２ｇ（５ｍｍｏ（
りおよびピリジン０．７９ｉＱ（９，２２ｍｍｏ□を含
む塩化メチレン４１１Ｑを１１分間にわたって滴下した
。３時間後に冷却浴を取り除いてインブタノール６．９
４＋Ｑを加え、混液を約−１０°Ｃに暖めた後に塩化水
素を約１分開環通した。１５分後に混液を構取し、標記
化合物１．８６ｇ（９６％）を白色の固体として得た。

融点１８４〜１８５°Ｃ（分解）。

実施例　２８ ピリジン０１村を含む塩化メチレン４５ｉＱ中で、−１
５°Ｃにおいて塩素と亜リン酸トリフェニル（１２，３
ｍｍｏＩ２）から製造した亜リン酸トリフェニル−塩素
コンプレックスの溶液に、ベンジル７−フェニルアセト
アミド−７−メトキシ−３アセトキシメチル−３−セフ
ェム−４−カルホキ＞レ−ｌ−５，Ｉ　Ｉｇ（１０ｍｍ
ｏｆ２）を加え、さらにピリジン１．　Ｏ１，１Ｑ（１
２，５ｍｍｏｆりを含む塩化メチレン４ｘＱを１０分間
にわたって滴下した。−１５°Ｃ乃ｆｌｏ’ｃにおいて
５０分間撹拌した後にプロビレンオ牛シト２　、１　ｍ
ｌ（３０ｍｍｏ（！＞を加え、ＯｏＣにおいてさらに１
０分間撹拌した後に氷水２５ｍＱで洗浄して塩化カルン
ウムて乾燥し、減圧下に蒸発に付してンロノプ状物質１
．１ｇを得た。生成物を四塩化炭素中で３回摩砕し、エ
ーテル５０岬に溶かし、ｉ澱０．５ｇを、デカンテーン
ヨンして除去し、減圧下に約２５ｍＱに濃縮した。得ら
れた油状物質をヘキサン２５ｉ（！で稀釈し、ヘキサン
−エーテル（１：１）で２回洗浄し、減圧下に四塩化炭
素から２回蒸発に付し、標記化合物２　５ｇを泡状物質
として得た。

ＩＲ（ＣＨＣａ３） １７８０、Ｉ　７３０ｃｚ ＮＭＲ（ＣＤＣＱ、、ピリジン　ｄ−５）６１．９６（
ｓ、３）、３．３（ＡＢｑ）、３．４３（ｓ２）、３．
９３（ｓ、２）、４．８６（ＡＢｑ）、４．９３（ｓ、
１）、５．２５（ｓ、ｌ）、７．３（Ａｒ１−（）。

実施例　２９ 水素酸塩 ピリジン２．　］　０１１Ｑ（２６ｍｍｏＣ）を含む塩
化メチレフ１００ｍｒｌ中で、−１０°Ｃ乃至−１５°
ｃにおいて亜リン酸トリフェニル６、６７ｍＱ（２５，
４ｍｍｏｃ）ど臭素］　、　３０ｉ１２（２５，４ｍｍ
ｏのから製造した亜り７酸＋−リフェニルー臭素コンブ
レソクスの溶１ｆｆ１２５４Ｈに、４゛−ニトロベンジ
ル　７−フェノ牛ンアセトアミドー３−メチル−３−セ
フェム−４カルボキシレー）　９．６７ｇ（２０ｍｍｏ
ｆ２）を加えた。

ｌ０℃乃至−１５℃において１時間放置した後に冷却塔
を取り除き、イソブタノール１３．８８ｍＱ＜　１５０
　ｍｍｏＲ）を加えた。混成を室温で２時間撹拌し、標
記化合物４．７６ｇ（５５，３％）を濾取した。融点１
７９〜１８１°Ｃ（分解） 元素分析　Ｃｌ５Ｈ１ｏＮ３０５ｓＢｒ計算値・Ｃ，４
１，８７；Ｈ，３，７５Ｎ９７７Ｓ、　　７．４５；Ｂ
ｒ１８．５７ 実験値：Ｃ，４２，０４；Ｈ，３，５７；Ｎ、９．５４
Ｓ、　　７．５４；Ｂｒ、１８．３７ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６） δ　２．２（ｓ、３）、３．６５（ｂｓ、２）、５．２
７（ｍ２、β−ラクタム１−１）、　５．４２（ｓ、　
２）、　７．６〜８．４　（ｍ、４．、ＡｒＨ）。

実施例　３０ ヘンズヒドリル　７−（４−メチルヘンズアミド）−７
−メトキシ−３−（１−メチル−１，２，３４−テトラ
ゾール−５−イルチオ）メチル−１デチアー１−オキサ
−３−セフェム−４−カルホ牛シレート２００ｍ１７お
よび重クロロホルムＩｏｎ（２から戊る溶液に、−１５
°Ｃ乃至０°Ｃにおいて、数時間にわたって亜リン酸ト
リフェニル−塩素コンプレックス（常法により製造）４
当量およびピリジン４当量を加えた。過剰量のコンプレ
ツクスとピリジンを要したのは、オキサセフェム出発物
質中に不純物か含まれていたためである。四塩化炭素お
よびエーテルを順次加えて塩および不純物を沈澱さぜ、
溶媒を留去して油状物質を得た。この油状物質のエーテ
ル抽出液のＮＭＲスペクトルによれば、この物質には標
記化合物と亜リン酸トリフェニルが含まれていた。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ３） ６２、２５（ｓ、　３）、　３．５３（ｓ、　３）、　
３．６５（ｓ３）、　４．１６（ｓ、　２）、　４．５
３（ｂｓ、　２）、　５．１６（ｓ、１．Ｃｏ　　Ｈ）
。

実施例　３１ シレート 亜リン酸トリフェニル２．８９１１Ｑ（１１ｍｍｏｆ２
）を塩化メチレン５０ｊｌＱに溶かした溶液に、−１５
°Ｃにおいて溶液が黄変するまで塩素を導通した。この
溶液に亜リン酸トリフェニル２滴を加えて脱色し、得ら
れた環リン酸トリフェニル−塩素試薬溶液に４′−ニト
ロベンジル　７−フェニルアセトアミド−３−ヒドロキ
シ−３−セフェム−４−カルネキンレート４．．５４　
ｇ＜　Ｉ　ＯｍｍｏＱ）を加え、さらにピリジン０．８
９村（１１ｍｍｏ（りを塩化メチレン８ｍＱに溶かした
溶液を４０分間にわたって滴下した。ピリジン溶液を加
える間、反応温度を一１５０Ｃ乃至−１０°Ｃに保った
。次いて混液を一１５°Ｃ乃至−１０’Ｃにおいてさら
に６０分間撹拌し、冷却浴を取り除いた。濃塩酸１１１
Ｑを加えて、上記反応て得られた少量のイミノクロリド
を加水分解した。混液を室温で３０分間撹拌した後に３
Ａエタノール１００ｘ１２で稀釈し、１５分間撹拌して
標記化合物２．６７ｇ（５４，７％）を白色の結晶とし
て濾取した。融点２１４°Ｃ（分解）。虐液を約５０ｔ
１２に減圧濃縮し、標記化合物の２次晶１．５２ｇ（３
１１％）を単離した。総酸率８５．８％ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏｄ−６） ６３．６２（ｓ、２）、３．９４（ＡＢｑ、２．Ｊｌ　
８Ｈｚ）、　５．３（ｄ、　１．　Ｊ　＝５１−（ｚ）
、　５．５２（ｓ２）、５．８２（ｑ、１．、Ｊ＝５．
８Ｈｚ）、７．２〜８４（ＡｒＨ）。

元素分析　Ｃ，２Ｈ，８Ｎ、、０６３　Ｃ１！計算値Ｃ
，５４，１６；Ｈ，３ ＣＱ、７．２７；Ｓ、６ 実験値：Ｃ，５３，９１；Ｈ，３ ＣＬ２，７．２７Ｓ６ 実施例　３２ ７２：Ｎ、８．６１ ７ ９２；Ｎ、８．４４ ５ キシレート 実施例１に記載の方法に従って、亜リン酸トリフェニル
６．３１ｉｆｆ、塩化メチレン４５叶および塩素から、
−１５°Ｃにおいて亜リン酸トリフェニル−塩素動力学
的生成物を製造した。この溶液に、１５℃乃至−１００
Ｃにおいて４′−ニトロベンジル　７−フェノキシアセ
トアミド−３−ヒドロキ／−３−セフェム−４−カルボ
キシレート５２４ｇ（１０ｍｍｏのを加え、最後に塩化
メチレン５ｊ！Ｑで洗い込んだ。ピリジン１．０１ａＱ
、（１，２，５ｍｍｏのを塩化メチレン８岬に溶かした
溶液を３０分間にわたって滴下し、−１０℃で２時間撹
拌して濃塩酸１ａ０．を加えた。混液をさらに３０分間
撹拌した２２ 後に、各１００ｉ（！の水で３回洗浄し、硫酸マグネシ
ウムて乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた油状
物質を２Ｂエタノール１ｏｏｕｃから結晶化させて標記
化合物４．１９ｇ（８３，２％）を得た。

融点１４２５〜１４６℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３） ６３、７（ＡＢｑ、　２．　Ｊ　＝　１８Ｈｚ）、　４
．、６０（ｓ、　２）、　５．１．２（ｄ、　１．　Ｊ
　＝５Ｈｚ）、　５．４（ｓ、　２）５．９３（ｑ、　
１．、　Ｊ＝５．９Ｈｚ）、６．８〜８．４（ＡｒＨ）
。

元素分析　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、０７ＳＣＱ計算値：Ｃ，５
２，４４；Ｈ，３，６０；Ｎ、８．：Ｊ４Ｓ、　６．３
６：ＣＱ、７．０４ 実験値Ｃ，５２，６７；Ｈ，３，７３；Ｎ、８．１２；
Ｓ　６．１５ＣＱ、６．９５ 実施例　３３ ブレソクス使用］ ２３ 亜リン酸トリ（ｏ−トリル）３．９１ｇ（１０ｍｍｏｆ
りを塩化メチレン４５ｉ（に溶かした溶液に、溶液か黄
変するまで塩素を一１０°Ｃにおいて導通した。

亜リン酸エステル約０．５ｍｍｏｆ２を加えて溶液を脱
色し、−１０’Ｃにおいて塩化メチレン５ｘｌ！を用い
て４°−ニトロベンジル　７−フェノキシアセトアミド
−３−ヒドロキン−３−セフェム−４−カルホキシレー
１５．４ｇ（１０ｍｍｏＩ２）を流し込んだ。

次いてピリジン１．０１ｍｃ（１２，５ｍｍｏｆ２）を
加えて混液を一１０°Ｃて９０分間撹拌し、濃塩酸１ｘ
（ｌを加えた。混液をさらに３０分間撹拌し、各２５１
１１；Ｑの水（２回）および補食塩水２５ｍ（ｌて順次
洗浄して硫酸ナトリウムて乾燥し、減圧下に溶媒を留去
した。得られた油状残渣を２Ｂエタノール５０ＲＱから
結晶化させて標記化合物３．３５９（６６，５％）を得
た。ＮＭＲスペクトルによれば、この生成物は実施例３
２の生成物と同一であった。

実施例　３４ キシレー１〜 （Ａ）　　塩基を用いないクロロ化 実施例３１に記載の方法に従って、−］、Ｏ°Ｃにおい
て亜リン酸トリフェニル２．８９ｘＲの塩化メチレン溶
を夜から亜リン酸トリフェニル−塩素試薬の溶液を調製
した。この溶液に４′−二１−口ヘンジル　７−フェノ
キシアセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフェム−４
−カルボキシレート４８６　ｇ（Ｉ　ＯｍｍｏＱ）を加
えて一１０’Ｃで２時間撹拌した。薄層クロマトグラフ
ィー（ＴＬＣ）によれば、約２時間後にはクロル化がお
よそ５０％完了し、イミノクロリドが多少みとめられた
。

（Ｂ）　　２．６−ルチジン 上記工程（Ａ）の混液に２．６−ルチジン１．２ａ（！
（１０，５ｍｍｏＱ）を加えて一１０’Ｃで６０分間撹
拌し、濃塩酸１ａＱを加えた。冷却浴を取り除いて混液
をさらに３０分間撹拌し、各１００ｉＱの水（２回）お
よび補食塩水ＬｏｏｍＱで順次洗浄した。混液を硫酸マ
グネシウムで乾燥して減圧下に溶媒を留去し、得られた
油状残渣を２Ｂエタノール７５ｍＱから結晶化させて標
記化合物３．８３９（７６％）を得た。融点１２４〜１
２６℃。

実施例　３５ 亜リン酸トリフェニル６、３１ｘＱ（２５ｍｍｏｆりお
よび塩化メチレン４５村から成る溶液に、溶液が黄変す
るまで、−１０′Ｃにおいて塩素を導通した。

亜リン酸トリフェニル数滴を加えて溶液を脱色し、１５
°Ｃにおいて４°−ニトロベンジル　７−アセトアミド
−３−ヒドロキン−３−セフェム−４カルボキシレート
４．８６１７（１０ｍｍｏｆ２）を加え、さらにピリジ
ン２．０２ｘｆ２（１２，５ｍｍｏｅ）および塩化メチ
レンＢｚＱから成る溶液を４０分間にわたって滴下した
。混液を一１０°Ｃにおいて３０分間撹拌し、インブタ
ノール９．２５ｘＱ（１００ｍｍｏのを加えた。水浴を
取り除いて塩化水素で約３０秒間処理した。５分以内に
生成物の結晶化が始まったが、混液は約２０’Ｃにおい
て２時間撹拌し、標記核エステルの塩酸塩３．３３ｇ（
８２％）を必取した。

融点１．８１’ｃ（分解）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６） ６４．０６（ｂｓ、２）、５．３３（ｑ、２．Ｊ＝４５
Ｈｚ、β−ラクタムＨ）、　５．５（ｓ、　２）、　７
．８〜８．３（ＡｒＨ）、〜８．６（ｂｒｓ、−ＮＨ３
”　）。

（Ｂ）　　１．２−ジクロロエタン、ピリジン塩化メチ
レンの代わりに１．２−ジクロロエタンを溶媒として用
いた点を除いて、前記実施例３５（Ａ）に記載の方法を
繰返し、標記化合物３．１０９（７６，４％）を得た。

（Ｃ）　　塩化メチレン、キノリン ピリジン塩基の代わりにキノリンを用いた点を除いて上
記工程（Ａ）を繰返し、標記化合物３２０９＜７９．８
％）を単離した。融点１８１°Ｃ（分解）。

（Ｄ）　　塩化メチレン１イソキノリンピリジン塩基の
代わりにインキノリンを用いた点を除いて上記工程（Ａ
）を繰返した。混液は前記混液よりも幾分暗色であり、
標記化合物の収量は２、２９ｇ（５６，４％）であった
。融点１８］℃（分解）。

（Ｅ）塩化メチレン、Ｎ、　Ｎ−ジメチルアニリンピリ
ジン塩基の代わりにＮ、Ｎ−ジメチルアニリンを用いた
点を除いて上記工程（Ａ）を繰返し、標記化合物０．９
１９（２２，４％）を単離した。融点１８２°Ｃ（分解
）。

（Ｆ）　　アセトニトリル；ピリジン 亜リン酸トリフェニル７　、９　ｌｌ＋７！（３０ｍｍ
ｏＱ）およびアセトニトリル４５ｘｉ７から成る混液に
、−１００Ｃにおいて塩素を導通した。混液が固化した
ので１０’Ｃに暖め、再び液化させた。塩素は混液が黄
色を呈するまで導通し、次いで亜リン酸トリフェニル０
．１ｍＱを加えて溶液を脱色した（約３０４ｍｍｏ１２
の亜リン酸トリフェニル−塩素動力学的化合物が形成さ
れた）。この溶液に４′〜ニトロヘンシル　７−フェノ
キシアセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフェム−４
−カルボキシレート５．４ｇ（ｌ　ＯｍｍｏＱ）を加え
、さらにピリジン２．４２ｘＱ、（３０ｍｍｏｆ２）を
含むアセトニトリル８ｍＱをｏ’ｃ乃至１０′Ｃにおい
て３０分間にわたって滴下した。混ｌ戊を１時間撹拌し
た後にｌ金印浴を取り除き、室温で９０分間撹拌した。

さらにインブタノール９２５村（１，０Ｏｍｍｏｆ２）
を加えて室温で９０分間放置し、標記化合物０．９５９
Ｃ２３，４％）を得た。融点１８６°Ｃ（分解）。

実施例３５工程（Ａ）に従って、塩素、亜リン酸トリフ
ェニル２．８９＋ｇ（１１ｍｎ○のおよび塩化メチレン
４５ｘｇから、亜リン酸トリフェニル−塩素動力学的化
合物の溶液を調製した。この溶液に４＝ニトロベンンル
　７−フェニルアセトアミド３−ヒドロキシ−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート２．３ｇ（５ｍｍｏ＆）を
加え、さらにピリジン０、８９１１１１２（１１ｍｍｏ
のおよび塩化メチレン５ｕＣから戊る溶液を、−１５°
Ｃ乃至−１０℃において、撹拌下に１５分間隔で滴下し
た。混液を一１５°Ｃ乃至−１０’Ｃにおいて１５時間
撹拌した後に冷却塔を取り除き、イソブタノール６ｉ（
！（６４，８ｍｍ０のを加えた。ｄ液を１時間撹拌しな
から２３°Ｃに暖め、結晶化した生成物を濾取すると標
記化合物＋、ｂ９ｇ（７８，３％）が白色の結晶として
得られた。融点１８８°Ｃ（分解）。

亜リン酸トす（ｏ−トリル）９．２４　ｇ（２６ｍｍｏ
のおよび塩化メチレン４５ｉＱから成る溶液に、溶液が
黄変するまで塩素を一１０°Ｃにおいて導通した。

亜リン酸エステル約０．５ｍｍｏｆ２を加えて過剰の塩
素を除去し、塩化メチレン５岬を用いて４゛−ニトロヘ
ンシル　７−）二ノキシアセトアミドー３ヒドロキシ−
３−セフェム−４−カルボキンレ）　５．４４ｇ（１０
ｍｍｏｆｆ）を流し込んた。ピリジン２、５８ｍＱＣ３
２ｍｍｏのを含む塩化メチレン８ＲＱを１０℃において
３０分間にわたって滴下し、同温において３０分間撹拌
した後にイソブタノール３０ ９、２５ｘＣ（１００ｍｍｏｆ２）を加えた。水浴を取
り除いて塩化水素を約６０秒開環通し、室！？Ａで９０
分間撹拌し、標記化合物３．３１ｇ（８１，，５％）を
ｄを取した。融点１８３°Ｃ（分解）。

実施例　３６ イソブタノールの代わりにプロピレンオキ７１・４．２
ｘＣを加えた点を除いて実施例３５（Ａ）の操作を繰返
した。混液をＯ′Ｃで１５分間撹拌して氷水５０ｍ（ｌ
て洗浄し、塩化カルシウム・２水和物で乾燥して威圧下
に蒸発に付すと暗色のシロノブ状物質２１ｇが得られた
。プロピレンオキシド数滴を含むジエチルエーテルを残
渣に加えると少量のタールが沈澱した。次に塩化メチレ
ン５ｍ（ｌを加え、得られた溶液を約１９の暗色タール
からテノノンテーションした。減圧下に溶媒を留去し、
得られたシロ・、プ状物質をエーテル−ヘキサン（］、
、　：　］）５０ｘ（ｌて摩砕して３回デカンテーンヨ
ンし、得られ＋３ま た半固体を数日間冷蔵庫で保管した後エーテルで摩砕し
て固体１．ＯＢ９を得た。この固体はＮ　ｌｖｌ　Ｒニ
ヨって４′−ニトロベンジル　７−フェノキシアセトア
ミド−３−クロロ−３−セフェム−４カルボキシレート
と同定された。濾液を減圧下に蒸発に付し、得られた泡
状物質を塩化メチレン数籾に溶解してエーテルで稀釈し
、さらにプロピレンオキシド数滴を含む２Ｂアルコ一ル
約５０ｍ（！て稀釈すると標記イミノクロリド０．２４
９が結晶化した。融点９７〜９８°Ｃ０生戊物の構造は
ＮＭ″Ｒスペクトルで確認した。

ＮＭＲ（ＣＤＣＣ３，ピリジン　ｄ−５）６３．５６（
ＡＢＱ、２．Ｊ＝１８Ｈｚ）、４．８（ｓ２）、５．０
３（ｄ、１．Ｊ＝５Ｈｚ）、５．３（ｓ、２）５．５３
（ｄ、１．Ｊ＝５Ｈｚ）、６．９〜８．３（ＡｒＨ）。

実施例　３７ （Ａ）　　亜リン酸トリフェニル６、３　］　ｍＱｃ２
４　ｍｍＯのおよび塩化メチレン４５＊（！から成る溶
液に、１０°Ｃにおいて過剰の塩素を導通して亜リン酸
トリフェニル−塩素化合物（約２５．５ｍｍｏのの溶液
を調製した。さらに環リン酸トリフェニル（約１　、５
　ｍｍｏｆ２）を加えて黄色の溶液を脱色した。この溶
液に、塩化メチレン５ｍ（を用いて４°−ニトロベンジ
ル　７−フニノキンアセトアミドー３−ヒドロキシ−３
−セフェム−４−カルボキシレート５、２４ｇ（１０ｍ
ｍｏのを流し込んだ。さらにピリジン２．０２ｉｆ２を
含む塩化メチレン８ｍＱを４０分間にわたって滴下し、
温度は一１０°Ｃ乃至−１５°Ｃに維持した。混液を一
１０’Ｃ乃至−１５°Ｃにおいて２５分間撹拌した後に
インブタノール９２５ｉＱ＜　１００　ｍｍｏｆ２）を
加えた。水浴を取り除き、塩化水素を約３０秒間溝通し
た。次に結晶種を植えて２０°Ｃで約２時間撹拌し、標
記化合物３．４９９＜８６％）を白色の結晶として得た
。融点１７９〜１８０’Ｃ（分解）。

（Ｂ）　　インブタノールの代わりに１，３−プロパン
ジオール３．６１ｘＣを用いた点を除いて前記工程（Ａ
）を繰返し、標記化合物３．２５９（８０％）を単離し
た。融点１８２°Ｃ（分解）。

実施例　３８〜５０ 各々記載の亜リン酸トリアリールおよびハロケンから誘
導したハロゲン化剤を用い、実施例３１に記載の一般法
に従って以下の変換反応を実施した。

実施例３８　亜リン酸トリフェニル−塩素を用いて２１
２．２−トリクロロエチル　７−フェニルアセトアミド
−３−ヒドロキシ−３−セフェム４−ノノルポキシレー
トを２′、２″、２”トリクロロエチル−７−フェニル
アセトアミド−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボ
キシレートに変換した。

実施例３９　亜リン酸トリフェニル−臭素を用いてベン
ズヒドリル　７−ホルムアミド−３−ヒドロキン−３−
セフェム−４−カルボキシレートをベンズヒドリル　７
−ホルムアミド−３〜ブロモ３−セフェム−４−カルボ
キシレートに変換し実施例４０　亜リン酸トリ（４−メ
トキシフェニル）−塩素を用いてｔ−ブチル　７−アセ
トアミド−３−ヒドロキシ−３−セフェム−４−力ルホ
キンレートをＬ−ブチル　７−アセトアミド−３−りｏ
Ｏ−３−セフェム−４−カルボキシレートに変換した。

実施例４１　亜リン酸トリ（ｏ−トリル）−塩素を用い
て４”−メトキシペンシル　７−ヘンズアミドー３−ヒ
ドロキシー３−セフェム−４−カルボキシレートを４”
−メトキシペンシル　７−ヘングアミド−３−クロロ−
３−セフェム−４−カルボキシレートに変換した。

実施例４２　亜リン酸トリフェニル−塩素を用いて２−
ヨードエチル　７−フェノキンアセトアミド−３−ヒド
ロキン−３−セフェム−４−カルボキシレートを２−ヨ
ードエチル　７−フェノキンアセトアミド−３−クロロ
−３−セフェム−４カルボキシレートに変換した。

実施例４３　亜リン酸トリフェニル−臭素を用いて４゛
−ニトロベンジル　７−メドキンー７−フエニルアセト
アミドー３−ヒドロキン−３−セフェム−４−カルボキ
シレートを４′−ニトロヘンシル　７−メドキシー７−
フエニルアセトアミト３−ブロモ−３−セフェム−４−
ノノルホキシレートに変換した。

実施例４４　亜リン酸トリ（４−エチルフェニル）塩素
ヲ用いて４′〜クロロフエナシル　７−（２フエニルプ
ロピオンアミド）−３−ヒドロキシ３−セファム−４−
ノＪルポキシレートヲ４クロロフェナシル　７−（２−
フェニルプロピオンアミド）−３−クロロ−３−セフェ
ム−４−カルボキシレートに変換した。

実施例４５　亜リン酸トリフェニル−塩素を用いてベン
ジル　７−メドキシー７−（２−チエニル）アセトアミ
ド−３−ヒドロキン−３−セフェム４−カルボキシレー
トをベンジル　７−メドキ／７−（２−チエニル）アセ
トアミド−３〜クロロ３−セフェム−４−カルボキンレ
ートにｆｍした〜 実施例４６　亜リン酸トリ（２−エトキンフェニル）　
　ｋｊｉｒ素ヲ用いて４′−ニトロベンジル　７−（５
テトラソリル）アセトアミド−３−ヒドロキン３−セフ
ェム−４−ノＪルポキシレートヲ４ニトロペンシル　７
−（５−テトラゾリル）アセトアミド−３−クロロ−３
−セフェム−４−カルボキンレートに変換した。

実施例４７　亜リン酸トリ（ｐ−プロピルフェニル）−
臭素を用いてピバロイルオキ／メチル　７−［２−（−
フトキシ力ルポニルアミノー２−フェニルアセトアミド
〕−３−ヒドロキシ−３−セフェム−４−カルホキシレ
ートをピバロイルオキシメチル　７−［２−ｔ−ブトキ
シカルネニルアミノ−２フエニルアセトアミド］−３−
ブロモ−３−セフェム−４−カルボキシレートに変換シ
た。

実施例４８　亜リン酸トリフェニル−塩素を用いて４゛
−ニトロベンジル　７−［２−（４−ニトロヘンジルオ
キシカルホニルアミノ）−２−フェニルアセトアミド」
−３−ヒドロキノ−３−セフェム−４−カルボキンレー
トを４゛−ニトロヘンンル　７−［２，−（４−二トロ
ペンシルオキ７カルポニルアミノ）−２−フェニルアセ
トアミドヨー３クロロ−３−セフェム−４−カルボキシ
レートに変換した。

実施例４９　亜リン酸トリ（ｏ−トリル）−塩素を用い
て４”−ニトロベンジル　７−［２−クロロアセトアミ
ドチアゾール−５−イルアセトアミド］３−ヒドロキシ
−３−セフェム−４−カルホキシレートヲ４　’−二レ
トロベンジル７−［２−クロロアセトアミドチアゾール
−５−イルアセトアミド］−３−クロロー３−セフェム
−４−カルボキシレートに変換した。

実施例５０　亜リン酸トリフェニル−臭素を用いて２°
　２°　２”−トリクロロエチル　７−クロロアセトア
ミド−３−ヒドロキシ−３−セフェム４−カルボキシレ
ートを２．２．２−１−リクロロエチル　７−クロロア
セトアミド−３−ブロモ３−セフェム−４−カルボキシ
レートに変換シた。

実施例　５１〜５９ 下記亜リン酸トリアリールおよび塩素から誘導したクロ
ル化剤と下記３−ヒドロキシセフェム類を用いて、前記
実施例３５（Ａ）に記載の方性に従って４−ニドＣヘン
シル　７−アミノ−３−クロロ−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート・塩酸塩を製造した。

実施例５１　４’−ニトロヘンシル　７−ホルムアミド
−３−ヒドロキ／−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト、亜リン酸トリフェニル実施例５２　４　’−ニトロ
ベンジル　７−フェニルアセトアミド−３−ヒドロキシ
−３−セフェム４−カルボキシレート、亜リン酸トす（
ｏ−ｂリル） 実施例５３４”−ニトロベンジル　７−（２−チエニル
アセトアミド）−３−ヒドロキシ−３−セフェム−４−
カルボキシレート、亜リン酸トリフェニル 実施例５４　４　’−ニトロヘンシル　７−フェノキシ
アセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフェム−４−カ
ルホキシレー１・、亜リン酸トリフエニ実施例５５　４
　’−二１−０ベンジル　７−ベンズアミド−３−ヒド
ロキシ−３−セフェム−４−カルボキンレート、亜リン
酸トリフェニル実施例５６　４”−ニトロベンジル　７
−フェニルチオアセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セ
フェム−４−カルボキシレート：亜リン酸トリ（０トリ
ル） 実施例５７４”−ニトロヘンシル　７−［２’−（ｔブ
トキシカルボニルアミノ）−２−フェニルアセトアミト
コ−３−ヒドロキン−３−セフェム４−力ルホキンレー
ト、亜リン酸！・リフェニル実施例５８　４　’−二ト
ロペンジル　７−フェノキシアセトアミド−３−ヒドロ
キシ−３−セフェム−４−ツノルホキシレート、亜リン
酸トリ（ｐ−メトキシフェニル） 実施例５９４′−ニトロベンジル　７−フェニルアセト
アミド−３−ヒドロキン−３−セフェム４−カルボキン
レート、亜リン酸トリ（ｐ−トリル） 実施例　６０〜６７ 塩素もしくは臭素および下記亜リン酸トリアリールから
誘導したハロゲン化剤を用いて、実施閘３５（Ａ）に記
載の一般法に従って下記変換反応を実施した。

実施例６０　亜リン酸トリフェニルを用いてｔブチル　
７−フェニルアセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフ
ェム−４−カルボキシレートをｔブチル　７−アミノ−
３−クロロ−３−セフェム−４−カルボキンレートに変
換した。

実施例６１　亜リン酸トリフェニルを用いて４′ニトロ
ベンジル　７−メドキシー７−フエノキシアセトアミド
−３−ヒドロキシ−３−セフェム４−カルボキシレート
を４′−ニトロベンジル７−メトキシ−７−アミノ−３
−クロロ−３セフェム−４−カルボキンレートに変換し
た。

実施例６２　亜リン酸トリ（ｏ−ｈリル）を用いて２．
２．２−１−リクロロエチル　７−アセトアミド−３−
ヒドロキン−３−セフェム−４−カルボキシレートを２
’、２．２−トリクロロエチル７−アミノ−３−ブロモ
−３−セフェム−４カルボキンレートに変換した。

実施例６３　亜リン酸トリ（ｐ−エトキンフェニル）ヲ
用いてベンジル　７−（／Ｉ−クロロフェノキシアセト
アミド）−３−ヒドロキン−３−セフェム４−カルボキ
シレートをベンジル　７−アミノ３−クロロ−３−セフ
ェム−４−カルボキシレートに変換した。

実施例６４　亜リン酸トリフェニルを用いてベンズヒド
リル　７−メドキンー７−フエニルアセトアミドー３−
ヒドロキシ−３−セフェム−４−カルボキシレートをベ
ンズヒドリル　７−メトキシ７−アミノ−３−クロロ−
３−セフェム−４カルボキシレートに変換した。

実施例６５　亜リン酸トリフェニルを用いて４ニトロベ
ンジル　７−（３−ニトロベンズアミド）−３−ヒドロ
キシ−３−セフェム−４−カルボキンレートを４”−ニ
トロベンジル　７−アミノ−３−ブロモ−３−セフェム
−４−カルボキンレートに変換した。

４２ 実施ｆｔｌ＋　６６　　亜リン酸トリ（ｍ−トリル）を
用いて４′−メトキノヘンシル　７−（２−ホルミルオ
キシ−２−フェニルアセトアミド）−３−ヒドロキシ−
３−セフェム−４−カルホキシレートを４メトキンペン
シル　７−アミノ−３−クロロ３−セフェム−４−カル
ボキシレート・に変換した。

実施１列６７　亜リン酸トリフェニルを用いて４−ニト
ロペンシル　７−（２−チエニルアセトアミド）−３−
ヒドロキシ−３−セフェム−４−カルボキシレートを４
′−ニトロベンジル　７−アミノ−３−ブロモ−３−セ
フェム−４−カルボキンレートに変換した。

実施例６８〜７５ 塩素もしくは臭素および下記亜リン酸トリアリールから
誘導したハロゲン化剤を用いて、実施例３６に記載の一
般法に従って下記変換反応を実施した。

実施例６８　亜リン酸トリフェニルを用いて４−ニトロ
ベンジル　７−メトキシ−７−ペンズアミドー３−ヒド
ロキシ−３−セフェム−４−カル１４３ ホキ／レートを４′−ニトロヘンシル　７−メドキ／−
７−（α−クロロヘンジリデン）イミノ−３クロロ−３
−セフェム−４−カルボキシレートに変換した。

実施同６９　亜リン酸トリ（〇−トリル）を用いてベン
ジル　７−フェニルアセトアミド−３−ヒドロキン−３
−セフェム−４−カルボキシレートをヘンシル　７−（
１−クロロ−２−フェニルエチリデン）イミノ−３−ク
ロロ−３−セフェム−４カルボキシレートに変換した。

実施Ｍ　７０　　亜リン酸トリフェニルを用いて２′。

２゛、２°−トリクロロエチル　７−（２−チエニルア
セトアミド）−３−ヒドロキン−３−セフェム４−カル
ボキシレートを２′、２．２’−）リクロロエチル　７
−［１−クロｏ−２−（２−チエニル）エチリテン］イ
ミノー３−クロロー３−セフェム−４−カルボキンレー
トに変換した。

実施ｌｌＡ１７１　　亜リン酸トリフェニルを用いて４
メトキ７ペンジル　７−アセトアミド−３−ヒドロキン
−３−セフェム−４−カルホキシレー１・を４１−メト
キシベンジル　７−（１−クロロエチリデン）イミノ−
３−クロロ−３−セフェム−４−カルボキシレートに変
換した。

実施例７２　亜リン酸トリフェニルを用いて４−ニトロ
ヘンシル　７−フニノキシアセトアミドー３−ヒドロキ
シ−３−セフェム−４−カルホキシレー１４−４°−ニ
トロヘンシル　７−（１−７０モー２−フェノキシエチ
リデン）イミノ−３−ブロモ−３−セフェム−４−カル
ボキシレートに変換した。

実施例７３　亜リン酸トリ（０−メトキシフェニル）を
用いてｔ−ブチル　７−（２−クロロアセトキン−２−
フェニルアセトアミド）−３−ヒｉ・ロキンー３−セフ
ェムー４−カルボキシレートを（−ブチル　７−（１−
クロ０−２−クロロアセトキン−２−フェニルエチリデ
ン）イミノ−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボキ
シレートに変換シた。

実施例７４　亜リン酸トリフェニルを用いて４−ニトロ
ベンジル　７−（４−クロロベンズアミド）−３−ヒド
ロキシ−３−セフェム−４−カル−にキシレートを４゛
−二トロヘンジル　７−（４−クロロ−α−クロロベン
ジリデン）イミノ−３クロロ−３−セフェム−４−カル
ボキシレートに変換した。

実施例７５　亜リン酸トリフェニルを用いて４ニトロベ
ンジル　７−フェニルアセトアミド−３−ヒドロキ／−
３−セフェム−４−カルボキシレートを４°−ニトロベ
ンジル　７〜（１−ブロモ２−フェニルエチリデン）イ
ミノ−３−ブロモ−３−セフェム−４−カルボキシレー
トに変換シた。

実施例　７６ 臭素２．３０３Ｉ＋２（４５ｍｍｏＱ）および塩化メチ
レン９０ｚＱから戊る溶液に、−７００Ｃにおいて亜リ
ン駿トリフェニル１．２　、２２１１Ｑ（ｍｍｏｆりを
加えて溶液を脱色した。この溶液に、塩化メチレン１０
ｍ（ｌを用いて４′−二トロヘンシル　７−フェノキ／
アセ［・アミドル３−ヒドロキン−３−セフェム−４カ
ルホキシレート１０．６ｙ（２０ｍｍｏ□を流し込んだ
。混液を一３５℃乃至−３０℃に暖め、ピリジン３　、
６４　ｍＱｃ４５　ｍｍｏ（２）を含む塩化メチレン１
６ｍＱを３５分間にわたって滴下した。４時間後に氷水
！５０ｗＱを加えて混液を０５時間撹拌すると３つの層
に分かれた。中間層の塩化メチレン層を水５０ｚＱおよ
び食塩水で洗浄して無水硫酸すトリウムで乾燥し、２９
．７９になるまで減圧下に溶媒を留去した。これにメタ
ノール１．５０ｘＱを加えて結晶化を誘発し、標記化合
物３７８ｇを得た。融点１３８〜１３９°Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６） ６４．０（ＡＢｑ、Ｃ３Ｈ）、４．６５（ｓ、２．側鎖
ＣＨ２）、５．２８（ｄ、１．、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．４
７（ｓ、２．−ｒ−ステルＣＨ２）、５．８（Ｑ、　ｔ
、Ｊ＝ｓ。

８　Ｈｚ）、　６．９〜８．４　（ＡｒＨ）。

実施例　７７ ペンシル　７−（１−クロロ−２−７エニルエビリジン
０．１ｍＱを含む塩化メチレン４５Ｒ１２中で、−１５
°Ｃにおいて塩素と亜リン酸トリフェニル（１２，３ｍ
ｍｏ＋２）から製造した亜リン酸トリフェニル−塩素コ
ンブレノクスの溶液ヘンシル　７−フエニルアセドアミ
トー７−メトキシー３−アセトキンメチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート５．　］　１ｉ？（１０ｍｍ
ｏｆりを加え、さらにピリジン１．０１ＲＱ（１２，５
ｍｍｏ１２）を含む塩化メチレン４ＲＱを１０分間にわ
たって滴下した。−１５°Ｃ乃至１０℃において５０分
間撹拌した後にプロピレンオキシド２　、　Ｉ抑（３０
ｍｍｏｃ）を加え、ｏ′Ｃにおいてさらに１０分間撹拌
して氷水２５ｘＱで洗浄し、塩化カルンウムで乾燥して
減圧下に蒸発に付した。

得られたシロノブ状物質１１２を四塩化炭素で３回摩砕
し、エーテル５０ｉ（に溶解した。このエーテル性溶液
を沈澱物０．５１？からテカンテーションし、減圧下に
約２５ｍＱに濃縮した。これをヘキサン２５＊（ｉて希
釈し、得られた油状物質をヘキサンエーテル（Ｉ　Ｉ）
で２回洗浄し、さらに減圧下において四塩化炭素溶ｉ＋
ｔから２回蒸発させて、標記化合物２．５ｇを泡状物質
として得た。

ＩＲ（ＣＨ（１！３） １７８０　１７３０ｃｎ＋−’ ＮＭＲ（ＣＤＣ（３，ピリジン　ｄ−５）６１．９６（
ｓ、３）、３．３（ＡＢｑ）、３．４３（ｓ２）、３．
９３（ｓ、２）、４．８６（ＡＢｑ）、４．９３（ｓ、
Ｉ）、５．２５（ｓ、１）、７．３（ＡｒＨ）。

実施例　７８ 亜リン酸トす（ｐ−クロロフェニル）＋、０．３４ｙ、
ピリジン０．５３ｍＱ（６，５ｍｍｏ（りおよび塩化メ
チレン！５０ｍＱから戊る溶液に、−７０００において
塩素〕塩化メチレン溶液１５１１（！を加えた。アミト
ン０゜５２ｚＱを加えて過剰の塩素を除去し、得られた
亜リン酸トリ（ｐ−クロロフェニル）−塩！コンプレッ
クス溶液に、塩化メチレンセファムを用いて４ニトロヘ
ンシル　７−フェノキンアセトアミド３−ヒドロキン−
３−セフェム−４−カルボキシレート５．２８９を流し
込んた。次にピリジン１５７ｙＱ（１９，５ｍｍｏのを
含む塩化メチレン９ｉ（７を３３分間にわたって滴下し
、２時間後にＵＳを２°Ｃに暖めた。イソブタノール６
．９４ｘ（！を加え、塩化水素を２分間溝通して混液を
減圧下に濃縮し、得られたシロソプ状物質に酢酸エチル
５０ｘｆｉを加えた。得られたゴム状物質をメタノール
約１００ｍＱで摩砕し、白色の固体、即ち、亜リン酸ト
リ（ｐクロロフェニル）を読去した。読液を減圧下に蒸
発乾固し、得られた残渣にトルエン−酢酸エチル（１・
１）１５ｉＣを加え、さらにゴム状残渣を溶解するに充
分な量のメタノールを加えた。この混液を約５分間放置
すると、標記化合物０．９７ｇが白色の固体として結晶
化した。融点１８４〜１８６°Ｃ（分解） 実施例　７９ ５０ ４−ニトロヘンシル　７−フェニルアセトアート 塩化メチレン７５岬に、−２０’Ｃにおいて塩素および
亜リン酸トリフェニル１０ｍＱを、混ｉ＆か淡緑色を示
すような割合で加えた。混液の温度は２０’Ｃ乃至−２
５°Ｃに維持した。添加終了後、アミレン３ｍＱを加え
、得られた亜リン酸トリフェニル−塩素動力学的コンプ
レックス（ＴＰＰ−Ｃ）の溶液を一３０’Ｃにおいて保
存した。」二記ＴＰＰＣ溶液５０ｔｙｒ（ｌとアミトン
０　５ｘＱから成る混液を撹拌し、４′−ニトロヘンシ
ル　７−フェニルアセトアミド−３−メチレンセファム
−４−カルボキシレート・１−オキシド５００ｇｙを加
えた。混液を１０°Ｃで４５分間撹拌し、メタノール２
岬を加えて威圧下に蒸発乾固した。残渣をエーテルでス
ラリーして標記生成物４１０＋＋＋ｇを濾取した。

本生成物および実施例８０〜８６の生成物の核磁気共鳴
スペクトル（ＮＭＲ）は、以下の表Ｈに記した。

＋５１ 実施例　８０ レート 実施例７９に記載の方法に従って４゛−ニトロヘンシル
　７−フェノキシアセトアミド−３−メチレンセファム
−４−カルボキシレート・】−オキシド５００ｚ９を還
元して標記化合物３７０Ｍを得た。

実施例　８１ キシレート 実施例７９に記載の方法に従って４゛−ニトロヘンシル
　７−フェノキシアセトアミド−３−クロロ−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート・ｌオキノド５００＋Ｈを
還元してた標記化合物３１０ｍｇを得た。

実施例　８２ ドアミド）−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキ
ンレート 実施例７９に記載の方法に従って４−二１・０ベンシル
　７−（２−チエニルアセトアミ１’）−３メチル−３
−セフェム−４−カルボキシレート・ｌ−オキシド５０
０πｇを還元して標記化合物２６０だ９を得た。

実施例　８３ レート 実施例７９に記載の方法に従って４°−二ｌ・ロヘンシ
ル　７−ヘプタノイルアミノ−３−メチル３−セフェム
−４−カルボキンレート・１−オキシド５００ｚ９を還
元して標記化合物２７０ｍｇを得た。

実施例　８４ 実施例７９に記載の方法に従って４”−メトキシベンジ
ル　７−（２−チエニルアセトアミド）３−メチル−３
−セフェム−４−カルボキシレート・１−オキシド５０
０ｍｇを還元して標記化合物４７０ｚｇを得た。

実施例　８５ 実施例７９に記載の方法に従ってベンジル　７−（２−
チエニルアセトアミド）−３−メチル−３セフェム−４
−カルボキシレート・１−オキシド３００朽を、亜リン
酸トリフェニル−塩素コンプレックス溶液３社およびア
ミレノ０．３ｊ！Ｑを用いて還元し、標記化合物２４０
ｏを得た。

実施列　８６ 実施例７９に記載の方性に従って２ トリクロロエチル　７−フェノキシアセトアミド−３−
メチレンセファム−４−カルボキンレート・１−オキシ
ド３００ｍｇを、ＴＰｌ”Ｃ溶液３ｍＱおよびアミトン
０．３ｘ（を用いて還元し、標記化合物８０ｍ９を得た
。

（以下余白） 実施例　８７ ビリジン０．８ｙ＋Ｑ（１０ｍｍｏのを含む塩化メチレ
ン１５０ｚ１２に、−２００Ｃにおいて塩素および亜リ
ン酸トリフェニル２０ｍ（を加えた。この添加は溶液が
淡緑色を呈する速度で行ない、この間、反応溶媒を一２
０℃に維持した。安定化さぜた亜リン酸トリフェニル−
塩素動力学的コンプレックスの溶液に、ア耐トン８酎お
よび４゛−ニトロヘンシル　７−フェノキシアセトアミ
ド−３−メチレンセファム−４−カルボキシレート・１
−オキノド１９、１３ｉ＋を加えた。混液を一１ｉ５６
Ｃ乃至−２０°Ｃにおいて約１時間撹拌し、室温に暖め
て減圧下に濃縮し、得られたシロソプ状残渣にメタノー
ル４０ｍＱを加えて３０分間撹拌し、標記化合物１１５
８ｇを濾取し、標準物質のＮＭＲと比較して固定した。

実施例　８８ ４−ニトロヘンシル　７−フニノキシアセトルホキンレ
ート 塩化メチレン４５村に一１５°Ｃにおいて亜リン酸トリ
フェニル６Ａｍ（ｌおよび塩素を加えてＴＰＰ−Ｃコン
プレックスの溶液を調製した。塩素に対する澱粉〜ヨウ
素反応が陰性となるまで亜リン酸トリフェニルを加え、
得られた溶液に、−１５００においてアミトン３ｎＱお
よび４″−二トロベンジル　７−フェノキシアセトアミ
ド−３−ヒドロキシ−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート・１オキシドＩＯ，６９を加えた。４０分後に混液
を室温に暖め、未反応の出発物質５．０８９を濾去した
。濾液を約３５村に減圧濃縮し、Ｏ′Ｃに冷却して酢酸
１０ｙ（ｌを加えると、標記化合物の酢酸ツルベート１
．８１９が２回の読過により得られた。

ＮＭＲ（ＣＤ　ＣＣ３） ６２、０５（ｓ、　３．（ＣＩ（、＋Ｃ００Ｈ）、　３
．６７（ｂｓ、２）、４．５３（ｓ、２）、５．０１（
ｄ、１．Ｊ−４、Ｈｚ）、５．３１（ＡＢｑ、２）、５
．６５（Ｑ、１．Ｊ＋５８ 〜４ ９Ｈｚ）、６．８〜８ ４（ＡｒＨ）。

実施例　８９ キシレート 実施例８８に記載の方性に従って、−２００Ｃにおいて
塩化メチレン７０ｍＱおよび亜リン酸トリフェニル１７
１岬を用いてＴＰＰ−Ｃコンプレックスの溶液を調製し
た。これにアミレン２．２ｍＱおよび４°−ニトロベン
ジル　７−フェノキシアセトアミド−３−ヒドロキシ−
３−セフェム−４カルボキシレート・１−オキシド１０
．６９を加えると混液は一８°Ｃに昇温した。４５分後
に、ピリジン３ｔｔｔＱを含む塩化メチレン１５村を７
０分間にわたって添加し、その後、−１０’Ｃ乃至−１
５°Ｃに４５分間保持した。’／７１　ｉ（１を約３５
村に減圧濃縮して２Ｂ工タノール１０ｍＱを加え、さら
に濃縮して酌酸数ｍＱを加え、結晶化した標記化合物３
２９を濾取した（二次品を含む）。この生成物の構造は
、標記化合物の標準物質のＮＭＲデータと比５９ 較して同定した。

実施例　９０ 塩 約−２０°Ｃ乃至約−１０’Ｃにおいて塩化メチレン１
５０ｘＣに塩素と亜リン酸トリフェニル３６８吋［以下
に使用するセフェムスルホキシド（２２゜３ｇ）に対し
て３５当量］を、溶液が黄色を呈するように同時添加し
て亜リン酸トリフェニル−塩素動力学的コンプレックス
溶液を調製した。亜リン酸トリフェニルの最後の一滴を
加えると混液は塩素に対するヨウ素−澱粉反応で陰性を
示した。混液を一２５°Ｃに冷却してアミトン５．１ｖ
Ｑおよび４−ニトロペンシル　７−フェノキシアセトア
ミド−３−ヒドロキシ−３−セフェム−４−カルボキン
レート・１−オキシド２２．３ｇを順次加え、１５°Ｃ
乃至−１０℃で２５分間撹拌した後にピリジン１１ｚ＆
（セフェムスルホキノド１当量あたり３，４当量）を含
む塩化メチレン３０ｍＱを５３分間にわたって滴下した
。添加か終了してから１５分後にイソブタノール３７ｚ
（！（１０当量）を加え、塩化水素を６分間溝通した。

結晶化した標記化合物を濾取して塩化メチレン１ｏｏｚ
ｉ２で洗浄し、減圧乾燥した。収量６．４９＜３７％）
。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６） ６４．０６（ｂｓ、２）、５．３３（ｑ、２．Ｊ＝４゜
５Ｈｚ、β−ラクタムＨ）、　５．５（ｓ、　２）、　
７．８〜８．３（ＡｒＨ）、〜８．６（ｖｂｓ、−ＮＨ
３＋）。

実施例　９１〜１３４ 至適反応条件を見い出すために実施例９０に記載の反応
を細かく検討し、その結果を表■にまとめた。実施例９
０に記載の方法を実施し、試薬量および反応時間は表に
記載のとおりとした。基質となるセフェムスルホキシド
とその使用量２２３ｇ、ピリジンの溶媒としての塩化メ
チレン３０ｍｇおよびイソブタノール３７ｘ（！は、い
ずれの実施例においても一定とした。

（以下余白） 実施例　１３５ 実施例９０に記載の方性に従って、亜リン酸トリフェニ
ル２３村、塩素および塩化メチレン１００岬から亜リン
酸トリフェニル−塩素（ＴＰＰＣ）コンブレノクス溶液
を調製した。この溶ｌ夜に、１０　”Ｃ乃至１５°Ｃに
おいてシクロペンテン５２８村（セフェムスルホキシド
出発物質に対して３．０当ｆｆ１）オよび４′−二トロ
ペンシル　７−フェノキシアセトアミド−３−ヒドロキ
ン−３−セフェム−４−カルボキンレート・１−オキン
ト１１．１５ｇを加えた。ピリジン６．３岬を含む塩化
メチレン１５酎を６０分間にわたって滴下し、この間の
温度を一１０’Ｃ乃至−■５℃に保った。次にイソブタ
ノール１８．５ｘ１２を約３分間溝通し、混液を室温に
暖めて２時間後に標記化合物を濾取した。収率８０．４
％。

実施例　１３６〜１３９ ハロケン捕集剤を変えた点を除いて実施例１３５に記載
の製法および試薬（当量）を用いた。表■は、実施例１
３５〜１３９の結果をまとめたちのである。

（以下余白） 実施例 １．　４０ （Ａ）　　実施例９０に記載の方法に従って、亜リン酸
トリフェニル２３．ＯｉＱ、塩素およびアセトニトリル
１００ｉＱからＴＰＩ”−Ｃコンプレ、クスを調製し、
アミレノ３．２ｔｔｔＱおよび４″−ニトロベンジル　
７−フェノキシアセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セ
フェム−４−カルボキンレート・１−オキシド１．１．
１５ｇを加えた。さらにピリジン６．２＋７２のアセト
ニトリルｌ容ｉＤおよびイソブタノール１Ｂ、５ｄを順
次加えた。混液に塩化水素を導通すると４０℃に昇温し
、これを水浴を用いて約２５°Ｃに冷却した。標記化合
物は２８°Ｃで結晶化し、その収率は４６５％であった
。

（Ｂ）　　反応媒質としてテトラヒドロフラン１００ｘ
Ｑを用いた点を除いて上記工程（Ａ）の−股肱を実施し
、イソブタノールおよび塩化水素を添加した後に塩化メ
チレン約２５ｔｔｔＱを加えた。収率３５Ｊ％ 実施例　１４１ ピリジンＱ、９３７’ｌ＆を含む塩化メチレン１００ｍ
Ｑに、２１〜２５°Ｃにおいて、混液か淡緑色を呈する
速度で塩素と亜リン酸トリフェニル２２９ｎＱを同時に
添加して調製した亜リン酸トリフェニル−塩素コンプレ
ックス溶液に、アミトン４．２Ｗａおよび４′−ニトロ
ベンジル　７−フェノキシアセトアミド−３〜り四ロー
３−セフェムー４−ノノルボキシレート・１−オキシド
１１．２１１を加えると混液は約３００Ｃに昇温した。

この混液を２２°Ｃに冷却し、ピリジン５．３ｎＱを含
む塩化メチレン１５ｉＱを１時間にわたって滴下した。

ピリジン溶液の添加が終了してから１５分後にイソブタ
ノール１Ｂ、５ｎＱを加え、塩化水素を５分間溝通して
２時間後に標記化合物５６９ｇを濾取した。

実施例　１４２ トンセファム−４−カルホキシレート・塩酸塩実施例９
０に記載の方法に従って塩素と亜リン酸トリフェニル３
１．６ｘＩ２から亜リン酸トリフェニル−塩素コンプレ
ックスを調製し、アミレン５１ｍ（！およヒ４゛−ニト
ロベンジル　７−フェノキシアセトアミド−３−メチレ
ンセファム−４−カルボキンレート・・ｌ−オキシド１
９．１３ｇを加えた。３０分後にピリジン６．３ｎＱを
含む塩化メチレン１６村の滴下を開始し、１時間にわた
って実施した。１５分後に、ピリジン３．ｌｚ（を含む
塩化メチレン８πｇをさらに０．５時間にわたって加え
、滴下終了１５分後にイソブタノール３７ｉ（２を加え
た。混液に塩化水素を６分間溝通し、２時間後に標記化
合物１０．５ｇ（６９，５％）を濾取した。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６） δ　３．６７（ｂｓ、　２）、　５．０（ｄ、　１．　
Ｊ　＝５Ｈｚ）５．３５〜５．５３（ｍ、６）、７．６
〜８４（ｍ、Ａ　　　ｒＨ）。

実施例　１４３ ４−二トロヘンンル　７−フェノキ／アセト（Δ）塩化
メチレン１５０ｚｆ！に、−３０°Ｃにおいて亜リン酸
トリフェニル１９．９ｘｃおよび臭素３．９ｉＱを加え
て亜リン酸トリフェニル−臭素コンフレノクス溶液を調
製した。臭素に対するヨウ素−澱粉反応が陰性を示した
後でも混液はわずかに着色していた。この溶液に、−４
５°Ｃにおいてアミトン８岬および４゛−二トロベンジ
ル　７フエノキシアセトアミドー３−メチレンセファム
４−カルボキシレート・１−オキ７１１９．１４ｇを加
えた。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣＩによれば、還
元は２０分後に完了していた。混液を室温に暖めて約４
０Ｍに減圧濃縮し、メタノル４０ｍ０．を加えると３０
秒以内に結晶化が始まり、標記化合物１４．０６ｉｒ（
７６，８％）を濾取してＮＭＲて構造を同定した。

（Ｂ）　　亜リン酸トリフェニル−臭素コンプレ。

クス溶液を一６０°Ｃに冷却してからアミレンおよび３
−メチレンセファムスルホキンドを加えた点を除いて工
程（Ａ）の方法を実施した。混液を一４０′Ｃ乃至−４
５℃に保った。ＴＬＣによれば反応は１時間後に完了し
、標記化合物１４．０６９を単離した。

実施例１４４〜１５３ 実施例７９に記載の方法に従って、以下に記載の亜リン
酸トリアリールーハロゲンコンプレックスを用いてセフ
ァロスポリンスルホキシドを還元した。

実施例１４４　ベンズヒドリル　７−ホルムアミド−３
−アセトキシメチルセフェム−４−カルボキシレート・
１−オキシド、亜リン酸トリフェニル−塩素コンブレノ
クス 実施例１４５４°−メトキシベンジル　７−［２（２−
チエニル）アセトアミド］−３−クロロ３−セフェム−
４−カルボキシレート・１−オキシド、亜リン酸トリフ
ェニル−臭素コンフレックス 実施例１／１６　２’、２’、２−トリク００エチル７
−クロロアセトアミド−３−フロセメチル３−セフェム
−４−カルホキンレート・１−オ牛ンド、亜リン酸トリ
（ｐ−メトキンフェニル）−塩素コンプレックス 実施例１４７　ベンジル　７−ベンズアミド−３メチル
−３−セフェム−４−カルボキンレート・１−オキシド
：亜リン酸トリフェニル−塩素コンプレックス 実施例１４８　４’−ニトロベンジル　７−フェノキン
アセトアミド−３−セフェム−４−カルボキシレート・
１−オキシド；亜リン酸トリフェニル−塩素コンプレッ
クス 実施例１４９　ｔ−ブチル　７−［２−（２−フリル）
−２−メトキシイミノアセトアミド：］−３−（１メチ
ル−］、］２，３．４−テトラゾールー５−イルチオメ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレート・１−オキ
シド；亜リン酸トリフェニル塩素コンプレックス 実施例］　５０　ベンズヒドリル　７−（２−ホルミル
オキシ−２−フェニルアセトアミド）−３−（１メチル
−１，２，３，４−テトラソール−５−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート・１−オキシ
ド、亜リン酸トリ（ｐ−クロロフェニル）−塩素コンプ
レックス 実施例１５１　４’−ニトロヘンシル　７−（４二トロ
ベンジルオキシカルポニルアミノ）−３メトキシメチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート・１−オキシド
；亜リン酸トリ（トリール）塩素コンプレックスもしく
は亜リン酸トリフェニル−臭素コンプレックス 実施例１５２　４’−メトキンベンジル　７−フェニル
アセトアミド−３−アセチルチオメチル３−セフェム−
４−カルボキシレート・１−オキシド亜リン酸トリフェ
ニル−塩素フンフレノクス 実施例１５３　ベンズヒドリル　７−［１−（２−チエ
ニル）アセトアミド］−３−メトキシカルボニル−３−
セフェム−４−カルボキシレート・ｌ詞キ７ド・亜リン
酸トリ（ｐ−メトキシフェニル）−臭素コンブレノクス 実施例　１５／ｌ〜１６３ 実施例１４４〜１５３の出発物質として用いられている
７−アシルアミノセファロスポリンスルホキシドは亜リ
ン酸トリアリールーハロゲンコンブレノクスとピリンン
塩基を用いて前記反応図１１に従って対応するセファロ
スポリンイミノハライドに変換され、さらにイミノクロ
リドのアルコ−リンス用にイソブタノール、１，２−フ
ロパンジオールもしくは１，３−フロパンジオールを用
いて対応する７−アミノセファロスポリンエステルに変
換した。

実施例　１６３〜１７２ 実施例９０に記載の方性に従って、以下に示す７−アシ
ルアミノ−３−ヒドロキンセファロスポリンスルホキシ
ドエステルを、記載の試薬を用いて対応する７−アミノ
−３−クロロセファロスポリンエステルに変換した。

（以下余白） 実施例　１７３ 過剰の塩素を含む塩化メチレン７５ｘＱに一２０°Ｃ乃
至−３５°Ｃにおいて亜リン酸トリフェニル１０ｍＱを
加えて亜リン酸トリフェニル−塩素コンフレ、クス溶肢
を調製した。過剰の塩素を除去するにはアミレン３ｍＱ
を用いた。

亜リン酸トリフェニル−塩素コンプレックス溶液３０ｘ
（！（１２，９ｍｍｏのに、ＯｏＣにおいてアミレノ０
　５ｍＱと７−（２−チエニルアセトアミド）３−メチ
ル−３−セフェム−４−カルホン酸スルホキシド０．９
０９（２，２ｍｍｏＣ）を加えると、スルホキシドは０
〜５°Ｃにおいて５分後に溶解した。

混液を０〜５°Ｃにおいて２５分間撹拌すると、この間
に沈澱が形成された。水０，１ｍＱを加えて５分間撹拌
し、さらにエーテル５０ｍＱを加えて生成物を読取し、
４５°Ｃ（１２０ｍｍＨ！？）で２日間観光して標記ス
ルフィド０５ｇを得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６） δ　８，２１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＮＨ）、７．３８（ｍ
）６、９６（ｄ、　Ｊ　＝４　Ｈｚ）、　５．６７（ｄ
、ｄ、　Ｊ　＝５８＋４ｚ　Ｃ７Ｈ）１４．８１　（ｄ
、Ｊ　＝５Ｈｚ、Ｃ３Ｈ）、３．８２（Ｓ）、３．６０
（ＡＢ、Ｃ２１４）、２０３　（ｓ、メチル）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で表わされる亜リン酸トリアリールと塩素もしくは臭素
   を、実質的に無水の不活性有機溶媒中で当モルずつ反応
   させて得られる動力学的にコントロールされた生成物で
   あって、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で表わされる亜リン酸トリアリール−ハロゲンコンプレ
   ックス約１．０〜約１．３当量を、実質的に無水の不活
   性有機溶媒中、約３０℃以下で、少なくとも１当量のハ
   ロゲン捕集剤の存在下にセファロポリンスルホキシドと
   反応させて、対応するセファロスポリンに還元する方法
   。 ［但し、Ｘは塩素もしくは臭素、Ｚは水素、ハロゲン、
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシを
   それぞれ表す。但し、セファロスポリンスルホキシドの
   ７位置換基が遊離アミノ、ヒドロキシもしくはカルボキ
   シで置換されている場合には、まずこれらの基を通常の
   アミノ、ヒドロキシもしくはカルボキシ保護基で保護す
   る。］ ２、セファロスポリンスルホキシドを約１．０〜約１．
   ３当量の亜リン酸トリフェニル−塩素コンプレックスと
   反応させることを特徴とする特許請求の範囲第１項に記
   載の製造法。 ３、式（ＸII） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸII） で表わされる化合物を亜リン酸トリアリール−ハロゲン
   コンプレックスと反応させることを特徴とする特許請求
   の範囲第１項または第２項に記載の製造法。 ［式中、Ｒ’は水素もしくはカルボン酸保護基；Ｒ＿１
   は水素もしくはメトキシ；▲数式、化学式、表等があり
   ます▼−は通常のアミノ保護基で保護されたアミノ基ま
   たは、Ｒ＿２は水素もしくはカルボン酸から誘導された
   アシル基、かつＲ＿３はカルボン酸から誘導されたアシ
   ル基、または、Ｒ＿２とＲ＿３は、それらが結合する窒
   素原子と共同して 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる基を形成し、ここで、Ｒ＿４はジカルボン
   酸から誘導されたアシル残基を表わす。さらに、Ｙは ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼および▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ から選んだ二価のラジカルを表わし、Ａは水素、塩素、
   臭素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４ア
   ルコキシ、メチル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルカンスルホニル
   オキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルフェニルスルホニルオ
   キシもしくは式−ＣＨ＿２Ｂで表わされる基、Ｂは １）Ｃ＿２〜Ｃ＿４アルカノイル、カルバモイルオキシ
   もしくはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルカルバモイルオキシ、
   ２）Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、 ３）塩素もしくは臭素、 ４）Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシカルボニルもしくは（Ｃ
   ＿２〜Ｃ＿６ハロアルコキシ）カルボニル、または５）
   式−ＳＲ＿９で表わされる基（但し、Ｒ＿９は（ａ）Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４アルカノイル、 （ｂ）Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、フェニルまたはＣ＿１
   〜Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、保護ヒ
   ドロキシ、塩素、臭素、フッ素、ニトロ、 シアノ、メタルスルホンアミドおよびトリ フルオロメチルから選んだ１または２個の 置換基で置換されたフェニル、または （ｃ）酸素、硫黄および窒素から選んだ１〜４個のヘテ
   ロ原子を含む、非置換またはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル、
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、塩素、臭素、オキソ、ハロ
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル）、保護アミノ、保護アミノ
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル）、保護ヒドロキシ、保護ヒ
   ドロキシ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル）、保護カルボキシ
   もしくは保護カルボキシ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル）で
   置換された５または６員環のヘテロ環である。） をそれぞれ表わす。］ ４、Ｒ＿２が式Ｒ＿７ＣＯ−で表わされるアシル基であ
   る前記セファロスポリンスルホキシドを亜リン酸トリア
   リール−ハロゲンコンプレックスと反応させることを特
   徴とする特許請求の範囲第１項、第２項または第３項に
   記載の製造法。 ［但し、Ｒ＿７は （１）水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、ハロ（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４アルキル）、シアノメチル、トリフルオロメチル
   チオメチルもしくは４−保護アミノ−４−保護カルボキ
   シブチル； （２）基Ｒ＿ａ（但し、Ｒ＿ａはフェニルまたはＣ＿１
   〜Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、保護ヒ
   ドロキシ、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、ニトロ、シア
   ノ、カルバミル、メタンスルホンアミドおよびトリフル
   オロメチルから選んた１または２個の置換基で置換され
   たフェニルである。）； （３）式Ｒ＾０−（Ｑ）＿ｍ−ＣＱ＿１Ｑ＿２−で表わ
   されるアリールアルキル基（但し、Ｒ＾０は前記Ｒ＿ａ
   、１，４−シクロヘキサジエニルまたは酸素、窒素およ
   び硫黄から選んだ１〜４個のヘテロ原子を含む５員ヘテ
   ロ環である。但し、このヘテロ環は非置換、もしくはＣ
   ＿１〜Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、塩
   素、臭素、オキソ、保護アミノ、保護アミノ（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４アルキル）、保護ヒドロキシもしくは保護カルボ
   キシで置換されている。ｍは０もしくは１；Ｑは酸素も
   しくは硫黄原子；Ｑ＿１およびＱ＿２は独立して水素も
   しくはメチルをそれぞれ表わす。但し、ｍが１のとき、
   Ｒ＾０はＲ＿ａに限定される。）；（４）式▲数式、化
   学式、表等があります▼ で表わされる置換アリール アルキル基（但し、Ｒ＾０は前記と同意義であり、Ｗは
   ウレイド、保護アミノ、保護ヒドロキシもしくは保護カ
   ルボキシである。）；または （５）式▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる置換オキシ イミノ基（但し、Ｒ＾０は前記と同意義であり、Ｒ＿ｂ
   はＣ＿１〜Ｃ＿４アルコキシである）； を表わす。］ ５、セファロスポリンスルホキシドが３−セフェムスル
   ホキシドまたは３−エキソメチレンセファムスルホキシ
   ドである特許請求の範囲第１項〜第４項のいずれかに記
   載の製造法。 ６、ハロゲン捕集剤が、Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿０アルケン、
   ５〜８個の環炭素を有するシクロアルケン、Ｃ＿４〜Ｃ
   ＿８ジエンもしくは５〜８個の環炭素を有するシクロジ
   エン、Ｃ＿２〜Ｃ＿６アルキンもしくは下記式（ＸVII
   I）で表わされる容易にハロゲン化され得るフェノール
   誘導体である特許請求の範囲第１項〜第５項のいずれか
   に記載の製造法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVIII） ［式中、Ｒ＿４’はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルもしくはＣ
   ＿２〜Ｃ＿５アルカノイル、Ｒ＿５’およびＲ＿６’は
   独立して水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、Ｃ＿２〜Ｃ
   ＿５アルカノイルもしくはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルをそ
   れぞれ表わす。］７、ハロゲン捕集剤がＣ＿２〜Ｃ＿６
   アルケンである特許請求の範囲第６項に記載の製造法。 ８、反応温度が約−５００℃〜約３０℃である特許請求
   の範囲第１項〜第７項のいずれかに記載の製造法。 ９、式（ I ）中、Ｘが臭素である特許請求の範囲第１
   項に記載の製造法。 １０、式（ I ）中、Ｚが水素である特許請求の範囲第
   ９項に記載の製造法。 １１、式（ I ）中、Ｘが塩素である特許請求の範囲第
   １項に記載の製造法。 １２、亜リン酸トリアリール−ハロゲンコンプレックス
   が第三アミン塩基で安定化されている特許請求の範囲第
   １項〜第１１項のいずれかに記載の製造法。 １３、第三アミン塩基がピリジンである特許請求の範囲
   第１２項に記載の製造法。 １４、不活性有機溶媒が芳香族炭化水素またはハロゲン
   化炭化水素である特許請求の範囲第１項〜第１３項のい
   ずれかに記載の製造法。 １５、不活性有機溶媒が塩化メチレンである特許請求の
   範囲第１４項に記載の製造法。 １６、Ｃ＿６またはＣ＿７アシル基が２−チエニルメチ
   ル、フェノキシメチルまたはベンジルである特許請求の
   範囲第１項〜第１５項のいずれかに記載の製造法。 １７、亜リン酸トリフェニル−塩素コンプレックスが、 式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） で表わされる化合物であって、下記（ａ）〜（ｄ）の諸
   性質を有することを特徴とする特許請求の範囲第１項〜
   第１６項のいずれかに記載の製造法。 （ａ）＾３＾１Ｐ核磁気共鳴（ＣＨ＿２Ｃｌ＿２）−３
   ．７ｐｐｍ（リン酸に対して）； （ｂ）赤外線吸収スペクトル（ＣＨ＿２Ｃｌ＿２）１１
   ２０〜１１９０（ｖｓ）、１０７０（ｖｓ）、１０３５
   （ｓ）、１０１０（ｖｓ）、９９０（ｖｓ）、６４０（
   ｍ）、６２５（ｍ）、５８０（ｗ）、５１０（ｓ）、４
   ６５（ｗ）； （ｃ）水と反応して塩酸とリン酸トリフェニルを与える
   ； （ｄ）ブタノールと反応して塩酸、ブチルクロリドおよ
   びリン酸トリフェニルを与える。